Paravano® duo 20mg+10mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija

Lek Paravano duo je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani istovremenom primenom rosuvastatina i ezetimiba kao zasebnih lekova, u istoj dozi kao što je doza u njihovoj fiksnoj kombinaciji.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Paravano duo je indikovan za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kao supstituciona terapija kod pacijenata koji imaju koronarnu bolest srca (KBS) i koji u istoriji bolesti imaju akutni koronarni sindrom (AKS), a koji su adekvatno kontrolisani istovremenom primenom rosuvastatina i ezetimiba kao zasebnih lekova, u istoj dozi kao što je doza u njihovoj fiksnoj kombinaciji.

Doziranje

Pacijent treba da bude na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida, koju treba da nastavi i tokom terapije lekom Paravano duo.

Lek Paravano duo nije pogodan za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju rosuvastatin+ezetimib odgovarajuće jačine.

Pacijenti treba da koriste jačinu fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib koja odgovara njihovoj prethodnoj terapiji. Preporučena doza leka Paravano duo je jedna tableta dnevno.

Lek Paravano duo može biti dat u dozama 10 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg i 40 mg + 10 mg i kao takav nije pogodan za lečenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 5 mg.

Istovremena primena sa sekvestrantima žučnih kiselina

Lek Paravano duo treba uzeti ili ≥ 2 sata pre ili ≥ 4 sata nakon primene sekvestranata žučnih kiselina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se preporuke o doziranju ne mogu dati.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg (videti odeljak 4.4). Kombinacija sa fiksnom dozom nije pogodna za početni tretman. Započinjanje lečenja ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, treba da se uradi samo sa monokomponentama i kada se uspostave odgovarajuće doze, moguće je preći na odgovarajuću dozu kombinacije fiksne doze.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min). Primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib u dozi od 40 mg + 10 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana u svim dozama (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (Child-Pugh skor 5 do 6). Ne preporučuje se primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib kod pacijenata sa umerenim (Child- Pugh skor 7 do 9) ili teškim (Child-Pugh skor > 9) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost zabeležena je kod ljudi azijske rase (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata azijskog porekla preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg. Primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib u dozi od 40 mg + 10 mg je kontraindikovana kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (videti odeljak 4.4). Primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib u dozi od 40 mg + 10 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije fiksnom kombinacijom rosuvastatin+ezetimib. U situacijama kada je istovremena primena ovih lekova sa fiksnom kombinacijom rosuvastatin+ezetimib neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib (videti odeljak 4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Paravano duo treba uzimati jednom dnevno u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati celu sa vodom.

Lek Paravano duo je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka navedenu u odeljku 6.1;
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući i neobjašnjivi, perzistentni porast transaminaza u serumu, kao i svaki porast transaminaza u serumu koji 3 puta prelazi gornju granicu normale (GGN) (videti odeljak 4.4);
• tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere (videti odeljak 4.6);
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak 5.2)
• kod pacijenata sa miopatijom (videti odeljak 4.4);
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.5);
• kod pacijenata koji istovremeno primaju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5).

Fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib u dozi od 40 mg + 10 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min);
• hipotireoidizam;
• postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih bolesti;
• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata;
• zloupotreba alkohola;
• situacije kada može da dođe do povišenih koncentracija rosuvastatina u plazmi;
• pacijenti azijskog porekla;
• istovremena upotreba fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Dejstvo na skeletne mišiće

Kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin, bez obzira na dozu, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je delovanje na skeletne mišiće, kao npr. mialgija, miopatija i retko rabdomioliza. Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu porasta vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), potrebno je odmah obustaviti terapiju fiksnom kombinacijom rosuvatatin+ezetimib, ali i primenu bilo kog drugog leka za koji je poznato da je povezan sa povećanim rizikom od pojave rabdomiolize. Sve pacijente koji uzimaju fiksnu kombinaciju rosuvastatin+ezetimib treba upozoriti na rizik od pojave miopatije i reći im da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8).

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata.

Ako su vrednosti CK značajno povišene pre uvođenja terapije (> 5xGGN), posle 5 – 7 dana treba uraditi testove da se ovi rezultati potvrde. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da je CK > 5xGGN, terapiju ne treba započinjati.

Pre terapije

Fiksnu kombinaciju rosuvastatin+ezetimib, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega;
• hipotireoidizam;
• lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja;
• prethodna istorija mišićne toksičnosti sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratom;
• zloupotreba alkohola;
• starosna dob preko 70 godina;
• situacije u kojima može da dođe do povišenih koncentracija rosuvastatina u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2);
• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su koncentracije CK značajno povišene pre uvođenja terapije (> 5xGGN), terapiju ne treba započinjati.

Za vreme trajanja terapije

Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića, posebno ako su povezani sa slabošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba meriti koncentraciju CK. Terapiju treba obustaviti ako su koncentracije CK značajno povišeni (> 5xGGN) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su koncentracije CK ≤ 5x GGN). Ukoliko se simptomi povuku, a vrednosti CK se vrate u opseg normalnih vrednosti, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje terapije fiksnom kombinacijom rosuvastatin+ezetimib ili drugog odgovarajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi i uz medicinski nadzor. Rutinsko praćenje koncentracije CK kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Zabeleženi su vrlo retki slučajevi imuno-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je

klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim koncentracijama kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uz prateću terapiju. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije jeste zabeležena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze uz derivate fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antifugalne lekove, inhibitore proteaza i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje se istovremena primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib i gemfibrozila. Korist od dodatnog smanjenja nivoa lipida pri istovremenoj primeni fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalne rizike pri primeni takve kombinacije. Istovremena primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib u dozi od 40 mg + 10 mg sa fibratima je kontraindikovana (videti odeljke 4.3, 4.5 i 4.8).

Fiksnu kombinaciju rosuvastatin+ezetimib ne treba koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predisponiraju razvoju oštećenja funkcije bubrega usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvat, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji ili nekontrolisani epileptički napadi).

Dejstvo na jetru

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primene ezetimiba i statina kod pacijenata je uočeno konsekutivno povećanje nivoa transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale).

Preporučuje se da se test funkcije jetre obavi pre započinjanja i 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Terapiju rosuvastatinom treba obustaviti ili smanjiti dozu ako nivo transaminaza u serumu bude veći od trostruke vrednosti gornje granice normale. Incidenca teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom manifestuju kao povišena koncentracija transaminaza) u postmarketinškom periodu veća je pri primeni doze rosuvastatina od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je izazvana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije fiksnom kombinacijom rosuvastatin+ezetimib treba lečiti osnovnu bolest.

S obzirom da nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre upotreba fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib se ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

Teške kožne neželjene reakcije

Teške kožne neželjene reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili fatalne, prijavljene su kod rosuvastatina. U vreme prepisivanja leka, pacijente treba upozoriti na znake i simptome teških kožnih reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, lečenje rosuvastatinom treba odmah prekinuti i razmotriti primenu druge odgovarajuće terapije.

Ako je pacijent razvio tešku reakciju kao što je SJS ili DRESS pri upotrebi rosuvastatina, kod tog pacijenta se ne sme ni u jednom trenutku ponovo započinjati terapija rosuvastatinom.

Bolest jetre i alkohol

Fiksnu kombinaciju rosuvastatin+ezetimib treba oprezno koristiti kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstvo na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih višim dozama rosuvastatina, posebno dozom od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim

sistemom je veća pri dozi rosuvastatina od 40 mg. Potrebno je razmotriti procenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju rosuvastatin u dozi od 40 mg.

Intersticijalna bolest pluća

U izuzetnim slučajevima prijavljena je intersticijalna bolest pluća kod upotrebe nekih statina, posebno pri dugotrajnim terapijama (videti odeljak 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Mijastenja gravis i očna mijastenija

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Uzimanje leka Paravano duo treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovo) primenjen.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova povećavaju nivo glukoze u krvi nekih pacijenata, koji imaju visok rizik od nastanka dijabetesa u budućnosti i mogu dovesti do takvog nivoa hiperglikemije da je potrebna odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (nivo glukoze u krvi natašte 5,6 mmol/L–6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2 , povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Antikoagulansi

Ukoliko se fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib primenjuje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrednosti INR-a (Međunarodnog normalizovanog odnosa, eng. International Normalized Ratio) (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin

Videti odeljke 4.3 i 4.5.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost primene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju fiksnu kombinaciju rosuvastatin+ezetimib i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese i da se prekine sa terapijom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Fusidinska kiselina

Ne smeju se istovremeno primenjivati fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib i fusidinska kiselina za sistemsku primenu ili tokom 7 dana po prestanku terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinski savet ukoliko primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u mišićima. Terapija statinima se može nastaviti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim slučajevima kada je produžena sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, npr. u terapiji teških infekcija, može se razmotriti istovremena primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib i fusidinske kiseline i to zavisno od slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Inhibitori proteaza

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od sniženja koncentracije

lipida primenom fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji

inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib nije prethodno prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanu izloženost ljudi azijske rase rosuvastatinu u poređenju sa ljudima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena, stoga se primena ovog leka ne preporučuje kod ove starosne grupe.

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Kontraindikovane kombinacije

Ciklosporin

Primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3).

Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, PIK vrednosti rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće od vrednosti zabeleženih kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju na osam pacijenata nakon presađivanja bubrega koji su primali stalnu dozu ciklosporina i kod kojih je klirens kreatinina bio veći od 50 mL/min, primena pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojem su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U drugom ispitivanju jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i nekoliko drugih lekova, imao je čak 12 puta veću koncentraciju ukupnog ezetimiba u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod 12 zdravih ispitanika, primena 20 mg ezetimiba dnevno tokom 8 dana sa pojedinačnom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana ispitivanja, rezultovala je srednjim povećanjem PIK-a ciklosporina u proseku za 15% (u rasponu od 10% sniženja do 51% povećanja) u poređenju sa primenom pojedinačne doze samo 100 mg ciklosporina. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje uticaja istovremeno primenjenog ezetimiba na koncentraciju ciklosporina kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaza

Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaza može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu u odeljku 4.5). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaza (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) zdravim ispitanicima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Prema tome, istovremena primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib i određenih kombinacija inhibitora proteaza, može se razmotriti samo posle pažljivog podešavanja doze fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2 i 4.4 i Tabelu u odeljku 4.5).

Inhibitori transportnih proteina

Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke 4.2 i 4.4 i Tabelu u odeljku 4.5).

Gemfibrozil i drugi lekovi za snižavanje koncentracije lipida

Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Istovremena primena sa gemfibrozilom dovela je do umerenog povećanja koncentracije ukupnog ezetimiba (oko 1,7 puta).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije.

Istovremena primena sa fenofibratom dovela je do umerenog povećanja koncentracije ukupnog ezetimiba (oko 1,5 puta).

Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se snižava nivo lipida (≥ 1 g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju kada se daju kao monoterapija.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, lekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik od razvoja holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji dobijaju ezetimib i fenofibrat, indikovana su ispitivanja žučne kese, a ovu terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.8). Nisu sprovedena ispitivanja istovremene primene ezetimiba sa drugim fibratima. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama ezetimib je ponekad dovodio do povećanja koncentracije holesterola u žuči, ali ovaj uticaj nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene ezetimiba u terapijskim dozama.

Istovremena primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib u dozi od 40 mg + 10 mg sa fibratima je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Fusidinska kiselina

Nisu sprovedene studije interakcije rosuvastatina sa fusidinskom kiselinom. Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije je nepoznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili se radi o obe). Postoje izveštaji o rabdomiolizi (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su dobijali ovu kombinaciju. Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju fiksnom kombinacijom rosuvastatin+ezetimib treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom (videti takođe odeljak 4.4).

Ostale interakcije

Antacidi

Istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Istovremena primena sa antacidima smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije ne smatra se za klinički značajnim.

Eritromicin

Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može da bude izazvana povećanim motilitetom creva do kojeg dovodi eritromicin.

Enzimi citohroma P450

Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne

interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili putem N- acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja INR. Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

U ispitivanju koje je sprovedeno kod 12 zdravih odraslih osoba muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan uticaj na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, postoje postmarketinški izveštaji o povišenim vrednostima INR-a kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib uvede kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST)

Istovremena primena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povišene nivoe lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanike koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slični efekti. Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima i podnošljivost je bila dobra.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, tokom istovremene primene ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel).

Holestiramin

Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do smanjenja srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Postepeno smanjenje LDL-holesterola (lipoproteini male gustine) usled dodavanja ezetimiba holestiraminu može biti umanjeno ovom interakcijom (videti odeljak 4.2).

Ezetimib+rosuvastatin

Istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba povećava PIK rosuvastatina za 1,2 puta kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (videti tabelu u nastavku). Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija, u smislu neželjenih efekata, između rosovastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Tikagrelor

Tikagrelor može da utiče na bubrežno izlučivanje rosuvastatina, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena upotreba tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjene funkcije bubrega, povećanja nivoa CPK i rabdomiolize.

Drugi lekovi

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se klinički relevantna interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je primenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu ispod):

U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih studija

Ukoliko se primeti da lek povećava izloženost (vrednost PIK) rosuvastatinu manje od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako se doza leka Paravano duo poveća iznad 20 mg.

Primena fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib je kontraindikovana tokom trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Trudnoća

Rosuvastatin

Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni ezetimiba kod trudnica. Ispitivanja ezetimiba kao monoterapije na životinjama nisu pokazala direktan ili indirektan štetni uticaj na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin

Rosuvastatin se izlučuje u mleko ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Ezetimib

Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Plodnost

Rosuvastatin je pri višim dozama pokazao toksičnost na testisima majmuna i pasa (videti odeljak 5.3). Ne postoje podaci iz kliničkih studija o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova.

Fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da postoji mogućnost pojave vrtoglavice tokom primene ovog leka.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjena dejstva koja se javljaju pri primeni rosuvastatina su po pravilu blaga i prolazna. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih dejstava.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, ezetimib u dozi od 10 mg dnevno je primenjivan kao monoterapija kod 2396 pacijenata ili istovremeno sa statinom kod 11308 pacijenata ili istovremeno sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između grupa koje su primale ezetimib i placebo. Takođe, između ovih grupa zabeležena je slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava klasifikovana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do

<1/10), povremeno (od ≥1/1000 do < 1/100), retko (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracije glukoze natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2Neželjena dejstva povezana sa primenom rosuvastatina. Zasnovano na podacima iz kliničkih studija i obimnog postmarketinškog iskustva.

3Ezetimib kao monoterapija. Neželjene reakcije su se češće javljale kod pacijenata koji su uzimali ezetimib (N=2396) nego u grupi koja je uzimala placebo (N=1159).

4Primena ezetimiba sa statinom. Neželjene reakcije su se češće javljale kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib i statin (N=11308) nego u grupi koja je primala samo statin (N=9361).

5Postmarketinški podaci o neželjenim dejstvima su prikupljeni nakon upotrebe ezetimiba kao monoterapije, ali i kombinacije ezetimib/statin.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Dejstvo na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, sve do

++ ili više, uočene su kod <1% pacijenata lečenih dozama od 10 mg i 20 mg i kod približno 3% pacijenata lečenih dozama od 40 mg. Manji porast vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do + primećen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija opada ili potpuno spontano nestaje sa nastavkom terapije.

Pregled podataka iz kliničkih ispitivanja i postmarketinško iskustvo nisu otkrili uzročnu povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.

Dejstvo na skeletno-mišićni sistem

Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa akutnim oštećenjem funkcije bubrega ili bez njega, zabeležena su kod pacijenata lečenih svim dozama rosuvastatina, ali posebno dozama koje su veće od 20 mg.

Dozno-zavisno povećanje nivoa CK zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Ako su nivoi CK povišeni (> 5xGGN), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Dejstvo na jetru

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze primećeno je dozno-zavisno povećanje transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija.
• U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povišenjem transaminaza) veća je pri primeni doze rosuvastatina od 40 mg.

Vrednosti laboratorijskih testova

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, učestalost klinički značajnih povećanja koncentracije transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normale, uzastopno) bila je slična među grupama koje su dobijale ezetimib (0,5%), odnosno placebo (0,3%). U ispitivanjima kombinovane terapije, učestalost povećanja nivoa transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib dobijali neki statin bila je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su uzimali samo statin ta učestalost bila 0,4%. Ova povišenja vrednosti su uglavnom bila bez simptoma i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početnu vrednost nakon prekida lečenja ili nakon nastavka lečenja (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabeležene su povišene vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice normale) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su primali ezetimib i statin u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabeležena povećana učestalost pojave miopatije ili rabdomiolize povezana sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin

U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10xGGN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Ezetimib

U ispitivanju u koje su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normale, uzastopno) kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% u placebo grupi. Nije zabeleženo povećanje vrednosti enzima CPK (≥ 10 x iznad gornje granice normale). Nisu zabeleženi slučajevi miopatije.

U posebnom ispitivanju koje je sprovedeno kod adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normale, uzastopno) kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali simvastatin/ezetimib u poređenju sa 2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; vrednosti CPK su bile povišene (≥ 10 x iznad gornje granice normale) kod 2% (2 pacijenta) u prvoj grupi i 0% u drugoj grupi. Nisu zabeleženi slučajevi miopatije.

Ova ispitivanja nisu pogodna za poređenje retkih neželjenih reakcija na lek.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere.

Rosuvastatin

Treba pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može biti od koristi.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima kod 15 zdravih osoba koje su primale ezetimib u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 14 dana ili kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno u periodu do 56 dana, ezetimib se dobro podnosio. Kod životinja nije zabeležen nikakav toksični efekat nakon davanja pojedinačnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom; većina nije bila povezana sa neželjenim reakcijama. Prijavljene neželjene reakcije nisu bile ozbiljne.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji modifikuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim lekovima koji modifikuju lipide u serumu

ATC šifra: C10BA06 Mehanizam dejstva

Lek Paravano duo sadrži aktivne supstance rosuvastatin i ezetimib, koje smanjuju vrednosti lipida komplementarnim mehanizmima dejstva. Fiksna kombinacija rosuvastatin+ezetimib smanjuje povišene vrednosti ukupnog holesterola, LDL-C, apolipoproteina B, triglicerida i ne-HDL-C i povećava vrednost HDL-C, tako što inhibira resorpciju holesterola i njegovu sintezu.

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL.

Farmakodinamsko dejstvo

Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i trigliceride, a povećava HDL-holesterol. On takođe smanjuje ApoB, ne-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i povećava ApoA-I. Rosuvastatin takođe smanjuje koeficijente LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i ne-HDL-C/HDL-C kao i ApoB/ApoA-I.

Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođeni srednji procenat promene u odnosu na vrednost pre početka terapije).

Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog dejstva se postiže posle 2 nedelje. Maksimalno dejstvo se obično postiže u roku od 4 nedelje i potom održava.

Ezetimib

Mehanizam dejstva

Ezetimib pripada pripada novoj klasi lekova koji snižavaju koncentraciju lipida tako što selektivno inhibiraju resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola u crevima. Ezetimib je lek za oralnu primenu, a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih klasa lekova koji snižavaju koncentraciju holesterola (kao što su statini, sekvestranti žučnih kiselina (smole), derivati fibrične kiseline i biljni stanoli). Na molekularnom nivou ovaj lek deluje na nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola iz creva.

Ezetimib se vezuje za resice tankog creva i inhibira resorpciju holesterola što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do snižavanja koncentracije holesterola. U dvonedeljnom kliničkom ispitivanju kod 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je u odnosu na placebo, inhibirao resorpciju holesterola iz creva za 54%.

Farmakodinamsko dejstvo

Urađen je niz pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C a da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili vitamina A i D rastvorljivih u mastima.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su da kardiovaskularni mortalitet i morbiditet varira direktno u zavisnosti od koncentracije ukupnog holesterola i LDL-holesterola i da su obrnuto proporcionalni koncentraciji HDL- holesterola.

Primena ezetimiba sa statinima je efektivna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi.

Istovremena primena rosuvastatina i ezetimiba

Klinička efikasnost

U randomizovanoj, dvostruko slepoj kliničkoj studiji na paralelnim grupama, u trajanju od 6 nedelja, ispitivane su bezbednost i efikasnost ezetimiba (od 10 mg) dodatog stabilnoj terapiji rosuvastatinom u odnosu na titriranje rosuvastatina prema većim dozama u rasponu od 5 mg do 10 mg ili od 10 mg do 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazali su da je ezetimib dodat stabilnoj dozi rosuvastatina od 5 mg ili 10 mg smanjio nivo LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja koncentracije LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja koncentracije LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja koncentracije LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

Randomizovana studija u trajanju od šest nedelja, dizajnirana je da ispita bezbednost i efikasnost rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali fiksnu kombinaciju rosuvastatin+ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrednosti ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% naspram 79,1%, p<0,001). U ovoj visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedeljnoj studiji, ispitivane su vrednosti smanjenja koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg, rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 80 mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrednost pre početka ispitivanja kod primene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05). Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa smanjenjem od 57,4% kod primene kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja fiksne kombinacije rosuvastatin+ezetimib u svim podgrupama pedijatrijske populacije tokom terapije hiperholesterolemije (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom

Istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom. Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba.

Rosuvastatin

Resorpcija

Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin se obimno preuzima u jetri koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma korišćenjem humanih hepatocita ukazuju da se rosuvastatin sporo metabliše putem citohroma P450. CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su bili uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku. Poluvreme eliminacije iz plazme je približno 19 časova. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska srednja vrednost plazma klirensa iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%).

Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon ponovljenih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata Starost i pol

Starost i pol nemaju klinički relevantnog efekta na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost rosuvastatinu kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična ili manja od one kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (videti „Pedijatrijska populacija“ u tekstu ispod).

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u poređenju sa ispitanicima bele rase; Azijati indijskog porekla pokazuju približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax.

Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl<30 mL/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim ispitanicima. Koncentracije rosuvastatina u stanju ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su u proseku 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre

U jednoj studiji sa ispitanicima sa različitim nivoima oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili niži. Međutim, dva ispitanika koja su imala Child-Pugh skor 8 odnosno 9 pokazala su barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali niži Child-Pugh skor. Nije bilo iskustava sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor preko 9.

Genetski polimorfizam

Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije ustanovljena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 do 17 godina, odnosno 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) su pokazale da je izloženost kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili niža nego kod odraslih pacijenata. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na dozu i vreme tokom perioda od 2 godine.

Ezetimib

Resorpcija

Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrednost maksimalne koncentracije ezetimib-glukuronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima za injekcije.

Istovremena primena sa hranom (bogatom mastima ili bez njih) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba nakon primene tableta od 10 mg. Ezetimib može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Distribucija

99,7% ezetimiba i 88% - 92% ezetimib-glukuronida se vezuje za proteine u plazmi kod ljudi.

Biotransformacija

Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i jetri konjugacijom sa glukuronidom (reakcija II faze), a zatim se izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcija I faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati leka uočeni u plazmi, od kojih ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se sporo eliminišu iz plazme uz značajno enterohepatičko kruženje. Poluvreme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija

Nakon oralne primene ezetimiba označenog radioizotopom 14C (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo merljivih koncentracija radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata Starost i pol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) su oko dva puta veće nego kod mlađih pacijenata (od 18 do 45 godina). Smanjenje nivoa LDL-holesterola i profil bezbednosti su uporedivi kod starijih i mlađih pacijenata koji su lečeni ezetimibom. Iz tog razloga, nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Ipak, smanjenje koncentracije LDL-holesterola i profil bezbednosti ezetimiba su bili uporedivi kod pripadnika oba pola. Iz tog razloga, nije potrebno prilagođavati dozu leka u zavisnosti od pola pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primene pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrednost klirensa kreatinina ≤ 30 mL/min/1,73 m2) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima (n=9). Smatra se da ovaj nalaz nije od kliničkog značaja. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se oko 1,7 puta u odnosu na zdrave ispitanike. U 14-dnevnoj studiji sa višekratnom primenom leka u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7 do 9) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko 4 puta veća 1-og i 14-og dana u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ˃ 9) ne preporučuje se upotreba ezetimiba kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod dece ≥ 6 godina i odraslih pacijenata. Nema podataka o farmakokinetici leka kod dece mlađe od 6 godina. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata je ograničeno na pacijente sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom.

U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabeleženih tokom primene statina u monoterapiji. Ovo se objašnjava farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama u kombinovanoj terapiji. U kliničkim ispitivanjima nisu uočene ovakve interakcije.

Kod pacova je uočena miopatija tek nakon njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih doza za ljude (oko 20 puta veće od vrednosti PIK-a za statine i 500 do 2000 puta veće od vrednosti PIK-a za aktivne metabolite).

U nekoliko in vivo i in vitro istraživanja, gde je ezetimib primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio genotoksični potencijal. Dugoročne studije karcinogenosti ezetimiba su bile negativne.

Kombinovana primena ezetimiba i statina nije ispoljila teratogeni efekat kod pacova. Kod gravidnih ženki kunića uočeni su manji deformiteti skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjeni broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Specifično testiranje na hERG nije evaluirano. Neželjene reakcije nisu uočene tokom kliničkih studija, ali su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkoj izloženosti: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene jetre, nastale verovatno kao posledica farmakološke aktivnosti rosuvastatina kod miševa, pacova i u nešto manjoj meri u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama kod majmuna i pasa uočena je testikularna toksičnost. Reproduktivna toksičnost je pokazana kod pacova smanjenim brojem okota, smanjenom težinom mladunaca i njihovim preživljavanjem. Ova dejstva su pokazana pri dozama toksičnim za majku, gde je sistemska izloženost leku bila nekoliko puta iznad nivoa terapijske izloženosti.

Ezetimib

Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba u studijama na životinjama nisu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedelje (u dozi ≥ 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u žuči u cističnom kanalu porasla je za 2,5 - 3,5 puta. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze ili drugih hepatobilijarnih efekata. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka kod ljudi. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanog sa upotrebom ezetimiba u terapijskim dozama. Ezetimib nije imao uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod gravidnih ženki pacova i kunića koje su primale višekratne doze leka od 1000 mg/kg na dan. Primena ezetimiba u kombinaciji sa lovastatinom dovela je do embrioletalnosti.

Paravano® duo, 10 mg + 10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Laktoza, monohidrat
• Kroskarmeloza-natrijum
• Povidon K-29/32
• Natrijum-laurilsulfat
• Celuloza, mikrokristalna
• Hipromeloza 2910
• Silicijum-dioksid, koloidni, anhidrovani
• Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry Beige 02F270003:

• Hipromeloza 2910 (E464)
• Gvožđe-oksid, žuti (E172)
• Titan-dioksid (E171)

- Makrogol 4000 (E1521)

• Talk (E553b).

Paravano® duo, 20 mg + 10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Laktoza, monohidrat
• Kroskarmeloza-natrijum
• Povidon K-29/32
• Natrijum-laurilsulfat
• Celuloza, mikrokristalna
• Hipromeloza 2910
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

VIVACOAT PC-2P-308:

• Hipromeloza 2910(E464)
• Gvožđe-oksid, žuti (E172)
• Titan-dioksid (E171)

- Makrogol 4000 (E1521)

• Talk (E553b).

Paravano® duo, 40 mg + 10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Laktoza, monohidrat
• Kroskarmeloza-natrijum
• Povidon K-29/32
• Natrijum-laurilsulfat
• Celuloza, mikrokristalna
• Hipromeloza 2910
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry White OY-L-28900:

• Hipromeloza 2910 (E464)
• Titan-dioksid (E171)

- Makrogol 4000 (E1521)

• Laktoza, monohidrat.

Nije primenljivo.

36 meseci.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Aluminium/PVC/Aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Paravano duo sadrži dve različite aktivne supstance u jednoj film tableti. Jedna od aktivnih supstanci je rosuvastatin, koji pripada grupi lekova koji se zovu statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lek Paravano duo se koristi kod odraslih pacijenata za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola, tzv."lošegʺ holesterola (LDL holesterol) i masnih supstanci u krvi koje se zovu trigliceridi. Pored toga, lek Paravano duo takođe povećava vrednosti tzv. ʺdobrogʺ holesterola (HDL holesterol). Ovaj lek deluje tako što smanjuje vrednost holesterola na dva načina: smanjuje vrednost holesterola koji se resorbuje u sistemu za varenje, kao i vrednost holesterola koji telo samo proizvodi.

Kod većine ljudi, povećane vrednosti holesterola ne utiču na to kako se osećaju, jer povećane vrednosti holesterola ne izazivaju nikakve simptome. Međutim, ukoliko se povećane vrednosti holesterola ne leče, masne naslage mogu da se natalože na zidovima krvnih sudova i da dovedu do njihovog suženja. Ponekad, ovi suženi krvni sudovi mogu u potpunosti da se zatvore, čime se prekida dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola možete smanjiti rizik od pojave srčanog udara, moždanog udara ili sličnih i sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Lek Paravano duo se koristi kod pacijenata kod kojih se vrednosti holesterola ne mogu kontrolisati samo dijetom za smanjenje vrednosti holesterola. Potrebno je da nastavite sa dijetom za smanjenje vrednosti holesterola dok uzimate ovaj lek.

Vaš lekar može da Vam propiše lek Paravano duo ukoliko već uzimate i rosuvastatin i ezetimib u istim dozama.

Lek Paravano duo se primenjuje kod:

• povećanih vrednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija)
• bolesti srca. Lek Paravano duo smanjuje rizik od srčanog i moždanog udara, hirurških zahvata kojima se poboljšava protok krvi ili hospitalizacije zbog bola u grudnom košu.

Lek Paravano duo ne pomaže u gubitku telesne mase.

• ukoliko ste alergični na rosuvastatin, ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate oboljenje jetre;
• ukoliko imate teško oboljenje bubrega;
• ukoliko imate ili ste nekada imali ponavljajuće, neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija);
• ukoliko uzimate lek ciklosporin (koristi se nakon transplantacije organa);
• ukoliko uzimate lekove sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir (koriste se za lečenje virusne infekcije jetre koja se zove hepatitis C);
• ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lek Paravano duo, potrebno je da odmah prestanete da uzimate lek i da se obratite Vašem lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Paravano duo, treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere (zaštita od trudnoće);
• ako ste ikada imali jak osip ili perutanje kože, pojavu plikova i/ili ranice u ustima nakon uzimanja rosuvastatina ili drugih srodnih lekova.

Pored prethodno navedenog, ne smete uzimati lek Paravano duo u dozi od 40 mg + 10 mg (najveća doza):

• ukoliko imate umerene probleme sa bubrezima (ukoliko niste sigurni, molimo Vas, obratite se Vašem lekaru);
• ukoliko imate problema sa smanjenom funkcijom štitaste žlezde (hipotireoidizam);
• ukoliko ste imali bilo kakve ponavljajuće ili neobjašnjive bolove i grčeve u mišićima, ukoliko ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za snižavanje holesterola;
• ukoliko redovno konzumirate veće količine alkohola;
• ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog);

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), molimo Vas da se posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Paravano duo:

• ukoliko imate oboljenje bubrega;
• ukoliko imate oboljenje jetre.;
• ukoliko ste imali bilo kakve ponavljajuće ili neobjašnjive bolove i grčeve u mišićima, ukoliko ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima ili ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako imate neobjašnjive bolove ili grčeve u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate konstantnu mišićnu slabost.
• ukoliko imate ili ste imali mijasteniju gravis (bolest sa opštom slabošću mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja) ili očnu mijasteniju (bolest koju uzrokuje slabost mišića oka), upotreba statina ponekad može pogoršati stanje ili dovesti do pojave ovih bolesti (videti odeljak 4);
• ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog). Vaš lekar treba da odredi adekvatnu dozu leka Paravano duo, koja Vama odgovara.
• ukoliko uzimate lekove za lečenje infekcija, uključujući HIV (virus AIDS) ili hepatitis C, npr. lopinavir, ritonavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir i/ili pibrentasvir (videti odeljak Drugi lekovi i lek Paravano duo);
• ukoliko imate tešku respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih puteva);
• ukoliko uzimate druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola koji se zovu fibrati (videti odeljak drugi lekovi i lek Paravano Duo);
• ukoliko redovno konzumirate veće količine alkohola;
• ukoliko imate problema sa štitastom žlezdom (hipotireoidizam);
• ukoliko ste stariji od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi adekvatnu dozu leka Paravano duo, koja Vama odgovara);
• ukoliko uzimate ili ste tokom prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lek za lečenje bakterijskih infekcija), bilo oralno ili putem injekcija. Istovremena primena fusidinske kiseline i leka Paravano duo može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza) (videti odeljak Drugi lekovi i lek Paravano duo);
• ukoliko uzimate regorafenib (lek za lečenje raka).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni): posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka Paravano duo.

Kod malog broja pacijenata statini mogu uticati na jetru. Ovo može da se utvrdi jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će Vaš lekar pre i tokom terapije lekom Paravano duo preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem laboratorijskih testova krvi).

Dok uzimate ovaj lek Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa ili imate rizik od razvoja dijabetesa. Postoji verovatnoća da imate rizik od razvoja dijabetesa, ukoliko imate povišene vrednosti šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišeni krvni pritisak.

Zabeležene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije na lekove sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa lečenjem rosuvastatinom. Prestanite sa

uzimanjem rosuvastatina i odmah potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od simptoma opisanih u odeljku 4.

Deca i adolescenti

Primena leka Paravano duo se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Paravano duo

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lek, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacije organa radi sprečavanja odbacivanja transplantiranog organa). Dejstvo rosuvastatina se pojačava kada se koristi zajedno sa ciklosporinom. Ne smete da uzimate lek Paravano duo istovremeno sa ciklosporinom.
• lekove za razređivanje krvi, npr. varfarin, acenokumarol ili fluindion (njihovo dejstvo na razređivanje krvi i rizik od krvarenja mogu se povećati tokom istovremene primene leka Paravano duo), tikagrelor ili klopidogrel.
• druge lekove za smanjivanje vrednosti holesterola koji se zovu fibrati, a koji takođe smanjuju vrednosti triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i drugi fibrati). Tokom istovremene primene pojačava se dejstvo rosuvastatina. Ne smete da uzimate lek Paravano duo u dozi od 40 mg + 10 mg (najveća doza) istovremeno sa fibratima.
• varfarin ili druge lekove za razređivanje krvi (jer istovremenom upotrebom sa rosuvastatinom može doći do povećanja vrednosti INR)
• holestiramin (lek koji se koristi za smanjivanje vrednosti holesterola), zato što ovaj lek utiče na dejstvo ezetimiba;
• regorafenib (lek koji se koristi za lečenje raka);
• bilo koji od sledećih lekova koji se koriste u terapiji virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekcije, pojedinačno ili u kombinaciji (videti odeljak Upozorenja i mere opreza): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir;
• lekove protiv lošeg varenja koji sadrže aluminijum i magnezijum (koji se koriste za neutralizaciju kiseline u želucu; ovi lekovi smanjuju koncentraciju rosuvastatina u plazmi). Ovaj efekat može da se umanji ako se ovi lekovi uzimaju 2 sata nakon primene rosuvastatina.
• eritromicin (antibiotik). Dejstvo rosuvastatina je smanjeno kada se uzima zajedno sa ovim antibiotikom.
• fusidinsku kiselinu (antibiotik). Ukoliko morate da uzimate neki od antibiotika koji sadrži fusidinsku kiselinu oralnim putem radi lečenja neke bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate lek Paravano duo. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Paravano duo. Uzimanje leka Paravano duo istovremeno sa fusidinskom kiselinom može, u retkim slučajevima, da izazove oštećenje mišića (rabdomioliza) koje može izazvati probleme sa bubrezima. Više informacjija o rabdomiolizi možete pronaći u odeljku 4.
• oralne kontraceptive (pilula protiv začeća). Nivo hormona koji se resorbuje iz kontraceptivnih pilula je povećan.
• hormonsku supstitucionu terapiju (povećane vrednosti hormona u krvi).

Ukoliko treba da idete u bolnicu ili počnete da primate terapiju zbog neke druge bolesti, recite medicinskom osoblju da uzimate lek Paravano duo.

Uzimanje leka Paravano duo sa hranom i alkoholom

Lek Paravano duo se može uzimati nezavisno od obroka.

Ne smete uzimati lek Paravano duo u dozi od 40 mg + 10 mg (najveća doza) ukoliko redovno konzumirate veće količine alkohola.

Trudnoća i dojenje

Ne smete uzimati lek Paravano duo ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili pokušavate da zatrudnite. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lek Paravano duo, potrebno je da odmah prestanete da uzimate lek i da se obratite Vašem lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Paravano duo, treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere (zaštita od trudnoće).

Nemojte uzimati lek Paravano duo ukoliko dojite jer nije poznato da li lek prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lek Paravano duo imati uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ipak, treba uzeti u obzir da se kod pojedinih osoba može javiti vrtoglavica nakon uzimanja leka. Ukoliko osetite vrtoglavicu, ne treba da upravljate vozilima, niti da rukujete mašinama.

Lek Paravano duo sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Potrebno je da budete na odgovarajućoj dijeti za snižavanje masnoća u krvi, koju treba da nastavite i tokom terapije lekom Paravano duo.

Preporučena doza leka Paravano duo je jedna film tableta dnevno.

Lek Paravano duo treba uzimati jednom dnevno u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati celu sa vodom.

Lek Paravano duo nije pogodan za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa pojedinačnim aktivnim supstancama, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na lek Paravano duo odgovarajuće jačine.

Ukoliko Vam je lekar propisao lek Paravano duo zajedno sa drugim lekovima koji snižavaju holesterol, a koji kao aktivnu supstancu sadrže holestiramin ili drugu aktivnu supstancu koja je sekvestrant žučnih kiselina (koji vezuju žučne kiseline u crevima), treba da uzmete lek Paravano duo najmanje 2 sata pre ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Redovne provere vrednosti holesterola

Važno je da redovno odlazite na kontrolne preglede kod Vašeg lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se holesterol održava u okviru normalnih vrednosti.

Ako ste uzeli više leka Paravano duo nego što treba

Ako ste uzeli više leka Paravano duo nego što Vam je lekar propisao, konsultujte se sa lekarom ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Paravano duo

Ako ste zaboravili da uzmete lek Paravano duo, nastavite sa uzimanjem leka po preporučenom režimu. Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Paravano duo

Ukoliko želite da prestanete da uzimate lek Paravano duo, posavetujte se sa Vašim lekarom. Može doći do ponovnog porasta vrednosti holesterola ako prestanete da uzimate ovaj lek.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da budete svesni neželjenih dejstava koja mogu da se jave.

Prestanite sa uzimanjem leka Paravano duo i odmah potražite medicinsku pomoć, ukoliko se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

• Neuobičajene bolove u mišićima, koji traju duže nego što biste očekivali. Retko (može se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lek), može se javiti potencijalno životno ugrožavajuće oštećenje mišića poznato kao rabdomioliza, koje dovodi do slabosti, povišene telesne temperature i oštećenja bubrega.
• Teške alergijske reakcije (angioedem) kao što su otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može dovesti do otežanog disanja i gutanja, izraženog svraba kože praćenog koprivnjačom. Retko (može se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Generalizovani osip, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lekove).
• Crvenkaste fleke u obliku mete ili kružne mrlje po telu, u ravni kože, često sa plikom u sredini, perutanje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim teškim kožnim osipima mogu prethoditi povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu (Steven-Johnson-ov sindrom).

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• konstipacija(otežano pražnjenje creva);
• mučnina;
• opšte loše stanje;
• bolovi u mišićima;
• slabost;
• vrtoglavica;
• dijabetes (šećerna bolest). Verovatnoća je veća ako imate povećane vrednosti šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak. Vaš lekar će pratiti Vaše zdravstveno stanje dok uzimate ovaj lek.
• bol u stomaku;
• proliv;
• nadutost (višak gasova u crevnom traktu);
• umor;
• povećane vrednosti laboratorijskih testova krvi za proveru funkcije jetre (transaminaze);
• povećane vrednosti proteina u urinu koje se obično vraća na normalne vrednosti - bez prekida terapije lekom Paravano duo (samo sa jačinom rosuvastatina od 40 mg).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• kožni osip, svrab, koprivnjača;
• povećane vrednosti laboratorijskih testova krvi za proveru mišićne funkcije (kreatin kinaza);
• kašalj;
• loše varenje;
• mučnina;
• vraćanje želudačne kiseline u jednjak koje se manifestuje kao gorušica, bol i zapaljenje (gatroezofagealna refluksna bolest);
• bolovi u zglobovima;
• grčevi u mišićima;
• bol u vratu;
• smanjen apetit;
• bol;
• bol u grudima;
• naleti vrućine;
• povišen krvni pritisak;
• osećaj trnjenja, bockanja, mravinjanja, žarenja;
• suva usta;
• zapaljenje želuca (gastritis);
• bol u leđima;
• slabost mišića;
• bol u rukama i nogama;
• otok, posebno šaka i stopala;
• poremećaj vrednosti testova funkcije jetre;
• povećane vrednosti proteina u urinu koje se obično vraćaju na normalne vrednosti bez prekida uzimanja leka Paravano duo (samo rosuvastatin od 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje gušterače (pankreasa), koje se manifestuje jakim bolom u stomaku koji može da se širi ka leđima;
• reakcije preosetljivosti uključujući angioedem;
• smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija) koji može dovesti do pojave modrica i krvarenja;
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, oštećenje zglobova i promene u broju krvnih zrnaca);
• povišene vrednosti transaminaza;
• slabost mišića (miopatija ukjučujući miozitis);
• slabost mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza);
• pucanje mišića.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• zapaljenje jetre (hepatitis);
• prisustvo krvi u mokraći;
• bol u zglobovima (artralgija);
• oštećenje nerava ruku i nogu (utrnulost);
• gubitak pamćenja;
• uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• otok;
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu (insomnija) i noćne more;
• seksualna disfunkcija;
• depresija;
• respiratorni problemi, uključujući upopran kašalj i/ili kratak dah ili groznicu;
• poremećaji tetiva uz moguću komplikaciju kidanja tetiva;
• konstantna slabost mišića;
• koprivnjača i osip koji ima izgled mete (erythema multiforme);
• osetljivost mišića;
• mijastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja), očna mijastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića). Razgovarajte sa svojim lekarom ako osetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruki vid ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.
• kamen u žuči (holelitijaza) ili zapaljenje žučne kese (holecistitis), što može izazvati bol u stomaku, mučninu i povraćanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Paravano duo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Paravano duo, 10 mg + 10 mg, film tablete

Aktivne supstance:

Jedna film tableta sadrži 10,40 mg rosuvastatin-kalcijuma (što odgovara 10 mg rosuvastatina) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K-29/32; natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry Beige 02F270003: hipromeloza 2910 (E464); gvožđe-oksid, žuti (E172); titan- dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); talk (E553b).

Paravano duo, 20 mg + 10 mg, film tablete

Aktivne supstance:

Jedna film tableta sadrži 20,80 mg rosuvastatin-kalcijuma (što odgovara 20 mg rosuvastatina) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K-29/32; natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Vivacoat PC-2P-308: hipromeloza 2910 (E464); gvožđe-oksid, žuti (E172); titan- dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); talk (E553b).

Paravano duo, 40 mg + 10 mg, film tablete

Aktivne supstance:

Jedna film tableta sadrži 41,60 mg rosuvastatin-kalcijuma (što odgovara 40 mg rosuvastatina) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; povidon 29/32; natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry White OY-L-28900: hipromeloza 2910 (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); laktoza, monohidrat.

Kako izgleda lek Paravano duo i sadržaj pakovanja

Paravano duo, 10 mg + 10 mg, film tablete

Bež, okrugla, bikonveksna film tableta, sa prečnikom oko 10 mm i utisnutim znakom "EL 4" na jednoj strani.

Paravano duo, 20 mg + 10 mg, film tablete

Žuta, okrugla, bikonveksna film tableta, sa prečnikom oko 10 mm i utisnutim znakom "EL 3" na jednoj strani.

Paravano duo, 40 mg + 10 mg, film tablete

Bela, okrugla, bikonveksna film tableta, sa prečnikom oko 10 mm i utisnutim znakom "EL 2" na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Aluminium/PVC/Aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Paravano® duo, 10 mg + 10 mg, film tablete:515-01-01568-21-002 od 23.03.2023. Paravano® duo, 20 mg + 10 mg, film tablete: 515-01-01569-21-002 od 23.03.2023.

Paravano® duo, 40 mg + 10 mg, film tablete: 515-01-01570-21-002 od 23.03.2023.