Onzapin® 15mg oralna disperzibilna tableta

Odrasli Olanzapinjeindikovanuterapijishizofrenije.

Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije, kod pacijenata koji su pokazali dobar početni odgovor na terapiju.

Olanzapinjeindikovanza lečenjeumerenihdoteškihepizoda manije.

Kod pacijenata kod kojih postoji odgovor na primenu olanzapina u terapiji manične epizode, olanzapin je indikovan kao preventiva od ponovnog javljanja, kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem (videti odeljak 5.1).

Odrasli

Shizofrenija:preporučena početna doza olanzapina je10mg/dan.

Epizoda manije: početna doza je 15 mg/dan kao pojedinačna dnevna doza u monoterapiji ili 10 mg/dan u 1 od16

kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 5.1).

Prevencija ponovnog javljanja simptoma kod bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan. Kod pacijenta koji su primenjivali olanzapin u terapiji manične epizode, terapiju za prevenciju ponovnog javljanja simptoma treba nastaviti primenom iste doze leka. Ako se pojave nova manična, mešovita ili depresivna epizoda, treba nastaviti terapiju olanzapinom (uz prilagođavanje doze, ako je potrebno) uz uvođenje dodatneterapijeprotivporemećaja raspoloženja, kako je klinički indikovano.

Tokomterapijeshizofrenije, manične epizode ikod prevencije recidiva bipolarnog poremećaja, dnevna doza leka se može naknadno prilagoditi na osnovu individualnog kliničkog statusa, u rasponu od 5 mg do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savetuje se samo posle odgovarajuće ponovljene kliničkeprocene, i generalno treba da se sprovede u intervalima koji nisu kraći od 24 sata.

Olanzapin se može uzimati nezavisno od obroka, jer prisustvo hrane ne utiče na resorpciju leka. Prilikom prekida terapije olanzapinom, treba razmotriti postepeno smanjivanje doze.

Oralnu disperzibilnu tabletu leka Onzapin treba staviti u usta, gde će se ona veoma brzo raspasti pod dejstvom pljuvačke, pa se može lako progutati. Otežano je vađenje intaktne oralne disperzibilne tablete iz usta. Pošto je oralna disperzibilna tableta krhka, treba je uzeti odmah po otvaranju blistera. Osim toga, ona se može rastvoriti u punoj čaši vode ili drugog pića (sok od pomorandže ili jabuke, mleko, kafa)neposredno preprimene.

Oralna disperzibilna tableta i film tableta olanzapina su biološki ekvivalentne, sa sličnom brzinom i stepenom resorpcije. Za nju važe iste doze i ista učestalost primene kao i za tablete olanzapina. Oralne disperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa filmtabletama olanzapina.

Posebnepopulacije

Stariji pacijenti

Ne preporučuje se rutinska primena manje početne doze (5 mg/dan), alitreba jerazmotritiprilikomprimene leka kod pacijenata od 65 godina i starijih, kada klinički faktori to opravdavaju (videti odeljak 4.4).

Oštećenjefunkcijebubregai/ilijetre

Kod ovih pacijenata, treba razmotritiprimenu manjepočetne doze (5 mg). U slučaju umerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B) početna doza treba da iznosi 5 mg, a svako povećanje doze se mora sprovoditi sa oprezom.

Pušači

Nije potrebno rutinski korigovati početnu dozu i dozni raspon kod nepušača u odnosu na pušače. Pušenje može indukovati metabolizam olanzapina. Preporučuje se kliničko praćenje i ukoliko je neophodno može se razmotriti povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.5).

Ako je prisutno više faktora koji mogu uticati na usporavanje metabolizma leka (ženski pol, starije životno doba, status nepušača), treba uzeti u obzir smanjivanje početne doze. Povećanje doze, kada je indikovano, treba oprezno sprovoditi kod ovih pacijenata.

Kada je potrebno povećati dozu u jačinama od 2,5 mg, treba primenjivati film tablete olanzapina (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijskapopulacija

Ne preporučuje se primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka. Kod adolescenata, u poređenju sa odraslim pacijentima, u kratkoročnim studijama zabeležene su veće varijacije u povećanju telesne mase i izraženije promene koncentracije lipida i prolaktina (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Preosetljivostna aktivnusupstancuilina bilokoju odpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku6.1. Pacijenti sa poznatim rizikom od pojave glaukoma zatvorenog ugla.

2 od16

Za poboljšanje kliničkog stanja pacijenta tokom lečenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedelja. Tokom ovog perioda stanje pacijenta treba pažljivo pratiti.

Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja

Primena olanzapina se ne preporučuje kod pacijenata sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanim sa demencijom, zbog povećanog mortaliteta i povećanog rizika od razvoja cerebrovaskularnih događaja. U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje ispitivanja 6-12 nedelja) kod starijih pacijenata (srednja vrednost životnog doba 78 godina) sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zabeleženo je dvostruko povećanje incidence smrtnog ishoda kod pacijenata lečenih olanzapinom, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (3,5% u poređenju sa 1,5%). Veća incidenca smrtnog ishoda nije bila povezana sa primenjenom dozom olanzapina (srednja dnevna doza od 4,4 mg), kao ni sa trajanjem terapije. Predisponirajući faktori rizika koji mogu uticati na povećanu učestalost smrtnog ishoda u ovoj grupi pacijenata uključuju i starost pacijenta iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidrataciju, pulmonalna stanja (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije) ili istovremenu upotrebu benzodiazepina. Međutim, nezavisno od ovih faktora rizika, incidenca smrtnog ishoda bila je veća u grupi pacijenata koji su dobijali olanzapin, u poređenju sa placebo grupom.

U istim kliničkim ispitivanjima, prijavljeni su cerebrovaskularni neželjeni događaji (CV neželjeni događaji, npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski atak) uključujući i smrtne ishode. Kod pacijenata lečenih olanzapinom zabeležen je trostruki porast cerebrovaskularnih neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (1,3% prema 0,4%). Kod svih pacijenata kod kojih je došlo do pojave neželjenog cerebrovaskularnog događaja (bez obzira da li su dobijali olanzapin ili su bili u placebo grupi) bili su prisutni faktori rizika. Starost pacijenta iznad 75 godina i vaskularna demencija/demencija mešanog tipa, identifikovani su kao faktori rizika za pojavu CV neželjenih događaja povezanih sa terapijom olanzapinom. U ovim ispitivanjima nije utvrđena efikasnost olanzapina.

Parkinsonovabolest

Ne preporučuje se primena olanzapina u lečenju psihoza povezanih sa upotrebom agonista dopaminskih receptora kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. U kliničkim ispitivanjima su veoma često prijavljeni pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije, i pri tome mnogo češće u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.8), a olanzapin nije bio efikasniji od placeba u lečenju psihotičnih simptoma. U tim ispitivanjima, zahtevalo se da pacijenti inicijalno budu stabilni sa najmanjom efektivnom dozom leka za lečenje Parkinsonove bolesti (dopaminski agonisti), kao i da ostanu na istim lekovima za lečenje Parkinsonove bolesti i istim dozama tokom celokupnog sprovođenja studije. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan i potom je titrirana do najviše 15 mg/dan na osnovu procene istraživača.

Neuroleptičkimalignisindrom(NMS)

NMS je potencijalno po život ugrožavajuće stanje povezano sa primenom antipsihotika. Prijavljeni su retki slučajevi pojave NMS-a povezani sa primenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost mišića, promenjen mentalni status, kao i znaci nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatno se mogu javiti i povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna insuficijencija bubrega. Ako kod pacijenata dođe do pojave simptoma i znakova koji ukazuju na NMS ili do neobjašnjivo visoke telesne temperature bez drugih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primena svih antipsihotika, uključujući i olanzapin.

Hiperglikemijaidijabetes

Povremeno su prijavljeni slučajevi hiperglikemije i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetesa, ponekad udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i neke smrtne ishode (videti odeljak 4.8.). U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase, što može predstavljati predisponirajući faktor. Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa postojećim terapijskim vodičima za primenu antipsihotika, npr. merenje koncentracije glukoze u krvi na početku terapije, 12 nedelja nakon započinjanja terapije olanzapinom, a potom jednom godišnje. Pacijente koji uzimaju bilo koji antipsihotik, uključujući i lek Onzapin, treba pratiti u cilju otkrivanja znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija,

3 od16

polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za razvoj dijabetes melitusa, treba redovno pratiti u cilju otkrivanja pogoršanja kontrole glikemije. Telesnu masu treba redovno kontrolisati, npr. na početku terapije, nakon 4, 8 i 12 nedelja od početka terapije olanzapinom, a potom svaka 3 meseca.

Promenekoncentracije lipida

Neželjene promene koncentracije lipida uočene su kod pacijenata lečenih olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Promene lipidnog statusa treba odgovarajuće regulisati u skladu sa kliničkom praksom, naročito kod pacijenata sa dislipidemijom, kao i kod pacijenata koji imaju faktore rizika za razvoj poremećaja koncentracije lipida. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući i lek Onzapin, treba redovno pratiti koncentraciju lipida, prema postojećim terapijskim vodičima za primenu antipsihotika, npr. pri započinjanju terapije, 12 nedelja od početka lečenja olanzapinom, a zatim svakih 5 godina.

Antiholinergička aktivnost

Dok olanzapin in vitro pokazuje antiholinergičku aktivnost, iskustvo tokom kliničkih studija je pokazalo malu učestalost događaja vezanih za ovu aktivnost. Međutim, kako je kliničko iskustvo sa olanzapinom kod pacijenata sa pratećim oboljenjima ograničeno, savetuje se oprez kod propisivanja leka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcijajetre

Često su uočena prolazna asimptomatska povećanja vrednosti hepatičnih aminotransferaza, ALT i AST, naročito u ranoj fazi lečenja. Potreban je oprez i kontrola kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT i/ili AST, kod pacijenata sa znacima i simptomima oštećenja funkcije jetre, kod pacijenata sa prethodno postojećim stanjima povezanim sa ograničenom funkcionalnom rezervom jetre, i kod pacijenata koji se leče potencijalno hepatotoksičnim, lekovima. Terapiju olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularni, holestatski ili mešoviti tip oštećenja jetre).

Neutropenija

Olanzapin se mora sa oprezom primenjivati kod pacijenata kod kojih postoji smanjen broj leukocita i/ili neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji se leče lekovima koji mogu da prouzrokuju neutropeniju, kod pacijenata sa istorijom depresije/toksičnosti koštane srži izazvane lekovima, kod pacijenata sa depresijom koštane srži uzrokovane već postojećim oboljenjem, terapijom zračenjem ili hemoterapijom i kod pacijenata sa hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnim oboljenjem. Neutropenija se često javlja kod pacijenata koji istovremeno uzimaju olanzapin i valproat (videti odlejak 4.8).

Prekidterapije

Akutni simptomi poput preznojavanja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine ili povraćanja su prijavljeni retko (≥ 0,01% i < 0,1%) prilikom naglog prekida primene olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima, klinički značajna produženja QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥500 milisekundi [msec] bilo kada nakon početne vrednosti kod pacijenata sa početnom vrednošću QTcF < 500 msec) bila su povremena (0,1% do 1%) kod pacijenata na terapiji olanzapinom, bez značajnijih odstupanja u smislu kardioloških događaja u odnosu na placebo. Međutim, potreban je oprez prilikom istovremene primene olanzapina sa drugim lekovima za koje se zna da produžuju QTc interval, posebno kod starijih, kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalemijom ili hipomagnezemijom.

Tromboembolija

Slučajevi vremenski povezane terapije olanzapinom sa javljanjem venske tromboembolije prijavljivani su povremeno (≥ 0,1% i < 1%). Uzročna povezanost između javljanja venske tromboembolije i primene olanzapina nije utvrđena. Međutim, kako pacijenti sa shizofrenijom često imaju faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, potrebno je identifikovati sve faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, poput imobilizacije i sprovesti odgovarajuće mere prevencije.

Opštedejstvona CNS

Imajući u vidu primarno dejstvo olanzapina na CNS (centralni nervni sistem), treba biti oprezan prilikom 4 od16

istovremene primene olanzapina sa drugim lekovima koji deluju na CNS, kao i sa alkoholom. S obzirom na to da u in vitro uslovima ispoljava antagonističko dejstvo u odnosu na dopamin, olanzapin može da antagonizuje dejstvodirektnih ili indirektnih agonista dopaminskih receptora.

Konvulzije(epileptičninapadi)

Olanzapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji su već imali epileptične napade ili kod kojih su prisutnifaktorikoji mogu da smanjepragza napad. Konvulzijesejavljajupovremeno kodpacijenata lečenih olanzapinom. U većini ovih slučajeva se navodi pojava konvulzivnih napada ili faktora rizika za njihov nastanaku anamnezi.

Tardivnadiskinezija

U komparativnim studijama u trajanju od jedne godine ili kraće, primena olanzapina je bila povezana sa statistički značajno manjom incidencom diskinezije koja je povezana sa terapijom. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije povećava se sa dugotrajnom izloženošću leku, pa treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije, ako se znaci i simptomi tardivne diskinezije pojave kod pacijenata koji primaju olanzapin. Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida terapije.

Posturalnahipotenzija

U kliničkim studijama sa olanzapinom, posturalna hipotenzija nije bila često zabeležena kod starijih pacijenata. Preporučuje se periodična kontrola krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina.

Iznenadnasrčanasmrt

U postmarketinškim izveštajima o olanzapinu, prijavljeni su slučajevi iznenadnesrčane smrti kodpacijenata lečenih olanzapinom. U retrospektivnoj, opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom bio je približno dva puta veći u poređenju sa rizikom kod pacijenata koji nisu lečeni antipsihoticima. U studiji je rizik koji nosi primena olanzapina, sličan riziku koji postoji prilikom primene atipičnih antipsihotika uključenih u objedinjenu analizu.

Pedijatrijskapopulacija

Nije indikovana primena olanzapina kod dece i adolescenata. Studije kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina, pokazale su različite neželjene reakcije, uključujući povećanje telesne mase, promene metaboličkih parametara i povećanja koncentracijeprolaktina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Aspartam

Lek Onzapin, oralna disperzibilna tableta sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom, retkim genetskim poremećajem kod koga dolazi do nakupljanja fenilalanina, jer telo ne može da ga ukloni na odgovarajući način.

Ispitivanja interakcija susprovedena samokododraslih.

Moguće interakcije koje utiču na olanzapin

S obzirom na to da se olanzapin metaboliše posredstvom CYP1A2, supstance koje mogu specifično da

indukujuiliinhibirajuovajizoenzim,moguda utičunafarmakokinetikuolanzapina.

IndukcijaCYP1A2

Metabolizam olanzapina može da bude indukovan pušenjem i primenom karbamazepina, što može da dovede do smanjenja koncentracija olanzapina. Primećeno je samo blago do umereno povećanje klirensa olanzapina. Kliničke posledice su verovatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje pacijenta i, ako je neophodno, povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.2).

InhibicijaCYP1A2

Pokazano je da fluvoksamin, specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednje povećanje vrednosti Cmax olanzapina nakon primene fluvoksamina iznosilo je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednja vrednost povećanja površine ispod krive (PIK) olanzapina iznosila je 52% kod žena nepušača, odnosno 108% kod muškaraca pušača. Treba razmotriti mogućnost primene manje početne doze olanzapina kod pacijenata koji su na terapiji fluvoksaminom ili bilo kojim

5 od16

drugim CYP1A2 inhibitorom, kao što je ciprofloksacin. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje terapija lekom koji je inhibitor CYP1A2.

Smanjenabioraspoloživost

Primena aktivnog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina posle oralne primene za 50% do 60% i zato ga treba uzimati najmanje 2 sata pre ili posle primene olanzapina.

Nije utvrđen značajan uticaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), pojedinačne doze antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogućiuticajolanzapina na drugelekove

Olanzapinmožeda antagonizujeefektedirektnihiindirektnihagonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne CYP450 izoenzime u in vitro uslovima (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zato se ne očekuju nikakve posebne interakcije, što je i potvrđeno u in vivo ispitivanjima, gde nije pokazana inhibicija metabolizma sledećih lekova: tricikličnih antidepresiva (predstavljaju uglavnom CYP2D6 put), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakcije pri istovremenoj primeni sa litijumom ili biperidinom.

Terapijsko praćenje koncentracija valproata u plazmi nije ukazalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon uvođenja istovremene primene olanzapina.

OpštaaktivnostCNS

Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili su na terapiji lekovima koji izazivaju depresiju centralnog nervnog sistema.

Ne preporučuje se istovremena primena olanzapina sa antiparkinsonicima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (videti odeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTcinterval (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema odgovarajućih dobro kontolisanih studija kod trudnica. Pacijentkinje treba savetovati da obaveste svog lekara ako zatrudne ili planiraju trudnoću tokom lečenja olanzapinom. Međutim, s obzirom na ograničena iskustva sa primenom leka kod ljudi, olanzapin treba koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist od njegove primene opravdava potencijalni rizik za fetus.

Kod novorođenčadi koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od ispoljavanja neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome obustave koji se mogu razlikovati po težini i dužini trajanja nakon porođaja. Prijavljivani su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili otežanog hranjenja. U skladu s tim, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U studiji sprovedenoj kod zdravih dojilja, olanzapin se izlučivao u majčino mleko. Srednja vrednost izloženosti novorođenčadi (mg/kg) u stanju ravnoteže procenjena je na 1,8% doze olanzapina majke (mg/kg). Pacijentkinje treba savetovati da ne dojedete ukoliko uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nije poznat uticaj olanzapina na plodnost(videtiodeljak5.3zapretkliničkeinformacije).

6 od16

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom na to da olanzapin može izazvati somnolenciju i vrtoglavicu, pacijenti treba da budu oprezni pri rukovanju mašinama, uključujući i motorna vozila.

Sažetakbezbednosnogprofila

Odrasli

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (uočene kod ≥ 1% pacijenata) povezane sa primenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje telesne mase, eozinofilija, povećane koncentracije prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (videti odeljak 4.4), glukozurija, povećan apetit, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (videti odeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergička dejstva, prolazno asimptomatsko povećanje vrednosti aminotransferaza jetre (videti odeljak 4.4), osip, astenija, zamor, pireksija, artralgija, povećanje vrednosti alkalne fosfataze, povećana vrednost gama glutamiltransferaze, povećana vrednost mokraćne kiseline, povećana vrednost kreatin fosfokinaze i edem.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije i laboratorijske nalaze dobijene iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i iz kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su nabrojane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često(1/10); često (1/100 do <1/10); povremeno (1/1000 do <1/100); retko (1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

7 od16

8 od16

1 Klinički značajno povećanje telesne mase primećeno je u svim početnim kategorijama indeksa telesne mase BMI (engl. Body Mass Index, BMI). Tokom kratkotrajne terapije (medijana trajanja 47 dana), povećanje telesne mase ≥ 7% od početne telesne mase bilo je veoma često (22,2%); ≥ 15% bilo je često (4,2%), a ≥ 25% bilo je povremeno (0,8%). Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 48 nedelja) povećanje telesne mase ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne telesne mase bilo je veoma često (64,4%, 31,7% odnosno12,3%).

2 Prosečno povećanje koncentracije lipida natašte (ukupna koncentracija holesterola, LDL holesterola i triglicerida) je bilo veće kod pacijenata bez prethodnog dokaza o poremećaju regulacije lipida na početku ispitivanja.

3 Zabeleženi u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (<5,17 mmol/L) koje su povećane 9 od16

do velikih vrednosti (≥ 6,2 mmol/L). Promene ukupne koncentracije holesterola natašte od početnih graničnih vrednosti (≥5,17 - <6,2mmol/L)dovelikihvrednosti(≥6,2mmol/L)bilesuveoma česte.

4Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (<5,56 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 7 mmol/L). Promene koncentracije glukoze u uslovima natašte od početnih graničnih vrednosti(≥5,56 - <7 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 7 mmol/L) bile su veoma česte.

5Zabeleženou slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 1,69 mmol/L), koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L). Promene u vrednosti triglicerida u uslovima gladovanja od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,69 mmol/L - < 2,26 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L) bile su veoma česte.

6 U kliničkim ispitivanjima, incidenca javljanja parkinsonizma i distonije kod pacijenata koji su dobijali olanzapin je bila brojčano veća, ali ne i statistički značajno različita u poređenju sa placebom. Kod pacijenata koji su lečeni olanzapinom, bila je manja incidenca javljanja parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali titrirane doze haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u istoriji bolesti o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnimporemećajima kretanja, u ovom trenutku se ne može zaključiti da olanzapin u manjem stepenu izaziva tardivnu diskineziju i/ili druge tardivne ekstrapiramidalne sindrome.

7 Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanja, prijavljeni su prilikom naglog prekida primene olanzapina.

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 nedelja, koncentracije prolaktina u plazmi su prevazilazile gornju granicu normalnih vrednosti kod približno 30% pacijenata lečenih olanzapinom čije su vrednosti prolaktina na početku ispitivanja bile normalne. Kod većine ovih pacijenata, povećanje prolaktina je generalno bilo blago, i vrednosti su ostajale manja od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9 9Neželjenodejstvo zapaženo tokom kliničkih ispitivanja u Integrisanojbazipodataka zaolanzapin.

10 Procenjeno na osnovu izmerenih vrednosti iz kiničkih ispitivanja u integrisanog bazi podataka za olanzapin.

11 Neželjena dejstva identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

12 Neželjena dejstva identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost(najmanje48nedelja)

Udeo pacijenata koji su imali neželjene reakcije, klinički značajne promene telesne mase, koncentracije glukoze, ukupnog/LDL/HDL holesterola ili triglicerida tokom vremena su se povećavale. Kod odraslih pacijenata koji su završili lečenje u tajanju od 9 do 12 meseci, stopa povećanja srednje koncentracije glukoze u krvi se smanjila posle približno 6 meseci.

Dodatneinformacijeoposebnimpopulacijama

U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijenata sa demencijom, lečenje olanzapinom bilo je povezano sa većom incidencom smrtnog ishoda i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.4). Veoma česte neželjene reakcije povezane sa primenom olanzapina kod ove grupe pacijenata bile su neuobičajen hod i padovi. Često su uočeni pneumonija, povišena telesna temperatura, letargija, eritem, vizuelne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa psihozom uzrokovanom lekovima (agonisti dopamina) povezanom sa Parkinsonovom bolešću, pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije su veoma često zabeleženi i češće nego sa placebom.

10 od16

U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinovana terapija valproatom i olanzapinom dovodila je do pojave neutropenije sa incidencom od 4,1%; potencijalni faktor koji tome doprinosi može da bude povećana koncentracija valproata u plazmi. Istovremena primena olanzapina sa litijumom ili valproatom imala je za posledicu povećanje učestalosti javljanja (≥ 10%) tremora, suvoće usta, povećanog apetita i povećanja telesne mase. Poremećaji govora su takođe često prijavljivani. Tokom terapije olanzapinom u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, povećanje telesne mase za ≥ 7% od početne uočeno je kod 17,4% pacijenata tokom akutnog perioda lečenja (do 6 nedelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 meseci) u prevenciji ponovne epizode bipolarnog poremećaja, bila je povezana sa povećanjemtelesne maseza ≥ 7%od početne kod 39,9% pacijenata.

Pedijatrijskapopulacija

Nije indikovana primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu sprovedene kliničke studije dizajnirane tako da upoređuju adolescenata sa odraslima, podaci iz studija sa adolescentima su upoređeni sa podacima iz studija sa odraslim pacijentima.

U sledećoj tabeli, sažete su neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većom učestalošću kod adolescentnih pacijenata (uzrasta 13-17 godina) nego kod odraslih pacijenata, ili samo one neželjene reakcijekojesuse javljaletokom kratkotrajnih kliničkih ispitivanja kod adolescentnih pacijenata. Izgleda da se klinički značajno povećanje telesne mase (≥7%) javljalo mnogo češće u populaciji adolescenata u poređenju sa odraslim osobama sa uporedivom izloženošću leku. Povećanje telesne mase, kao i udeo adolescentnih pacijenata kod kojih je došlo do klinički značajnog povećanja telesne mase, bili su veći tokom dugotrajne izloženostileku (najmanje24 nedelje) negotokom kratkotrajnog izlaganja leku.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane opadajućim redosledom u odnosu na ozbiljnost. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često(≥1/10) i često(≥ 1/100 do ˂ 1/10).

13Nakon kratkotrajne terapije (medijana trajanja 22 dana), povećanje telesne mase ≥ 7% u odnosu na početne vrednosti telesne mase (kg) bilo je veoma često (40,6%); povećanje ≥ 15% u odnosu na početne vrednosti je bilo često (7,1%) i povećanje ≥ 25% je bilo često (2,5%). Tokom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 nedelje), kod 89,4% pacijenata povećala se telesna masa za ≥ 7%, kod 55,3% za ≥ 15% i kod 29,1% pacijenata telesna masa se povećala za ≥ 25% u odnosu na njihovu telesnu masu na početku terapije.

14 Zabeleženoza normalne početne koncentracijetriglicerida natašte(< 1,016 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L) i promene vrednosti triglicerida u uslovima gladovanja od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/L - < 1,467 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L).

15 Često su zabeležene promene ukupne koncentracije holesterola u uslovima gladovanja od normalnih početnih vrednosti (< 4,39 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L). Veoma često su bile promene koncentracije ukupnog holesterola u uslovima gladovanja, u odnosu na početne granične vrednosti (≥ 4,39 mmol/L - <5,17mmol/L)dovelikihvrednosti(≥5,17mmol/L).

16Povećanjekoncentracijeprolaktina uplazmiprijavljenoje kod47,4%adolescenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

11 od16

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Znaciisimptomi

Veoma česti simptomi predoziranja (učestalost > 10%) su tahikardija, agitacija/agresivnost, dizartrija, različiti ekstrapiramidalni simptomi i smanjen stepensvesti koji se kreće od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posledice predoziranja su delirijum, konvulzije, koma, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratorna depresija, aspiracija, hipertenzija ili hipotenzija, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni zastoj. Smrtni ishodi zbog akutnog predoziranja prijavljeni su već pri uzimanju male doze od 450 mg leka, ali takođe je prijavljeno i preživljavanje nakon akutnog predoziranja sa dozom sa približno 2 g oralno unetog olanzapina.

Terapija

Ne postoji specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu da budu indikovane standardne procedure za lečenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primena aktivnog uglja). Pokazano je da istovremena primena aktivnog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina nakon oralne primene za 50% do 60%.

Simptomatsku terapiju i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti u zavisnosti od kliničke slike, kao i lečenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa i održavanje respiratorne funkcije. Ne treba koristiti epinefrin, dopamin ili druge simpatikomimetike sa beta agonističkom aktivnošću, jer stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju. Neophodno je pratiti rad kardiovaskularnog sistema zbog otkrivanja mogućih aritmija. Medicinski nadzor i praćenje treba sprovoditi sve do oporavka pacijenta.

Farmakoterapijskagrupa:Psiholeptici; antipsihotici; diazepini,oksazepini, tiazepinii oksepini

ATCšifra: N05AH03

Farmakodinamska dejstva

Olanzapin je antipsihotik, lek za lečenje manije, kao i stabilizator raspoloženja, koji putem delovanja na veliki broj receptorskih sistema pokazuje širok farmakološki profil.

U pretkliničkim studijama, olanzapin je ispoljio veliki raspon afiniteta (Ki < 100 nM) za serotoninske 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminske D1, D2, D3, D4, D5; holinergičke muskarinske M1-M5; alfa1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Bihejvioralne studije na životinjama koje su primale olanzapin, pokazale su antagonizam prema 5HT, dopaminskim i holinergičkim receptorima, što je u skladu sa profilom vezivanja za receptore. Olanzapin je in vitro ispoljio veći afinitet za serotoninske 5HT2 receptore nego za dopaminske D2 receptore, kao i veći afiniteta za 5HT2 nego za D2 receptore u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da olanzapin selektivno smanjuje okidanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok je imao mali uticaj na strijatne (A9) puteve uključene u motornu funkciju. Olanzapin je smanjio uslovni odgovor izbegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičnu aktivnost leka, primenjen u dozama manjim od onih koje izazivaju katalepsiju, efekat koji je indikativan za motorička neželjena dejstva. Za razliku od drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u „anksiolitičkom” testu.

12 od16

U pojedinačnoj oralnoj dozi (10 mg), primenjenoj u sklopu studije pozitronske emisione tomografije (PET) na zdravim dobrovoljcima dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskih D2 receptora. Pored toga, studija snimanja rađena pojedinačnom fotonskom emisionom kompjuterizovanom tomografijom (engl. Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) je otkrila da je kod pacijenata sa shizofrenijom koji su odreagovali na olanzapin bilo zauzeto manje strijatnih D2 receptora nego kod pacijenata koji su reagovali na neke druge antipsihotike i risperidon, a da je zauzetost bila uporediva sa onom kod pacijenata koji su dobro reagovali na terapiju klozapinom.

Kliničkaefikasnost

U dva od dva sprovedena ispitivanja sa primenom placeba, kao i u dva od tri kontrolisana ispitivanja u kojima je vršeno poređenje sa drugim lekom, kod više od 2900 pacijenata sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativnesimptome bolesti, olanzapin je izazvao statistički značajno poboljšanje negativnih, kao i pozitivnih simptoma.

U multinacionalnom, dvostruko slepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, u koje je bio uključen 1481 pacijent, sa različitim stepenom pratećih simptoma depresije (srednja početna vrednost 16,6 na Montgomery-Asberg skali depresije), prospektivna sekundarna analiza vrednosti promene raspoloženja od početka do kraja pokazala je statistički značajno poboljšanje (p = 0,001), favorizujući olanzapin (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

Kod pacijenata sa maničnom ili mešovitom epizodom bipolarnog poremećaja, olanzapin je pokazao veću efikasnost u poređenju sa placebom i valproat-seminatrijumom (divalproeksom), u smanjenju simptoma manije tokom tri nedelje lečenja. Olanzapin je takođe ispoljio efikasnost koja se može porediti sa efikasnošću haloperidola kada se posmatra udeo pacijenata kod kojih je u 6. i 12. nedelji došlo do remisije simptoma manije i depresije. U studiji kod pacijenata lečenih litijumom ili valproatom u toku perioda od minimum dve nedelje, dodatak olanzapina u terapiju u dozi od 10 mg doveo je do većeg smanjenja simptoma manije nego litijum ili valproat u monoterapiji nakon 6 nedelja.

U 12-mesečnoj studiji prevencije recidiva kod pacijenata sa maničnim epizodama kod kojih je postignuta remisija olanzapinom, a koji su posle randomizovani u dve grupe (placebo grupa i grupa koja prima olanzapin), olanzapin je pokazao statistički značajno veću efikasnost u poređenju sa placebom u primarnom parametru pojave recidiva bipolarnog poremećaja. Olanzapin je takođe pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na placebo, u sprečavanju recidiva manije ili recidiva depresije.

U drugom ispitivanju prevencije recidiva kod pacijenata sa maničnim epizodama, u trajanju od 12 meseci, kod pacijenata kod kojih je postignuta remisija kombinacijom olanzapina i litijuma, a koji su, zatim bili randomizovani u dve grupe od kojih je jedna primala samo olanzapin a druga samo litijum, olanzapin je ispoljio jednaku efikasnost kao i litijum u pogledu primarnog parametra - prevenciji recidiva bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0%, litijum 38,3%; p = 0,055).

U osamnaestomesečnoj studiji kombinovane terapije, kod pacijenata sa maničnom ili mešovitom epizodom, kod kojih je stabilnost postignuta kombinovanom primenom olanzapina i stabilizatora raspoloženja (litijum ili valproat), dugotrajna primena olanzapina sa litijumom ili valproatom nije bila statistički značajno efikasnija u odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom, kada se posmatra odlaganje ponovne pojave bipolarnog poremećaja definisane prema (dijagnostičkim) kriterijumima sindroma.

Pedijatrijskapopulacija

Podaci o efikasnosti iz kontrolisanih ispitivanja kod adolescenata (uzrast od 13 do 17 godina) su ograničeni na kratkotrajne studije u lečenju shizofrenije (6 nedelja) i manije udružene sa bipolarnim poremećajem I (3 nedelje) koje su uključivale manje od 200 adolescenata. Olanzapin je primenjivan u početnoj fleksibilnoj dozi od 2,5 mg koja se povećavala sve do 20 mg/dan. Tokom terapije olanzapinom, povećanje telesne mase je bilo znatno veće kod adolescenata nego kod odraslih pacijenata. Promene koncentracije ukupnog holesterola natašte, LDL holesterola, triglicerida i prolaktina (videti odeljke 4.4 i 4.8), takođe su bile veće kod adolescenata nego kod odraslih. Nema podataka iz kontrolisanih ispitivanja o održavanju terapijskog efekta, ni o dugotrajnoj bezbednosti (videti odeljke 4.4 i 4.8). Informacije o dugotrajnoj bezbednosti primene ograničene su prvenstveno na podatke iz otvorenih, nekontrolisanih ispitivanja.

13 od16

Oralna disperzibilna tableta olanzapina predstavlja bioekvivalent film tableti olanzapina, sa sličnim stepenom i obimom resorpcije. Oralne disperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa obloženimtabletama olanzapina.

Resorpcija

Olanzapin se dobro resorbuje posle oralne primene i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi tokom 5 do 8 sati. Hrana ne utiče na resorpciju leka. Ukupna bioraspoloživost oralno primenjenog leka u odnosu na intravenski primenjen lek nije utvrđena.

Distribucija

Vezivanje olanzapina za proteine plazme iznosilo je otprilike 93% pri rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 nanograma/mL. Olanzapin se pretežno vezuje za albumin i alfa-1-kiseli-glikoprotein.

Biotransformacija

Olanzapin se metaboliše procesima konjugacije i oksidacije u jetri. Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N-glukuronid koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 učestvuju u nastanku N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita, od kojih su oba metabolita, u in vivo ispitivanjima na životinjama, pokazala značajno manju farmakološku aktivnost u poređenju sa olanzapinom. Za najveći deo farmakološke aktivnosti odgovoran je nepromenjeni olanzapin.

Eliminacija

Posle oralne primene, srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije olanzapina kod zdravih ispitanika varira u zavisnosti od uzrasta i pola.

Kod zdravih starijih osoba (65 godina i stariji) u poređenju sa mlađim ispitanicima, prosečno poluvreme eliminacije je bilo produženo (51,8 sati prema 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 L/h prema 18,2 L/h). Farmakokinetička varijabilnost primećena kod starijih osoba, u istom je rasponu kao i kod mlađih. Primena leka u doznom rasponu od 5 mg do 20 mg dnevno kod 44 pacijenta sa shizofrenijom starijih od 65 godina, nije bila povezana sa bilo kakvim različitim profilom neželjenih događaja.

Kod žena, u poređenju sa muškarcima, prosečno poluvreme eliminacije je bilo nešto duže (36,7 sati prema 32,3 sata), a klirens smanjen (18,9 L/h prema 27,3 L/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je ispoljio sličan bezbednosni profil kod žena (n = 467) i kod muškaraca (n = 869).

Oštećenjefunkcijebubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 10 mL/min) nije bilo značajne razlike u vrednosti prosečnog poluvremena eliminacije (37,7 hprema 32,4 h) ili klirensu (21,2 L/hprema 25,0 L/h) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Ispitivanje masenog balansa (engl. Mass balance study) je pokazalo da se približno 57% radioobeleženog olanzapina pojavljuje u urinu, uglavnom u obliku metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Malo ispitivanje uticaja oštećenja funkcije jetre sprovedeno kod 6 ispitanika sa klinički značajnom (Childs Pugh klasifikacija A (n = 5) i B (n = 1)) cirozom, je pokazalo mali uticaj na farmakokinetiku oralno primenjenog olanzapina (2,5 – 7,5 mg pojedinačna doza). Ispitanici sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre imali su blago povećan sistemski klirens i kraće poluvreme eliminacije u poređenju sa ispitanicima koji nisu imali oštećenje funkcije jetre (n = 3). Više pušača bilo je među ispitanicima sa cirozom (4/6; 67 %) nego među ispitanicima bez oštećenja funkcije jetre (0/3; 0 %).

Pušači

Kod nepušača u poređenju sa pušačima (muškarci i žene), produženo je prosečno poluvreme eliminacije (38,6 prema 30,4 sata), a klirens je bio smanjen (18,6 L/h prema 27,7 L/h).

14 od16

Klirens olanzapina iz plazme je manji kod starijih nego kod mlađih ispitanika, kod žena nego kod muškaraca, i kod nepušača u poređenju sa pušačima. Međutim, uticaj godina starosti, pola ili pušenja na klirens i poluvreme eliminacije olanzapina je mali u poređenju sa ukupnom varijabilnošću između pojedinaca.

U studijama kod pripadnika bele rase, japanskog i kineskog porekla nije bilo razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijskapopulacija

Adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): Farmakokinetika olanzapina je slična kod adolescenata i kod odraslih. U kliničkim studijama, prosečna izloženost olanzapinu je bila za približno 27% veća kod adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju manju prosečnu telesnu masu, a i manje pušača je bilo među adolescentima. Ovi faktori mogu doprineti većoj prosečnoj izloženosti primećenoj kod adolescenata.

Akutnatoksičnost(pojedinačnadoza)

Znaci toksičnosti posle oralne primene leka kod glodara bili su karakteristični za snažne neuroleptike: hipoaktivnost, koma, tremor, klonične konvulzije, salivacija i smanjen porast telesne mase. Medijana letalnih doza iznosila je približno 210 mg/kg (kod miševa) i 175 mg/kg (kod pacova). Psi su podnosili pojedinačnu oralnu dozu do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znaci uključivali su sedaciju, ataksiju, tremor, ubrzani srčani rad, otežano disanje, miozu i anoreksiju. Kod majmuna, pojedinačna oralna doza leka do 100 mg/kg izazivala je prostraciju, a veće doze poremećaj svesti (polusvesno stanje).

Toksičnostponovljenihdoza

U studijama sprovedenim na miševima koja su trajala do3 meseca, i studijama na pacovima i psima koja su trajala do 1 godine, predominantno zabeleženi uticaji bili su depresija. Na depresiju CNS se razvila tolerancija. Parametri rasta su pri velikim dozama bili smanjeni. Reverzibilni uticaji koji su u vezi sa povećanim koncentracijama prolaktina kod pacova uključivali su smanjenje mase jajnika i uterusa, kao i morfološke promene epitela vagine i mlečnihžlezda.

Hematološka toksičnost:

Dejstva leka na hematološke parametre primećeni su kod svake vrste, uključujući dozno-zavisno smanjenje broja cirkulišućih leukocita kod miševa, i nespecifično smanjenje cirkulišućih leukocita u cirkulaciji pacova; međutim, nije bilo dokaza o citotoksičnim efektima na koštanu srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija, razvile su se kod nekoliko pasa koji su dobijali 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [površina ispod krive, PIK], 12-15 puta veća u poređenju sa čovekom kome je data doza od 12 mg). Kod pasa sa citopenijom, nije bilo neželjenih dejstava na progenitorske i proliferativne ćelije u koštanoj srži.

Reproduktivnatoksičnost

Olanzapin ne izaziva teratogena dejstva. Sedacija je uticala na sposobnost parenja mužjaka pacova. Ciklusi estrusa kod pacova su bili poremećeni pri dozi od 1,1 mg/kg (tri puta veća doza od maksimalne doze kod ljudi), a doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze kod ljudi) uticala je na parametre reprodukcije. Kod mladunaca pacova kojima je davan olanzapin, primećeni su zastoj u fetalnom razvoju i prolazno smanjenje aktivnostipotomstva.

Mutagenost

Olanzapin nije ispoljio mutagena i klastogena svojstva u punom rasponu standardnih testova, koji su uključivali testove bakterijske mutacije, kao i in vitro i in vivo testove na sisarima.

Karcinogenost

Naosnovurezultata ispitivanja na miševima ipacovima,zaključenojeda olanzapinnijekarcinogen.

15 od16

Magnezijum-stearat; L-metionin;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Hidroksipropilceluloza,niskosupstituisana; Krospovidon;

Aspartam (E951); Celuloza, mikrokristalna; Guar guma;

Magnezijum-karbonat, teški;

Aroma pomorandže(OrangeflavourSilesia1209603133).

Unutrašnjepakovanjeleka jeperforiraniblister (Al/Al) sa 7oralnih disperzibilnih tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 tableta (ukupno 28 oralnih disperzibilnih tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Onzapin sadrži aktivnu supstancu olanzapin. Lek Onzapin pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici i koriste se za lečenje sledećih stanja:

• shizofrenije, bolest sa simptomima kao što su slušne, vidne ili osećajne halucinacije (opažanje ili osećanje stvari koje ne postoje), pogrešna uverenja (uverenost u stvari koje nisu istinite), neuobičajena sumnjičavost i povlačenje u sebe. Osobe sa ovom bolešću mogu takođe da se osećaju depresivno, uznemireno ili napeto.
• umerenih do teških maničnih epizoda, stanje sa simptomima prevelike uzbuđenosti ili euforije (osećaj preterane sreće).

Pokazalo se da lek Onzapin sprečava ponovno javljanje ovih simptoma kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem koji su u maničnim epizodama reagovali na lečenje olanzapinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na olanzapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (nevedene u odeljku 6). Alergijska reakcija se može prepoznati kao osip, svrab, otok lica, otok usana ili otežano disanje. Ako Vam se to desi, obavestite Vašeg lekara.
• ukoliko su Vam ranije dijagnostikovani problemi sa očima kao što su određene vrste glaukoma (povišen očni pritisak).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Onzapin.

• Ne preporučuje se upotreba leka Onzapin kod starijih pacijenata sa demencijom, jer može doći do ispoljavanja ozbiljnih neželjenih dejstava.
• Lekovi ove vrste mogu izazvati neuobičajene pokrete, uglavnom lica ili jezika. Ako Vam se ovo desi posle upotrebe leka Onzapin, obavestite Vašeg lekara.
• Veoma retko, lekovi ove vrste izazivaju kombinaciju groznice, ubrzanog disanja, preznojavanja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti. Ako se ovo desi, odmah obavestite Vašeg lekara.
• Povećanje telesne mase je primećeno kod pacijenata koji uzimaju lek Onzapin. Potrebno je da redovno kontrolišete telesnu masu sa svojim lekarom. Ako je potrebno razmotrite da Vas lekar uputi nutricionisti ili zatražite pomoć oko planiranja dijete.
• Velika koncentracija šećera u krvi i velike koncentracije masti (triglicerida i holesterola) su primećene kod pacijenata koji uzimaju lek Onzapin. Potrebno je da Vaš lekar vrši analize krvi da proveri koncentraciju šećera i određenih masti pre nego što započnete lečenje lekom Onzapin i redovno tokom lečenja.
• Recite lekaru ukoliko ste Vi ili neko u Vašoj porodici imali sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka, jer su lekovi poput ovih povezani sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

Ukoliko imate neku od sledećih bolesti, obavestite Vašeg lekara što je pre moguće:

• moždani udar ili „mini” moždani udar (prolazni simptomi moždanog udara)
• Parkinsonovu bolest
• probleme sa prostatom
• poremećaj u radu creva (paralitički ileus)
• oboljenje jetre ili bubrega
• poremećaje krvi
• srčano oboljenje
• šećernu bolest
• konvulzije (epileptične napade)
• ako znate da možda imate nedovoljno soli u organizmu, kao posledicu dugotrajnog teškog proliva i povraćanja ili zbog upotrebe diuretika (tableta za izlučivanje vode iz organizma).

Ukoliko patite od demencije, Vi ili Vaš negovatelj/rođak treba da obavesti Vašeg lekara u slučaju da ste bilo kad ranije imali moždani udar ili „mini” moždani udar.

Ako ste stariji od 65 godina, Vaš lekar može pratiti Vaš krvni pritisak, što je uobičajena mera opreza.

Deca i adolescenti

Onzapin nije za primenu kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Onzapin

Dok uzimate lek Onzapin, druge lekove možete uzimati samo po savetu Vašeg lekara. Možete osećati pospanost ako uzimate lek Onzapin istovremeno sa antidepresivima ili lekovima za lečenje anksioznosti ili nesanice (trankilizeri).

Onavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ako uzimate:

• lekove za Parkinsonovu bolest.
• karbamazepin (antiepileptik i stabilizator raspoloženja), fluvoksamin (antidepresiv) ili ciprofloksacin (antibiotik), jer će možda biti neophodno da Vam lekar zbog toga promeni dozu leka Onzapin.

Uzimanje leka Onzapin sa alkoholom

Ukoliko uzimate lek Onzapin ne konzumirajte alkohol, jer u kombinaciji sa alkoholom možete osetiti pospanost.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da uzimate ovaj lek u periodu dojenja, jer se mala količina leka Onzapin izlučuje u majčino mleko.

Sledeći simptomi se mogu pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale olanzapin u poslednjem trimestru trudnoće (poslednja tri meseca trudnoće): nevoljno drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i teškoće pri hranjenju. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od navedenih simptoma, možda će biti potrebno da se obratite svom lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Lek Onzapin sadrži sadrži aspartam

Lek Onzapin sadrži sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će Vam reći koliko tableta leka Onzapin treba da uzmete, kao i koliko dugo treba da nastavite da ih uzimate. Dnevna doza leka Onzapin iznosi između 5 mg i 20 mg. Obavestite Vašeg lekara u slučaju da se kod Vas ponovo jave simptomi, ali ne prekidajte sa uzimanjem leka Onzapin sve dok Vam to lekar ne kaže.

Lek Onzapin treba da uzimate jednom dnevno pridržavajući se saveta svog lekara. Pokušajte da uzimate lek svaki dan uvek u isto vreme. Nije važno da li ga uzimate sa hranom ili bez nje.

Lek Onzapin, oralne disperzibilne tablete su namenjene za oralnu upotrebu.

Lek Onzapin, tablete se lako lome, pa sa njima treba pažljivo rukovati. Ne uzimajte tablete mokrim rukama jer se mogu prelomiti.

• Uzmite blister za krajeve i odvojite jedno polje blistera od ostatka blistera, pažljivo odvajajući duž perforacije koja ga okružuje.
• Pažljivo odvojite poleđinu.
• Nežno istisnite tabletu.
• Stavite tabletu u usta. Rastopiće se u Vašim ustima odmah, pa ćete je lako progutati.

Tabletu takođe možete staviti u punu čašu ili šolju vode, soka od pomorandže, soka od jabuke, mleka ili kafe i promešati. Ako se lek uzima sa pićem, mešavina može promeniti boju i postati mutna. Popite odmah.

Ako ste uzeli više leka Onzapin nego što treba

Kod pacijenata koji su uzeli više leka nego što treba, javili su se sledeći simptomi: ubrzan srčani rad, agitacija/agresivnost, problemi sa govorom, neuobičajeni pokreti (naročito lica ili jezika) i smanjen nivo svesti. Ostali simptomi mogu biti: akutna konfuzija, konvulzije (epilepsija), koma, kombinacija groznice, ubrzanog disanja, preznojavanja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti, usporavanje ritma disanja, aspiracija, visok krvni pritisak ili nizak krvni pritisak, poremećaj srčanog ritma. Ako imate bilo koji od navedenih simptoma, odmah se obratite svom lekaru ili idite u najbližu bolnicu.Pokažite lekaru kutiju leka koji uzimate.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Onzapin

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite tabletu čim se setite. Nemojte uzeti dve doze u jednom danu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Onzapin

Nemojte prestati da uzimate lek samo zato što se osećate bolje. Važno je da uzimate lek Onzapin onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Onzapin, može doći do pojave sledećih simptoma: preznojavanje, nesanica, nevoljno drhtanje (tremor), uznemirenost ili mučnina i povraćanje. Vaš Lekar Vam može sugerisati da postepeno smanjujete dozu leka pre potpunog prekida terapije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ako imate:

• neuobičajene pokrete (česta neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uglavnom lica ili jezika;
• krvne ugruške u venama (povremena neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) posebno u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji se mogu kretati kroz krvne sudove do pluća, uzrokujući bol u grudima i otežano disanje. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, odmah potražite savet lekara;
• kombinaciju groznice, ubrzanog disanja, preznojavanja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti (učestalost ovog neželjenog dejstva ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: povećanje telesne mase, pospanost, povećanje koncentracije prolaktina u krvi. U ranim fazama lečenja, neke osobe mogu osetiti vrtoglavicu ili nesvesticu (sa usporenim radom srca), posebno kod naglog ustajanja iz ležećeg ili sedećeg položaja. Ovo obično prolazi samo po sebi, ali ako ne prođe, obratite se Vašem lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: promene u broju nekih krvnih ćelija, cirkulišućih masti i u ranim fazama lečenja privremeno povećanje vrednosti enzima jetre, povećanje koncentracije šećera u krvi i urinu, povećanje nivoa mokraćne kiseline i kreatin fosfokinaze u krvi, pojačan apetit, vrtoglavica, uznemirenost, nevoljno drhtanje (tremor), neuobičajeni pokreti (diskinezija), zatvor, suvoća usta, osip, gubitak snage (malaksalost), izražen zamor, zadržavanje vode koje vodi oticanju ruku, zglobova ili stopala, groznica, bol u zglobovima i poremećaj seksualne funkcije, kao što je smanjen libido kod muškaraca i žena ili erektilna disfunkcija kod muškaraca.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: preosetljivost (npr. oticanje usta i grla, svrab, osip), dijabetes ili pogoršanje dijabetesa, ponekad povezano sa ketoacidozom (pojava ketona u krvi i urinu) ili komom, epileptični napadi, obično povezani sa prethodnom istorijom napada (epilepsije), ukočenost mišića ili spazam (grčevi) (uključujući spazme mišića očiju što dovodi do kružnih pokreta očnih jabučica), sindrom nemirnih nogu, teškoće sa govorom, usporen srčani rad, osetljivost na sunčevu svetlost, krvarenje iz nosa, abdominalna distenzija (nadutost stomaka), gubitak pamćenja ili zaboravnost, nemogućnost zadržavanja mokraće (inkontinencija), nemogućnost mokrenja, gubitak kose, odsustvo ili smanjenje menstrualnog ciklusa, promene na dojkama kod muškaraca i žena, kao što su pojačano stvaranje mleka ili uvećanje dojki.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: snižavanje normalne temperature tela, poremećaj srčanog ritma, iznenadna neobjašnjiva smrt, zapaljenje pankreasa (gušterače) koje prouzrokuje jak bol u stomaku, groznicu i mučninu, oboljenje jetre koje je okarakterisano žutom prebojenošću kože i beonjača, bolest mišića koja se manifestuje neobjašnjivim bolovima, produžena i/ili bolna erekcija.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju ozbiljne alergijske reakcije kao što su reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). DRESS se u početku pojavljuje u vidu simptoma koji su slični gripu sa osipom po licu a zatim se osip proširuje, visokom temperaturom, uvećanim limfnim čvorovima, povećanim vrednostima enzima jetre koji se vide na testovima krvi i povećanjem određene vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija).

Tokom uzimanja olanzapina kod starijih pacijenata sa demencijom, može doći do nastanka moždanog udara, zapaljenja pluća, nevoljnog oticanja mokraće ili zadržavanja mokraće, padova, izrazitog zamora, vizuelnih halucinacija, porasta telesne temperature, crvenila kože i teškoća pri hodu. U ovoj specifičnoj grupi pacijenata prijavljeno je i nekoliko smrtnih slučajeva.

Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, upotreba leka Onzapin može dovesti do pogoršanja simptoma. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem

neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Onzapin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je olanzapin.

Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 15 mg olanzapina. Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 20 mg olanzapina.

• Pomoćne supstance su: magnezijum-stearat; L-metionin; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; krospovidon;aspartam (E951); celuloza, mikrokristalna; guar guma; magnezijum-karbonat, teški; aroma pomorandže (Orange flavour Silesia 1209603133).

Kako izgleda lek Onzapin i sadržaj pakovanja

Oralna disperzibilna tableta.

Onzapin, 15 mg: žute, okrugle, bikonveksne, oralne disperzibilne tablete sa utisnutom oznakom “O2” na jednoj strani, prečnika 9 mm.

Onzapin, 20 mg: žute, okrugle, bikonveksne, oralne disperzibilne tablete sa utisnutom oznakom “O3” na jednoj strani, prečnika 10 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je perforirani Al/Al blister sa 7 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođač:

ACTAVIS LTD, BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Onzapin, oralna disperzibilna tableta, 28 x (15 mg): 515-01-01166-18-001 od 01.02.2019.

Onzapin, oralna disperzibilna tableta, 28 x (20 mg): 515-01-01169-18-001 od 01.02.2019.