COUPET Combo 5mg+10mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija

Lek COUPET Combo je indikovan za supstitucionu terapiju kod odraslih pacijenata kojima je stanje odgovarajuće kontrolisano rosuvastatinom i ezetimibom primenjenim istovremeno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lekovi, i to kao dodatak dijeti za lečenje primarne hiperholesterolemije.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek COUPET Combo je indikovan za supstitucionu terapiju kod odraslih pacijenata kojima je stanje odgovarajuće kontrolisano rosuvastatinom i ezetimibom primenjenima istovremeno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Pacijent mora da bude na odgovarajućoj dijeti za snižavanje vrednosti lipida, koje mora da se pridržava i tokom lečenja lekom COUPET Combo.

Lek COUPET Combo nije prikladan za započinjanje terapije. Za uvođenje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, treba koristiti samo pojedinačne komponente primenjene posebno, a nakon što se utvrde njihove odgovarajuće doze, može da se pređe na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Pacijenti treba da primenjuju onu jačinu doze koja odgovara prethodnoj terapiji. Preporučena doza je jedna tableta na dan.

Istovremena primena sa sekvestrantima žučne kiseline

Lek COUPET Combo treba primeniti ili ≥ 2 sata pre ili ≥ 4 sata nakon primene sekvestranta žučne kiseline (videti odeljak4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka COUPET Combo kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Kombinacija nije prikladna za započinjanje terapije. Za uvođenje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, treba koristiti samo pojedinačne komponente primenjene posebno, a nakon što se utvrde njihove odgovarajuće doze, možeda se pređe na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje dozekod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcijebubrega.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina. Doza od 40 mg/10 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primena leka COUPET Combo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindikovana je u svim dozama (videti odeljke4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 -6). Terapija lekom COUPET Combo ne preporučuje se kod pacijenata sa umerenom (Child-Pugh skor 7 - 9)

2 od 22

ili teškom (Child-Pugh skor > 9) disfunkcijom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek COUPET Combo je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod ispitanika azijskog porekla (videti odeljke4.4 i 5.2). Kod pacijenata azijskog porekla se preporučuje početna doza od 5 mg rosuvastatina. Lek COUPET Combo 40 mg/10 mgje kontraindikovan kod tih pacijenata (videti odeljke4.3 i 5.2).

Genetski polimorfizmi

Poznato je da određeni genetski polimorfizmi mogu da povećaju izloženost rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične polimorfizme preporučuje se niža dnevna doza leka.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Lek COUPET Combo 40 mg/10 mg je kontraindikovan kod nekih od tih pacijenata (videti odeljak4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OAT1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećan je kada se lek COUPET Combo primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji zbog interakcija sa tim transportnim proteinima mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova, a po potrebi i privremeni prekid terapije lekom COUPET Combo. U slučajevima kada se istovremena primena tih lekova sa lekom COUPET Combo ne može izbeći, potrebno je pažljivo razmotriti korist i rizik istovremene primene, kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (videti odeljak4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek COUPET Combo treba uzimati jednom dnevno u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati celu sa vodom.

preosetljivost na aktivne supstanceili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

aktivno oboljenje jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) (videti odeljak 4.4)

trudnoća, dojenje, kao i primena kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere (videti odeljak 4.6)

teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 mL/min) (videti odeljak 5.2) primena kod pacijenata sa miopatijom (videti odeljak 4.4)

primena kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5)

primena kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.5).

Doza od 40 mg/10 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) hipotireozu

nasledne mišićne poremećaje u ličnoj ili porodičnoj anamnezi

3 od 22

miotoksičnost zabeleženu kod prethodne primene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata zloupotrebu alkohola

situacije u kojima može doći do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi pacijente azijskog porekla

istovremenu primenu fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Dejstva na skeletne mišiće

Dejstva na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza, zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim terapijskim dozama, a posebno u dozama 20 mg. Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa rosuvastatinom nakon stavljanja leka u promet veća je kod primene doze od 40 mg.

Tokom postmarketinškog iskustva sa ezetimibom, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Farmakodinamska interakcija ne može se isključiti (videti odeljak 4.5) i potreban je oprez kod istovremene primene. Međutim, prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize kod monoterapije ezetimibom i veoma retki slučajevi pri dodavanju ezetimiba drugim lekovima za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom od rabdomiolize.

Ako se zbog mišićnih simptoma posumnja na miopatiju ili ako se ona potvrdi na osnovu nivoa kreatin kinaze, potrebno je odmah prekinuti terapiju lekom COUPET Combo i bilo kojim od tih drugih lekova za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize, a koje pacijent istovremeno uzima. Sve pacijente koji započinju terapiju treba uputiti da odmah prijave svaki neobjašnjiv bol, osetljivost ili slabost u mišićima (videti odeljak 4.8).

U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini mogu indukovati ili pogoršavati već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka COUPET Combo potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeležena je pojava recidiva kada je isti ili neki drugi statin ponovo primenjen.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (engl. creatine kinase, CK) ne ne treba meriti nakon naporne fizčke aktivnosti ili kada postoji bilo kakav prihvatljiv alternativni uzrok povećanja vrednosti CK koji može uticati na interpretaciju rezultata. Ako su početne vrednosti CK značajno povećane (> 5 x GGN), treba uraditi potvrdni test u roku od 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi da su početne vrednosti CK > 5 x GGN, terapija se ne sme ni započeti.

Pre terapije

Lek COUPET Combo, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

oštećenje funkcije bubrega hipotireoidizam

ličnu ili porodičnu anamnezu naslednih mišićnih poremećaja

prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata

zloupotrebu alkohola

životnu dob 70 godina

situacije u kojima može doći do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2) istovremenu primenu fibrata

Kod takvih pacijenata treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su početne vrednosti CK znatno povećane (> 5 x GGN), lečenje ne treba započinjati.

Tokom terapije

4 od 22

Pacijente treba uputiti da odmah prijave svaki neobjašnjiv bol, slabost ili grčeve u mišićima, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod tih pacijenata treba odrediti vrednost CK. Terapiju treba prekinuti ukoliko su vrednosti CK značajno povećane (> 5 x GGN) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i svakodnevno izazivaju nelagodnost (čak i onda kada su vrednosti CK 5 x GGN). Ako se simptomi povuku, a nivoi CK vrate u normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje pacijenata. Rutinsko praćenje vrednosti CK kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma retko zabeleženi su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim studijama nije bilo dokaza o povećanom dejstvu na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno uzimali rosuvastatin i istovremenu terapiju. Međutim, povećana učestalost miozitisa i miopatije zabeležena je kod pacijenata koji su uzimali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od pojave miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se kombinacija leka COUPET Combo i gemfibrozila ne preporučuje. Korist od budućih promena vrednosti lipida pri kombinovanoj primeni leka COUPET Combo sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalne rizike takvih kombinacija. Istovremena primena rosuvastatina u dozi od 40 mg i fibrata je kontraindikovana (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Fusidinska kiselina

Lek COUPET Combo ne sme da se primenjuje istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinskekiseline ni unutar 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska terapija fusidinskom kiselinom smatra neophodnom, treba prekinuti terapiju statinima tokom celog trajanja terapije fusidinskomkiselinom. Kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu u kombinaciji sa statinima prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) (videti odeljak 4.5). Pacijente treba uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete bilo kakve simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima. Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska terapija fusidinskom kiselinom, na primer za lečenje teških infekcija, može da se razmotri istovremena primena leka COUPET Combo i fusidinske kiseline, ali samo kod svakog pacijenta pojedinačno i pod strogim medicinskim nadzorom.

Lek COUPET Combo ne treba da uzimaju pacijenti sa akutnim, ozbiljnim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili stvara predispoziciju za razvoj bubrežne insuficijencije kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita ili nekontrolisane konvulzije).

Dejstva na jetru

U kontrolisanim studijama istovremene primene kod pacijenata koji su dobijali ezetimib sa statinom, zabeleženo je uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (≥ 3x iznad gornje granice normale [GGN]). Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti njegovu dozu. Stopa prijavljivanja ozbiljnih hepatičkih događaja (prvenstveno povećanih vrednosti transaminaza jetre) nakon stavljanja leka u promet veća je kod primene doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije lekom COUPET Combo.

Zbog nepoznatog dejstva povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se primena leka COUPET Combo (videti odeljak 5.2).

Oboljenje jetre i alkohol

5 od 22

Lek COUPET Combo treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstva na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porekla, zabeležena kod pacijenata koji su lečeni većim dozama rosuvastatina, posebno dozom od 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bolesti bubrega (videti odeljak 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih događaja nakon stavljanja leka u promet veća je kod primene doze od 40 mg. Potrebno je uzeti u obzir procenu funkcije bubrega u sklopu rutinskog praćenja pacijenata lečenih dozom od 40 mg.

Intersticijalna bolest pluća

Intersticijalna bolest pluća je bila prijavljivana u izuzetnim slučajevima, tokom terapije nekim statinima, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Manifestacije bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišenu telesnu temperaturu). Ako se posumnja da je kod pacijenta došlo do razvoja intersticijalne bolesti pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao grupa lekova povećavaju vrednosti glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata sa visokim rizikom za pojavu dijabetesa u narednom periodu i mogu dovesti do pojave takvih vrednosti hiperglikemije, koju treba lečiti kao dijabetes. Smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze u krvi natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, ITM > 30 kg/m2, povećanim vrednostima triglicerida, hipertenzijom) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smernicama.

U studiji JUPITER, ukupna prijavljena učestalost dijabetes mellitusa bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata kod kojih je vrednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Antikoagulansi

Ako se lek COUPET Combo uzima kao dodatna terapija varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, treba adekvatno pratiti Međunarodni normalizovani odnos (engl. International Normalised Ratio – INR) (videti odeljak 4.5)

Ciklosporin: videti odeljke 4.3 i 4.5.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost istovremene primene ezetimiba i fibrata nije ustanovljena (videti u prethodnom tekstu i odeljke 4.3 i 4.5).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenta koji uzima lek COUPET Combo i fenofibrat, indikovani su pregledi žučne kese, a primenu leka treba prekinuti (videti odeljke 4.5 i 4.8)

Inhibitori proteaze

Zabeležena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod ispitanika koje su rosuvastatin primali istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba razmotriti i korist od smanjenja vrednosti lipida primenom leka COUPET Combo kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata lečenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Teške neželjenereakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lekove sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms,

6 od 22

DRESS), koje bi mogle biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod rosuvastatina. U vreme propisivanja, pacijente treba obavestiti o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija i pažljivo ih nadzirati. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ovu reakciju, primenu leka COUPET Combo treba odmah prekinuti i razmotriti drugo lečenje.

Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS prilikom uzimanja leka COUPET Combo, terapija rosuvastatinom se kod ovog pacijenta ne sme ni u jednomtrenutku ponovno započeti.

Rasa

Farmakokinetičke studije rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka COUPET Combo kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu ustanovljene, pa se stoga primena leka ne preporučuje kod te starosne grupe.

COUPET Combo sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpununim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.

COUPET Combo sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. „suštinski je bez natrijuma“.

Kontraindikacije:

Ciklosporin: Istovremena primena leka COUPET Combo sa ciklosporinom kontraindikovana je zbog rosuvastatina (videti odeljak4.3). Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom vrednosti PIK rosuvastatina bile su prosečno 7 puta veće od onih koje su uočene kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

U studiji koja je obuhvatila osam pacijenata sa transplantiranim bubregom i klirensom kreatinina > 50 mL/min koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, jedna doza od 10 mg ezetimiba povećala je srednju vrednost PIK ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon: 2,3 - 7,9 puta) u poređenju sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugestudije, koja je primala samo ezitimib (n = 17). U drugoj studiji kod jednog pacijenta sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji je primao ciklosporin i veći broj drugih lekova, zabeležena je 12 puta veća izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa ispitanicima iz kontrolne grupe koji su istovremeno primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na dvanaest zdravih ispitanika, primena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg 7. dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti tabelu u odeljku 4.5). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i kombinovanog leka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) je kod zdravih dobrovoljaca bila povezana sa približno trostrukim povećanjem PIK i sedmorostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir nakon što se pažljivo razmotri prilagođavanje doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke4.2, 4.4 i tabelu u odeljku 4.5).

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primena leka COUPET Combo sa lekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja

7 od 22

koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.2 i 4.4 i tabelu u odeljku 4.5).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Istovremena primena gemfibrozila umereno je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (otprilike 1,7 puta).

Na osnovu podataka iz studija specifičnih interakcija ne očekuje se farmakokinetički relevantna interakcija između rosuvastatina i fenofibrata, ali može doći do farmakodinamske interakcije.

Istovremena primena fenofibrata umereno je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (otprilike 1,5 puta). Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze za snižavanje lipida (> ili jednake 1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što mogu izazvati miopatiju kada sedaju sami.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, lekari bi trebalo da budu svesni mogućeg rizika od holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se sumnja na holelitijazu kod pacijenta koji prima ezetimib i fenofibrat, indikovani su testovi kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa i tu terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Istovremena primena ezetimiba sa drugim fibratima nije ispitivana. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do holelitijaze. U studijama na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ne kod svih vrsta (videti odeljak5.3).

Rizik od nastanka kamena u žuči udružen sa terapijskom primenom ezetimiba ne može se isključiti. Doza od 40 mg/10 mg je kontraindikovana uz istovremenu primenu fibrata (videti odeljke4.3 i 4.4).

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija sa rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamskoj ili farmakokinetičkoj, ili i jednoj i drugoj) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, primenu rosuvastatina treba prekinuti tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije:

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovo dejstvo se ublažilo kada je antacid primenjivan 2 sata posle primene rosuvastatina. Klinički značaj te interakcije nije ispitan.

Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala nikakav uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. To smanjenje brzineresorpcije se ne smatra klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja PIK0-t od 20% i smanjenja maksimalne koncentracije Cmax rosuvastatina od 30%. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slab supstrat tih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije među lekovima koje bi bile posledica metabolizma posredovanog citohromom P450. Nisu uočene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora enzima CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora enzima CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim studijama se pokazalo da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene bilo kakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama kod pacijenata koji istovremeno uzimaju

8 od 22

antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do povećanja Međunarodnog normalizovanog odnosa (INR). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

U studiji koja je obuhvatila dvanaest zdravih odraslih muškaraca istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala uticaja na bioraspoloživost varfarina, kao ni na protrombinsko vreme. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ako se lek COUPET Combo daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (HST): Pri istovremenoj upotrebi rosuvastatina i oralnih kontraceptiva došlo je do povećanja PIK vrednosti etinilestradiola za 26%, a norgestrela za 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema podataka o farmakokinetici za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim studijama interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Ukoliko se holestiraminu doda ezetimib, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba rezultirala je povećanjem PIK vrednosti rosuvastatina za 1,2 puta kod ispitanika sa hiperholesterolemijom (videti tabelu u nastavku teksta). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor može da utiče na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako je tačan mehanizam nepoznat, u nekim slučajevima, istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcijebubrega, povećanja nivoa CPK i rabdomiolize.

Ostali lekovi: Digoksin

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija ne očekuje se klinički značajna interakcija između rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim studijama interakcija, ezetimib nije imao uticaj na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama tokom istovremene primene. Cimetidin, primenjen istovremeno sa ezetimibom, nije imao uticajna bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti i tabelu u nastavkuteksta):

Kada se potrebno da se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da povećavaju izloženost rosuvastatinu, potrebno je prilagoditi njihove doze. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili više. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne premaši onu koja se postiže kada se rosuvastatin primenjuje u dnevnoj dozi od 40 mg i bez lekova sa kojima ulazi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 put).

Efekat istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

9 od 22

Režim doziranja leka sa kojim rosuvastatin izaziva interakciju Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno, 15 dana

Ciklosporin 75 mg- 200 mg dva puta dnevno, 6 meseci Darolutamid600 mg dva puta dnevno, 5 dana

Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 dana

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, jednom dnevno, 8 dana Simeprevir 150 mg jednom dnevno, 7 dana

Velpatasvir 100 mg jednom dnevno Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg jednom dnevno/ dasabuvir 400 mg dva puta dnevno, 14 dana

Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg jednom dnevno, 11 dana Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 days Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 17 dana Klopidogrel, udarna doza od 300 mg, a zatim doza od 75 mg nakon 24 sata

Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 dana

Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 5 dana

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 7 dana

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 11 dana Dronedaron400 mg dva puta dnevno

Itrakonazol200 mg jednom dnevno, 5 dana

Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 dana

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 8 dana Aleglitazar 0.3 mg, 7 dana Silimarin140 mg tri puta dnevno, 5 dana

Fenofibrat67 mg tri puta dnevno, 7 dana

Rifampicin 450 mg jednom dnevno, 7 dana

Ketokonazol200 mg dva puta dnevno, 7 dana

Režim doziranja rosuvastatina

10 mg, pojedinačna doza

10 mg, jednom dnevno. 10 dana

5 mg, pojedinačna doza

5 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza 5 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

5 mg jednom dnevno, 7 dana

20 mg jednom dnevno, 7 dana

20 mg, pojedinačna doza

80 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

10 mg jednom dnevno, 7 dana

10 mg, pojedinačna doza

Nije dostupno

10 mg, pojedinačna doza

10 mg, jednom dnevno, 14 dana

10 mg, pojedinačna doza

40 mg, 7 dana

10 mg, pojedinačna doza

10 mg, 7 dana

20 mg, pojedinačna doza

80 mg, pojedinačna doza

Promena vrednosti PIK* rosuvastatina

7,4 -puta ↑

7,1-put ↑

5,2-puta ↑

3,8-puta ↑

3,1-puta↑

2,8-puta ↑

2,7-puta ↑ 2,6-puta ↑

2,3-puta ↑

2,2-puta ↑

2,1-puta ↑

2-puta ↑

1,9-puta ↑

1,6-puta ↑

1,5-puta ↑

1,4-puta ↑

1,4-puta ↑

1,4-puta ↑**

**1,2-puta ↑

↔

↔

↔

↔

↔

↔

10 od 22

Režim doziranja leka sa kojim rosuvastatin izaziva interakciju Flukonazol, 200 mg jednom dnevno, 11 dana

Ertromicin 500 mg četiri puta dnevno, 7 dana

Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 dana

Režim doziranja rosuvastatina

80 mg, pojedinačna doza

80 mg, pojedinačna doza

20 mg, pojedinačna doza

Promena vrednosti PIK* rosuvastatina

↔

20% ↓

47% ↓

*Podaci izraženi kao višestruka promenapredstavljaju jednostavan odnos između primene rosuvastatina u

navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promene predstavljaju % razlike u odnosu na primenu samog rosuvastatina.

Povećanje je prikazanokao „↑‟, bez promene kao „↔‟, a sniženje kao„↓‟.

**Sprovedeno je više studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli je prikazan najznačajniji odnos.

Lek COUPET Combo je kontraindikovan tokom trudnoće i tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Žene u reproduktivnom periodu treba da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mere.

Trudnoća Rosuvastatin:

Budući da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj ploda, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze, veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom uzimanja leka COUPET Combo, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni ezetimiba u periodu trudnoće. Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, embrio-fetalnirazvoj, porođaj, ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mleko. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o dejstvu ezetimiba ili rosuvastatina na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova, a kod primene većih doza rosuvastatina zabeležena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa (videti odeljak 5.3).

Lek COUPET Combo nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

11 od 22

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije pri uzimanju rosuvastatina generalno su blage i prolazne. Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja je zbog neželjenih reakcija isključeno manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, 2396 pacijenata je uzimalo 10 mg ezetimiba jednom dnevno kao monoterapiju, 11308 pacijenata u kombinaciji sa statinom, a 185 pacijenata u kombinaciji sa fenofibratom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne. Ukupna učestalost neželjenih dejstava bila je slična kod grupa koje su primale ezetimib i placebo. Slično tome, stopa prekida učestvovanja u studiji zbog neželjenih iskustava takođe je bila slična između grupa koje su primale ezetimib i placebo.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjeni događaji su rangirani prema učestalosti na sledeći način:

Često(≥1/100 do <1/10); Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Retko (≥1/10000 do <1/1000);

Veoma retko (<1/10000); Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA klasa sistema organa Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestina lni poremećaji

Često

dijabetes mellitus1,2

glavobolja2,4, vrtoglavica2

konstipacija2, mučnina2, bol u

Povremeno

smanjen apetit3

parestezija4

naleti vrućine3, hipertenzija3 kašalj3

dispepsija3, gastro-

Retko

trombo-citopenija2

reakcije preosetljivosti, uključujući angioedem2

pankreatitis2

Veoma retko

polineuropatija2, gubitak pamćenja2

Nepoznata učestalost trombo-citopenija5

preosetljivost (uključujući osip, urtikariju, anafilaksu i angioedem)5

depresija2,5

periferna neuropatija2, poremećaj spavanja (uključujući nesanicu i noćne more2, vrtoglavica5, parestezija5

kašalj2, dispneja2,5

dijareja2, pankreatitis5,

12 od 22

MedDRA klasa sistema organa

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Poremećaji reproduktiv-nog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često

abdomenu2,3, dijareja3, flatulencija3

mijalgija2,4

astenija2, umor3

Povremeno

ezofagealna refluksna bolest3, mučnina3, suva usta4, gastritis

pruritus2,4, osip2,4, urtikarija2,4

artralgija3, grčevi u mišićima3, bol u vratu3, bol u leđima4, slabost mišića4, bolovi u ekstremitetima4

bol u grudnom košu3, bolovi3, astenija4, periferni edem4

Retko

povećanje vrednosti transaminaza jetre2

miopatija (uključujući miozitis)2, rabdomioliza2, sindrom sličan lupusu2, ruptura mišića2

Veoma retko

žutica2, hepatitis2

artralgija2

haematurija2

ginekomastija2

Nepoznata učestalost konstipacija5

hepatitis5, holelitijaza5, holecistitis5

Stevens-Johnson-ov sindrom2, multiformni edem5

Reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)2 imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija2, poremećaji tetiva,

ponekad komplikovani rupturom2, artraglija5, mialgija5, miopatija/rab-domioliza5 (videti odeljak 4.4)

edem2, astenija5

Ispitivanja Povećane vrednosti ALT i/ili AST4

Povećane vrednosti ALT i/ili AST3, povećan nivo CPK u krvi3, povećanje

13 od 22

MedDRA klasa Često sistema organa

Povremeno Retko

gamaglutamiltr ansferaze3, abnormalni rezultati testova funkcije jetre3

Veoma retko Nepoznata učestalost

1. Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, ITM > 30kg/m2, povećani nivoi triglicerida, hipertenzija u anamnezi) –za rosuvastatin.

2. Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin zasnovan je na podacima iz kliničkih studija i opsežnog iskustva nakon stavljanja leka u promet.

3. Ezetimib u monoterapiji. Neželjenereakcijesu uočenekod pacijenata lečenih ezetimibom (N = 2396) i njihova je učestalost bila veća nego kod pacijenata koji su primali placebo (N = 1159).

4. Ezetimib primenjen istovremeno sa statinom. Neželjenereakcije su uočenekod pacijenata istovremeno lečenih ezetimibom i statinom (N = 11308) i njihova je učestalost bila veća nego kod pacijenata koji su primali samo statin (N = 9361).

5. Dodatneneželjenereakcijeezetimiba, prijavljenenakon stavljanja leka u promet (sa statinom ili bez njega).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Dejstva na bubrege: Proteinurija, koja se otkriva test trakom, uglavnom je tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu u rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su nekom trenutku tokom lečenja kod 1% pacijenata lečenih dozama od 10 i 20 mg i kod približno 3% pacijenata lečenih dozom od 40 mg. Manje povećanje koncentracija proteina u urinu, od urina bez proteina ili proteina u tragovima do vrednosti od + zabeleženo je pri primeni doze od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se spontano smanjuje ili nestaje tokom dalje terapije. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka dobijenih tokom postmarketinškog perioda nije utvrđena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju nisku učestalost.

Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza, sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabeleženi su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom tokom primene svih doza rosuvastatina, a posebno doza 20 mg.

Povećanje vrednosti kreatin kinaze (CK) zavisno od doze zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju. Ako su vrednosti CK povećane (> 5 x GGN), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i tokom primene drugih inhibitora HMG-KoA reduktaze, kod manjeg broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin zabeleženo je povećanje vrednosti transaminaza zavisno od doze; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju.

Sledeći neželjeni događaji zabeleženi su pri primeni nekih statina: Seksualna disfunkcija

Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stopa prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih bubrežnih i hepatičkih događaja (prvenstveno povećanih vrednosti transaminaza jetre) veća je kod primene doze rosuvastatina od 40 mg.

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim monoterapijskim studijama učestalost klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 x GGN, uzastopno) bilo je slično među grupama koje su uzimale ezetimib (0,5%) i placebo (0,3%). U studijama istovremene primene zabeleženo je povećanje uz učestalost

14 od 22

od 1,3% kod pacijenata lečenih ezetimibom i statinom i 0,4% kod pacijenata koji su primali samo statin. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nastavljanja kontinuirane terapije (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama prijavljene su povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) 10 x GGN kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenata koji su primali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, kao i kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib sa statinom u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabeležen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka COUPET Combo kod dece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin:

Povećanje kreatin kinaze >10 x GGN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti zabeleženi su češće u jednoj 52-nedeljnoj kliničkoj studiji kod dece i adolescenata nego kod odraslih. U drugimaspektima je bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio sličan kao i kod odraslih.

Ezetimib: U jednoj studiji u koju su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138) povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥3 x GGN, uzastopno) zabeležene su kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je uzimala placebo. Nije bilo povećanih vrednosti CPK (≥10 x GGN). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U jednoj zasebnoj studiji koja je obuhvatala adolescente (uzrasta od 10 do 17 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n=248), povećane vrednosti ALT i/ili AST (≥3 x GGN, uzastopno) zabeležene su kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom u odnosu na 2% (2 pacijenta) koji su uzimali simvastatin u monoterapiji; Stopa povećanja vrednosti CPK-a (≥ 10 x GGN) u tim grupama iznosila je 2% (2 pacijenta) odnosno 0%. Nije prijavljen nijedan slučaj miopatije. Navedena ispitivanja nisu bila prikladna za upoređivanje retkih neželjenih reakcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja potrebno je uvesti simptomatsku terapiju i suportivne mere.

Ezetimib

Klinička ispitivanja u kojima se ezetimib primenjivao u dozi od 50 mg na dan tokom 14 dana kod 15 zdravih ispitanika, odnosno u dozi od 40 mg na dan tokom perioda u trajanju do 56 dana kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom pokazala su da se ezetimib u načelu dobro podnosi. Kod životinja nije uočena toksičnost nakon primene jedne peroralne doze ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa odnosno doze od 3000 mg/kg kodpasa.

15 od 22

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom. Većina slučajeva nije bila povezana sa neželjenim iskustvima. Prijavljena neželjena dejstva nisu bila ozbiljna.

Rosuvastatin

Potrebno je pratiti funkciju jetre i nivoe CK. Hemodijaliza verovatno ne bi imala efekta.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji modifikuju lipide; inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim lekovima koji modifikuju lipide; rosuvastatin i ezetimib

ATC šifra: C10BA06

Mehanizam dejstva

Lek COUPET Combo sadrži ezetimib i rosuvastatin, dva jedinjenja koja smanjuju nivoe lipida sa komplementarnim mehanizmom dejstva. Lek COUPET Combo snižava povećane nivoe ukupnog holesterola (engl. total cholesterol, total-C), LDL-holesterola (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C), apolipoproteina B (Apo B), triglicerida (TG) i ne-HDL holesterola (engl. Non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C) i povećava nivoe holesterola u lipoproteinima visoke gustine (engl. High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C) dvojnom inhibicijom resorpcijei sinteze holesterola.

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivan i kompetitivan inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor holesterola. Rosuvastatin primarno deluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj receptora jetre za LDL na površini ćelije i na taj način povećava unos i katabolizam LDL-a. Osim toga, inhibira sintezu lipoproteina veoma male gustine (engl. very low density lipoprotein, VLDL) u jetri i tako smanjuje ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povećanog LDL holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida i povećava vrednosti HDL holesterola. Takođe smanjuje vrednosti ApoB, ne-HDL holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i povećava vrednosti ApoA-I (videti Tabelu 1). Rosuvastatin smanjuje i odnos LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, kao i odnose ne-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Odgovor na dozu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođena srednja vrednost procentualne promene u odnosu na početne vrednosti)

Doza

Placebo 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg

N LDL-holesterrol

13 -7 17 -45 17 -52 17 -55 18 -63

Ukupan holesterol

-5 -33 -36 -40 -46

HDL- TG holesterol

3 -3 13 -35 14 -10 8 -23 10 -28

ne-HDL holesterol

-7 -44 -48 -51 -60

ApoB ApoA-I

-3 0 -38 4 -42 4 -46 5 -54 0

Terapijski efekat se postiže unutar nedelju dana od početka terapije, dok se 90% maksimalnog odgovora na terapiju postiže nakon 2 nedelje. Maksimalan odgovor se obično postiže do 4. nedelje, a nakon toga se održava.

16 od 22

Ezetimib

Mehanizam dejstva

Ezetimib pripada novoj klasi lekova koji smanjuju nivoe lipida tako što selektivno inhibiraju crevnu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je lek za oralnu primenu, i ima mehanizam dejstva koji se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa lekova koji smanjuju vrednosti holesterola (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline (smole), derivatima fibrinske kiseline i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je sterolni transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola u crevima.

Ezetimib se veže na resice tankog creva i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru.; statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da ta dva različita mehanizma dejstva zajedno dovode do komplementarnog smanjenja nivoa holesterola. U dvonedeljnoj kliničkoj studiji kod 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom, ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola u crevima za 54% u poređenju sa placebom.

Farmakodinamska dejstva

Sproveden je niz pretkliničkih studija kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju [14C]-holesterola, a da pritom nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Epidemiološke studije pokazale su da su oboljevanje i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti direktno povezani sa nivoom ukupnog i LDL-holesterola i obrnuto proporcionalne niovu HDL-holesterola. Primena ezetimiba u kombinaciji sa statinom efikasnosmanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi.

Kombinacija rosuvastatin-ezetinib

Klinička efikasnost

U 6-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama (ACTE studija) ocenjivale su se bezbednost i efikasnost ezetimiba (10 mg) kao dodatka terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi naspram doze rosuvastatina koja se titrirala od 5 do 10 mg ili od 10 do 20 mg. (n =440). Objedinjeni podaci su pokazali da je ezetimib kao dodatak stabilnoj dozi rosuvastatina od 5 mg ili 10 mg snizio vrednosti LDL-holesterola za 21%. S druge strane, udvostručenje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg snizilo je vrednost LDL-holesterola za 5,7% (razlika između grupa od 15,2%, p 0,001).

Pritom je kombinacija ezetimiba i rosuvastatina u dozi od 5 mg snizila vrednost LDL-holesterola više nego rosuvastatin u dozi od 10 mg (razlika 12,3%, p 0,001), dok je kombinacija ezetimiba i rosuvastatina u dozi od 10 mg snizila vrednost LDL-holesterola više nego rosuvastatin u dozi od 20mg (razlika 17.5%, p 0,001).

6-nedeljna, randomizovana studija (EXPLORER studija) osmišljena je kako bi se ispitala efikasnost i bezbednost rosuvastatina od 40 mg samog ili u kombinaciji sa ezetimibom od 10 mg kod pacijenata sa visokim rizikom od koronarne bolesti srca (n=469). Značajno više pacijenata koji su primali rosuvastatin/ezetimib nego sam rosuvastatin postiglo je ciljne vrednosti ATP III LDL holesterola ( 100 mg/dl, 94,0% naspram 79,1%, p 0,001). Rosuvastatin 40 mg bio je efikasan u poboljšanju profila aterogenih lipida u ovoj populaciji visokog rizika.

Randomizirana, otvorena, 12-nedeljna studija (GRAVITY studija) istraživala je nivo smanjenja LDL-a u svakoj lečenoj grupi (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg) (n=833). Smanjenje u odnosu na početnu vrednost sa kombinacijama niskih doza rosuvastatina bilo je 59,7%, značajno bolje u odnosu na kombinacije sa niskim dozama simvastatina, 55,2% (p 0,05). Lečenje kombinacijom visokih doza rosuvastatina smanjilo

17 od 22

je LDL holesterol za 63,5% u poređenju sa smanjenjem od 57,4% sa kombinacijom visokih doza simvastatina (p 0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka COUPET Combo u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju povećanog holesterola (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kombinovana terapija rosuvastatina i ezetimiba

Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba rezultirala je 1,2 puta povećanjem PIK rosuvastatina kod ispitanika sa hiperholesterolemijom. Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se približno 5 sati nakon peroralne primene. Apsolutna bioraspoloživost leka iznosi približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj meri preuzima od strane jetre, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina vezuje se za proteine u plazmi, prvenstveno za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma P450. U njegovom metabolizmu prvenstveno učestvuje izoenzim CYP2C9, a u manjoj meri i izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6. Glavni utvrđeni metaboliti su N-desmetil i lakton. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se putem fecesa u nepromenjenom obliku (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), dok se ostatak izlučuje putem urina. Približno 5% leka izlučuje se putem urina u nepromenjenom obliku. Poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 19 sati. Poluvreme eliminacije ne povećava se kod primene većih doza. Geometrijska srednja vrednost klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara na sat (koeficijent varijacije: 21,7%).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatično preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transport je važan u hepatičnoj eliminaciji rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nisu uočene promene u farmakokinetičkim parametrima nakon primene višestrukih dnevnih doza.

Posebne populacije

Starost i pol: Nije uočen klinički značajan efekat starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Čini se da je izloženost kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom slična ili niža od one kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (videti u nastavku teksta „Pedijatrijska populacija”).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju približno dvostruko povećanje medijane PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u poređenju sa ispitanicima bele rase. Kod azijskih Indusa uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax. Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

18 od 22

Oštećenje funkcije bubrega: U ispitivanju koje je obuhvatilo ispitanike sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, blaga do umerena bolest bubrega nije uticala na koncentraciju rosuvastatina ni N-desmetil metabolita u plazmi. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30 mL/min) zabeleženo je trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u plazmi u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracija rosuvastatina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bila je približno 50% veća kod ispitanika na hemodijalizi nego kod zdravih dobrovoljaca.

Oštećenje funkcije jetre: U studiji koja je obuhvatila ispitanike sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza povećane izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 zabeleženo je barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u odnosu na ispitanike sa nižim Child-Pugh skorom.

Nema iskustva sa primenom leka kod ispitanika sa Child-Pugh skoromvećim od 9.

Genetski polimorfizmi: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, zavisi od transportnih proteina OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa većom izloženošću (PIK) rosuvastatinu u odnosu na polimorfizme SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije ustanovljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza leka COUPET Combo.

Pedijatrijska populacija:

Dva farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina (primenjenog u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom u uzrastu od 10 - 17 odnosno 6 - 17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazala su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od one kod odraslih pacijenata. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vreme tokom perioda od 2 godine.

Ezetimib

Resorpcija: Nakon peroralne primene ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) ezetimib-glukuronida postiže se unutar 1 - 2 sata, a ezetimiba unutar 4 - 12 sati. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba ne može se utvrditi jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim medijima koji su pogodni za injekciju.

Istovremena primena hrane (hrana bogata mastima ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib se može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija: Obim vezivanja ezetimiba za proteine humane plazme iznosi 99,7%, a ezetimib-glukuronida 88% do 92%.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i jetri konjugacijom sa glukuronidom (reakcija II faze), a nakon toga se izlučuje putem žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalan oksidativni metabolizam (reakcija I faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati leka otkriveni u plazmi, koji čine približno 10 - 20% odnosno 80 - 90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib - glukuronid sporo se uklanjaju iz plazme, a dokazana je i njihova značajna enterohepatička cirkulacija. Poluvek ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija: Nakon peroralne primene 14C-ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib je činio približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom perioda od 10 dana približno 78% primenjene radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a približno 11% u mokraći. Nakon 48 sati nije bilo merljivih vrednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne populacije

Stariji: Koncentracija ukupnog ezetimiba u plazmi približno je dvostruko veća kod starijih (≥ 65 godina) nego kod mlađih osoba (18 - 45 godina). Sniženje vrednosti LDL-holesterola i bezbednosni profil uporedivi

19 od 22

su kod starijih i mlađih ispitanika lečenih ezetimibom. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Pol:

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (približno 20%) kod žena nego kod muškaraca. Sniženje vrednosti LDL-holesterola i bezbednosni profil uporedivi su kod muškaraca i žena lečenih ezetimibom. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka prema polu.

Oštećenje funkcije bubrega: Nakon primene jedne doze ezetimiba od 10 mg kod pacijenata sa teškom bubrežnom bolešću (n = 8; srednja vrednost klirensa kreatinina [CrCl] ≤ 30 mL/min/1,73m2), srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se približno 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n = 9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

U ovoj studiji samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (posle transplantacije bubrega i uz upotrebu različitih lekova, uključujući i ciklosporin) došlo do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Oštećenje funkcije jetre: Nakon primene jedne doze ezetimiba od 10 mg srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib povećala se približno 1,7 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) u poređenju sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju u trajanju od 14 dana primene višestrukih doza (10 mg na dan) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7 - 9), srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba 1. i 14. dana bila je približno 4 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Budući da nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9), primena leka COUPET Combo se ne preporučjuje kod tih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba slična je kod dece u uzrastu od ≥ 6 godina i odraslih. Nisu dostupni podaci o pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 6 godina. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata obuhvata pacijente sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (engl. homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) i heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) ili sitosterolemijom.

U studijama istovremene terapije ezetimibom i statinima, zabeležena toksična dejstva uglavnom su se odnosila na ona koja su tipično udružena sa statinima. Neka od tih toksičnih dejstava bila su izraženija od onih koja su zabeležena pri primeni statina kao monoterapije. To se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamskim interakcijama koje se javljaju kod istovremene terapije. Takve interakcije nisu zabeležene u kliničkim studijama. Kod pacova je miopatija zabeležena tek nakon izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijske doze za ljude (približno 20 puta veći PIK statina i 500 do 2000 puta veći PIK aktivnih metabolita). U nizu testova in vivo i in vitroezetimib primenjen samostalno ili istovremeno sa statinima nije pokazao genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istovremena primena ezetimiba i statina nije imala teratogena dejstva kod pacova. Kod skotnih ženki kunića zabeležen je mali broj deformacija skeleta (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin: Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Specifični testovi za dejstva na hERG nisu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim ispitivanjima, ali su zabeležene na životinjama pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima bile su sledeće: u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza uočene su histopatološke promene u jetri miševa i pacova, verovatno uzrokovane farmakološkim delovanjem rosuvastatina, a u manjoj meri primećena su i dejstva na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim toga, uočena je testikularna toksičnost kod

20 od 22

majmuna i pasa kod primene većih doza. Kod pacova je primećena reproduktivna toksičnost u smislu manjeg legla, kao i manje telesne mase i preživljavanja mladunaca kod primene doza toksičnih za majku, kojima se postizala sistemska izloženost nekoliko puta veća od terapijske izloženosti.

Ezetimib: Studije hronične toksičnosti ezetimiba kod životinja nisu utvrdile ciljne organe toksičnih dejstava. Kod pasa, koji su ezetimib primali četiri nedelje (u dozi ≥ 0,03 mg/kg na dan), koncentracija holesterola u žuči žučne kese porasla je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnja studija sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg na dan kod pasa nije otkrila povećanu učestalost holelitijaze ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznat značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije imao nikakav uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je utvrđeno da ima teratogena dejstva kod pacova ili kunića i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i kunića koje su primale višestruke doze leka od 1000 mg/kg na dan. Primena ezetimiba istovremeno sa lovastatinom dovela je do embrioletalnih efekata.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Kroskarmeloza-natrijum (E468) Povidon K30

Natrijum-laurilsulfat (E487) Celuloza, mikrokristalna pH102 Hipromeloza 2910 (E464)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat (E470)

Film obloga:

COUPET Combo 5 mg/10 mg - Opadry Yellow 02F220026 sastoji se od: Hipromeloza 2910 (E464)

Makrogol 4000 (E1521) Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Talk (E553b)

Gvožđe-oksid, crveni (E172)

COUPET Combo 10 mg/10 mg - Opadry Beige 02F270003 sastoji se od: Hipromeloza 2910 (E464)

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b)

COUPET Combo 20 mg/10 mg - VIVACOAT PC-2P-308 sastoji se od: Hipromeloza 6 (E464)

Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)

Makrogol 4000 (E1521) Gvožđe-oksid, žuti (E172)

COUPET Combo 40 mg/10 mg - Opadry White OY-L-28900 sastoji se od: Laktoza, monohidrat

Hipromeloza 2910 (E464)

21 od 22

Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521)

Nije primenjivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.