NINLARO® 3mg kapsula, tvrda

Lek NINLARO je u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.

Lečenje mora započeti i nadgledati lekar iskusan u lečenju multiplog mijeloma.

Doziranje

Preporučena početna doza iksazomiba je 4 mg, primenjena oralnim putem jednom nedeljno na 1., 8. i 15. dan 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg, primenjena jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Preporučena početna doza deksametazona je 40 mg, primenjena na 1., 8., 15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Raspored doziranja: iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom

√ = Primena leka

Za dodatne informacije o lenalidomidu i deksametazonu videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za te lekove.

Pre početka novog ciklusa terapije:

• Apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1000/mm3
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000/mm3
• Nehematološke toksičnosti se trebaju, prema proceni lekara, uglavnom vratiti na pacijentovo početno stanje ili na ≤ 1. stepen.

Terapiju treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Lečenje iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom duže od 24 ciklusa treba da se zasniva na proceni odnosa koristi i rizika za svakog pacijenta, jer su podaci o podnošljivosti i toksičnosti za više od 24 ciklusa ograničeni (videti odeljak 5.1).

Odložene ili propuštene doze

U slučaju odlaganja ili propuštanja doze iksazomiba, dozu treba uzeti samo ako je vreme do sledeće predviđene doze ≥ 72 sata. Propuštena doza se ne sme uzeti unutar 72 sata pre sledeće predviđene doze. Ne sme se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena.

Ukoliko se javi povraćanje nakon primenjene doze, pacijent ne sme ponovno uzeti dozu, već se primena leka nastavlja u vreme sledeće predviđene doze.

Prilagođavanje doze

Koraci smanjenja doze iksazomiba prikazani su u tabeli 1, a smernice za prilagođavanje doze prikazane su u tabeli 2.

Tabela 1: Koraci za smanjenje doze leka NINLARO

* Ukoliko postoji umereno ili teško oštećenje funkcije jetre, teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadijum bolesti bubrega koji zahteva dijalizu preporučuje se primena smanjene doze od 3 mg.

Kod preklapanja toksičnosti trombocitopenije, neutropenije i osipa preporučuje se pristup naizmeničnog prilagođavanja doze za iksazomib i lenalidomid. Za tu vrstu toksičnosti, prvi korak u prilagođavanju doze je

odložiti primenu/smanjiti dozu lenalidomida. Proučite odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka za lenalidomid, za korake smanjenja doze za te toksičnosti.

Tabela 2: Smernice za prilagođavanje doze za iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom

*Za dodatne pojave, naizmenično prilagođavajte dozu lenalidomida i iksazomiba

†Stepenovanje prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Terminology Criteria, CTCAE v. 4.03).

Istovremeno primenjeni lekovi

Kod pacijenata koji se leče iksazomibom treba razmotriti antivirusnu profilaksu kako bi se smanjio rizik od reaktivacije herpes zostera. Pacijenti uključeni u ispitivanja iksazomibom koji su primali antivirusnu profilaksu imali su manju incidenciju infekcije herpes zosterom u poređenju sa pacijentima koji nisu primili profilaksu.

Kod pacijenata koji se leče iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom preporučuje se tromboprofilaksa, koja treba da se zasnivati na proceni pacijentovih osnovnih rizika i kliničkog statusa.

Za druge istovremeno primenjene lekove koji mogu biti potrebni proučite trenutno odobreni Sažetak karakteristika leka za lenalidomid i deksametazon.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba za pacijente starije od 65 godina.

Prekidi lečenja kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljen je za 13 pacijenata (28%) na terapijskom režimu iksazomibom i za 10 pacijenata (16%) na režimu placebom. Srčane aritmije kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljene su za 10 pacijenata (21%) na terapijskom režimu iksazomibom i za 9 pacijenata (15%) na režimu placebom.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1−1,5 x GGN uz bilo koju vrednost AST). Kod pacijenata sa umerenim (ukupni bilirubin > 1,5−3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 x GGN) oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjena doza od 3 mg (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva dijalizu preporučuje se

smanjena doza od 3 mg. Iksazomib se ne uklanja dijalizom i može se primeniti bez obzira na vreme dijalize (videti odeljak 5.2).

Proučite Sažetak karakteristika leka za lenalidomid za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost iksazomiba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Iksazomib se uzima oralno.

Iksazomib treba uzimati u približno isto vreme na 1., 8. i 15. dan svakog ciklusa lečenja i barem sat vremena pre ili barem 2 sata nakon obroka (videti odeljak 5.2). Kapsulu treba progutati celu sa vodom. Ne sme se lomiti, žvakati niti otvarati (videti odeljak 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka navedenih u odeljku 6.1.

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatne kontraindikacije.

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatna posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je zabeležena sa iksazomibom (videti odeljak 4.8) sa najnižim vrednostima trombocita koje su se po pravilu javljale između 14. i 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa i oporavljale na početno stanje do početka sledećeg ciklusa (videti odeljak 4.8).

Tokom lečenja iksazomibom potrebno je kontrolisati broj trombocita u krvi barem jedanput mesečno. Češće praćenje treba razmotriti tokom prva tri ciklusa kako je navedeno u Sažetku karakteristika leka lenalidomid. Trombocitopenija se može zbrinuti prilagođavanjem doze (videti odeljak 4.2) i transfuzijama trombocita prema standardnim medicinskim smernicama.

Gastrointestinalne toksičnosti

Dijareja, konstipacija, mučnina i povraćanje koji povremeno zahtevaju primenu antiemetika i lekova protiv dijareje kao i negu zabeleženi su sa iksazomibom (videti odeljak 4.8). Dozu treba prilagoditi za teške (3.−4. stepena) simptome (videti odeljak 4.2). U slučaju teških gastrointestinalnih događaja, preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu..

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija zabeležena je sa iksazomibom (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti kod pacijenata pojavu simptoma periferne neuropatije. Kod pacijenata kod kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Periferni edem

Periferni edem zabeležen je sa iksazomibom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata je potrebno proceniti uzroke i po potrebi pružiti negu. Potrebno je prilagoditi dozu deksametazona u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika leka ili iksazomiba u skladu sa uputstvima za simptome 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Kožne reakcije

Osip je zabeležen pri primeni iksazomiba (videti odeljak 4.8). Osip treba lečiti suportivnom terapijom ili prilagođavanjem doze ako se radi o osipu 2. ili višeg stepena (videti odeljak 4.2). Pri primeni iksazomiba zabeležen je i Stevens-Johnson-ov sindrom (videti odeljak 4.8). Ako se pojavi Stevens-Johnson-ov sindrom, potrebno je odmah obustaviti primenu iksazomiba.

Trombotička mikroangiopatija

Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP), zabeleženi su kod pacijenata koji su primali iksazomib. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Potrebno je pratiti znake i simptome trombotičke mikroangiopatije. Ako se posumnja na dijagnozu, prekinite primenu iksazomiba i procenite pacijenta na moguću pojavu trombotičke mikroangiopatije. Ako se dijagnoza trombotičke mikroangiopatije isključi, može se ponovo započeti sa primenom iksazomiba. Bezbednost ponovne primene iksazomiba kod pacijenata koji su prethodno bolovali od TMA nije poznata.

Hepatotoksičnost

U primeni iksazomiba manje često zabeleženi su oštećenje jetre uzrokovano lekom, hepatocelularno oštećenje, hepatička steatoza, holestatski hepatitis i hepatotoksičnost (videti odeljak 4.8). Potrebno je redovno kontrolisati enzime jetre i prilagoditi dozu za simptome 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Trudnoća

Žene treba da izbegavaju trudnoću dok se leče iksazomibom. Ako se iksazomib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni za vreme terapije iksazomibom, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnoj opasnosti za plod.

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije za vreme uzimanja iksazomiba i tokom 90 dana nakon prekida terapije (videti odeljke 4.5 i 4.6). Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno da koristite mehaničku metodu kontracepcije.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversibile Encephalopathy Syndrome) kod pacijenata koji su uzimali iksazomib. PRES je retki, reverzibilni neurološki poremećaj koji se manifestuje napadima, hipertenzijom, glavoboljom, promenjenim stanjem svesti, kao i smetnjama vida. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, ukoliko je moguće magnetnu rezonancu (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, lečenje iksazomibom treba prekinuti.

Jaki induktori CYP3A

Jaki induktori mogu smanjiti efikasnost iksazomiba pa stoga treba izbegavati istovremenu primenu jakih induktora CYP3A poput karbamazepina, fenitoina, rifampicina i kantariona (Hypericum perforatum), (videti odeljke 4.5 i 5.2). Potrebno je pažljivo nadzirati kontrolu bolesti ako se ne može izbeći istovremena primena jakih induktora CYP3A.

Farmakokinetičke interakcije

Inhibitori CYP enzima

Istovremena primena iksazomiba sa klaritromicinom, jakim inhibitorom CYP3A enzima, nije uzrokovala klinički značajnu promenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu. Cmax iksazomiba smanjen je za 4%, a PIK se povećao za 11%. Stoga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz istovremenu primenu jakih CYP3A inhibitora.

Istovremena primena iksazomiba sa jakim inhibitorima CYP1A2 nije uzrokovala klinički značajnu promenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Stoga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz istovremenu primenu jakih CYP1A2 inhibitora.

Induktori CYP enzima

Istovremena primena iksazomiba sa rifampicinom smanjila je Cmax iksazomiba za 54% i PIK za 74%. Stoga, istovremena primena jakih induktora CYP3A sa iksazomibom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Efekat iksazomiba na druge lekove

Iksazomib nije reverzibilni ili vremenski zavisan inhibitor enzima CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4/5. Iksazomib nije indukovao aktivnost CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 ili vrednosti odgovarajućih imunoreaktivnih proteina. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lekova putem inhibicije ili indukcije CYP enzima.

Interakcije posredovane transporterima

Iksazomib je supstrat niskog afiniteta za P-glikoprotein. Iksazomib nije supstrat za BCRP, MRP2 ili jetrene OATP-ove. Iksazomib nije inhibitor prenosnika P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2-K. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lekova posredovane transporterima.

Oralni kontraceptivi

Kada se iksazomib primenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Žene koje koriste hormonske kontraceptive moraju dodatno koristiti efikasne mehaničke metode zaštite (kontracepcije).

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatne informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muški i ženski pacijenti u reproduktivnoj periodu moraju koristiti efikasne kontraceptivne mere tokom i 90 dana nakon lečenja. Ne preporučuje se primena iksazomiba kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Kada se iksazomib primenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i prenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Stoga žene koje koriste oralne hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.

Trudnoća

Iksazomib se ne preporučuje tokom trudnoće jer može uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje kod trudnica. Stoga žene ne treba da planiraju trudnoću dok se leče iksazomibom.

Nema podataka o primeni iksazomiba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Iksazomib se daje u kombinaciji sa lenalidomidom. Lenalidomid je strukturno srodan sa talidomidom. Talidomid je poznata aktivna supstanca sa teratogenim efektom na ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije. Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće očekuje se teratogeni efekat na ljude. Za sve pacijente moraju biti ispunjeni uslovi Programa sprečavanja trudnoće za lenalidomid, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može ostati u drugom stanju. Pogledajte važeći Sažetak karakteristika leka za lenalidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se iksazomib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nisu dostupni podaci na životinjama. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče, stoga dojenje treba prekinuti.

Iksazomib će se davati u kombinaciji sa lenalidomidom, dojenje treba prekinuti zbog primene lenalidomida. Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja iksazomiba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Iksazomib malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja sa mašinama. Umor i vrtoglavica uočeni su u kliničkim ispitivanjima. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju sa mašinama ako se kod njih javi neki od pomenutih simptoma.

Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, videti Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatna neželjena dejstva.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil leka NINLARO je zasnovan na podacima iz kliničkih studija i iskustva nakon registracije leka. Učestalost pojavljivanja neželjenih reakcija opisanih niže u Tabeli 3. je naveden na osnovu podataka generisanih iz kliničkih studija.

Ukoliko nije drugačije navedeno u nastavku su prikazani objedinjeni podaci o bezbednosti iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n=720) i dvostruko slepog kontrolisanog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n=115). Najčešće zabeležene neželjene reakcije (≥ 20%) među 418 pacijenata koji su primali iksazomib i 417 pacijenata koji su primali placebo bile su dijareja (47% naspram 38%), trombocitopenija (41% naspram 24%), neutropenija (37% naspram 36%), konstipacija (31% naspram 24%), infekcije gornjeg

respiratornog trakta (28% naspram 24%), periferna neuropatija (28% naspram 22%), mučnina (28% naspram

20%), bol u leđima (25% naspram 21%), osip (25% naspram 15%) periferni edem (24% naspram 19%), povraćanje (23% naspram 12%) i bronhitis (20% naspram 15%). Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod

≥ 2% pacijenata uključivale su dijareju (3%), trombocitopeniju (2%) i bronhitis (2%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća konvencija je korišćena za klasifikaciju učestalosti neželjenih reakcija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); retko (≥ 1/1 000 i < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake klase organskih sistema, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, pri čemu su najčešće navedene na prvom mestu. Unutar svake skupine učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu smanjenja ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (svih stepena, 3. stepena i 4. stepena) u pivotalnom kliničkom ispitivanju

Napomena: Neželjene reakcije uključene kao preporučeni pojmovi zasnivaju se na verziji 23.0 MedDRA-e.

*Prikazuje grupisanje preporučenih pojmova

†Zabeleženo izvan ispitivanja 3. faze studija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prekidi terapije

Za svaku neželjenu reakciju prekinuta je primena jednog ili više od navedena tri leka u ≤ 3% pacijenta na režimu iksazomibom.

Trombocitopenija

Dva posto pacijenata koji su uzimali iksazomib i placebo imali su tokom terapije broj trombocita

≤ 10000/mm3. Manje od 1% pacijenata u oba režima imalo je tokom lečenja broj trombocita ≤ 5000/mm3. Trombocitopenija je bila uzrok prekida jednog ili više od navedenih lekova kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 3% pacijenata koji su uzimali placebo. Trombocitopenija nije uzrokovala porast u hemoragijskim događajima ili transfuzijama trombocita.

Gastrointestinalne toksičnosti

Dijareja je bila uzrok prekida terapije jednog ili više od navedena tri leka kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 1% pacijenata koji su uzimali placebo.

Osip

Osip se pojavio kod 25% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 15% pacijenata koji su uzimali placebo. Najčešći tipovi osipa zabeleženi u oba režima bili su makulopapularni i makularni osip. Osip 3. stepena pojavio se kod 3% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 2% pacijenata koji su uzimali placebo. Osip je rezultovao prekidom primene jednog ili više od tri medicinska proizvoda kod < 1% pacijenata u oba režima.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija pojavila se kod 28% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 22% pacijenata koji su uzimali placebo. Periferne neuropatije 3. stepena kao neželjene reakcije zabeležene su kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 1% pacijenata na placebu. Najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je periferna senzorna neuropatija (21% i 15% u grupama koje su primale iksazomib, odnosno placebo). Periferna motorna neuropatija nije često zabeležena ni u jednom režimu (< 1%). Periferna neuropatija rezultovala je prekidom jednog ili više od predmetna tri leka kod 3% pacijenata koji su primali iksazomib, u poređenju sa < 1% pacijenata u oba režima.

Poremećaji oka

Poremećaji oka prijavljivani su korišćenjem brojnih različitih preporučenih termina, ali učestalost je ukupno iznosila 34% kod pacijenata na režimu sa iksazomibom i 28% kod pacijenata na režimu sa placebom.

Najčešće neželjene reakcije bile su zamućenje vida (6% u režimu sa iksazomibom i 5% u režimu sa placebom), suvoća oka (6% u režimu sa iksazomibom i 1% u režimu sa placebom), konjunktivitis (8% u režimu sa iksazomibom i 2% u režimu sa placebom) i katarakta (13% u režimu sa iksazomibom i 17% u režimu sa placebom). Neželjene reakcije 3. stepena prijavljene su za 6% pacijenata na iksazomibu i 8% pacijenata na placebu.

Druge neželjene reakcije

Prema objedinjenim podacima iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n=720) i dvostruko slepog placebo kontrolisanog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n=115), stopa prijavljivanja neželjenih dejstava bila je slična kod pacijenata koji su uzimali iksazomib i pacijenata koji su uzimali placebo: umor (28% prema 26%), smanjen apetit (13% prema 11%), hipotenzija (5% naspram 4%), zatajenje srca† (5% u oba režima), aritmija† (17% prema 16%) i oštećenje jetre uključujući promene u nivoima enzima† (11% prema 9%).

Učestalost događaja teške hipokalemije (3.-4. stepena) bila je veća kod pacijenata koji su uzimali iksazomib (7%) nego kod pacijenata koji su uzimali placebo (2%).

Kod pacijenata koji su primali kombinaciju iksazomiba, lenalidomid i deksametazon retko su zabeležene gljivična i virusna pneumonija koje su rezultovale smrtnim ishodom.

† Standardni MedDRA upiti (SMQ-i) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali NINLARO. Simptomi predoziranja uglavnom su u skladu s poznatim rizicima leka NINLARO (videti odeljak 4.8). Predoziranje dozom od 12 mg (uzetom odjednom) rezultiralo je ozbiljnim neželjenim događajima, kao što su teška mučnina, aspiracijska pneumonija, insuficijencijom više organa i smrtnim ishodom.

Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje iksazomibom. U slučaju predoziranja pažljivo nadzirite pacijenta na pojavu neželjenih dejstava (videti odeljak 4.8) i osigurajte odgovarajuću suportivnu terapiju. Iksazomib se ne uklanja dijalizom (videti odeljak 5.2).

Predoziranja su bila najčešća kod pacijenata koji su započinjali lečenje lekom NINLARO. Sa pacijentima koji započinju lečenje treba razgovarati o važnosti pažljivog pridržavanja svih uputstava o doziranju. Uputite pacijente da uzimaju preporučenu dozu prema uputstvu jer je predoziranje dovelo do smrtnog ishoda.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XG03 Mehanizam dejstva

Iksazomib-citrat je prolek koji se u fiziološkim uslovima brzo hidrolizuje u svoj biološki aktivni oblik, iksazomib.

Iksazomib je oralni, visoko selektivni i reverzibilni inhibitor proteasoma. Iksazomib se preferencijalno veže i inhibira himotripsinu nalik aktivnost beta 5 podjedinice proteasoma 20S.

Iksazomib je in vitro indukovao apoptozu nekoliko tipova tumorskih ćelija. Iksazomib je in vitro iskazao citotoksičnost protiv ćelija mijeloma pacijenata sa relapsom nakon višestrukih prethodnih terapija, uključujući bortezomib, lenalidomid i deksametazon. Kombinacija iksazomiba i lenalidomida dokazala je sinergističke citotoksične efekte u ćelijskim linijama multiplog mijeloma. In vivo je iksazomib pokazao antitumorsku aktivnost u različitim tumorskim modelima ksenografta uključujući modele multiplog mijeloma. In vitro je iksazomib uticao na vrste ćelija nađenih u mikrookolini koštane srži uključujući ćelije vaskularnog endotela, osteoklaste i osteoblaste.

Elektrofiziologija srca

Na osnovu rezultata analize farmakokinetičkih i farmakodinamičkih podataka 245 pacijenta, klinički relevantna izloženost iksazomibu ne dovodi do produženja QTc intervala. Pri dozi od 4 mg, srednja promena od početnog QTcF-a procenjena je iz analize zasnovane na modelu, na 0,07 msec (90% CI; -0,22, 0,36). Nije bilo primetne povezanosti između koncentracije iksazomiba i RR intervala, što ukazuje da iksazomib nema klinički značajan uticaj na srčani ritam.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost iksazomiba u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom procenjene su u međunarodnom randomizovanom dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju superiornosti faze 3 (C16010) kod pacijenata sa recidivirajućim i/ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Ukupno 722 pacijenata (populacija pacijenata s namerom lečenja [ITT]) randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primali ili kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona (N=360; režim sa iksazomibom) ili placebo, lenalidomid i deksametazon (N=362; režim

sa placebom) sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti uključeni u ispitivanje imali su multipli mijelom koji je bio refraktoran, uključujući i primarno refraktoran, bio u relapsu nakon prethodne terapije ili je bio u relapsu i refraktoran na bilo koju prethodnu terapiju. Za uključivanje su bili prihvatljivi pacijenti koji su pre napredovanja bolesti menjali terapiju, kao i oni sa kontrolisanim kardiovaskularnim stanjima. Ispitivanje faze 3 isključilo je pacijente koji su bili refraktorni na lenalidomid ili inhibitore proteasoma, kao i pacijente koji su primili više od tri prethodne terapije. Za svrhu ovog ispitivanja refraktorna bolest bila je definisana kao napredovanje bolesti tokom lečenja ili napredovanje unutar 60 dana od zadnje doze lenalidomida ili inhibitora proteasoma. S obzirom da su podaci za ove pacijente ograničeni, preporučuje se pažljiva procena odnosa rizika i koristi pre početka terapije iksazomibom.

Tromboprofilaksa je bila preporučena za sve pacijente u obe terapijske grupe u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za lenalidomid. Konkomitantni lekovi poput antiemetika, antivirusnih lekova i antihistaminika davani su pacijentima prema odluci lekara kao profilaksa i/ili simptomatska terapija.

Pacijenti su primali iksazomib 4 mg ili placebo na 1., 8. i 15. dan, plus lenalidomid (25 mg) od 1. do 21. dana i deksametazon (40 mg) na 1., 8., 15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti sa oštećenjem bubrega primali su početnu dozu lenalidomida u skladu s njegovim Sažetkom karakteristika leka. Lečenje je nastavljeno do napredovanja bolesti ili do neprihvatljivih toksičnosti.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih režima. Medijana starosne dobi iznosila je 66 godina, raspon 38 do 91 godina; 58% pacijenata bilo je starije od 65 godina. Pedeset i sedam odsto pacijenata bili su muškarci. Osamdeset i pet odsto ispitanika bilo je bele rase, 9% azijske i 2% crne rase. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status od 0-1, a 12% imalo je početni ISS stadijum III bolesti (N=90). Dvadeset i pet odsto pacijenata imalo je vrednosti klirensa kreatinina < 60 mL/min. Dvadeset i tri odsto pacijenata imalo je bolest lakih lanaca, a 12% pacijenata imalo je bolest koja se mogla dokazati samo merenjem slobodnih lakih lanaca. Devetnaest posto imalo je citogenetičke abnormalnosti visokog rizika (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), 10% del(17) (N = 69), a 34% amplifikaciju lq (1q21) (N=247). Pacijenti su primili jednu do 3 prethodne terapije (medijana 1) uključujući prethodnu terapiju bortezomibom (69%), karfilzomibom (< 1%), talidomidom (45%), lenalidomidom (12%), melfalanom (81%). Pedeset i sedam odsto pacijenata je bilo na prethodnoj transplantaciji matičnih ćelija. Sedamdeset i sedam odsto pacijenata recidiviralo je nakon prethodnih terapija, a 11% njih bilo je refraktorno na prethodne terapije. Primarno refraktorna bolest, definisana kao najbolji odgovor stabilne bolesti ili napredovanje bolesti na svim prethodnim terapijama, dokumentovana je kod 6% pacijenata.

Primarna mera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS) u skladu sa konsenzusom Međunarodne radne grupe za mijelom iz 2011. o uniformnim kriterijumima odgovora i prema proceni nezavisnog odbora za procenu koje je pregledalo maskirane rezultate centralne laboratorije. Odgovor je procenjivan svake 4 nedelje do napredovanja bolesti. Na primarnoj analizi (medijana praćenja do 14,7 meseci, a medijana broja ciklusa 13), PFS rezultati bili su statistički značajno različiti između lečenih grupa. Rezultati za PFS sažeti su u tabeli 4 i na slici 1. Poboljšanje PFS-a u režimu sa iksazomibom potkrepljeno je poboljšanjem stope ukupnog odgovora.

Tabela 4: Rezultati za preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) i odgovor kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih iksazomibom ili placebom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (populacija pacijenata sa namerom liječenja)

*P-vrednost se zasniva na stratifikacionom log-rang testu.

†Procena Hazard Ratio zasniva se na Coxovom regresivnom modelu proporcionalnog hazarda. Hazard Ratio manji od 1 ukazuje na prednost terapijskog režima lekom NINLARO.

‡ORR = CR+VGPR+PR

§Na osnovu pacijenata koji su reagovali na terapiju u populaciji kod koje je moguće proceniti odgovor

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljavanja bez napredovanja bolesti u populaciji pacijenata sa namerom lečenja

P-vrednost Log-rank testa: Hazard Ratio (95% CI): Medijana:

Br. događaja:

NINLARO režim Placebo režim

0,012

0.742 (0.587, 0.939)

Placebo režim: 14,7, NINLARO režim: 20,6

Placebo režim: 157, NINLARO režim: 129

Cenzurisano Cenzurisano

Broj pacijeneta sa rizikom:

Placebo režim NINLARO režim

Vreme od randomizacije (meseci)

Druga, neinferentna analiza PSF-a sprovedena je sa medijanom praćenja od 23 meseca. U toj analizi procenjena medijana PFS-a iznosila je 20 meseci u grupi koja je bila na terapijskom režimu sa iksazomibom

odnosno 15,9 meseci u grupi na terapijskom režimu sa placebom (HR = 0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) u populaciji sa namerom lečenja. Za pacijente koji su ranije primili jednu terapiju, medijana PFS-a bila je 18,7 meseci u režimu sa iksazomibom i 17,6 meseci u grupi sa placebo režimom (HR = 0,99). Pacijenti koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, PFS je bio 22,0 meseca u režimu sa iksazomibom i 13,0 meseci u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,62).

U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja sa medijanom trajanja praćenja od oko 85 meseci, medijana ukupnog preživljavanja populacije sa namerom lečenja iznosila je 53,6 meseci za pacijente na terapijskom režimu sa iksazomibom i 51,6 meseci za pacijente u režimu sa placebom (HR = 0,94 [95% CI: 0,78; 1,13; p

= 0,495]). Kod pacijenata koji su prethodno primili jednu terapiju, medijana ukupnog preživljavanja bila je 54,3 meseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 58,3 meseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 1,02 [95% CI: 0,80; 1,29]). Kod pacijenata koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, medijana ukupnog preživljavanja bila je 53,0 meseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 43,0 meseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,85 [95% CI: 0,64; 1,11]).

Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze 3 sprovedeno u Kini (N=115), sa sličnim dizajnom i uključujućim kriterijumima. Mnogi pacijenti uključeni u ispitivanje imali su uznapredovalu Durie-Salmon stadijuma III (69%) pri početnoj dijagnozi i istoriji lečenja u kojem su primali najmanje 2 prethodne terapije (60%), uz refraktornost na talidomid (63%). U primarnoj analizi (medijana praćenja od 8 meseci i medijana od 6 ciklusa) medijana PFS-a iznosio je 6,7 meseci u režimu sa iksazomibom, u poređenju sa 4 meseca u režimu sa placebom (p-vrednost=0,035, HR=0,60). U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja (OS) pri medijani praćenja od 19,8 meseci, OS se poboljšao kod pacijenata lečenih u režimu sa iksazomibom u poređenju sa režimom na placebu (p-vrednost=0,0014, HR=0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]).

Kako je multipli mijelom heterogena bolest, korist lečenja može se razlikovati među podgrupama u ispitivanju faze 3 (C16010) (videti Sliku 2).

Slika 2: Forestova krivulja preživljavanja bez napredovanja bolesti u podgrupama

U ispitivanju faze 3 (C16010), 10 pacijenata (5 u svakom režimu lečenja) na početku je imalo teško oštećenje funkcije bubrega. Od 5 pacijenata na režimu sa iksazomibom, jedan je pacijent imao potvrđen delimični odgovor, a njih 3 potvrđenu stabilnu bolest (međutim, 2 su bili nepotvrđeni delimični odgovori i 1 je bio nepotvrđen vrlo dobar delimični odgovor). Od 5 pacijenata na režimu sa placebom 2 su imala potvrđen vrlo dobar delimični odgovor.

Kvaliteta života prema proceni na osnovu procene globalnih zdravstvenih rezultata (EORTC QLQ-C30 i MY-20) održan je tokom terapije i bio je sličan u oba režima lečenja u ispitivanju faze 3 (C16010).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja iksazomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon oralne primene, vršne koncentracije iksazomiba u plazmi postignute su približno sat vremena nakon doziranja. Prosečna apsolutna bioraspoloživost kod oralne primene je 58%. PIK iksazomiba raste proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 0,2 do 10,6 mg.

Uzimanje uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjilo je PIK iksazomiba za 28% u poređenju sa primenom leka ujutro natašte (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Iksazomib je 99% vezan za proteine plazme i distribuira se u eritrocite sa odnosom PIK krv/plazma od 10. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 543 L.

Biotransformacija

Nakon oralne primene radiooznačene doze, 70% ukupnog materijala povezanog sa lekom u plazmi sastojao se od iksazomiba. Očekuje se da će metabolizam putem više CYP enzima i ne-CYP proteina biti glavni mehanizam eliminacije za iksazomib. Pri klinički značajnim koncentracijama iksazomiba, in vitro ispitivanja koristeći izoenzime citohroma P450 eksprimirane iz ljudske cDNK ukazuju da nijedan specifični CYP izoenzim ne pridonosi pretežno metabolizmu iksazomiba i da ne-CYP proteini doprinose ukupnom metabolizmu. Pri koncentracijama koje premašuju one uočene klinički, iksazomib se metaboliše putem više CYP izooblika sa procenjenim relativnim doprinosima za 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9 (< 1%).

Eliminacija

Iksazomib iskazuje multieksponencijalni profil dispozicije. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, sistemski klirens (CL) iznosio je približno 1,86 L/h sa interindividualnom varijabilnosti od 44%. Terminalno poluvreme (t1/2) iksazomiba iznosilo je 9,5 dana. Približno dvostruka akumulacija u PIK uočena je sa nedeljnim oralnim doziranjem na 15. dan.

Izlučivanje

Nakon primene pojedinačne oralne doze 14C-iksazomiba kod 5 pacijenata sa uznapredovalim rakom, 62% primenjene radioaktivnosti izlučilo se u urinu, a 22% u fecesu. Nepromenjeni iksazomib sačinjavao je

< 3,5% primenjene doze pronađene u mokraći. Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1-1,5 x GGN i bilo koja vrednost AST) na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike.

Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre pri dozi od 4 mg (N=12), kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 2,3 mg (ukupni bilirubin

> 1,5-3 x GGN, N=13) ili teškim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 1,5 mg (ukupni bilirubin > 3 x GGN, N=18). PIK nevezane frakcije leka normalizovan za dozu bio je 27% viši kod pacijenata s umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike.

Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je pri dozi od 3 mg kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 mL/min, N=18), kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, N=14) ili kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva dijalizu (N=6). PIK nevezane frakcije leka bio je 38% viši kod pacijenata sa teškim oštećenjem

funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva dijalizu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije iksazomiba pre ulaska i nakon izlaska krvi iz dijalizatora, izmerene tokom postupka hemodijalize bile su slične, ukazujući na to da se iksazomib ne može dijalizirati (videti odeljak 4.2).

Godine starosti, pol, rasa

Nije bilo klinički značajnog efekta godina starosti (23-91 godina), pola, površine tela (1,2-2,7 m2) ili rase na vrednosti klirensa iksazomiba na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Srednja vrednost PIK-a bila je za 35% viša kod azijskih pacijenata; međutim, postojalo je preklapanje u PIK-u iksazomiba kod pacijenata bele i azijske rase.

Mutagenost

Iksazomib nije bio mutagen u testu reverzne mutacije na bakterijama (Amesov test) ili klastogen u mikronukleusnom testu koštane srži kod miševa. Iksazomib je bio pozitivan u in vitro testu klastogenosti na limfocitima periferne ljudske krvi. Međutim, iksazomib je bio negativan u in vivo kometnom testu na miševima u kojima je postotak oštećene DNK procenjen u trbuhu i jetri. Stoga, težina dokaza ukazuje da se ne smatra da iksazomib predstavlja genotoksični rizik.

Reproduktivni i embriofetalni razvoj

Iksazomib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost kod gravidnih ženki pacova i kunića samo pri maternalno toksičnim dozama i pri izloženostima koje su bile nešto više od onih uočenih kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu. Ispitivanja plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kao i pre- i postnatalna toksikologija nisu sprovedene sa iksazomibom, ali je procena reproduktivnih tkiva sprovedena u ispitivanjima opšte toksičnosti. U ispitivanjima u trajanju do 6 meseci na pacovima i do 9 meseci na psima primena iksazomiba nije uticala na muške ili ženske reproduktivne organe.

Toksikologija i/ili farmakologija (ispitivanja na životinjama)

U više ciklusa ispitivanja toksičnosti ponovljene doze sprovedenih na pacovima i psima, glavni ciljni organi uključivali su gastrointestinalni trakt, limfoidna tkiva i nervni sistem. U devetomesečnom ispitivanju

(10 ciklusa) na psima kojima je oralno primenjen režim koji oponaša klinički režim (28-dnevni ciklus), mikroskopski efekti na neuronima bili su uopšteno minimalne naravi i uočeni samo pri dozi od 0,2 mg/kg (4 mg/m2). Većina nalaza na ciljnim organima pokazala je delomični do puni oporavak nakon prekida

terapije uz izuzetak nalaza na neuronima u lumbalnom dorzalnom spinalnom ganglionu i dorzalnoj kolumni.

Nakon oralne primene, ispitivanje distribucije po tkivima na pacovima otkrilo je da su mozak i kičmena moždina među tkivima sa najnižim vrednostima leka što ukazuje na to da je penetracija iksazomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničena. Međutim, značaj ovog nalaza za ljude nije poznat.

Pretklinička ispitivanja bezbednosne farmakologije in vitro (na hERG kanalima) te in vivo (u telemetrijski praćenih pasa nakon oralne primene pojedinačne doze) nisu dokazala efekte iksazomiba na kardiovaskularne ili respiratorne funkcije pri PIK-u 8 puta većem od kliničke vrednosti.

NINLARO 2,3 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk

Sastav kapsule (telo/kapa)

Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, crveni (E172)

Mastilo za štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid

Gvožđe-oksid, crni (E172)

NINLARO 3 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk

Sastav kapsule (telo/kapa)

Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, crni (E172)

Mastilo za štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid

Gvožđe-oksid, crni (E172)

NINLARO 4 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk

Sastav kapsule (telo/kapa)

Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Gvožđe-oksid, crveni (E172)

Mastilo za štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid

Gvožđe-oksid, crni (E172)

Nema podataka o inkompatibilnosti.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumski blister sa 1 kapsulom u kartonskom omotu, oblika novčanika upakovan u kartonsku kutiju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri zasebne kutije (3 pojedinačna pakovanja sa 1 kapsulom) i Uputstvo za lek.

Iksazomib je citotoksičan. Kapsula se ne sme vaditi iz pakovanja sve do same primene. Kapsule se ne smeju otvarati niti lomiti. Potrebno je izbegavati direktan kontakt sa sadržajem kapsule. U slučaju lomljenja kapsule, pri čišćenju treba paziti sa se ne podiže prašina. U slučaju da dođe do kontakta, kožu temeljno operite vodom i sapunom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek NINLARO

NINLARO je lek protiv raka koji sadrži iksazomib, „inhibitor proteasoma“.

Lek NINLARO se koristi za lečenje raka koštane srži takozvanog multipli mijelom. Njegova aktivna supstanca, iksazomib, blokira delovanje proteasoma. To su strukture unutar ćelije koje razgrađuju proteine i važne su za preživljavanje ćelije. S obzirom na to da ćelije mijeloma stvaraju mnogo proteina, blokiranje delovanja proteasoma može ubiti ćelije raka.

Za šta se lek NINLARO koristi

Lek NINLARO se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom. Lek NINLARO ćete primati zajedno sa lenalidomidom i deksametazonom, drugim lekovima koji se koriste za lečenje multiplog mijeloma.

Šta je multipli mijelom

Multipli mijelom je rak krvi koji zahvata posebnu vrstu ćelija, takozvane plazma ćelije. Plazma ćelije su krvne ćelije koje stvaraju proteine za borbu protiv infekcija. Osobe sa multiplim mijelomom imaju kancerozne plazma ćelije koje se takođe nazivaju mijelomskim ćelijama, koje mogu oštetiti kosti. Protein koji stvaraju mijelomske ćelije može oštetiti funkciju bubrega. Lečenje multiplog mijeloma uključuje uništavanje mijelomskih ćelija i smanjenje simptoma bolesti.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na iksazomib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ako niste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na vas, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek NINLARO.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek NINLARO ako:

• ste imali krvarenje u istoriji bolesti
• imate upornu mučninu, povraćanje ili proliv
• imate neurološke probleme u istoriji bolesti, uključujući peckanje i utrnulost
• ste imali otoke u istoriji bolesti
• imate uporan osip ili teški kožni osip uz ljuštenje kože i ranice u ustima (Stevens-Johnson-ov sindrom)
• imate ili ste imali probleme sa jetrom ili bubrezima jer će doza leka koji uzimate morati da se prilagodi Vašem trenutnom stanju
• imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova, poznato kao trombotička mikroangiopatija ili trombotička trombocitopenična purpura. Obavestite Vašeg lekara ako Vam se javi umor, groznica, modrice krvarenje, smanjeno mokrenje, otoci, zbunjenost, gubitak vida i napadi.

Tokom terapije Vaš lekar će Vas pregledati i pažljivo pratiti. Pre početka uzimanja leka NINLARO i tokom terapije lekar će proveravati laboratorijskim testovima krvi da li imate dovoljno krvnih ćelija.

Deca i adolescenti

Lek NINLARO se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i NINLARO

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lekove. To uključuje bilo koje druge lekove bez recepta, kao što su vitamini ili biljni lekovi. To je zbog toga jer drugi lekovi mogu uticati na način delovanja leka NINLARO. Posebno je važno

da obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate neki od sledećih lekova: karbamazepin, fenitoin, rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum). Ove lekove treba izbegavati jer mogu smanjiti efikasnost leka NINLARO.

Trudnoća i dojenje

Lek NINLARO se ne preporučuje tokom trudnoće jer može naškoditi Vašem nerođenom detetu. Dojenje treba prekinuti tokom uzimanja leka NINLARO.

Izbegavajte trudnoću ili dojenje dok ste na terapiji lekom NINLARO. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego uzmete ovaj lek.

Žene u reproduktivnom periodu ili muškarac reproduktivnog potencijala moraju koristiti efikasne mere kontracepcije (zaštite od trudnoće) tokom i barem 90 dana nakon terapije. Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničke metode kontracepcije. Ukoliko u toku terapije lekom NINLARO zatrudnite ili mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, odmah se obratite svom lekaru ili partneru.

S obzirom da se lek NINLARO daje u kombinaciji sa lenalidomidom, morate se pridržavati programa za sprečavanje trudnoće za lenalidomid jer lenalidomid može biti štetan za Vaše nerođeno dete.

Pogledajte Uputstvo za lek za lenalidomid i deksametazon za dodatne informacije o trudnoći i dojenju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek NINLARO može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje na mašinama. Možete osećati umor i vrtoglavicu dok uzimate NINLARO. Nemojte upravljati vozilima niti rukovati sa mašinama ako su kod Vas prisutne ove neželjene reakcije.

Lek NINLARO Vam mora propisati lekar iskusan u lečenju multiplog mijeloma. Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao lekar ili farmaceut.

Lek NINLARO se primenjuje sa lenalidomidom (lekom koji utiče na način rada imunološkog sistema) i deksametazonom (lek protiv zapaljenja).

Lek NINLARO, lenalidomid i deksametazon uzimaju se u 4-nedeljnim terapijskim ciklusima. Lek NINLARO se uzima jednom nedeljno (istog dana u nedelji) tokom prve 3 nedelje tog ciklusa.

Preporučena doza je jedna kapsula od 4 mg uzeta oralnim putem.

Preporučena doza lenalidomida je 25 mg svaki dan tokom prve 3 nedelje ciklusa.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg jednom nedeljno na isti dan tokom sve četiri nedelje ciklusa.

Raspored doziranja: NINLARO u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom

Uzmite lek

Pročitajte i Uputstvo o leku za te druge lekove za više informacija o njihovoj upotrebi i dejstvima.

Ako imate probleme sa jetrom ili bubrezima, lekar može propisati lek NINLARO kapsule, tvrde u dozi od 3 mg. Ako imate neželjene reakcije, lekar može propisati lek NINLARO kapsule, tvrde u dozi od 3 mg ili 2,3 mg. Lekar također može prilagoditi dozu drugih lekova.

Kako i kada uzimati NINLARO

• Uzmite lek NINLARO barem jedan sat pre ili najmanje dva sata nakon obroka.
• Progutajte kapsulu celu sa vodom. Nemojte lomiti, žvakati niti otvarati kapsulu.
• Pazite da sadržaj kapsule ne dođe u dodir sa vašom kožom. Ako prašak slučajno dođe u dodir sa kožom, temeljno ga isperite sapunom i vodom. Ukoliko se kapsula polomi, očistite prašak, pazeći da se ne podiže u vazduh.

Ako ste uzeli više leka NINLARO nego što treba

Ako uzmete više leka NINLARO nego što ste trebali, razgovarajte sa lekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka sa sobom.

Trajanje terapije lekom NINLARO

Morate uzimati terapiju prema propisanom režimu, sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste zaboravili da uzmete lek NINLARO

Ako propustite ili zakasnite sa primenom doze, uzmite je ako je vreme do sledeće predviđene doze duže od 3 dana ili 72 sata. Nemojte uzeti propuštenu dozu ako je do sledeće redovne doze preostalo manje od 3 dana ili 72 sata.

Ako povraćate nakon primene leka, ne smete uzeti dodatnu dozu. Sledeću dozu primenite prema propisanom rasporedu doziranja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite lekara ili farmaceuta ako primetite jednu od sledećih vrlo čestih ozbiljnih neželjenih reakcija koje se mogu javiti u više od 1 na 10 osoba:

• mali broj trombocita (trombocitopenija) koji može povećati rizik od krvarenja iz nosa i lakog stvaranja modrica
• mučnina, povraćanje i proliv
• obamrlost, osećaj trnjenja ili žarenja šaka ili stopala (periferna neuropatija)
• otok nogu ili stopala (periferni edem)
• kožni osip koji može biti praćen svrabom i zahvatiti nekoliko lokacija ili celo telo
• kašalj, osetljivost ili bol u grudnom košu ili začepljen nos (bronhitis)

Takođe, odmah obavestite lekara ako primetite bilo koju od sledećih retkih neželjenih reakcija koje se mogu javiti u manje od 1 na 1000 osoba:

• težak kožni osip praćen crvenim do ljubičastim naslagama (Sweetov sindrom) ili osip sa ljušćenjem kože i ranama u ustima (Stevens-Johnsonov sindrom)
• slabost u mišićima, gubitak osećaja u nožnim prstima i stopalima ili otežano kretanje nogu (transverzalni mijelitis)
• poremećaj vida, promene u mentalnom statusu ili napadi (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)
• ubrzana smrt ćelija raka koja može uzrokovati vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, konfuziju, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaje srčanog ritma (sindrom lize tumora)
• retko stanje krvi koje proizlazi iz krvnih ugrušaka što može uzrokovati umor, groznicu, stvaranje modrica, krvarenje, npr. krvarenje iz nosa, smanjeno mokrenje, oticanje, smetenost, gubitak vida i napadi (trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenična purpura)

Ostale moguće neželjene reakcije

Obavestite lekara ili farmaceuta ako bilo koja od dole navedenih neželjenih reakcija postane ozbiljna.

Veoma česte neželjene reakcije mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• bol u leđima
• simptomi nalik prehladi (infekcija gornjeg disajnog sistema)
• osećaj umora ili slabosti (umor)
• sniženi broj belih krvnih ćelija zvanih neutrofili (neutropenija), što može povećati rizik od infekcije
• gubitak osećaja za hranu (smanjen apetit)
• nepravilan ritam srca (aritmija)
• poremećaji vida uključujući zamućenje vida, suvoću oka i crveno oko (konjunktivitis)

Česte neželjene reakcije mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• reaktivacija virusa malih boginja, što može uzrokovati kožni osip i bol (herpes zoster)
• smanjen krvni pritisak (hipotenzija)
• nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prestaje ili zviždanje u grudima (oslabljena funkcija srca)
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica koja bi mogla biti simptom oštećenja funkcije jetre)
• male vrednosti kalijuma u krvi (hipokalemija)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek NINLARO posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i kartonskom omotu, oblika novčanika nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte vaditi kapsulu iz pakovanja sve do same primene.

Ovaj lek se ne sme upotrebiti ako primetite bilo kakvo oštećenje ili znakove neovlašćenog otvaranja pakovanja leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lek NINLARO 2,3 mg kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,3 mg iksazomiba (u obliku iksazomibcitrata)

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat i talk. Sastav kapsule: želatin, titan-dioksid (E171) i gvožđe-oksid, crveni (E172)

Mastilo za štampu sadrži: šelak, propilenglikol, kalijum-hidroksid i gvožđe-oksid, crni (E172).

Lek NINLARO 3 mg kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg iksazomiba (u obliku iksazomibcitrata).

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat i talk. Sastav kapsule: želatin, titan-dioksid (E171) i gvožđe-oksid, crni (E172)

Mastilo za štampu sadrži: šelak, propilenglikol, kalijum-hidroksid i gvožđe-oksid, crni (E172).

Lek NINLARO 4 mg kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg iksazomiba (u obliku iksazomibcitrata).

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat i talk.

Sastav kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), gvožđe-oksid, žuti (E172) i gvožđe-oksid, crveni (E172) Mastilo za štampu sadrži: šelak, propilenglikol, kalijum-hidroksid i gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek NINLARO i sadržaj pakovanja

Lek NINLARO 2,3 mg kapsule, tvrde: svetloružičaste, veličine 4, sa oznakom „Takeda“ na kapi i „2,3 mg“ na telu, utisnuto crnim mastilom.

Lek NINLARO 3 mg kapsule, tvrde: svetlosive, veličine 4, sa oznakom „Takeda“ na kapi i „3 mg“ na telu, utisnuto crnim mastilom.

Lek NINLARO 4 mg kapsule, tvrde: svetlonarandžaste, veličine 3, sa oznakom „Takeda“ na kapi i „4 mg“ na telu, utisnuto crnim mastilom.

Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumski blister sa 1 kapsulom u kartonskom omotu, oblika novčanika upakovan u kartonsku kutiju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri zasebne kutije (3 pojedinačna pakovanja sa 1 kapsulom) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

TAKEDA DOO,

Milutina Milankovića 11a, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

TAKEDA IRELAND LIMITED,

Grange Castle Business Park, Nangor Road, Dublin 22, Irska

TAKEDA GMBH,

Robert-Bosch-Str. 8, Singen, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp

Broj i datum dozvole:

NINLARO; 2,3 mg; kapsule, tvrde: 000457577 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 29.01.2024.

NINLARO; 3 mg; kapsule, tvrde: 000457579 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 29.01.2024.

NINLARO; 4 mg; kapsule, tvrde: 000454942 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 29.01.2024.