NINLARO® 4mg kapsula, tvrda

Lek NINLARO je u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.

Lečenje mora započeti i nadgledatilekar sa iskustvomu lečenju multiplog mijeloma.

Doziranje

Preporučena početna doza iksazomiba je 4 mg, primenjena peroralno jednom nedeljno na 1., 8. i 15. dan 28-dnevnog ciklusa lečenja.

1 od 19

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg, primenjena jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Preporučena početna doza deksametazona je 40 mg, primenjena na 1., 8., 15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Raspored doziranja: iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom 28-dnevni ciklus (4-nedeljni ciklus)

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstancikoje ulaze u sastav leka navedenih u odeljku 6.1.

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatne kontraindikacije.

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatna posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je zabeležena usled primene iksazomiba (videti odeljak 4.8) sa najmanjim vrednostima trombocita koje su se po pravilu javljale između 14. i 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa i oporavljale na početno stanje do početka sledećeg ciklusa (videti odeljak4.8).

Tokom lečenja iksazomibom potrebno je kontrolisati broj trombocita u krvi barem jednom mesečno. Češće praćenje treba razmotriti tokom prva tri ciklusa kako je navedeno u Sažetku karakteristika leka lenalidomid. Trombocitopenija se može lečiti prilagođavanjem doze (videti odeljak 4.2) i transfuzijama trombocita prema standardnim medicinskim smernicama.

Gastrointestinalne toksičnosti

Dijareja, konstipacija, mučnina i povraćanje koji povremeno zahtevaju primenu antiemetika i lekova protiv dijareje kao i negu zabeleženi su sa primenom iksazomiba (videti odeljak 4.8). Dozu treba prilagoditi za teške (3.−4. stepena) simptome (videti odeljak 4.2). U slučaju teških gastrointestinalnih događaja, preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu..

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija zabeležena je sa primenom iksazomiba (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti kod pacijenata pojavu simptoma periferne neuropatije. Kod pacijenata kod kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebnoprilagođavanje doze (videti odeljak4.2).

Periferni edem

Periferni edem zabeležen je sa primenom iksazomiba (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata je potrebno proceniti uzroke i po potrebi pružiti negu. Potrebno je prilagoditi dozu deksametazona u skladu sa njegovim

5 od 19

Sažetkom karakteristika leka ili iksazomiba u skladu sa uputstvima za simptome 3. ili 4. stepena (videti odeljak4.2).

Kožne reakcije

Osip je zabeležen pri primeni iksazomiba (videti odeljak 4.8). Osip treba lečiti suportivnom terapijom ili prilagođavanjem doze ako se radi o osipu 2. ili većeg stepena (videti odeljak 4.2). Pri primeni iksazomiba retko su prijavljene teške kožne neželjene reakcije (eng. Severe cutaneous adrverse reactions, SCARs), uključujućitoksičnu epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnson-ovsindrom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne(videti odeljak 4.8).

U trenutku propisivanja leka pacijente je potrebno obavestiti o znakovima i simptomima kožnih reakcija te ih pažljivo pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primenu iksazomiba i razmotriti drugu terapijsku opciju (ako je prikladno).

Ako je pacijent razvio ozbiljnu neželjenu reakciju kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza tokom primene iksazomiba, lečenje iksazomibom se ne sme kod tog pacijenta ponovno započeti nikada više.

Trombotička mikroangiopatija

Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP), zabeleženi su kod pacijenata koji su primenjivali iksazomib. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Potrebno je pratiti znake i simptome trombotičke mikroangiopatije. Ako se posumnja na dijagnozu, prekinite primenu iksazomiba i procenite pacijenta na moguću pojavu trombotičke mikroangiopatije. Ako se dijagnoza trombotičke mikroangiopatije isključi, može se ponovo započeti sa primenom iksazomiba. Bezbednost ponovne primene iksazomiba kod pacijenata koji su prethodno bolovali od TMA nije poznata.

Hepatotoksičnost

Kod primene iksazomiba manje često zabeleženi su oštećenje jetre uzrokovano lekom, hepatocelularno oštećenje, hepatička steatoza, holestatski hepatitis i hepatotoksičnost (videti odeljak 4.8). Potrebno je redovno kontrolisatienzime jetrei prilagoditi dozu za simptome 3. ili 4. stepena (videti odeljak4.2).

Trudnoća

Žene treba da izbegavaju trudnoću dok se leče iksazomibom. Ako se iksazomib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni za vreme terapije iksazomibom, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije za vreme uzimanja iksazomiba i tokom 90 dana nakon prekida terapije (videti odeljke 4.5 i 4.6). Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno da koristite mehaničku metodu kontracepcije.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior Reversibile Encephalopathy Syndrome, PRES) kod pacijenata koji su uzimali iksazomib. PRES je retki, reverzibilni neurološki poremećaj koji se manifestuje napadima, hipertenzijom, glavoboljom, promenjenim stanjem svesti, kao i smetnjama vida. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, ukoliko je moguće magnetnu rezonancu (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, lečenje iksazomibomtreba prekinuti.

Jaki induktori CYP3A

Jaki induktori mogu smanjiti efikasnost iksazomiba pa zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu jakih induktora CYP3A poput karbamazepina, fenitoina, rifampicina i kantariona (Hypericum perforatum), (videti

6 od 19

odeljke 4.5 i 5.2). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente radi kontrole bolesti ukoliko se ne može izbeći istovremena primena jakih induktora CYP3A.

Farmakokinetičke interakcije

Inhibitori CYP enzima

Istovremena primena iksazomiba sa klaritromicinom, jakim inhibitorom CYP3A enzima, nije uzrokovala klinički značajnu promenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu. Vrednost Cmax iksazomiba smanjena je za 4%, a PIK vrednost se povećala za 11%. Zbog toga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz istovremenu primenu jakih CYP3A inhibitora.

Istovremena primena iksazomiba sa jakim inhibitorima CYP1A2 nije uzrokovala klinički značajnu promenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu na osnovu rezultata analize populacionefarmakokinetike. Zbog toga nije potrebna prilagođavanjedoze iksazomiba uz istovremenu primenu jakih CYP1A2 inhibitora.

Induktori CYP enzima

Istovremena primena iksazomiba sa rifampicinom smanjila je Cmax vrednost iksazomiba za 54% i PIK vrednost za 74%. Zbog toga, istovremena primena jakih induktora CYP3A sa iksazomibom se ne preporučuje (videti odeljak4.4).

Efekat iksazomiba na druge lekove

Iksazomib nije reverzibilan ili vremenski zavisan inhibitor enzima CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4/5. Iksazomib nije indukovao aktivnost CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 ili vrednosti odgovarajućih imunoreaktivnih proteina. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lekova putem inhibicije ili indukcije CYP enzima.

Interakcije posredovane transporterima

Iksazomib je supstrat za P-glikoprotein malog afiniteta. Iksazomib nije supstrat za BCRP, MRP2 ili jetrene OATP. Iksazomib nije inhibitor transportera P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2-K. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lekova posredovane transporterima.

Oralni kontraceptivi

Kada se iksazomib primenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Žene koje koriste hormonske kontraceptive moraju dodatno koristiti efikasne mehaničke metode zaštite (kontracepcije).

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatne informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju.

Ženeu reproduktivnomperiodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijenti muškog i ženskog pola u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne kontraceptivne mere tokom i 90 dana nakon lečenja. Ne preporučuje se primena iksazomiba kod žena reproduktivnog perioda koje ne koriste kontracepciju.

Kada se iksazomib primenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Zbog toga žene koje koriste oralne hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.

7 od 19

Trudnoća

Iksazomib se ne preporučuje tokom trudnoće, jer može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Zbog toga žene ne treba da planiraju trudnoću dok se leče iksazomibom.

Nema podataka o primeni iksazomiba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Iksazomib se daje u kombinaciji sa lenalidomidom. Lenalidomid je strukturno srodan sa talidomidom. Talidomid je poznata aktivna supstanca sa teratogenim efektom na ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije. Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće očekuje se teratogeni efekat na ljude. Za sve pacijente moraju biti ispunjeni uslovi Programa sprečavanja trudnoće za lenalidomid, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može ostati trudna. Pogledajte važeći Sažetak karakteristika leka za lenalidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se iksazomib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nisu dostupni podaci na životinjama. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče, zbog toga dojenje treba prekinuti.

Iksazomib će se davati u kombinaciji sa lenalidomidom, dojenje treba prekinuti zbog primene lenalidomida.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja iksazomiba na plodnost (videti odeljak5.3).

Iksazomib ima neznatanuticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor i vrtoglavica uočeni su u kliničkim ispitivanjima. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ako se kod njih javi neki od pomenutihsimptoma.

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, videtiSažetak karakteristika leka za te lekove za dodatna neželjena dejstva.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil leka NINLARO je zasnovan na podacima iz kliničkih studija i iskustvu nakon registracije leka. Učestalost pojavljivanja neželjenih reakcija opisanih u nastavku uTabeli 3 je naveden na osnovu podataka dobijenihiz kliničkih studija.

Ukoliko nije drugačije navedeno u nastavku su prikazani objedinjeni podaci o bezbednosti iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n=720) i dvostruko slepog kontrolisanog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n=115). Najčešće zabeležene neželjene reakcije (≥ 20%) kod418 pacijenata koji su primali iksazomib i 417 pacijenata koji su primali placebobile su dijareja (47% naspram 38%), trombocitopenija (41% naspram 24%), neutropenija (37% naspram 36%), konstipacija (31% naspram 24%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (28% naspram 24%), periferna neuropatija (28% naspram 22%), mučnina (28% naspram 20%), bol u leđima (25% naspram 21%), osip (25% naspram 15%) periferni edem (24% naspram 19%), povraćanje (23% naspram 12%) i bronhitis (20% naspram 15%). Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata uključivale su dijareju (3%), trombocitopeniju (2%) i bronhitis (2%).

8 od 19

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća konvencija je korišćena za klasifikaciju učestalosti neželjenih reakcija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do< 1/10); povremeno(≥ 1/1000 do< 1/100); retko (≥ 1/10000 do< 1/1000); veoma retko

(< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake klase organskih sistema, neželjene reakcijesu poređane po učestalosti, pri čemu su najčešće navedene na prvom mestu. Unutar svakegrupeučestalosti, neželjene reakcijesu prikazane poredosledu smanjenja ozbiljnosti.

Tabela3: Neželjene reakcije kod pacijenatalečenih iksazomibomu kombinaciji salenalidomidom i deksametazonom (svi stepeni, 3. stepeni 4. stepen)

Klasifikacija organskih sistema / Neželjena reakcija

Infekcije i infestacije Infekcije gornjeg respiratornogtrakta Bronhitis

Herpes zoster

Neželjene reakcije (svi stadijumi)

Veoma često

Veoma često Često

Neželjene reakcije 3. stadijuma

Često

Često Često

Neželjene reakcije 4. stadijuma

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Trombocitopenija* Neutropenija* Trombotička mikroangiopatija Trombotička

trombocitopenijska purpura†

Veoma često Veoma često Retko

Retko

Veoma često Često Veoma često Često Retko

Retko Retko

Poremećaji imunskog sistema

Anafilaktička reakcija Retko Angioedem† Retko

Veoma retko Veoma retko Retko

Poremećaj metabolizma i ishrane

Sindrom lize tumora† Retko Retko Retko

Poremećaji nervnog sistema

Periferne neuropatije* Poremećaji posteriorne

reverzibilne encefalopatije*† Transverzalni mijelitis†

Veoma često Često

Retko Retko Retko

Retko Retko

Gastrointestinalniporemećaji

Dijareja Konstipacija Mučnina Povraćanje

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često

Često Povremeno Često Povremeno

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip*

Stevens-Johnson-ov sindrom†

Akutna febrilna neutrofilna dermatoza

Toksična epidermalna nekroliza†

Veoma često Često Retko Retko

Retko Retko

Retko Retko

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bol u leđima Artralgija

Veoma često Veoma često

Povremeno Često

Opštiporemećaji i reakcije na mestu primene

9 od 19

Periferni edem Pireksija

Veoma često Veoma često

Često Povremeno

*Prikazuje grupisanje preporučenih pojmova †Zabeleženo izvan ispitivanja 3. faze studija Opis odabranih neželjenih reakcija

Prekidi terapije

Za svaku neželjenu reakciju prekinuta je primena jednog ili više od navedena trileka u ≤ 3% pacijenta na režimu iksazomibom.

Trombocitopenija

Dva posto pacijenata koji su uzimali iksazomib i placebo imali su tokom terapije broj trombocita

≤ 10 000/mm3. Manje od 1% pacijenata u oba režima imalo je tokom lečenja broj trombocita ≤ 5000/mm3. Trombocitopenija je bila uzrok prekida jednog ili više od navedenih lekova kod2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 3% pacijenata koji su uzimali placebo. Trombocitopenija nije uzrokovala povećanjeu broju hemoragijskih događaja ili transfuzijetrombocita.

Gastrointestinalne toksičnosti

Dijareja je bila uzrok prekida terapije jednog ili više od navedena trileka kod2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 1% pacijenata koji su uzimali placebo.

Osip

Osip se pojavio kod25% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 15% pacijenata koji su uzimali placebo. Najčešći tipoviosipa zabeleženiu oba režima bili su makulopapularni i makularni osip. Osip 3. stepena pojavio se kod3% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 2% pacijenata koji su uzimali placebo. Osip je doveo doprekida primene jednog ili više od navedena tri leka kod< 1% pacijenata u oba režima.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija pojavila se kod28% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 22% pacijenata koji su uzimali placebo. Periferne neuropatije 3. stepena kao neželjene reakcijezabeležene su kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 1% pacijenata na placebu. Najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je periferna senzorna neuropatija (21% i 15% u grupama koje su primale iksazomib, odnosno placebo). Periferna motorna neuropatija nije često zabeležena ni u jednom režimu (< 1%). Periferna neuropatija jedovela doprekida jednog ili više od navedena trileka kod3% pacijenata koji su primali iksazomib, u poređenju sa <1% pacijenata u oba režima.

Poremećaji oka

Poremećaji oka prijavljivani su korišćenjembrojnih različitih preporučenih termina, aliučestalost je ukupno iznosila 34% kodpacijenata na režimu sa iksazomibom i 28% kodpacijenata na režimu sa placebom. Najčešće neželjene reakcijebile su zamućenje vida (6% u režimu sa iksazomibomi 5% u režimu sa placebom), suvoća oka (6% u režimu sa iksazomibomi 1% u režimu sa placebom), konjunktivitis (8% u režimu sa iksazomibomi 2% u režimu sa placebom) i katarakta (13% u režimu sa iksazomibomi 17% u režimu sa placebom). Neželjene reakcije3. stepena prijavljene su kod6% pacijenata na iksazomibu i 8% pacijenata na placebu.

Druge neželjene reakcije

Prema objedinjenim podacima iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n=720) i dvostruko slepog placebo kontrolisanog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n=115), stopa prijavljivanja neželjenih dejstava bila je slična kod pacijenata koji su uzimali iksazomib i pacijenata koji su uzimali placebo: umor (28% prema 26%), smanjen apetit (13% prema 11%), hipotenzija (5% naspram 4%), srčana insuficijencija† (5% u oba režima), aritmija† (17% prema 16%) i oštećenje jetre uključujućipromene u vrednostima enzima† (11% prema 9%).

10 od 19

Učestalost događaja teške hipokalemije (3.-4. stepena) bila je veća kod pacijenata koji su uzimali iksazomib (7%) nego kod pacijenata koji su uzimali placebo (2%).

Kodpacijenata koji su primali kombinaciju iksazomiba, lenalidomid i deksametazon retko su zabeležene gljivična i virusna pneumonija koje su dovele dosmrtnogishoda.

† StandardniMedDRA upiti (SMQ-i)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali lek NINLARO. Simptomi predoziranja uglavnom su u skladu sa poznatim rizicima leka NINLARO (videti odeljak4.8). Predoziranje dozom od 12 mg(uzetom odjednom) dovelo je do ozbiljnih neželjenih događaja, kao što su teška mučnina, aspiracijska pneumonija, insuficijencijom više organa i smrtnim ishodom.

Nema poznatog specifičnog antidota kod predoziranja iksazomibom. U slučaju predoziranja nadgledajte pacijenata na pojavu neželjenih reakcija (odeljak 4.8) i osigurajte odgovarajuću suportivnu negu. Iksazomib se ne uklanja hemodijalizom (videti odeljak 5.2).

Predoziranja su bila najčešća kod pacijenata koji su započinjali lečenje lekom NINLARO. Sa pacijentima koji započinju lečenje treba razgovarati o važnosti pažljivog pridržavanja svih uputstava o doziranju. Uputite pacijente da uzimaju preporučenu dozu prema uputstvu, jer je predoziranje dovelo do smrtnog ishoda.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XG03

Mehanizam dejstva

Iksazomib-citrat je prolek koji se u fiziološkim uslovima brzo hidrolizuje u svoj biološki aktivni oblik, iksazomib.

Iksazomib je oralni, visoko selektivni i reverzibilni inhibitor proteasoma. Iksazomib se prvenstveno vezuje i inhibira himotripsinu sličnu aktivnost beta 5 podjedinice proteasoma 20S.

Iksazomib je in vitro indukovao apoptozu nekoliko tipova tumorskih ćelija. Iksazomib je in vitro pokazao citotoksičnost protiv ćelija mijeloma pacijenata sa recidivom nakon višestrukih prethodnih terapija, uključujući bortezomib, lenalidomid i deksametazon. Kombinacija iksazomiba i lenalidomida dokazala je sinergističke citotoksične efekte u ćelijskim linijama multiplog mijeloma. In vivo je iksazomib pokazao

11 od 19

antitumorsku aktivnost u različitim tumorskim modelima ksenografta uključujući modele multiplog mijeloma. In vitro je iksazomib uticao na vrste ćelija nađenih u mikrookolini koštane srži uključujući ćelije vaskularnog endotela, osteoklaste i osteoblaste.

Elektrofiziologija srca

Na osnovu rezultata analize farmakokinetičkih i farmakodinamičkih podataka 245 pacijenta, klinički relevantna izloženost iksazomibu ne dovodi do produženja QTc intervala. Pri dozi od 4 mg, prosečna promena u QTcF intervalu u odnosu na početnu vrednost procenjena je na 0,07 milisekundi (90% CI; od -0,22, 0,36) na osnovu analize zasnovane na modelu. Nije bilo primetne povezanosti između koncentracije iksazomiba i RR intervala, što ukazuje da iksazomib nema klinički značajan uticaj na srčani ritam.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost primene iksazomibau kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom procenjene su u međunarodnom randomizovanom dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju superiornosti faze 3 (C16010) kodpacijenata sa recidivirajućim i/ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Ukupno 722 pacijenata (populacija pacijenata predviđena za lečenje[ITT]) randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primali ili kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona (N=360; režim sa iksazomibom) ili placebo, lenalidomid i deksametazon (N=362; režim sa placebom) sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijentiuključeni u ispitivanje imali su multipli mijelom koji je bio refraktoran, uključujući i primarno refraktoran, koji je bio u recidivu nakon prethodne terapije ili je bio u recidivu i refraktoran na bilo koju prethodnu terapiju. Za uključivanje su bili prihvatljivipacijentikoji su pre napredovanja bolesti menjali terapiju, kao i oni sa kontrolisanim kardiovaskularnim stanjima. Ispitivanje faze 3 isključilo je pacijente koji su bilirefraktorni na lenalidomid ili inhibitore proteasoma, kao i pacijente koji su primili više od tri prethodne terapije. Za svrhu ovog ispitivanja refraktorna bolest bila je definisana kao napredovanje bolesti tokom lečenja ili napredovanje unutar 60 dana odzadnje doze lenalidomida ili inhibitora proteasoma. S obzirom da su podaci za ove pacijenteograničeni, preporučuje se pažljiva procena odnosa rizika i koristi pre početka terapije iksazomibom.

Tromboprofilaksa je bila preporučena za sve pacijenteu obe terapijske grupeu skladu sa Sažetkom karakteristika leka za lenalidomid. Istovremeno primenjenilekovi poput antiemetika, antivirusnih lekova i antihistaminika davani su pacijentima prema odluci lekara kao profilaksa i/ili simptomatska terapija.

Pacijenti su upotrebljavali iksazomib 4 mg ili placebo na 1., 8. i 15. dan, u kombinaciji sa lenalidomidom (25 mg) od 1. do 21. dana i deksametazonom(40 mg) na 1., 8., 15. i22. dan 28-dnevnog ciklusa. Pacijentisa oštećenjem bubrega upotrebljavali su početnu dozu lenalidomida u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika leka. Lečenje je nastavljeno do napredovanja bolesti ili do neprihvatljivih toksičnosti.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih režima. Medijana starosne dobiiznosila je 66 godina, raspon od38 do 91 godina; 58% pacijenata bilo je starije od 65 godina. Pedeset i sedam odstopacijenata bili su muškarci. Osamdeset i pet odsto ispitanika bilo je bele rase, 9% azijske i 2% crne rase. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status od 0-1, a 12% imalo je početni ISS stadijumIII bolesti (N=90). Dvadeset i pet odsto pacijenata imalo je vrednosti klirensa kreatinina < 60 mL/min. Dvadeset i tri odsto pacijenata imalo je bolest lakih lanaca, a 12% pacijenata imalo je bolest koja se mogla dokazati samo merenjem slobodnih lakih lanaca. Devetnaest posto imalo je citogenetičke poremećaje visokog rizika (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), 10% del(17) (N = 69), a 34% amplifikaciju lq (1q21) (N=247). Pacijentisu primili jednu do 3 prethodne terapije (medijana 1) uključujući prethodnu terapiju bortezomibom (69%), karfilzomibom (< 1%), talidomidom (45%), lenalidomidom (12%), melfalanom (81%). Pedeset i sedam odsto pacijenata je bilo na prethodnoj transplantaciji matičnih ćelija. Sedamdeset i sedam odsto pacijenata doživelo je recidiv je nakon prethodnih terapija, dok je11% njih bilo je refraktorno na prethodne terapije. Primarno refraktorna bolest, definisana kao najbolji odgovor stabilne bolesti ili napredovanje bolesti na svim prethodnim terapijama, dokumentovana je kod6% pacijenata.

12 od 19

Primarna mera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS) u skladu sa konsenzusom Međunarodne radne grupe za mijelom iz 2011. o uniformnim kriterijumima odgovora i prema proceni nezavisnog odbora za procenu koje je pregledalo maskirane rezultate centralne laboratorije. Odgovor je procenjivan svake 4 nedelje do napredovanja bolesti. Na primarnoj analizi (medijana praćenja do 14,7 meseci, a medijana broja ciklusa 13), PFS rezultati bili su statistički značajno različiti između lečenih grupa. Rezultati za PFS sažeti su u Tabeli 4 i na Slici 1. Poboljšanje PFS-a u režimu sa iksazomibompotkrepljeno je poboljšanjem stope ukupnog odgovora.

Tabela4: Rezultati za preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) i odgovor kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih iksazomibom ili placebom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (populacija pacijenatapredviđena zalečenje)

iksazomib + lenalidomid i deksametazon (N = 360)

Preživljavanje bez napredovanja bolesti

Placebo + lenalidomid i deksametazon (N = 362)

Događaji, n (%) Medijana (meseci) p-vrednost* Odnos rizika† (95% CI)

Stopa ukupnog odgovora‡, n (%) (ORR)

Kategorija odgovora, n (%) Potpuni odgovor (CR) Vrlo dobar delimični odgovor (VGPR) Delimični odgovor (PR)

Vreme do odgovora, meseci Medijana

Trajanje odgovora§, meseci Medijana

129 (36) 20,6 0,012 0,74

(0,59; 0,94)

282 (78,3)

42 (11,7) 131 (36,4)

109 (30,3)

1,1

20,5

157 (43) 14,7

259 (71,5)

24 (6,6) 117 (32,3)

118 (32,6)

1,9

15,0

*P-vrednost se zasniva na stratifikacionom log-rang testu.

†Procena odnosa rizika zasniva se na Coxovom regresivnom modelu proporcionalnog rizika. Odnos rizika manji od 1 ukazuje na prednost terapijskog režima iksazomibom.

‡ORR = CR+VGPR+PR

§Na osnovu pacijenatakoji su reagovali na terapiju u populaciji kod koje je moguće proceniti odgovor

13 od 19

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljavanja bez napredovanja bolesti u populaciji pacijenata predviđena za lečenje

P-vrednost Log-rank testa: Odnos rizika(95% CI): Medijana:

Br. događaja:

NINLARO režim Placebo režim

Broj pacijeneta sa rizikom:

Placebo režim NINLAROrežim

0,012

0.742 (0.587, 0.939)

Placebo režim: 14,7, NINLARO režim: 20,6 Placebo režim: 157, NINLARO režim: 129

Cenzurisano Cenzurisano

Vreme od randomizacije (meseci)

Druga, neinferentna analiza PSF-a sprovedena je sa medijanom praćenja od 23 meseca. U toj analizi procenjena medijana PFS-a iznosila je 20 meseci u grupi koja je bila na terapijskom režimu sa iksazomibom odnosno 15,9 meseci u grupi na terapijskom režimu sa placebom (HR = 0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) u populaciji predviđenoj za lečenje. Za pacijente koji su ranije primili jednu terapiju, medijana PFS-a bila je 18,7 meseci u režimu sa iksazomibom i 17,6 meseci u grupi sa placebo režimom (HR = 0,99). Pacijenti koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, PFS je bio 22,0 meseca u režimu sa iksazomibom i 13,0 meseci u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,62).

U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja (OS) sa medijanom trajanja praćenja od oko 85 meseci, medijana ukupnog preživljavanja populacije predviđenoj za lečenje iznosila je 53,6 meseci za pacijente na terapijskom režimu sa iksazomibom i 51,6 meseci za pacijente u režimu sa placebom (HR = 0,94 [95% CI: 0,78; 1,13; p = 0,495]). Kod pacijenata koji su prethodno primili jednu terapiju, medijana ukupnog preživljavanja bila je 54,3 meseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 58,3 meseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 1,02 [95% CI: 0,80; 1,29]). Kod pacijenata koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, medijana ukupnog preživljavanja bila je 53,0 meseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 43,0 meseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,85 [95% CI: 0,64; 1,11]).

Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze 3 sprovedeno u Kini (N=115), sa sličnim dizajnom i uključujućim kriterijumima. Mnogi pacijenti uključeni u ispitivanje imali su uznapredovalu Durie-Salmon stadijuma III (69%) pri početnoj dijagnozi i istoriji lečenja u kojem su primali najmanje 2 prethodne terapije (60%), uz refraktornost na talidomid (63%). U primarnoj analizi (medijana praćenja od 8 meseci i medijana od 6 ciklusa) medijana PFS-a iznosila je 6,7 meseci u režimu sa iksazomibom, u poređenju sa 4 meseca u režimu sa placebom (p-vrednost=0,035, HR=0,60). U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja (OS) pri medijani praćenja od 19,8 meseci, OS se poboljšao kod pacijenata lečenih u režimu sa iksazomibom u poređenju sa režimom na placebu (p-vrednost=0,0014, HR=0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]).

Kako je multipli mijelom heterogena bolest, korist lečenja može se razlikovati među podgrupama u ispitivanju faze 3 (C16010) (videti Sliku 2).

14 od 19

Slika 2: Forest plot preživljavanjabez napredovanja bolesti u podgrupama

U ispitivanju faze 3 (C16010), 10pacijenata (5 u svakom režimu lečenja) na početku je imalo teško oštećenje funkcije bubrega. Od 5 pacijenata na režimu sa iksazomibom, jedan je pacijent imao potvrđen delimični odgovor, a njih 3 potvrđenu stabilnu bolest (međutim, 2 su bili nepotvrđeni delimični odgovori i 1 je bio nepotvrđen vrlo dobar delimični odgovor). Od 5 pacijenata na režimu sa placebom 2 su imala potvrđen vrlo dobar delimični odgovor.

Kvalitet života procenjen putem globalnih zdravstvenih rezultata (EORTC QLQ-C30 i MY-20) održan je tokom terapije i bioje sličanu oba terapijska režima u ispitivanju faze 3 (C16010).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja iksazomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (videti odeljak4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

15 od 19

Resorpcija

Nakon oralne primene, maksimalne koncentracije iksazomiba u plazmi postignute su približno sat vremena nakon doziranja. Prosečna apsolutna bioraspoloživost nakon oralne upotrebe je 58%. Vrednost PIK iksazomiba se povećava proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 0,2 do 10,6 mg.

Uzimanje uz obrok sa velikim sadržajem masti smanjilo je PIK vrednost iksazomiba za 28% u poređenju sa primenom leka ujutro natašte (videti odeljak4.2).

Distribucija

Iksazomib je 99% vezan za proteine plazme i distribuira se u eritrocite sa odnosomPIK krv/plazma od 10. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 543L.

Biotransformacija

Nakon oralne upotreberadiooznačene doze, 70% ukupnog materijala povezanog sa lekom u plazmi sastojalo se od iksazomiba. Očekuje se da će metabolizam putem više CYP enzima i ne-CYP proteina biti glavni mehanizam eliminacije za iksazomib. Pri klinički značajnim koncentracijama iksazomiba, invitro ispitivanja koristeći izoenzime citohroma P450 eksprimirane iz ljudske cDNK ukazuju da nijedan specifični CYP izoenzim ne doprinosipretežno metabolizmu iksazomiba i da ne-CYP proteini doprinoseukupnom metabolizmu. Pri koncentracijama koje prevazilaze one zabeležene u kliničkoj praksi, iksazomib se metabolišeputem više CYP izoformi sa procenjenim relativnim doprinosima za 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9 (<1%).

Eliminacija

Iksazomib pokazuje multieksponencijalni profil dispozicije. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, sistemski klirens (CL) iznosio je približno 1,86L/h sa interindividualnom varijabilnosti od 44%. Terminalno poluvreme (t1/2) iksazomiba iznosilo je 9,5 dana. Približno dvostruka akumulacija u PIK vrednosti uočena je prinedeljnomoralnomdoziranju na 15. dan.

Izlučivanje

Nakon primene pojedinačne oralne doze 14C-iksazomiba kod 5pacijenata sa uznapredovalim rakom, 62% primenjene radioaktivnosti izlučilo se u urinu, a 22% u fecesu. Nepromenjeni iksazomib činio je < 3,5% primenjene doze pronađene u mokraći.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika iksazomiba slična je kodpacijenata sa očuvanomfunkcijom jetre i kodpacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1-1,5 x GGN i bilo koja vrednost AST) na osnovu rezultata analize populacionefarmakokinetike.

Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je kodpacijenata sa očuvanomfunkcijom jetre pri dozi od 4 mg (N=12), kodpacijenata sa umerenimoštećenjem funkcije jetre pri dozi od 2,3mg (ukupni bilirubin

>1,5-3x GGN, N=13) ili teškim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 1,5mg (ukupni bilirubin >3 xGGN, N=18). Vrednost PIK nevezane frakcije leka normalizovan za dozu bila je 27% veća kodpacijenata sa umerenimili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijom jetre (videti odeljak4.2).

16 od 19

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) na osnovu rezultata analize populacionefarmakokinetike.

Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je pri dozi od 3 mg kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 mL/min, N=18), kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, N=14) ili kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva dijalizu (N=6). PIK vrednost nevezane frakcije leka bila je 38% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva hemodijalizu u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Koncentracije iksazomiba pre ulaska i nakon izlaska krvi iz dijalizatora, izmerene tokom postupka hemodijalize bile su slične, ukazujući na to da se iksazomib ne može dijalizirati (videti odeljak4.2).

Godine starosti, pol, rasa

Nije bilo klinički značajnog efekta godina starosti (23-91 godina), pola, površine tela (1,2-2,7 m2) ili rase na vrednosti klirensa iksazomiba na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Srednja vrednost PIK bila je za 35% viša kod azijskih pacijenata; međutim, postojalo je preklapanje u PIK vrednosti iksazomiba kodpacijenata bele i azijske rase.

Mutagenost

Iksazomib nije bio mutagen u testu reverzne mutacije na bakterijama (Ames-ov test) ili klastogen u mikronukleusnom testu koštane srži kod miševa. Iksazomib je bio pozitivan u in vitro testu klastogenosti na limfocitima periferne ljudske krvi. Međutim, iksazomib je bio negativan u in vivo kometnom testu na miševima u kojima je procenat oštećene DNK procenjen u želucu i jetri. Zbog toga, težina dokaza ukazuje da se ne smatra da iksazomib predstavlja genotoksični rizik.

Reproduktivni i embriofetalni razvoj

Iksazomib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost kod gravidnih ženki pacova i kunića samo pri maternalno toksičnim dozama i pri izloženostima koje su bile nešto veće od onih uočenih kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu. Ispitivanja plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kao i pre- i postnatalna toksikologija nisu sprovedene sa iksazomibom, ali je procena reproduktivnih tkiva sprovedena u ispitivanjima opšte toksičnosti. U ispitivanjima u trajanju do 6 meseci na pacovima i do 9 meseci na psima primena iksazomiba nije uticala na muške ili ženske reproduktivne organe.

Toksikologija i/ili farmakologija (ispitivanja na životinjama)

U više ciklusa ispitivanja toksičnosti ponovljene doze sprovedenih na pacovima i psima, glavni ciljni organi uključivali su gastrointestinalni trakt, limfoidna tkiva i nervnisistem. U devetomesečnom ispitivanju

(10 ciklusa) na psima kojima je peroralno primenjen režim koji oponaša klinički režim (28-dnevni ciklus), mikroskopski efekti na neuronima bili su uopšteno minimalniiuočeni samo pri dozi od 0,2mg/kg

(4 mg/m2). Većina nalaza na ciljnim organima pokazala je delomični do puni oporavak nakon prekida terapije uz izuzetak nalaza na neuronima u lumbalnom dorzalnom spinalnom ganglionu i dorzalnoj kolumni.

Nakon oralne primene, ispitivanje distribucije po tkivima na pacovima otkrilo je da su mozak i kičmena moždina među tkivima sa najnižim vrednostima leka što ukazuje na to da je penetracija iksazomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničena. Međutim, značaj ovog nalaza za ljude nije poznat.

Pretklinička ispitivanja bezbednosne farmakologije in vitro (na hERG kanalima) te in vivo (na telemetrijski praćenim psima nakon peroralne primene pojedinačne doze) nisu dokazala efekte iksazomiba na kardiovaskularne ili respiratorne funkcije pri PIK vrednosti8 puta većojod kliničke vrednosti.

17 od 19

NINLARO, 2,3 mg, tvrde kapsule Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk

Sastav kapsule (telo/kapa) Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, crveni(E172)

Mastiloza štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid

Gvožđe-oksid, crni(E172)

NINLARO, 3mg, tvrde kapsule Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk

Sastav kapsule (telo/kapa) Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, crni (E172)

Mastiloza štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid

Gvožđe-oksid, crni (E172)

NINLARO, 4mg, tvrde kapsule Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk

Sastav kapsule (telo/kapa) Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti(E172) Gvožđe-oksid, crveni (E172)

Mastiloza štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid

Gvožđe-oksid, crni (E172)

18 od 19

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumskiblister koji sadrži3 kapsule, tvrde. Intermedijarno pakovanje je kartonskiomot, oblika novčanika.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi1 intermedijarno pakovanjesa 1 blisterom (ukupno 3 kapsule, tvrde) i Uputstvo za lek.

Iksazomib je citotoksičan. Kapsula se ne sme vaditi iz pakovanja sve do same primene. Kapsule se ne smeju otvarati niti lomiti. Potrebno je izbegavati direktan kontakt sa sadržajem kapsule. U slučaju lomljenja kapsule, pri čišćenju treba paziti da se ne podiže prašina. U slučaju da dođe do kontakta, kožu temeljno operite vodom i sapunom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek NINLARO

Lek NINLARO je antikancerski lek koji sadrži iksazomib, „inhibitor proteasoma“.

Lek NINLARO se koristi za lečenje kancera (raka) koštane srži poznatog pod nazivom multipli mijelom. Njegova aktivna supstanca, iksazomib, blokira delovanje proteasoma. To su strukture unutar ćelije koje razgrađuju proteine i važne su za preživljavanje ćelije. S obzirom na to da ćelije mijeloma stvaraju mnogo proteina, blokiranjedelovanja proteasoma može dovesti do smrtićelija raka.

Za šta se lek NINLARO koristi

Lek NINLARO se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom. Lek NINLARO ćete primati zajedno sa lenalidomidom i deksametazonom, drugim lekovima koji se koriste za lečenje multiplog mijeloma.

Štaje multipli mijelom

Multipli mijelom je rak krvi koji zahvata posebnu vrstu ćelija, koje se nazivaju plazma ćelije. Plazma ćelije su krvne ćelije koje stvaraju proteine za borbu protiv infekcija. Osobe sa multiplim mijelomom imaju kancerozne plazma ćelije koje se takođe nazivaju mijelomskim ćelijama, koje mogu oštetiti kosti. Protein koji stvaraju mijelomske ćelije može oštetiti funkciju bubrega. Lečenje multiplog mijeloma uključuje smanjenje broja mijelomskih ćelija i smanjenje simptoma bolesti.

LekNINLARO ne smete uzimati:

- ako ste alergični na iksazomib ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako niste sigurni da li se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekaromili farmaceutompre nego što uzmete lek NINLARO.

Upozorenja i mere opreza

Obratite se Vašemlekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestripre nego što uzmete lek NINLARO ukoliko: ste imali krvarenje u istorijibolesti

imate upornu mučninu, povraćanje ili proliv

imate neurološke probleme u istorijibolesti, uključujući peckanje i utrnulost ste imali otokeu istorijibolesti

imate uporanosip ili teški kožni osip uz ljuštenje kože i ranice u ustima (Stevens-Johnson-ov sindromili toksična epidermalna nekroliza, vidite odeljak 4)

imate ili ste imali probleme sa jetrom ili bubrezima, jer će doza leka koji uzimate morati da se prilagodi Vašem trenutnom stanju

imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova, poznato kao trombotička mikroangiopatija ili trombotička trombocitopenijska purpura. Obavestite Vašeg lekara ako Vam se javi umor, groznica, modrice, krvarenje, smanjeno mokrenje, otok, zbunjenost, gubitak vida i epileptični napadi.

Tokom terapije Vaš lekar će Vas pregledati i pažljivo pratiti. Pre početka uzimanja leka NINLARO i tokom terapije lekar će proveravati laboratorijskim testovima krvida li imate dovoljno krvnih ćelija.

Deca i adolescenti

Lek NINLARO se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od18 godina .

2 od 7

Drugi lekovi i NINLARO

Obavestite Vašeglekara, farmaceuta ili medicinsku sestruako uzimate, donedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lekove. To uključuje bilo koje druge lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao što su vitaminiili biljni lekovi. To je zbog toga jer drugi lekovi mogu uticati na način delovanja leka NINLARO. Posebno je važno da obavestite Vašeglekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate neki od sledećih lekova: karbamazepin, fenitoin, rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum). Ove lekove treba izbegavati jer mogu smanjiti efikasnost leka NINLARO.

Trudnoćaidojenje

Lek NINLARO se ne preporučuje tokom trudnoće, jer može naškoditi Vašem nerođenom detetu. Dojenje treba prekinuti tokom uzimanja leka NINLARO.

Izbegavajte trudnoću ili dojenje dok ste na terapijilekom NINLARO. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego uzmete ovaj lek.

Žene ili muškarci u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne mere kontracepcije(zaštite od trudnoće) tokom i barem 90 dana nakon terapije. Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničke metodekontracepcije. Ukoliko Vi odnosno Vaša partnerka u toku terapije lekom NINLARO zatrudnite ili mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, odmah se obratite svom lekaru.

S obzirom da se lek NINLARO daje u kombinaciji sa lenalidomidom, moratese pridržavati programa za sprečavanje trudnoće za lenalidomid, jer lenalidomid može biti štetan za Vašenerođeno dete.

Pogledajte Uputstvo za lek za lenalidomid i deksametazon za dodatne informacije o trudnoći i dojenju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek NINLARO može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Možete osećati umor i vrtoglavicu dok uzimatelekNINLARO. Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama ako su kod Vas prisutne ove neželjene reakcije.

Lek NINLARO Vam mora propisati lekar sa iskustvomu lečenju multiplog mijeloma. Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao lekar ili farmaceut.

Lek NINLARO se primenjuje sa lenalidomidom (lekom koji utiče na način rada imunskogsistema) i deksametazonom (lek protiv zapaljenja).

Lek NINLARO, lenalidomid i deksametazon uzimaju se u 4-nedeljnimterapijskim ciklusima. Lek NINLARO se uzima jednom nedeljno(istog dana u nedelji) tokom prve3 nedeljetog ciklusa. Preporučena doza je jedna kapsula od 4 mg uzeta oralnim putem.

Preporučena doza lenalidomida je 25 mg svaki dan tokom prve3 nedeljeciklusa.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg jednomnedeljnona isti dan tokomsvečetiri nedeljeciklusa.

3 od 7

Raspored doziranja: Lek NINLARO u kombinaciji salenalidomidom i deksametazonom Uzmite lek



Pročitajte i Uputstvoza lek za te druge lekove za više informacija o njihovoj upotrebi i dejstvima.

Ako imate problemesa jetrom ili bubrezima, lekar može propisati lek NINLARO kapsule, tvrdeu dozi od 3 mg. Ako imate neželjene reakcije, lekar može propisati lek NINLARO kapsule, tvrdeu dozi od 3 mg ili 2,3 mg. Lekar također može prilagoditi dozu drugih lekova.

Kako i kada uzimati lek NINLARO

Uzmite lek NINLARO barem jedan sat pre ili najmanje dva sata nakon obroka. Progutajte kapsulu celu sa vodom. Nemojte lomiti, žvakati niti otvarati kapsulu.

Pazite da sadržaj kapsule ne dođe u dodir sa Vašom kožom. Ako prašak slučajno dođe u dodir sa kožom, temeljno ga isperite sapunom i vodom. Ukoliko se kapsula polomi, očistite prašak, pazeći da se nepodiže u vazduh.

Ako ste uzeliviše leka NINLARO nego što treba

Ako uzmete više leka NINLARO nego što ste trebali, razgovarajte sa lekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanjeleka sa sobom.

Trajanje terapije lekom NINLARO

Morate uzimati terapiju prema propisanom režimu, sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste zaboravili da uzmete lekNINLARO

Ako propustite ili zakasnite sa primenom doze, uzmite je ako je vreme do sledeće predviđene doze duže od 3 dana ili 72 sata. Nemojte uzetipropuštenu dozu ako je do sledeće redovne doze preostalo manje od 3 dana ili 72 sata.

Ako povraćate nakon primene leka, ne smete uzeti dodatnu dozu. Sledeću dozu primenite prema propisanom rasporedu doziranja.

Ako imatebilo kakvihdodatnihpitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lekNINLARO nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednjidan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte vaditi kapsulu iz pakovanja sve do same primene.

Ovaj lek se ne sme upotrebiti ako primetite bilo kakvo oštećenje ili znakove otvaranja pakovanja leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek NINLARO

Lek NINLARO, 2,3 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,3 mg iksazomiba (u obliku 3,3mg iksazomib-citrata)

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat italk.

Sastav kapsule(telo/kapa): želatin, titan-dioksid (E171) i gvožđe-oksid, crveni (E172) Mastiloza štampu sadrži: šelak, propilenglikol, kalijum-hidroksid i gvožđe-oksid, crni (E172).

Lek NINLARO, 3 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg iksazomiba (u obliku 4,3mgiksazomib-citrata).

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule:celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat i talk.

Sastav kapsule(telo/kapa): želatin, titan-dioksid (E171) i gvožđe-oksid, crni (E172)

Mastilo za štampu sadrži: šelak, propilenglikol, kalijum-hidroksid i gvožđe-oksid, crni (E172).

6 od 7

Lek NINLARO, 4 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg iksazomiba (u obliku 5,7mgiksazomib-citrata).

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule:celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat i talk.

Sastav kapsule(telo/kapa): želatin, titan-dioksid (E171), gvožđe-oksid, žuti (E172) i gvožđe-oksid, crveni (E172)

Mastilo za štampu sadrži: šelak, propilenglikol, kalijum-hidroksid i gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek NINLARO i sadržaj pakovanja

Lek NINLARO, 2,3 mg, kapsule, tvrde: svetloružičaste, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom „Takeda“ na kapi i „2,3mg“ na telu, utisnuto crnim mastilom.

Lek NINLARO, 3 mg, kapsule, tvrde: svetlosive, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom „Takeda“ na kapi i „3 mg“ na telu, utisnuto crnim mastilom.

Lek NINLARO, 4 mg, kapsule, tvrde: svetlonarandžaste, tvrde želatinske kapsule veličine 3, sa oznakom „Takeda“ na kapi i „4mg“ na telu, utisnuto crnim mastilom.

Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumskiblister koji sadrži3 kapsule, tvrde. Intermedijarno pakovanje u kartonski omot, oblika novčanika.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi1 intermedijarno pakovanjesa 1 blisterom (ukupno 3 kapsule, tvrde) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole TAKEDA DOO,

Milutina Milankovića 11a, Beograd-Novi Beograd

Proizvođači

TAKEDA IRELAND LIMITED,

Grange Castle Business Park, Nangor Road, Dublin 22, Irska

TAKEDA GMBH, Robert-Bosch-Str. 8, Singen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jul, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

NINLARO; 2,3 mg; kapsule, tvrde: 003069507 2024 od 22.07.2025. NINLARO; 3 mg; kapsule, tvrde: 003069595 2024 od 22.07.2025. NINLARO; 4 mg; kapsule, tvrde: 003069667 2024 od 22.07.2025.

7 od 7