Dasatinib Teva 50mg film tableta

Lek Dasatinib Teva je indikovan za lečenje odraslih osoba sa:

• novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph+) u hroničnoj fazi.
• hroničnom fazom, fazom ubrzanja ili blastnom fazom HML koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju, uključujući imatinib mesilat.
• Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfoidnom blastnom HML koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju.

Dasatinib Teva je indikovan u lečenju pedijatrijskih pacijenata sa:

- novodijagnostikovanom Ph+ HML u hroničnoj fazi (Ph+HML-HP) ili Ph+ HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju pacijenata sa leukemijom. Doziranje

Lek Dasatinib Teva nije dostupan u obliku praška za oralnu suspenziju na tržištu Srbije. Nije moguće uvesti terapiju lekom Dasatinib Teva kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu.

Odrasli pacijenti

Preporučena početna doza dasatiniba u hroničnoj fazi HML iznosi 100 mg jednom dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, mijeloidnoj ili limfoidnoj blast fazi (uznapredovala faza) HML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ HML u hroničnoj fazi)

Doziranje kod dece i adolescenata zasniva se na telesnoj masi (videti Tabelu 1). Dasatinib se primenjuje oralno jednom dnevno u obliku Dasatinib Teva film tableta. Na svaka 3 meseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunavati na osnovu promena telesne mase. Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je telesna masa manja od 10 kg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti. Nema iskustva sa terapijom lekom Dasatinib Teva kod dece mlađe od godinu dana.

Dasatinib Teva film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu da progutaju tablete i žele da pređu sa dasatinib praška za oralnu suspenziju na Dasatinib Teva tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete i žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to da urade pod uslovom da se tačno pridržavaju preporuka vezanih za doziranje određenog farmaceutskog oblika.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Teva tableta kod pedijatrijske populacije prikazana je u Tabeli 1.

Tabela 1: Doziranje tableta Dasatinib Teva kod pedijatrijske populacije sa Ph+HML-HP

najmanje 45 kg 100 mg

aTableta se ne preporučuje za pacijente čija je telesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje terapije

U kliničkim studijama terapija dasatinibom kod odraslih osoba i pedijatrijske populacije je trajala do napredovanja bolesti ili javljanja intolerancije kod pacijenata. Uticaj prekida terapije na dugoročan ishod bolesti posle dostizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući kompletan citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response; CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR 4,5] nije ispitivan.

Da bi se postigla preporučena doza, lek Dasatinib Teva je dostupan u obliku film tableta od 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg i 100 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu kliničkog odgovora pacijenata i podnošljivosti leka.

Povećanje doze

U kliničkim studijama je kod odraslih osoba sa HML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jednom dnevno (hronična faza HML) ili 180 mg jednom dnevno (uznapredovala faza HML ili Ph+ ALL) bilo dozvoljeno kod pacijenata koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Sledeća povećanja doza prikazana u Tabeli 2 preporučuje se za pedijatrijske pacijente koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim tačkama, prema trenutno važećim terapijskim smernicama.

Tabela 2: Povećanje doze za pedijatrijsku populaciju sa Ph+ HML u hroničnoj fazi

Prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava

Mijelosupresija

U kliničkim studijama je mijelosupresija zbrinjavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom studijske terapije. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primenjivan je kod pacijenata sa rezistentnom mijelosupresijom.

Smernice za prilagođavanje doze su ukratko prikazane u Tabelama 3 i 4.

Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod odraslih

ABN: apsolutni broj neutrofila.

Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod pedijatrijske populacije sa Ph+ HML u hroničnoj fazi

ABN: apsolutni broj neutrofila

*nije dostupna tableta u nižoj dozi

Ako se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi ponovno javi neutropenija ili trombocitopenija gradusa ≥ 3 tokom potpunog hematološkog odgovora, primenu leka Dasatinib Teva treba privremeno prekinuti, a zatim se terapija može nastaviti smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg gradusa i odgovora bolesti.

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se javi umerena, nehematološka neželjena reakcija gradusa 2 na dasatinib, terapiju treba prekinuti sve dok se neželjena reakcija ne povuče ili vrati na početno stanje. Ako se neželjena reakcija javila prvi put, terapiju treba nastaviti istom dozom, a ako se neželjena reakcija ponovo javila, dozu treba smanjiti. Ako se tokom terapije dasatinibom razvije teška nehematološka neželjena reakcija gradusa 3 ili 4, terapija se mora obustaviti sve dok se neželjena reakcija ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa terapijom na odgovarajući način primenom manje doze, zavisno od inicijalne težine neželjene reakcije. Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 80 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje doze sa 80 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je porebno. Kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje sa 100 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ako je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji imaju nehematološke neželjene reakcije treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjena reakcija.

Pleuralna efuzija

Ako se dijagnostikuje pleuralna efuzija, treba prekinuti primenu dasatiniba sve dok se pacijent ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedelju dana, treba razmotriti primenu diuretika ili kortikosteroida ili oba leka istovremeno (videti odeljke 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (gradus 3 ili 4) epizode, lečenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, zavisno od početne težine neželjene reakcije.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka dasatiniba kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina sa Ph+ ALL nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1).

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nisu zabeležene klinički relevantne razlike u farmakokinetici. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, Dasatinib Teva se mora koristiti oprezno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije sa dasatinibom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (studije kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi isključile su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta od gornje granice normalne vrednosti, a studije kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su rezistentni na prethodnu terapiju imatinibom isključile su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa.

Način primene

Lek Dasatinib Teva se mora primenjivati oralno.

Ove film tablete se ne smeju drobiti, seći ili žvakati, kako bi se održala konzistentnost doziranja i smanjio rizik od izlaganja kože; tablete se moraju progutati cele. Film tablete se ne smeju dispergovati jer je izloženost leku kod pacijenata koji uzmu dispergovanu tabletu manja nego kod onih koji progutaju celu tabletu. Dasatinib se može uzimati sa hranom ili bez hrane, ali se mora uzimati dosledno, ili ujutro ili uveče. Pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete treba da primenjuju prašak za oralnu suspenziju.

Dasatinib se ne sme uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički relevantne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Zbog toga postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primenjenim lekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koje snažno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenata koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, takođe poznat kao kantarion) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspeha terapije. Zbog toga je kod pacijenata koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Zbog toga je potreban oprez kada se dasatinib primenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i antagonista H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum-hidroksida/magnezijum-hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se

preparati sa aluminijum-hidroksidom ili magnezijum-hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičke studije pojedinačne doze, pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (videti odeljak 5.2). Zbog ograničenja ove kliničke studije, potreban je oprez pri primeni dasatiniba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Važne neželjene reakcije

Mijelosupresija

Terapija dasatinibom udružena je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova pojava je ranija i češća kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi HML. Tokom prva 2 meseca lečenja pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL potrebno je svake nedelje vršiti pregled kompletne krvne slike; nakon tog perioda kompletna krvna slika se može analizirati jednom mesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, kompletna krvna slika treba da se analizira na svake 2 nedelje tokom 12 nedelja, a zatim nakon toga na svaka 3 meseca ili prema kliničkoj indikaciji. Mijelosupresija je generalno reverzibilna i obično se rešava privremenim prekidom primene ili smanjenjem doze dasatiniba (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Krvarenje

Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (n=548), kod 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib javilo se krvarenje gradusa 3 ili 4. U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) javilo se kod 1% pacijenata. U jednom slučaju došlo je do smrtnog ishoda i on je bio udružen sa trombocitopenijom gradusa 4 prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje gradusa 3 ili 4 javilo se kod 6% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtevalo prekid terapije i primenu transfuzije. Druga krvarenja gradusa 3 ili 4 javila su se kod 2% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenata većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je u vezi sa trombocitopenijom gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo ukazuje da lečenje dasatiniom reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

Treba biti oprezan ukoliko pacijenti moraju da uzimaju lekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je udružen sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, 3. ili 4. gradus zadržavanja tečnosti bio je zabeležen kod 13 pacijenata (5%) u grupi lečenoj dasatinibom i kod 2 pacijenta (1%) u grupi lečenoj imatinibom (videti odeljak 4.8). Među svim pacijentima sa HML u hroničnoj fazi koji su dobijali dasatinib, teško zadržavanje tečnosti zabeleženo je kod 32 pacijenta (6%) koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tečnosti gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod 8% pacijenata, uključujući pleuralnu efuziju gradusa 3 ili 4 kod 7% i perikardijalnu efuziju gradusa 3 ili 4 kod 1% pacijenata. Među tim pacijentima je plućni edem gradusa 3 ili 4 bio prijavljen kod 1% pacijenata, kao i plućna hipertenzija.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji upućuju na pleuralnu efuziju, kao što su dispneja ili suvi kašalj, treba napraviti rendgenski snimak pluća. Pleuralna efuzija gradusa 3 ili 4 može zahtevati primenu torakocenteze i terapiju kiseonikom. Neželjene reakcije zadržavanja tečnosti uglavnom su bile zbrinute uvođenjem potpornih mera koje su uključivale primenu diuretika i kratkotrajnu primenu steroida (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenata od 65 godina i starijih, javljanje pleuralne efuzije, dispneje, kašlja, perikardijalne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije je verovatnije nego kod mlađih pacijenata, pa zbog toga starije pacijente treba pažljivo pratiti.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) udružena sa terapijom dasatinibom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima je PAH bila zabeležen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i javljanje posle više od jedne godine lečenja.

Pre početka terapije dasatinibom pacijente treba pregledati kako bi se utvrdili znaci i simptomi eventualnih osnovnih bolesti srca ili pluća. Na početku terapije treba uraditi ultrazvuk srca kod svakog pacijenata kod koga postoje simptomi bolesti srca i razmotriti potrebu da se uradi ultrazvuk kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenata koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izliv, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za lečenje nehematoloških neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2), za vreme ove evaluacije treba smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primenu. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja posle smanjenja doze ili prekida terapije, treba razmotriti dijagnozu PAH. Dijagnostički pristup treba da sledi standardne praktične smernice. Ako se potvrdi PAH, primenu dasatiniba treba trajno prekinuti. Praćenje pacijenata treba da bude u skladu sa standardnim smernicama prakse. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenata sa PAH koji su primali dasatinib zabeležena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz in vitro studija pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (videti odeljak 5.3). Od 258 pacijenata lečenih dasatinibom i 258 pacijenata lečenih imatinibom u studiji faze III terapije novodijagnostifikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjena reakcija. Medijana promene QTcF u odnosu na početnu vrednost iznosila je 3,0 msec kod pacijenata lečenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msec kod pacijenata lečenih imatinibom. Po jedan pacijent (<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msec. Kod 865 pacijenata sa leukemijom koji su bili lečeni dasatinibom u kliničkim studijama faze II, prosečne promene od početnih vrednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosečne promene u odnosu na početne vrednosti bile su <7 msec (videti odeljak 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjena reakcija kod 15 (1%) od 2182 pacijenata koji ne podnose ili su rezistentni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim studijama. Kod 21 pacijenata (<1%) zabeležen je QTcF >500 msec.

Dasatinib se mora primenjivati oprezno kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalemijom ili hipomagnezemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala kao i pacijente na kumulativno visokoj dozi terapije antraciklinom. Hipokalemija ili hipomagnezemija se mora korigovati pre primene dasatiniba.

Srčane neželjene reakcije

Dasatinib je ispitivan u jednoj randomizovanoj kliničkoj studiji kod 519 pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi u koju su bili uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Srčane neželjene reakcije kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija, perikardijalna efuzija, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabeležene kod pacijenata koji su uzimali dasatinib. Srčane neželjene reakcije bile su češće kod pacijenata sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi. Pacijente sa faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) treba pažljivo pratiti zbog kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na disfunkciju srca, kao što su bol u grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znaci ili simptomi, lekarima se savetuje da privremeno prekinu primenu dasatiniba i razmotre potrebu za primenom neke druge terapije specifične za HML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a pre nastavka terapije dasatinibom, treba proceniti srčanu funkciju. Primena dasatiniba se može nastaviti u prethodnoj dozi ukoliko su neželjene reakcije bile blage/umerene (≤ 2. gradusa) ili u smanjenoj

dozi u slučaju teških neželjena reakcija (≥ 3. gradusa) (videti odeljak 4.2). Pacijente kod kojih se nastavlja terapija treba periodično kontrolisati.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u kliničke studije.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B javila se reaktivacija tog virusa posle primene inhibitora BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Pacijente treba testirati na infekciju HBV-om pre početka terapije dasatinibom. Specijaliste za bolesti jetre i terapiju hepatitisa B treba konsultovati pre nego što se započne terapija kod pacijenata sa pozitivnom serologijom hepatitisa B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) kao i u vezi sa pacijentima za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom terapije. Nosioce HBV kojima je potrebna terapija dasatinibom treba pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Uticaj na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenata

U studijama leka dasatinib sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili rezistentni na imatinib/nisu podnosili imatinib kao i kod prethodno nelečenih pedijatrijskih pacijenata, lekom izazvani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine terapije prijavljeni kod 6 (4,6%) pacijenata, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu gradusa 3). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (videti odeljak 5.1). Ove rezultate je teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je HML i zahtevaju dugoročno praćenje.

Laktoza

Ovaj lek sadrži 131,3 mg laktoze, monohidrata u dnevnoj dozi od 100 mg i 183,8 mg laktoze, monohidrata u dnevnoj dozi od 140 mg (dve tablete od 70 mg). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno - galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro studije pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje sistemska primena snažnih inhibitora enzima CYP3A4 kod pacijenata koji uzimaju dasatinib.

Na osnovu in vitro studija, pri klinički značajnim koncentracijama, vezivanje dasatiniba za proteine plazme iznosi oko 96%. Nisu sprovedene studije kako bi se procenile interakcije dasatiniba sa drugim lekovima vezanim za proteine. Nije poznato u kojoj meri dasatinib može istisnuti druge lekove iz veze sa proteinima i obrnuto i koliki klinički značaj to ima.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad je dasatinib primenjen posle 8 dana svakodnevne primene 600 mg rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, PIK dasatiniba smanjila se za 82%. Drugi lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 treba koristiti alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju tog enzima.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) će verovatno smanjiti izloženost dasatinibu. U jednoj studiji pojedinačnih doza kod zdravih ispitanika, primenom famotidina 10 sati pre pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U jednoj studiji na 14 zdravih ispitanika, primena pojedinačne

doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četvorodnevne primene doze omeprazola od 40 mg u stanju ravnoteže smanjila je PIK dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. Kod pacijenata koji primaju terapiju dasatinibom, treba razmotriti primenu antacida umesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (videti odeljak 4.4).

Antacidi

Pretlinički podaci pokazuju da rastvorljivost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika je istovremena primena antacida na bazi aluminijum-hidroksida/magnezijum-hidroksida i dasatiniba smanjila PIK pojedinačne doze dasatiniba za 55% i Cmax za 58%. Međutim, kada su antacidi primenjeni 2 sata pre pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile zabeležene bilo kakve značajne promene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Zbog toga se antacidi mogu primenjivati najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.4).

Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu da budu promenjene zbog prisustva dasatiniba Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U studiji kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza dasatiniba od 100 mg povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takva dejstva još veća nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji primaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

In vitro podaci pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom dobu koji su polno aktivni treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije.

Trudnoća

Iskustva kod ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib izaziva kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cevi i štetno farmakološko dejstvo na fetus ako se primenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dasatinib Teva ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju dasatinibom. Ukoliko se lek Dasatinib Teva primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavezno informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Podaci o izlučivanju dasatiniba u majčino mleko kod ljudi ili životinja su nedovoljni/ograničeni. Fizičko- hemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mleko i ne može se isključiti rizik za odojče.

Tokom terapije lekom Dasatinib Teva dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U studijama na životinjama terapija dasatinibom nije uticala na plodnost mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3). Lekari i drugi zdravstveni radnici treba da posavetuju muškarce odgovarajuće starosti o mogućim dejstvima leka Dasatinib Teva na plodnost, a to savetovanje može da uključuje razmatranje mogućnosti deponovanja sperme.

Dasatinib Teva ima minimalan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da se jave neželjene reakcije poput vrtoglavice ili zamagljenog vida tokom terapije dasatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci koji su opisani u nastavku teksta odražavaju izloženost dasatinibu u svim dozama koje su ispitivane u kliničkim studijama (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa Ph+ ALL ili HML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili i 188 pedijatrijskih pacijenata.

Kod 2712 odraslih osoba sa HML u hroničnoj fazi, HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja terapije iznosila je 19,2 meseca (raspon 0-93,2 meseca). U randomizovanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, medijana trajanja terapije bila je približno 60 meseci. Medijana trajanja terapije kod 1618 odraslih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi iznosila je 20 meseci (raspon 0-92,9 meseci). Medijana trajanja terapije kod 1094 odrasla pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6,2 meseca (raspon 0,1-99,6 meseci). Medijana trajanja terapije kod 188 pacijenata u pedijatrijskim studijama iznosila je 26,3 meseca (raspon 0-99,6 meseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi lečenih dasatinibom, medijana trajanja terapije iznosila je 42,3 meseca (raspon 0,1 do 99,6 meseci).

Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom momentu tokom terapije razvila je neželjene reakcije. U celokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika lečenih dasatinibom, kod njih 520 (19%) javile su se neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije.

Sveukupan bezbednosni profil dasatiniba kod pedijatrijske populacije bio je sličan kao i kod odraslih osoba, nezavisno od formulacije, s tim što kod pedijatrijskih pacijenata nisu prijavljeni slučajevi perikardijalne efuzije, pleuralne efuzije, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa HML u hroničnoj fazi lečenih lekom dasatinibom, kod 2 (1,5%) pacijenata javile su se neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, osim promena u laboratorijskim nalazima, su bile prijavljene kod pacijenata uključenih u kliničke studije leka dasatinib kao i tokom postmarketinškog praćenja (Tabela 5). Neželjene reakcije su prikazane prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Tabela 5: Kratak tabelarni prikaz neželjenih reakcija

a Uključuje smanjen apetit, brz osećaj sitosti, povećan apetit

b Uključuje krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povećane vrednosti moždanog natriuretskog peptida, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju leve komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularna insuficijenciju, insuficijenciju leve komore, insuficijenciju desne komore i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ove neželjene reakcije su prijavljene u okviru gastrointestinalnih poremećaja odnosno poremećaja nervnog sistema.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip, toplotni osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, iritacija kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

f Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma. Nije se moglo odrediti da li su ove mukokutane neželjene reakcije direktno povezane sa primenom dasatiniba ili sa istovremenom primenom drugih lekova. g Prijavljeno često u pedijatrijskim studijama.

h Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem.

i Edem konjuktiva, edem oka, oticanje oka, edem očnih kapaka, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

j Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog bolesti srca, perinefritička efuzija, postproceduralni edem, visceralni edem.

k Oticanje genitalija, edem na mestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za dodatne informacije, videti odeljak Opis odabranih neželjenih reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mijelosupresija

Terapija dasatinibom udružena je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te promene se ranije i češće javljaju kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (videti odeljak 4.4).

Krvarenje

Neželjene reakcije u vidu krvarenja, od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u CNS, gradusa 3 ili 4 koje su bile u vezi sa lekom, zabeležene su kod pacijenata koji su uzimali dasatinib, (videti odeljak 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razne neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i perikardijalne efuzije sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao "zadržavanje tečnosti". Nakon najmanje 60 meseci praćenja u studiji sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, neželjene reakcije zadržavanja tečnosti izazvane primenom dasatiniba uključivale su pleuralnu efuzija (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalnu efuzija (4%). Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su kod < 2% pacijenata.

Kumulativna stopa pleuralne efuzije (svih gradusa) uzrokovana primenom dasatiniba tokom vremena iznosila je 10% nakon 12 meseci, 14% nakon 24 meseca, 19% nakon 36 meseci, 24% nakon 48 meseci i 28% nakon 60 meseci. Ukupno je 46 pacijenata lečenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne efuzije. Kod

• pacijenata zabeležene su 2 odvojene neželjene reakcije, kod njih 6 zabeležene su 3 neželjene reakcije, kod
• pacijenata zabeleženo je 4 - 8 neželjenih reakcija, dok je kod 5 pacijenata zabeleženo > 8 epizoda pleuralne efuzije.

Medijana vremena do javljanja prve pleuralne efuzije gradusa 1 ili 2 koja je izazvana primenom dasatiniba iznosila je 114 nedelja (raspon: 4 - 299 nedelja). Manje od 10% pacijenata sa pleuralnom efuzijom imalo je teške pleuralne efuzije (gradusa 3 ili 4) uzrokovane primenom dasatiniba. Medijana vremena do javljanja prve pleuralne efuzije gradusa ≥ 3 izazvane primenom dasatiniba iznosila je 175 nedelja (raspon: 114 - 274 nedelje). Medijana trajanja pleuralne efuzije (svih gradusa) koja je izazvana primenom dasatiniba iznosila je 283 dana (~40 nedelja).

Pleuralna efuzija je obično bila reverzibilan i zbrinjavana je privremenim prekidom terapije dasatinibom i primenom diuretika ili drugim odgovarajućim potpornim terapijskim merama (videti odeljke 4.2 i 4.4). Među pacijentima lečenim dasatinibom koji su imali pleuralnu efuziju izazvanu primenom leka (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primena leka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena doza. Osim toga, 34 (47%) pacijenta su primala diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest procenata pacijenata lečenih dasatinibom prekinulo je lečenje zbog pleuralne efuzije izazvane primenom leka.

Pleuralna efuzija nije uticala na sposobnost pacijenata da postignu odgovor. Među pacijentima sa pleuralnom efuzijom lečenim dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% je postiglo MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 uprkos privremenom prekidu primene leka ili prilagođavanju doze.

Videti odeljak 4.4 za više informacija o pacijentima sa HML u hroničnoj fazi i HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desnog srca) povezana sa izloženošću dasatinibu. U tim slučajevima je PAH bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godinu dana lečenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom terapije

dasatinibom često su istovremeno uzimali druge lekove ili imali komorbiditete uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primene dasatiniba kod pacijenata sa PAH zabeležena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja (videti odeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi lečenoj lekom dasatinib imao je QTcF

>500 msec. Nakon najmanje 60 meseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenata sa QTcF >500 msec.

U 5 kliničkih studija faze II kod pacijenata koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom, urađeni su EKG pregledi pre početka i tokom terapije u unapred određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvencu prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, srednja promena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msec, uz gornju vrednost 95% intervala pouzdanosti <7 msec. Od 2182 pacijenta koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom koji su u kliničkim studijama dobijali dasatinib, 15 (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je zabeleženo kao neželjena reakcija. Dvadeset jedan (1%) pacijent imao je QTcF > 500 msec (videti odeljak 4.4).

Srčane neželjene reakcije

Pacijente sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi treba pažljivo pratiti radi eventualnih znakova i simptoma poremećaja srčane funkcije i treba ih proceniti i adekvatno lečiti (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

U studiji optimizacije doze faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja terapije iznosila je 30 meseci), učestalost pleuralne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije/srčane disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jednom dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. Manja učestalost mijelosupresije je takođe prijavljena u grupi lečenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (videti u nastavku teksta pod Abnormalnosti laboratorijskih testova). Medijana trajanja terapije u grupi lečenoj dozom od 100 mg jednom dnevno iznosila je 37 meseci (raspon: 1-91 mesec). Kumulativne stope odabranih neželjenih reakcija prijavljenih u grupi lečenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Tabela 6a: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u studiji optimizacije doze faze 3 (pacijenti sa HML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su rezistentni na imatinib)a

a Rezultati studije optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji lečenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno (n=165)

U studiji optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML i Ph+ ALL, medijana trajanja terapije iznosila je 14 meseci za fazu ubrzanja HML, 3 meseca za mijeloidnu blastnu HML, 4 meseca za limfoidnu blastnu HML i 3 meseca za Ph+ ALL. Odabrane neželjene reakcije prijavljene pri primeni preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i terapijski režim dozom od 70 mg dva puta dnevno. Režim lečenja dozom od 140 mg jednom dnevno pokazao je sličan profil efikasnosti kao i režim lečenja dozom od 70 mg dva puta dnevno, ali je imao povoljniji bezbednosni profil.

Tabela 6b: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u studiji optimizacije doze faze III: uznapredovala faza HML i Ph+ ALLa

a Rezultati studije optimizacije doze faze 3 kod populacije lečene preporučenom početnom dozom od 140 mg jednom dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu studije.

b Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularnu insuficijenciju.

Poremećaji laboratorijskih nalaza Hematologija

U studiji faze III novodijagnostifikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja zabeleženi su sledeći poremećaji laboratorijskih nalaza gradusa 3 i 4 kod pacijenata koji su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 meseci praćenja, kumulativna stopa javljanja neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 meseci praćenja pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi lečenih dasatinibom kod kojih se javila mijelosupresija gradusa 3 ili 4 do oporavka je generalno došlo nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze leka, dok je terapija trajno prekinuta kod 1,6% pacijenata. Nakon najmanje 60 meseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida terapije zbog mijelosupresije gradusa 3 ili 4 iznosila je 2,3%.

Kod pacijenata sa HML koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile konzistentan nalaz. Međutim, javljanje citopenije takođe je jasno zavisilo i od stadijuma bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja gradusa 3 ili 4 prikazana je u Tabeli 7.

Tabela 7: Hematološke abnormalnosti laboratorijskih testova kod CTC gradusa 3/4 u kliničkim studijama kod pacijenata koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatiniboma

a Rezultati studije optimizacije doze faze 3 prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu studije.

b Rezultati studije CA180-034 pri primeni preporučene početne doze od 100 mg jednom dnevno.

c Rezultati studije CA180-035 pri primeni preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno.

Gadus CTC: neutropenija (gradus 3 ≥ 0,5- < 1,0 x 109/L, gradus 4 < 0,5 x 109/L); trombocitopenija (gradus 3 ≥ 25 - < 50 x 109/l, gradus 4 < 25 x 109/L); anemija (hemoglobin gradus 3 ≥ 65 - < 80 g/L, gradus 4 < 65 g/L).

Među pacijentima lečenim dozom od 100 mg jednom dnevno kumulativna učestalost citopenije gradusa 3 ili 4 bila je slična u 2. i 5. godini, uključujući: neutropeniju (35% u odnosu na 36%), trombocitopeniju (23% u odnosu na 24%) i anemiju (13% u odnosu na 13%).

Kod pacijenata kod kojih se razvila mijelosupresiju gradusa 3 ili 4, do oporavaka je generalno došlo posle kratkih prekida primene leka i/ili smanjenja doze, dok je terapija trajno prekinuta kod 5% pacijenata. Većina pacijenata nastavila je sa terapijom bez daljih znakova mijelosupresije.

Biohemijske analize

U studiji novodijagnostifikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja, hipofosfatemija gradusa 3 ili 4 bila je zabeležena kod 4% pacijenata lečenih dasatinibom, dok su povećane vrednosti transaminaza, kreatinina i bilirubina gradusa 3 ili 4 bile zabeležene kod ≤1% pacijenata. Nakon najmanje 60 meseci praćenja, kumulativna stopa hipofosfatemije gradusa 3 ili 4 bila je 7%, povećanja kreatinina gradusa 3 ili 4 bila je 1%, a povećanja transaminaza gradusa 3 ili 4 je ostala 1%. Nije bilo prekida terapije lekom dasatinib zbog ovih promena biohemijskih laboratorijskih parametara.

Dvogodišnje praćenje

Povećanje vrednosti transaminaza ili bilirubina gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod 1% pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (koji su rezistentni ili ne podnose imatinib) ali zabeležena je i povećana učestalost od 1 do 7% pacijenata sa uznapredovalom fazom HML i Ph+ ALL. Vrednosti su se obično normalizovale nakon smanjenja doze ili privremenog prekida terapije. U studiji optimizacije doze faze III, povećanje vrednosti transaminaza ili bilirubina gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod ≤1% pacijenata sa HML u hroničnoj fazi uz slično nisku učestalost u sve četiri terapijske grupe. U studiji optimizacije doze faze III u uznapredovaloj fazi HML i Ph+ ALL, povećane vrednosti transaminaza ili bilirubina gradusa 3 ili 4 bile su zabeležene kod 1% do 5% pacijenata u svim terapijskim grupama.

Kod približno 5% pacijenata lečenih dasatinibom, koji su imali normalne početne vrednosti kalcijuma, u nekom momentu tokom trajanja studije javila se prolazna hipokalcemija gradusa 3 ili 4. Generalno, smanjene vrednosti kalcijuma nisu bile povezane sa kliničkim simptomima. Pacijenti koji su razvili hipokalcemiju gradusa 3 ili 4 često su se oporavljali primenom oralnih nadoknada kalcijuma.

Hipokalcemija, hipokalemija i hipofosfatemija gradusa 3 ili 4 prijavljene su kod pacijenata u svim fazama HML, ali češće kod pacijenata u mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj fazi HML i Ph+ ALL. Povećanje kreatinina gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod <1% pacijenata sa HML u hroničnoj fazi i uz povećanu učestalost od 1 do 4% kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijske populacije je bio komparabilan sa bezbednosnim profilom kod odraslih osoba. Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece biti ista kao i kod odraslih.

U studijama HML kod pedijatrijske populacije, stopa odstupanja u laboratorijskim nalazima odgovarala je poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih osoba.

Posebne populacije

Dok je bezbednosni profil dasatiniba kod starijih osoba bio sličan profilu kod mlađe populacije, kod pacijenata od 65 godina i starijih, veća je verovatnoća javljanja često prijavljivanih neželjenih reakcija kao što su umor, pleuralna efuzija, dispneja, kašalj, krvarenja u donjem delu gastrointestinalnog trakta i poremećaj apetita, kao i ređe prijavljivanih neželjenih reakcija kao što su distenzija abdomena, vrtoglavica, perikardijalna efuzija, kongestivna srčana insuficijencija i smanjenje telesne mase, pa zbog toga starije osobe treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa predoziranjem lekom dasatinib u kliničkim studijama je ograničeno na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tokom jedne nedelje prijavljeno je kod dva pacijenata kod kojih je potom došlo do značajnog smanjenja broja trombocita. Budući da je dasatinib udružen sa mijelosupresijom gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.4), pacijente koji uzmu dozu veću od preporučene treba pažljivo pratiti radi moguće mijelosupresije i dati im odgovarajuću potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa:: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE06 Farmakodinamika

Dasatinib inhibira aktivnost BCR-ABL kinaze i SRC porodice kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentan, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze koji je aktivan pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se vezuje i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam delovanja

Dasatinib in vitro djeluje na ćelijske linije leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osetljive i rezistentne na imatinib. Ove predkliničke studije pokazuju da dasatinib može da prevaziđe rezistentnost na imatinib koja proizlazi iz prekomerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomerne ekspresije gena za rezistentnost na više lekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira porodicu SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u zasebnim eksperimentima na mišjem modelu HML, dasatinib je zaustavio progresiju hronične HML do blastne faze i produžio preživljavanje miša koji je bio nosilac kulture ćelijskih linija HML pacijenata na različitim mestima, uključujući i centralni nervni sistem.

Klinička efikasnost i bezbednost

U studiji faze I zabeležen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama HML i Ph+ ALL kod prva 84 lečena pacijenata, koji su bili praćeni do 27 meseci. Odgovor je trajao tokom svih faza HML i Ph+ ALL.

Sprovedene su četiri nekontrolisane otvorene kliničke studije faze II na jednoj grupi ispitanika da bi se utvrdila efikasnost i bezbednost primene dasatiniba kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj fazi, koji su rezistentni ili ne podnose imatinib. Jedna randomizovana nekomparativna studija sprovedena je kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno lečenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspešno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dva puta dnevno. Bila su dozvoljena prilagođavanja doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti (videti odeljak 4.2).

Sprovedene su dve randomizovane, otvorene studije faze III radi procene efikasnosti dasatiniba kada se primenjuje jednom dnevno u poređenju sa primenom dasatiniba dva puta dnevno. Uz to je sprovedena i jedna otvorena, randomizovana, komparativna studija faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba se zasniva na stopi hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procenjene stope preživljavanja su dodatni dokazi povoljnog kliničkog delovanja dasatiniba.

Kliničke studije su uključile ukupno 2712 pacijenata, od kojih je 23% bilo staro ≥65 godina, a 5% staro ≥75 godina.

Hronična faza HML - novodijagnostifikovana

Sprovedena je jedna međunarodna, otvorena, multicentrična, randomizovana, komparativna studija faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jednom dnevno ili imatinib 400 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je stopa potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u roku od 12 meseci. Sekundarni parametri praćenja uključivali su vreme cCCyR (merilo trajanja odgovora), vreme do javljanja cCCyR, stopu značajnog molekularnog odgovora (MMR), vreme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati merenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Studija je u toku.

Ukupno je 519 pacijenata bilo randomizovano u dve terapijske grupe: 259 u grupu koja je primala dasatinib i

260 u grupu koja je primala imatinib. Osnovne karakteristike su bile dobro izbalansirane kod te dve terapijske grupe, uključujući starost (medijana starosti iznosila je 46 godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenata bilo staro 65 ili više godina, a 49 godina u grupi koja je primala imatinib, u kojoj je 11% pacijenata bilo staro 65 ili više godina), pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je primala imatinib) i rasa (51% belaca i 42% azijata u grupi koja je primala dasatinib i 55% belaca i 37% azijata u grupi koja je primala imatinib). Hasfordovi skorovi na početku studije bili su slični kod obe terapijske grupe (nizak rizik: 33% u grupi koja je primala dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umeren rizik: 48% u grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib; visok rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja je primala imatinib). Posle najmanje 12 meseci praćenja, 85% pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid terapije u roku od 12 meseci zbog napredovanja bolesti zabeležen je kod 3% pacijenata lečenih lekom dasatinib i 5% pacijenata lečenih imatinibom.

Posle najmanje 60 meseci praćenja pacijenata, 60% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 63% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu primalo je prvu liniju terapije. Do prekida u roku od 60 meseci zbog napredovanja bolesti došlo je kod 11% pacijenata lečenih dasatinibom i 14% pacijenata lečenih imatinibom.

Rezultati studije efikasnosti prikazani su u Tabeli 8. Udeo pacijenata koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u prvih 12 meseci terapije. Efikasnost leka dasatinib konzistentno je pokazana u svim podgrupama prema starosti, polu i početnom nivou skora rizika po Hasfordu.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostifikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi iz studije faze 3

a Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao odgovor zabeležen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj citogenetskoj proceni koštane srži.

c Značajan molekularni odgovor (u bilo kom momentu) definisan je kao BCR-ABL odnos ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardizovan prema Međunarodnoj skali. Ovo su kumulativne vrednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni vremenski rok.

* Prilagođeno prema Hasfordovom skoru i navedena statistička značajnost prema unapred određenom nominalnom nivou značajnosti.

CI = interval pouzdanosti.

Kod pacijenata sa potvrđenim CCyR, nakon 60 meseci praćenja, medijana vremena do cCCyR iznosila je 3,1 meseci u grupi koja je primala dasatinib i 5,8 meseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana vremena do MMR nakon 60 meseci praćenja bila je 9,3 meseci u grupi koja je primala dasatinib i 15,0 meseci u grupi koja je primala imatinib kod pacijenata sa MMR. Ovi rezultati su konzistentni sa rezultatima zabeleženim nakon 12, 24 i 36 meseci.

Vreme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vreme do MMR konzistentno je bilo kraće kod pacijenata lečenih dasatinibom nego kod onih koji su lečeni imatinibom.

Slika 1: Procena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

Dasatinib Imatinib

◊◊◊ cenzurisano  cenzurisano

Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno terapijskoj grupi koja je primala imatinib nakon 3 meseca (54% odnosno 30%), 6 meseci (70% odnosno 56%), 9 meseci (75% odnosno 63%), 24

meseca (80% i 74%), 36 meseci (83% i 77%), 48 meseci (83% i 79%) i 60 meseci (83% i 79%) bile su konzistentne sa primarnim parametrom praćenja. Stope MMR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno imatinib u periodu od 3 meseca (8% odnosno 0,4%), 6 meseci (27% odnosno 8%), 9 meseci (39%

odnosno 18%), 12 meseci (46% odnosno 28%), 24 meseca (64% i 46%), 36 meseci (67% i 55% ), 48 meseci (73% i 60%) i 60 meseci (76% i 64%) takođe su bile konzistentne sa primarnim parametrom praćenja.

Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR konzistentno su bile više kod pacijenata lečenih dasatinibom nego kod onih koji su lečeni imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u studiji faze 3 sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi

N

Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

------------Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Udeo pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vreme bio je veći u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (54,1% u odnosu na 45%). Udeo pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo koje vreme bio je veći u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (44% u odnosu na 34%).

Stope MR4,5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 konzistentno su bile više kod pacijenata lečenih dasatinibom nego kod onih koji su lečeni imatinibom

Slika 3: Stope MR 4.5 tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u studiji faze 3 sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi

N

Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

------------Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Stopa MMR u bilo kom trenutku kod svake rizične grupe utvrđena prema Hasfordovom skoru bila je veća u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (nizak rizik: 90% odnosno 69%; srednji rizik: 71% odnosno 65%; visok rizik: 67% odnosno 54%).

U dodatnoj analizi rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL ≤ 10% u 3. mesecu) postigao je veći broj pacijenata lečenih dasatinibom (84%) nego pacijenata lečenih imatinibom (64%). Kod pacijenata koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljavanja (OS), kao što je prikazano u Tabeli 9.

Tabela 9: Pacijenti lečeni dasatinibom koji su imali BCR-ABL ≤ 10% i > 10% u 3. mesecu

Stopa OS u specifičnim vremenskim tačkama grafički je prikazana na Slici 4. Stopa OS konzistentno je bila viša kod pacijenata lečenih dasatinibom koji su postigli nivo BCR-ABL ≤ 10% u 3. mesecu nego kod onih koji nisu.

Slika 4: Grafikon ključnih vremenskih tačaka za ukupno preživljavanje pri primeni dasatiniba prema nivou BCR-ABL (≤ 10% ili > 10%) u 3. mesecu u studiji faze 3 sprovedenoj kod novodijagnostifikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi

Progresija bolesti bila je definisana kao povećanje broja belih krvnih ćelija uprkos odgovarajućem terapijskom zbrinjavanju, gubitak CHR, delimičan CyR ili CCyR, progresija u ubrzanu fazu ili blastnu fazu ili smrt. Procenjena 60-mesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% - 92,4%) i u grupi lečenoj dasatinibom i u grupi lečenoj imatinibom. U 60. mesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se kod manje pacijenata lečenih dasatinibom (n=8; 3%) u poređenju sa pacijentima lečenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procenjena 60-mesečna stopa preživljavanja kod pacijenata lečenih dasatinibom i imatinibom bila je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije zabeležena razlika u OS (HR 1,01; 95% CI: 0,58-1,73; p=0,9800) ni PFS (HR 1,00; 95% CI: 0,58-1,72; p=0,9998) između dasatiniba i imatiniba.

Kod pacijenata koji prijavljuju progresiju bolesti ili prekid terapije dasatinibom ili imatinibom, sprovedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na uzorcima krvi pacijenata tamo gde su oni bili dostupni. Zabeležene su slične

stope mutacija u obe grupe pacijenata. Mutacije T315I, F317I/L i V299L otkrivene su među pacijentima lečenim dasatinibom dok je u grupi pacijenata lečenih imatinibom otkriven drugačiji spektar mutacija. Na osnovu in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan protiv T315I mutacija.

Hronična faza HML – rezistentnost ili nepodnošenje prethodne terapije imatinibom

Sprovedene su dve kliničke studije kod pacijenata koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose; primarni parametar praćenja efikasnosti u ovim studijama je bio značajan citogenetski odgovor (engl. Major Cytogenetic Response - MCyR).

Studija 1

Sprovedena je jedna randomizovana, multicentrična, nekomparativna, otvorena studija kod pacijenata kod kojih početna terapija imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bila uspešna. Pacijenti su bili randomizovani (2:1) u dve grupe, jednu koja je primala dasatinib (70 mg dva puta dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dva puta dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu bio je dozvoljen ukoliko su se javili znaci progresije bolesti ili nepodnošenja leka koje se nije moglo rešiti prilagođavanjem doze. Primarni parametar praćenja bio je značajan citogenetski odgovor (MCyR) u 12. nedelji terapije. Rezultati su dostupni za 150 pacijenata: 101 pacijent randomizovan u grupu koja je primala dasatinib i 49 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala imatinib (svi rezistentni na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do randomizacije iznosila je 64 meseca u grupi koja je primala dasatinib i 52 meseca u grupi koja je primala imatinib. Svi pacijenti su prethodno bili opsežno lečeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete haematologic response) na prethodnu terapiju imatinibom postiglo je 93% svih pacijenata. Značajan citogenetski odgovor na prethodnu terapiju imatinibom postiglo je 28% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i 29% pacijenata u grupi koja je primala imatinib. Medijana trajanja terapije iznosila je 23 meseca za dasatinib (s tim što je do tada 44% pacijenata bilo lečeno >24 meseca), a 3 meseca za imatinib (s tim što je do tada 10% pacijenata bilo lečeno >24 meseca). Pre prelaska u suprotnu grupu, 93% pacijenata koji su primali dasatinib i 82% pacijenata koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.

Nakon 3 meseca, značajan citogenetski odgovor je bio češći u grupi koja je primala dasatinib (36%) nego u grupi koja je primala imatinib (29%). Posebno treba istaći da je potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zabeležen kod 22% pacijenata u grupi koja je dobijala dasatinib i samo kod 8% pacijenata u grupi koja je dobijala imatinib. Nakon dugotrajnije terapije i praćenja (medijana trajanja, 24 meseca), značajan citogenetski odgovor (MCyR) postiglo je 53% pacijenata lečenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor kod 44%) i 33% pacijenata lečenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor kod 18%) pre prelaska u suprotnu grupu. Među pacijentima koji su primali imatinib u dozi od 400 mg pre uključenja u studiju, značajan citogenetski odgovor postiglo je 61% pacijenata u grupi koja je dobijala dasatinib i 50% pacijenata u grupi koja je dobijala imatinib.

Na osnovu procene po Kaplan-Meieru, udeo pacijenata kod kojih se održao značajni citogenetski odgovor tokom 1 godine iznosio je 92% (95% CI: [85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 97%;

95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%). Udeo pacijenata kod kojih se održao značajni citogenetski odgovor tokom 18 meseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%).

Na osnovu procene preživljavanja po Kaplan-Meieru, PFS tokom 1 godine iznosilo je 91% (95% CI: [85%- 97%]) za dasatinib i 73% (95% CI: [54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86% (95% CI:

[78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib.

Terapija nije uspela kod 43% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i kod 82% u grupi koja je primala imatinib, a neuspeh terapije definisan je kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku grupu (izostanak odgovora, nepodnošenje ispitivanog leka, itd.).

Stopa značajnog molekularnog odgovora (definisana kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) pre prelaska u drugu terapijsku grupu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.

Studija 2

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi kod pacijenata koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose (tj. pacijenti kod kojih su značajna toksična dejstva koja su se javila tokom terapije imatinibom onemogućila dalju terapiju).

Ukupno je 387 pacijenata primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (288 sa rezistencijom i 99 sa nepodnošljivošću). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 61 mesec. Većina pacijenata (53%) prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina pacijenata sa rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35% pacijenata prethodno je primilo citotoksičnu hemioterapiju, 65% interferon, a 10% je imalo transplantaciju matičnih ćelija. Trideset i osam procenata pacijenata imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju rezistentnost na imatinib. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 24 meseca, s tim što je do tada 51% pacijenata bilo lečeno >24 meseca. Rezultati efikasnosti prikazani su na Tabeli 10. Značajan citogenetski odgovor postignut je kod 55% pacijenata rezistentnih na imatinib i 82% pacijenata koji nisu podnosili imatinib. Nakon najmanje 24 meseca praćenja, do progresije bolesti došlo je kod 21 od 240 pacijenata koji su postigli značajni citogenetski odgovor (MCyR) i kod njih medijana trajanja MCyR nije dostignuta.

Na osnovu procene preživljavanja po Kaplan-Meieru, 95% (95% CI: [92%-98%]) pacijenata održalo je MCyR tokom 1 godine, dok je 88% (95% CI: [83%-93%]) održalo MCyR tokom 2 godine. Potpuni

citogenetski odgovor (CCyR) tokom 1 godine održalo je 97% pacijenata (95% CI: [94%-99%]) a tokom 2 godine 90% pacijenata (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva procenta pacijenata rezistentnih na imatinib koji prethodno nisu postigli MCyR na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib.

Nađeno je 45 različitih BCR-ABL mutacija kod 38% pacijenata uključenih u ovu studiju. Potpuni hematološki odgovor (CHR) ili MCyR postignut je kod pacijenata koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistentnošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su slične bez obzira na to da li su pacijenti imali osnovnu BCR-ABL mutaciju (63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nisu imali mutaciju (62%).

Među pacijentima rezistentnim na imatinib, procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1 godine i 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. Kod pacijenata koji nisu podnosili imatinib, procenjena stopa PFS iznosila je 98% (95% CI: [95%- 100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine.

Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) nakon 24 meseca iznosila je 45% (35% za pacijente rezistentne na imatinib i 74% za pacijente koji ne podnose imatinib).

Faza ubrzanja HML

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi pacijenata koji ne podnose ili su rezistentni na imatinib. Ukupno je 174 pacijenta primalo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (161 koji su bili rezistentni i 13 koji nisu podnosili imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 82 meseca. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 14 meseci sa 31% pacijenata lečenih

>24 meseca do tada. Stopa MMR (određenog kod 41 pacijenata sa CCyR) iznosila je 46% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su na Tabeli 10.

Mijeloidna blastna faza HML

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi pacijenata koji ne podnose ili su rezistentni na imatinib. Ukupno je 109 pacijenata primalo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (99 rezistentnih i 10 koji nisu podnosili imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 48 meseci. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 3,5 meseci sa time što je 12% pacijenata do tada bilo lečeno >24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) (određenog kod 19 pacijenata sa CCyR) bila je 68% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 10.

Limfoidna blastna faza HML i Ph+ ALL

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi pacijenata u limfoidnoj blastnoj krizi HML ili Ph+ ALL koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom. Ukupno 48 pacijenata u limfoidnoj blastnoj fazi HML primalo je dasatinib u dozi 70 mg dva puta dnevno (42 je bilo rezistentno na imatinib i 6 ga nije podnosilo). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 28 meseci.

Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 3 meseca, s tim što je do tada 2% pacijenata bilo lečeno

>24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svi od 22 lečena pacijenata sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 meseca. Takođe, 46 pacijenata sa Ph+ ALL primalo je dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (44 je bilo rezistentno a 2 nisu podnosila imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 18 meseci. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 3 meseca s tim što je do tada 7% pacijenata bilo lečeno >24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 25 lečenih pacijenata sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 10. Treba napomenuti da je značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) brzo dostignut (uglavnom u roku od 35 dana od prve primene dasatiniba kod pacijenata sa HML u limfocitnoj blastnoj fazi i u roku od 55 dana kod pacijenata sa Ph+ ALL).

Tabela 10: Efikasnost u kliničkim studijama dasatiniba faze II na jednoj grupia

Podaci prikazani u ovoj tabeli su iz studija u kojima je kao početna doza od 70 mg primenjivana dva puta dnevno. Videti odeljak 4.2 za preporučenu početnu dozu.

a Brojevi štampani bold slovima pokazuju rezultate primarnih parametara praćenja

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) + nema dokaza leukemije (NEL).

(CHR) (hronična CML): broj leukocita ≤ institucionalna ULN, trombociti <450000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

CHR (uznapredovala CML/Ph+ ALL): broj leukocita ≤ institucionalna ULN, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne zahvaćenosti.

NEL: isti kriterijumi kao za CHR, ali ABN ≥500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20000/mm3 i ≤ 100000/mm3.

c Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph + metastaze) ili parcijalni (>0%-35%). MCyR (>0%-35%) kombinuje i kompletan i parcijalni odgovor.

n/a = nije primenljivo. CI = interval pouzdanosti; ULN = gornja granica normalnih vrednosti.

Ishodi kod pacijenata sa transplantacijom koštane srži nakon terapije dasatinibom nisu još u potpunosti procenjeni.

Klinička studija faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloidne blastne krize i Ph+ ALL koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom

Sprovedene su dve randomizovane, otvorene studije da bi se ispitala efikasnost primene dasatiniba jednom dnevno u poređenju sa primenom dva puta dnevno. Navedeni rezultati zasnovani su na podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka terapije dasatinibom.

Studija 1

U studiji HML u hroničnoj fazi, primarni parametar praćenja studije bio je značajan citogenetski odgovor kod pacijenata rezistentnih na imatinib. Glavni sekundarni parametar praćenja bio je značajan citogenetski odgovor prema ukupnom nivou dnevne doze kod pacijenata rezistentnih na imatinib. Drugi sekundarni parametri praćenja bili su trajanje značajnog citogenetskog odgovora, PFS i ukupno preživljavanje. Ukupno je bilo randomizovano 670 pacijenata, od kojih je 497 bilo rezistentno na imatinib, koji su bili randomizovani u četiri grupe koje su primale sledeće doze dasatiniba: 100 mg jednom dnevno, 140 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 70 mg dva puta dnevno. Medijana trajanja lečenja za sve pacijente koji su još primali terapiju posle najmanje 5 godina praćenja (n=205) iznosila je 59 meseci (raspon: 28-66 meseci). Medijana trajanja terapije za sve pacijente u 7. godini praćenja iznosila je 29,8 meseci (raspon <1-92,9 meseci).

Efikasnost je postignuta u svim grupama koje su primale dasatinib prema rasporedu doziranja jednom dnevno, a dokazana je komparabilna efikasnost (neinferiornost) u odnosu na raspored doziranja dva puta dnevno po pitanju primarnog parametra praćenja efikasnosti (razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); međutim, režim lečenja dozom od 100 mg jednom dnevno pokazao je bolju bezbednost i podnošljivost. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabelama 11 i 12.

Tabela 11: Efikasnost leka dasatinib u studiji optimizacije doze faze III: pacijenti sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose (2-godišnji rezultati)a

Značajan molekularni odgovor kod pacijenata koji su postigli CCyRd (%) (95% CI) Svi pacijenti 69% (58-79)

Pacijenti rezistentni na imatinib 72% (58-83)

aRezultati prijavljeni pri primeni preporučene početne doze od 100 mg jednom dnevno.

bKriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Potpun hematološki odgovor (CHR) (HML u hroničnoj fazi): broj leukocita ≤ institucionalni ULN, trombociti < 450000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

cKriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze) ili parcijalan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (MCyR) (0%-35%) obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor.

dKriterijumi značajnog molekularnog odgovora: Definisan kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi

Tabela 12: Dugoročna efikasnost dasatiniba u studiji optimizacije doze faze 3: pacijenti sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose3

a Rezultati prijavljeni pri primeni preporučene početne doze od 100 mg jednom dnevno.

b Progresija je definisana kao povećanje broja leukocita, gubitak potpunog hematološkog odgovora ili MCyR, povećanje Ph+ metafaza ≥30%, potvrđena AP/BP bolest ili smrt. PFS je analizirano prema ITT principu a pacijenti su praćeni do događaja, uključujući naknadnu terapiju.

Na osnovu procene po Kaplan-Meieru, značajan citogenetski odgovor održao se tokom 18 meseci kod 93% (95% CI: [88%-98%]).

Efikasnost je ocjenjivana i kod pacijenata koji nisu podnosili imatinib. Kod ove populacije pacijenata koji su dobijali dozu od 100 mg jednom dnevno, značajan citogenetski odgovor postignut je kod 77% i potpun citogenetski odgovor kod 67%.

Studija 2

U studiji uznapredovale faze HML i Ph+ ALL, primarni parametar praćenja bio je značajan hematološki odgovor. (MaHR). Ukupno je randomizovano 611 pacijenata u dve grupe, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba jednom dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dva puta dnevno. Medijana trajanja terapije iznosila je oko 6 meseci (raspon, 0,03-31 meseci).

Raspored doziranja jednom dnevno pokazao je komparabilnu efikasnost (nije bio inferioran) kao i doziranje dva puta dnevno u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti (razlika u značajnom hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]); međutim, režim lečenja dozom od 140 mg jednom dnevno pokazao je bolju bezbednosti i podnošljivost. Stope odgovora prikazane su u Tabeli 13.

Tabela 13: Efikasnost dasatiniba u studiji optimizacije doze faze III: uznapredovala faza HML i Ph+

ALL (2-godišnji rezultati)a

a Rezultati prijavljeni pri primeni preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2)

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = kompletan hematološki odgovor (CHR) + nema dokaza o leukemiji (NEL, engl. no evidence of leukaemia).

CHR: broj leukocita ≤ institucionalna ULN, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne infiltracije.

NEL: isti kriterijumi kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20000/mm3 i ≤100000/mm3.

c MCyR uključuje i kompletne (0% Ph+ metafaze) i parcijalne (> 0%-35%) odgovore. CI = interval pouzdanosti; ULN = gornja granica normalne vrednosti.

Kod pacijenata sa HML u fazi ubrzanja lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno nije postignuta ni medijana trajanja MaHR ni medijana ukupnog preživljavanja, dok je medijana PFS iznosila 25 meseci.

Kod pacijenata sa HML u mijeloidnoj blastnoj fazi lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 8 meseci, medijana PFS 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja 8 meseci. Kod pacijenata sa HML u limfoidnoj blastnoj fazi lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 meseci, medijana PFS 5 meseci, a medijana ukupnog preživljavanja 11 meseci.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 meseci, medijana PFS 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja 7 meseci.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja izveštaja o studijama sa referentnim lekom koji sadrži dasatinib u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za akutnu limfoblastnu leukemiju sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (BCR-ABL translokacija) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Pedijatrijski pacijenti sa HML

Među 130 pacijenata sa HML u hroničnoj fazi lečenih u dve pedijatrijske studije - otvorenoj, nerandomizovanoj studiji faze I za utvrđivanje raspona doza i otvorenoj, nerandomizovanoj studiji faze II - 84 pacijenata (isključivo iz studije faze II) imalo je novodijagnostifikovanu HML u hroničnoj fazi, a 46 pacijenata (17 iz studije faze I i 29 iz studije faze II) bilo je rezistentno ili nije podnosilo prethodnu terapiju imatinibom. Devedeset i sedam od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi bilo je lečeno dasatinib tabletama u dozi od 60 mg/m2 jednom dnevno (maksimalna doza od 100 mg jednom dnevno za pacijente koji su imali veliku telesnu površinu (BSA)). Pacijenti su lečeni do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Ključni parametri praćenja efikasnosti bili su potpuni citogenetski odgovor (CCyR), značajan citogenetski odgovor (MCyR) i značajan molekularni odgovor (MMR). Rezultati efikasnosti prikazani su na Tabeli 14.

Tabela 14: Efikasnost dasatiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi Kumulativni odgovor tokom vremena prema minimalnom periodu praćenja

a Pacijenti sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi iz pedijatrijske studije faze II koji su primali lek oralno u obliku tableta

b Pacijenti sa HML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskih studija faze I i faze II koji su bili rezistentni na terapija imatinibom ili ga nisu podnosili, a primali su lek oralno u obliku tableta

Nakon minimalno 7 godina praćenja u pedijatrijskoj studiji faze I, medijana trajanja PFS među 17 pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili iznosila je 53,6 meseci, dok je stopa OS iznosila 82,4%.

Kod pacijenata koji su primali lek u obliku tableta u pedijatrijskoj studiji faze II, procenjena 24- mesečna stopa PFS kod 51 pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi iznosila je 94,0% (82,6; 98,0), dok je kod 29 pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili ta stopa iznosila 81,7% (61,4; 92,0). Nakon 24 meseca praćenja, OS je iznosilo 100% kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom bolešću i 96,6% kod onih koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili.

U pedijatrijskoj studiji faze II, kod 1 pacijenata sa novodijagnostifikovanom bolešću i 2 pacijenata koja su bila rezistentna na imatinib ili ga nisu podnosila došlo je do progresije do blastne faze HML.

Bilo je 33 pedijatrijska pacijenta sa novodijagnostifikovanim HML u hroničnoj fazi koji su primali dasatinib prašak za oralnu suspenziju u dozi od 72 mg/m2. Pri primeni te doze postignuta je 30% manja izloženost od one koja se postiže pri primeni preporučene doze (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka dasatinib prašak za oralnu suspenziju). Kod tih pacijenata je CCyR nakon 12 meseci iznosio 87,9% [95% CI: (71,8 - 96,6)], a MMR 45,5% [95% CI: (28,1 - 63,6)].

Među pedijatrijskim pacijentima sa HML u hroničnoj fazi lečenim dasatinibom koji su prethodno bili izloženi imatinibu, na kraju terapijskog perioda utvrđene su sledeće mutacije: T315A, E255K i F317L. Međutim, mutacije E255K i F317L utvrđene su i pre lečenja. Među pacijentima sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi nisu pronađene nikakve mutacije na kraju terapijskog perioda.

Farmakokinetika dasatiniba procenjivana je kod 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 pacijenta. Resorpcija

Dasatinib se brzo resorbuje kod pacijenata nakon oralne primene, a maksimalna koncentracija se postiže između 0,5-3 sata. Nakon oralne primene, povećanje prosečne izloženosti (PIKτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u rasponu doza od 25 mg do 120 mg dva puta dnevno. Ukupno prosečno terminalno poluvreme eliminacije dasatiniba kod pacijenata iznosi oko 5-6 sati.

Podaci dobijeni kod zdravih ispitanika koji su primali pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka sa visokim sadržajem masti ukazuju na 14%-tno povećanje prosečne PIK dasatiniba. Obrok sa niskim sadržajem masti 30 minuta pre primene dasatiniba doveo je do 21%-tnog povećana prosečne PIK dasatiniba. Zabeleženi uticaji hrane ne predstavljaju klinički relevantne promene u izloženosti.

Distribucija

Dasatinib kod pacijenata ima veliki prividni volumen distribucije (2505 L), što znači da se lek ekstenzivno distribuira u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro eksperimenata, vezivanje dasatiniba u klinički značajnim koncentracijama za proteine plazme iznosilo je oko 96% .

Biotransformacija

Dasatinib se kod ljudi ekstenzivno metaboliše a u stvaranju njegovih metabolita učestvuju mnogi enzimi. Kod zdravih ispitanika koji su primili 100 mg [14C] obeleženog dasatiniba, neizmenjen dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najverovatnije ne igraju veliku ulogu u zabeleženoj farmakologiji leka. CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Dasatinib se pretežno eliminiše u fecesu, uglavnom u vidu metabolita. Nakon oralne primene pojedinačne doze [14C]-obeleženog dasatiniba, oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s tim što je 4% radioaktivnosti nađeno u urinu, a 85% u fecesu. Neizmenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u urinu i 19% doze u fecesu, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku pojedinačne doze dasatiniba procenjivan je kod 8 pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 pacijenata sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrednost Cmax i PIK dasatiniba prilagođeni za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrednost Cmax i PIK prilagođena za dozu od 70 mg smanjena je za 43% odnosno 28% u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dasatinib i njegovi metaboliti se minimalno izlučuju putem bubrega. Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba procenjivana je kod 104 pedijatrijska pacijenata sa leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lek u obliku tableta, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tableta procenjivana je kod 72 pedijatrijska pacijenata sa recidivom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jednom dnevno i dozama od 50 do 110 mg/m2 dva puta dnevno. Podaci su objedinjeni iz dve studije, a pokazali su da se dasatinib brzo resorbuje. Srednja vrednost Tmax zabeležena je između 0,5 i 6 sati nakon primene, a srednja vrednost poluvremena eliminacije kretala se od 2 do 5 sati kod svih nivoa doza i kod svih starosnih grupa. Farmakokinetika dasatiniba je bila proporcionalna sa dozom, a kod pedijatrijskih pacijenata je zabeleženo povećanje izloženosti povezano sa dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između dece i adolescenata. Geometrijske srednje vrednosti Cmax, PIK (0-T) i PIK (INF) dasatiniba normalizovane za

dozu bile su slične kod dece i adolescenata pri različitim nivoima doza. Prema simulaciji zasnovanoj na populacionom farmakokinetičkom (PPK) modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama telesne mase navedeno u odeljku 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se planira prebacivanje pacijenata sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Pretklinički bezbednosni profil dasatiniba procenjivan je u nizu in vitro i in vivo studija kod miševa, pacova, majmuna i kunića.

Primarna toksična dejstva javila su se u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu. Toksična dejstva na gastrointestinalni sistem ograničavaju doziranje kod pacova i majmuna, budući da je crevo konzistentno bilo ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promenama u koštanoj srži; slične promene javile su se i kod majmuna, ali je njihova učestalost bila niža. Limfoidna toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezini i timusu i smanjene težine limfnih organa. Promene u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka terapije.

Bubrežne promene kod majmuna lečenih do 9 meseci bile su ograničene na povećanje pozadinske mineralizacije u bubrezima. Kožna krvarenja zabeležena su u jednoj akutnoj studiji pojedinačnih oralnih doza kod majmuna, ali nisu zabeležena u studijama ponovljenih doza ni kod majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Dejstvo dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produženja srčane ventrikularne repolarizacije (QT interval). Međutim, u telemetrijskom in vivo ispitivanju pojedinačne doze kod budnih majmuna nije bilo promena u QT intervalu ili obliku EKG talasa.

Dasatinib nije bio mutagen u in vitro bakterijskim ćelijskim testovima (Amesov test) niti je imao genotoksična dejstva u in vivo sprovedenom mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno dejstvo na deljenje ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije).

Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u konvencionalnoj studiji plodnosti niti na rani embrionalni razvoj kod pacova, ali je izazvao embrioletalna dejstva pri dozama sličnim kliničkim dozama kod ljudi. U studijama embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalna dejstva sa posledičnim smanjenjem veličine legla kod pacova i izazvao fetalni skeletne promene kako kod pacova, tako i kod kunića. Ta dejstva su se javila pri dozama koje nisu dovodile do toksičnosti kod majke, što znači da dasatinib ima selektivna toksična dejstva na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

Kod miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od doze i efikasno je tretirana smanjenjem doze i/ili promenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednoj in vitro studiji na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primene pojedinačne doze kod ženki denudiranih miševa, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primene preporučene terapijske doze (na osnovu PIK).

U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti, pacovi su dobijali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo izloženosti leku u plazmi (PIK) generalno je bio ekvivalentan humanoj izloženosti pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabeleženo je statistički značajno povećanje kombinovane učestalosti karcinoma skvamoznih ćelija i papiloma materice i cerviksa kod ženki koje su dobijale visoke doze i adenoma prostate kod mužjaka koji su primali niske doze. Važnost ovih nalaza dobijenih u studijama kancerogenosti na pacovima za ljude nije poznata.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (tip 101) (E460(i)) Celuloza, mikrokristalna (tip 102) (E460(i)) Hidroksipropilceluloza (E463) Kroskarmeloza-natrijum (tip A) Magnezijum-stearat

Film tablete (Opadry YS-1-7 white)

Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Triacetin (E1518)

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

OPA/Al/PVC// aluminijumski blister Veličina pakovanja: 30 film tableta

Ove film tablete se sastoje od jezgra tablete oko koga se nalazi film omotač kako bi se sprečilo izlaganje zdravstvenih radnika aktivnoj supstanci.

Međutim, ukoliko se film tablete nenamerno zdrobe ili prelome, zdravstveni radnici treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu za hemioterapiju radi odgovarajućeg odlaganja kako bi se na minimum sveo rizik od izlaganja kože.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dasatinib Teva sadrži aktivnu supstancu dasatinib. Ovaj lek se koristi za lečenje hronične mijeloidne leukemije (HML) kod odraslih, adolescenata i dece stare najmanje godinu dana. Leukemija je rak belih krvnih ćelija. Ove bele krvne ćelije uobičajeno pomažu telu da se odbrani od infekcije. Kod osoba sa HML, bele krvne ćelije koje se zovu granulociti nekontrolisano počinju da rastu. Dasatinib Teva sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Lek Dasatinib Teva se koristi i za lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph+) i limfoidne blastne HML kod odraslih kod kojih prethodno lečenje nije dovelo do poboljšanja. Kod osoba sa ALL, bele krvne ćelije koje se zovu limfociti prebrzo se množe i predugo žive. Dasatinib Teva sprečava rast tih leukemijskih ćelija.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o načinu delovanja leka Dasatinib Teva ili razlogu zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se lekaru.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dasatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko ste alergični, potražite savet od Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svom lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Dasatinib Teva:

• ako uzimate lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (pogledajte odeljak "Drugi lekovi i Dasatinib Teva")
• ako imate ili ste imali problema sa jetrom ili srcem
• ako počnete otežano da dišete, osetite bol u grudima ili počnete da kašljete dok uzimate lek Dasatinib Teva; to može biti znak da se u plućima ili grudima zadržava tečnost (što može biti češće kod pacijenata od 65 godina i starijih) ili posledica promena na krvnim sudovima koji snabdevaju pluća
• ako ste nekad imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lek Dasatinib Teva može izazvati ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Pre početka lečenja lekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Vaš lekar će redovno kontrolisati Vaše zdravstveno stanje kako bi proverio da li lek Dasatinib Teva ima željeno dejstvo. Takođe ćete tokom uzimanja leka Dasatinib Teva redovno obavljati analize krvi.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati deci mlađoj od godinu dana ni pacijentima mlađim od 18 godina koji imaju Ph+ ALL. Iskustvo sa primenom leka Dasatinib Teva kod tih starosnih grupa je ograničeno. Rast i razvoj kostiju dece koja uzimaju lek Dasatinib Teva će se pažljivo pratiti.

Drugi lekovi i Dasatinib Teva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Dasatinib Teva se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni lekovi mogu uticati na delovanje leka Dasatinib Teva ako se uzimaju istovremeno.

Sledeći lekovi se ne smeju uzimati zajedno sa lekom Dasatinib Teva:

• ketokonazol, itrakonazol - to su lekovi protiv gljivica
• eritromicin, klaritromicin, telitromicin - to su antibiotici
• ritonavir - to je antivirusni lek
• deksametazon - to je kortikosteroid
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za lečenje epilepsije
• rifampicin - koristi se u lečenju tuberkuloze
• famotidin, omeprazol - to su lekovi koji blokiraju kiselinu u želucu
• kantarion - biljni preparat koji se izdaje bez lekarskog recepta i koristi se u lečenju depresije i drugih stanja (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum)

Nemojte uzimati lekove koji neutrališu kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijum-hidroksida ili magnezijum-hidroksida) 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Dasatinib Teva.

Ako uzimate lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavestite o tome lekara.

Uzimanje leka Dasatinib Teva sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte uzimati lek Dasatinib Teva sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Dasatinib Teva se ne sme uzimati tokom trudnoće osim ako to nije apsolutno neophodno. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima prilikom uzimanja leka Dasatinib Teva tokom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju Dasatinib Teva se savetuje da tokom lečenja koriste efikasnu kontracepciju.

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara. Dojenje treba da prekinete dok uzimate lek Dasatinib Teva.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva kao što su vrtoglavica ili zamagljen vid.

Lek Dasatinib Teva sadrži laktozu i natrijum, pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom Laktoza

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Dasatinib Teva će Vam propisati samo lekar koji ima iskustva u lečenju leukemije. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Lek Dasatinib Teva se propisuje odraslim osobama i deci staroj najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi HML iznosi 100 mg jednom dnevno.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata sa HML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno.

Doziranje kod dece u hroničnoj fazi HML zasniva se na telesnoj masi. Lek Dasatinib Teva se primenjuje jednom dnevno oralno u obliku Dasatinib Teva tableta. Dasatinib Teva tablete se ne preporučuju za pacijente čija je telesna masa manja od 10 kg. Lek Dasatinib Teva nije dostupan u obliku praška za oralnu suspenziju na tržištu Srbije. Nije moguće uvesti terapiju lekom Dasatinib Teva kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu..

Lekar Vašeg deteta će odrediti odgovarajući oblik i dozu leka na osnovu telesne mase deteta. Doza leka Dasatinib Teva za decu izračunava se na osnovu telesne mase kako je dole prikazano:

a Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je telesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Nema preporuke za doziranje leka Dasatinib Teva kod dece mlađe od godinu dana.

U zavisnosti od odgovora na terapiju, lekar Vam može preporučiti više ili niže doze ili čak kratak prekid lečenja. Za više ili niže doze, možda ćete morati da koristite kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako uzimati lek Dasatinib Teva

Svoje tablete uzimajte svakog dana u isto vreme. Tablete treba progutati cele. Nemojte drobiti, lomiti ili žvakati tablete. Tablete se ne smeju rastvarati. Ne možete biti sigurni da ćete uzeti tačnu dozu ako tablete drobite, sečete, žvaćete ili rastvarate. Dasatinib Teva tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez hrane.

Posebna uputstva za rukovanje lekom Dasatinib Teva

Nije verovatno da će se Dasatinib Teva tablete prelomiti. Ali ukoliko je do toga došlo, osobe koje dolaze u kontakt sa tabletama, a nisu pacijenti, moraju koristiti rukavice za jednokratnu upotrebu dok rukuju lekom Dasatinib Teva.

Koliko dugo treba uzimati lek Dasatinib Teva

Lek Dasatinib Teva uzimajte svakodnevno sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete. Uzimajte lek Dasatinib Teva onoliko dugo koliko je propisano.

Ako ste uzeli više leka Dasatinib Teva nego što treba

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite svom lekaru. Možda će vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dasatinib Teva

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sledeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vreme.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Znaci ozbiljnih neželjenih dejstava su sledeći:

• Ukoliko imate bol u grudima, otežano disanje, kašljanje i nesvesticu
• Ukoliko se kod Vas jave neočekivano krvarenje ili modrice, bez prethodne povrede
• Ukoliko vidite krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći ili imate crne stolice
• Ukoliko se kod Vas jave znaci infekcije kao što su povišena temperatura i teška jeza
• Ukoliko se kod Vas javi povišena temperatura, ranice u ustima, plikovi ili ljuštenje kože i/ili sluznice.

Odmah se obratite svom lekaru ako primetite nešto od gore navedenog.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije: infekcije (uključujući bakterijske, virusne i gljivične)
• Srce i pluća: kratak dah
• Digestivni problemi: proliv, loše osećanje (mučnina, povraćanje)
• Koža, kosa, oko, generalno: kožni osip, povišena temperatura, otok lica, šaka i stopala, glavobolja, osećaj umora ili slabosti, krvarenje
• Bol: bol u mišićima, bol u stomaku
• Analize mogu pokazati: smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj belih krvnih ćelija (neutropenija), anemiju, tečnost oko pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije: upala pluća, infekcija virusom herpesa, (uključujući citomegalovirus - CMV) infekcija gornjih disajnih puteva, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodom)
• Srce i pluća: palpitacije, nepravilni otkucaji srca, kongestivna srčana insuficijencija, oslabljen srčani mišić, visok krvni pritisak, povišen krvni pritisak u plućima, kašalj
• Digestivni problemi: poremećaj apetita, poremećaj osećaja ukusa, nadutost ili nadimanje stomaka, zapaljenje debelog creva, zatvor, gorušica, ulceracija u ustima, povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase, gastritis
• Koža, kosa, oko, generalno: trnci u koži, svrab, suva koža, akne, zapaljenje kože, neprekidan šum u ušima, gubitak kose, prekomerno znojenje, poremećaj vida (uključujući zamagljen vid i poremećaj vida), suvo oko, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, vrtoglavica, kontuzija (modrice), anoreksija, pospanost, generalizovani edem
• Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u grudima, bol u šakama i stopalima, jeza, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića
• Analize mogu pokazati: tečnost oko srca, tečnost u plućima, aritmiju (poremećaj srčanog ritma), febrilnu neutropeniju, krvarenje u digestivnom sistemu, veliku koncentracija mokraćne kiseline u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane ovojnice (fibrozne membrane), nepravilni otkucaji srca, bol u grudima zbog smanjenog snabdevanja srca krvlju (angina), snižen krvni pritisak, suženje disajnih puteva koje može izazvati teškoće sa disanjem, astma, povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima)
• Digestivni problemi: zapaljenje pankreasa, peptički ulkus, zapaljenje jednjaka, otečen stomak (abdomen), rascep kože na analnom kanalu, otežano gutanje, zapaljenje žučne kese, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod koga se želudačna kiselina i drugi sadržaj želuca vraćaju u grlo)
• Koža, kosa, oko, generalno: alergijska reakcija, uključujući bolne, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, nesvestica, tremor, zapaljenje oka koja izaziva crvenilo ili bol, kožna bolest koju karakterišu osetljive, crvene, dobro definisane mrlje sa iznenadnim javljanjem povišene temperature, povećanjem belih krvnih ćelija (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osetljivost na svetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj boje kože, zapaljenje potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj šaka-stopalo, insuficijencija bubrega, učestalo mokrenje, uvećanje grudi kod muškaraca, menstrualni poremećaj, opšta slabost i nelagodnost, smanjena funkcija štitaste žlezde, gubitak ravnoteže u hodu, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može izazvati gubitak i odumiranje kosti), artritis, otok kože bilo gde na telu
• Bol: zapaljenje vena koja može izazvati crvenilo, osetljivost i otok, zapaljenje tetiva
• Mozak: gubitak pamćenja
• Analize mogu pokazati: abnormalne rezultate analiza krvi i moguće oslabljenu funkciju bubrega izazvanu otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom tumorske lize), niske vrednosti albumina u krvi, niske nivoe limfocita (jedne vrste belih krvnih ćelija) u krvi, visoke vrednosti holesterola u krvi, otečene limfne čvorove, krvarenje u mozgu, nepravilnu električnu aktivnost srca, prošireno srce, zapaljenje jetre, proteine u urinu, povećanu kreatin fosfokinazu (enzim koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišen troponin (enzim koji se pretežno nalazi u srcu i skeletnim mišićima), povećane vrednosti gama-glutamil transferaze (enzim koji se pretežno nalazi u jetri)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Srce i pluća: povećanje desne srčane komore, zapaljenje srčanog mišića, skup stanja koja proizlaze iz blokade snabdevanja srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid isticanja krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, zapaljenje tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima
• Digestivni problemi: gubitak vitalnih hranjivih materija kao što su proteini iz Vašeg digestivnog trakta, opstrukcija creva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), oštećena funkcija bubrega, dijabetes
• Koža, kosa, oko, generalno: grčevi, zapaljenje optičkog nerva koje može izazvati potpuni ili delimičan gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, abnormalno povišena funkcija štitaste žlezde, zapaljenje štitaste žlezde, ataksija (stanje udruženo sa nedostatkom mišićne koordinacije), otežano hodanje, spontani pobačaj, zapaljenje krvnih sudova u koži, fibroza kože
• Mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije izazvana gubitkom protoka krvi, paraliza facijalnog nerva, demencija
• Mišićno-skeletni sistem i vezivno tkivo: zakasnelo srastanje zaobljenih krajeva kostiju koji čine zglobove (epifize); sporiji rast ili odložen rast
• Imunski sistem: teška alergijska reakcija

Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje pluća
• krvarenje u želucu ili crevima koje može dovesti do smrti
• ponovno javljanje (reaktivaciju) infekcije virusom hepatitisa B ako ste ranije imali hepatitis B (infekciju jetre)
• reakciju sa povišenom temperaturom, plikovima na koži i ulceracijom sluznice
• bolesti bubrega sa simptomima koji uključuju edem i abnormalne rezultate laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i nizak nivo proteina u krvi

Lekar će Vas pregledati tokom terapije radi eventualne pojave navedenih neželjenih dejstava. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Dasatinib Teva posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru ili kutiji nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je dasatinib.
• Jedna film tableta sadrži 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg ili 100 mg dasatiniba (u obliku dasatinib, monohidrata).
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (tip 101) (E460(i)); celuloza, mikrokristalna (tip 102) (E460(i)); hidroksipropilceluloza (E463); kroskarmeloza-natrijum (tip A); magnezijum-stearat.
• Film tablete: hipromeloza; titan-dioksid (E171); triacetin (E1518).

Kako izgleda lek Dasatinib Teva i sadržaj pakovanja

Dasatinib Teva 20 mg film tablete

Bele do skoro bele, okrugle film tablete, fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom "20" na jednoj strani, prečnika oko 5,6 mm.

Dasatinib Teva 50 mg film tablete

Bela do skoro bele, ovalne film tablete, fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom "50" na jednoj strani, približnih dimenzija 10,8 x 5,8 mm.

Dasatinib Teva 70 mg film tablete

Bele do skoro bele, okrugle film tablete, fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom "70" na jednoj strani, prečnika oko 8,8 mm.

Dasatinib Teva 80 mg film tablete

Bele do skoro bele, trouglaste film tablete, fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom "80" na jednoj strani, imenzija oko 10,0 mm.

Dasatinib Teva 100 mg film tablete

Bele do skoro bele, ovalne film tablete fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom "100" na jednoj strani, približnih dimenzija 14,8 x 7,2 mm.

Pakovanje: kutija sa 30 film tableta.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Dasatinib Teva, 20 mg, film tablete: 515-01-00271-19-002 od 07.08.2020.

Dasatinib Teva, 50 mg, film tablete: 515-01-00275-19-003 od 07.08.2020.

Dasatinib Teva, 70 mg, film tablete: 515-01-00276-19-002 od 07.08.2020.

Dasatinib Teva, 80 mg, film tablete: 515-01-00277-19-002 od 07.08.2020.

Dasatinib Teva, 100 mg, film tablete: 515-01-00278-19-002 od 07.08.2020.