Nimvastid® 1.5mg kapsula, tvrda

Simptomatska terapija blage do umereno teške Alchajmerove demencije.

Simptomatska terapija blage do umereno teške demencije kod pacijenata sa idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

Terapiju treba da otpočne i nadgleda lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije ili demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću. Dijagnoza treba da bude postavljena u skladu sa aktuelnim smernicama. Terapiju rivastigminom treba započeti samo ako postoji negovateljkojiće redovno nadziratida li pacijent uzima ovajlek.

Doziranje

Rivastigmin treba primenjivatidva puta na dan, tokom jutarnjeg i večernjeg obroka. Kapsule treba progutati cele.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza dobro podnosi posle najmanje dve nedelje terapije, doza se može povećati na 3 mg dva puta na dan. Sledeće povećanje doze na 4,5mg, pa na 6 mg dva puta na dan treba da budezasnovano na dobroj podnošljivosti trenutne doze i može se razmotritinakon najmanje dve nedelje terapije tom dozom.

Ako se kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću tokom terapijeuoče neželjene reakcije (npr. mučnina, povraćanje, abdominalni bol ili gubitak apetita), smanjenje telesne mase ili pogoršanje ekstrapiramidalnihsimptoma (npr. tremor), ove neželjene reakcije mogu da se izbegnu izostavljanjemjedne ili više doza. Ako neželjene reakcije potraju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je pacijent prethodno dobro podnosio ili se terapija može prekinuti.

Doza održavanja

Efektivna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna terapijska korist, kod pacijenta treba održavati najveću dozu koju dobro podnosi. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta na dan.

Terapija održavanja se može nastaviti sve dok postoji terapijska korist za pacijenta.

Zato kliničku korist rivastigmina treba redovno ponovo procenjivati, posebno kod pacijenata koji su na terapijidozama manjim od 3 mg dva puta na dan. Ako se, posle 3 meseca terapije dozom održavanja, stopa smanjenja simptoma demencijekod pacijenata ne izmeni u zadovoljavajućoj meri, terapiju treba prekinuti. Prekid terapije treba razmotriti i kada više ne postoje dokazi terapijskog dejstva leka.

Ne može se predvideti individualni odgovor na rivastigmin. Međutim, bolje terapijsko dejstvoje uočenokod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti sa umerenom demencijom. Slično tome, veće dejstvo je primećeno kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti sa vizuelnim halucinacijama (videti odeljak 5.1).

Terapijsko dejstvonije ispitivanou placebo kontrolisanim ispitivanjima dužim od 6 meseci.

Ponovno započinjanje terapije

Ako se terapija prekine duže od tri dana, treba je ponovo započeti sa 1,5 mg dva puta na dan. Titriranje doze treba obaviti kako je već opisano.

2 od 15

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Međutim, zbog veće izloženostikod ovih pacijenata, preporuke su da se doziranje titrira prema individualnoj podnošljivostikoju treba pažljivo pratiti, jer se kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre mogu javiti dozno zavisne neželjene reakcije. Nije bilo ispitivanja kod pacijenatasa teškim oštećenjem funkcije jetre,međutim, lek Nimvastid, kapsulese može primenitikod ovepopulacije pacijenata pod uslovom da se redovno prate (videti odeljke4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena leka Nimvastid nije relevantna u pedijatrijskoj populacijiu terapiji Alchajmerove bolesti.

Primena ovog leka je kontraindikovana kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu rivastigmin, druge derivate karbamata ilina bilo koju od pomoćnihsupstancinavedenihu odeljku 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mestu primene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis prilikom primeneflastera sa rivastigminom (videti odeljak 4.4).

Incidenca i težina neželjenih reakcija generalno se povećavaju sa većim dozama. Ako se terapija prekine na duže od tri dana, treba je ponovo započeti sa 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost pojave neželjenih reakcija (npr. povraćanja).

Prilikom primene flastera sa rivastigminom mogu se javiti reakcije na koži na mestu primene i one su po intenzitetu obično blage ili umerene. Ove reakcije same po sebi nisu indikacija preosetljivosti. Međutim, primena flastera sa rivastigminom može dovesti do pojave alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mestu primene prošire preko dimenzija flastera, ako postoji dokaz za intenzivniju lokalnu reakciju (npr. povećanjeeritema, edema, papula, vezikula) i ako se simptomi ne povuku značajno u roku od 48 sati posle uklanjanja flastera. U tim slučajevima terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.3).

Pacijente, kod kojih se jave reakcije na mestu primene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na flaster sa rivastigminom, a kojima i dalje treba terapija rivastigminom, treba prebaciti na oralni rivastigmin samo posle negativnog nalaza na alergijskom testui pod strogim medicinskim nadzorom. Može se desiti da neki pacijenti koji su preosetljivi na rivastigmin usled izlaganja flasterusa rivastigminom, možda neće moći da uzimaju rivastigmin ni u jednomobliku.

U postmarketinškom periodu zabeleženi su i retki slučajevi pacijenata koji su imali alergijski dermatitis (diseminovan) kada se primenjivao rivastigmin bez obzira na putprimene (oralno, transdermalno). U tim slučajevima, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.3).

O tome pacijenti i negovateljitreba da dobiju odgovarajuća uputstva.

Titriranje doze: Neželjene reakcije (npr. hipertenzija i halucinacije kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom i pogoršanjem ekstrapiramidalnih simptoma, posebno tremora, kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću) uočene su ubrzo posle povećanja doze. Ove neželjene reakcije mogu reagovatina smanjenje doze leka. U ostalimslučajevima, terapija rivastigminom je bila prekinuta (videti odeljak 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja su dozno-zavisni i mogu se javiti naročito na početku terapije i/ili pri povećavanju doze (videti odeljak 4.8). Ove neželjene reakcije javljaju se češće kod žena. Pacijenti koji pokazuju znake ili simptome dehidratacije usled produženog povraćanja ili

3 od 15

dijareje, mogu se zbrinutiintravenskom infuzijomtečnostii smanjenjem doze ili prekidom terapije, ako se ovi znaci ili simptomi odmah prepoznaju i leče. Dehidratacija može biti povezana sa ozbiljnim ishodima.

Kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću moguć je gubitak telesne mase. Primena inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin, dovodi se u vezu sa gubitkom telesne mase kod ovih pacijenata. Tokom terapije potrebnoje kontrolisati telesnu masu pacijenata.

U slučaju teškog povraćanja povezanog sa terapijom rivastigminom, doze se moraju prilagoditi u skladu sa preporukama iz odeljka 4.2. Neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani sa rupturom ezofagusa (videti odeljak 4.8). Izgleda da se takvi događaji javljaju naročitoposle povećanja doze ili posle primene velikih doza rivastigmina.

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu (EKG) se može javiti kod pacijenata lečenih sa određenim inhibitorima holinesteraze uključujući rivastigmin. Rivastigmin može uzrokovati nastanak bradikardije što predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, pretežno kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika. Savetuje se oprez kod pacijenata sa već postojećom ili produženjemQTc intervala u porodičnoj anamnezi ili sa većim rizikom od pojave torsade de pointes; na primer kod pacijenata sa nekompenzovanom srčanom insuficijencijom, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju ili koji istovremeno koriste lekoveza koje se zna da izazivaju produženje QT intervala i/ili torsade de pointes. Možda ćebiti potrebno kliničko praćenje (EKG) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Mora se obratiti pažnja prilikom primenerivastigmina kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa ili sa poremećajima sprovođenja (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok) (videti odeljak 4.8).

Rivastigmin može izazvati povećanu sekreciju želudačne kiseline. Treba obratiti pažnju prilikom lečenja pacijenata sa aktivnim gastričnim ili duodenalnim ulkusom, odnosno kod pacijenata sa predispozicijama za ova stanja.

Inhibitore holinesteraze treba pažljivo propisivati pacijentima kojiu anamnezi imaju astmu ili opstruktvnu bolest pluća.

Holinomimetici mogu indukovati ili pogoršati urinarnu opstrukciju i konvulzije. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa predispozicijama za takva oboljenja.

Primena rivastigmina kod pacijenata sa teškom demencijom usled Alchajmerove bolesti ili povezanom sa Parkinsonovom bolešću, drugim tipovima demencije ili drugim tipovima poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivnih sposobnost povezano sa godinama) nije ispitivana i stoga se njegova primena ne preporučuje kod ovih grupa pacijenata.

Kao i drugi holinomimetici, rivastigmin može pogoršati ili indukovati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, poremećaj hoda) i povećanje incidence ili težine tremora uočeno je kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću (videti odeljak 4.8). Ovi događaji doveli su doprekida terapijerivastigminomu nekim slučajevima (npr. prekidzbog tremora kod 1,7% pacijenata na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za ove neželjene reakcije preporučuje se kliničko praćenje.

Posebne populacije

Kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ilijetremožese ispoljitiviše neželjenih reakcija (videti odeljke4.2 i 5.2). Moraju se pažljivo pratiti preporuke za doziranje i titraciju doze u skladu sa individualnom podnošljivošću.Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Međutim, u ovoj grupi pacijenata može se primenjivatilek Nimvastid, ali je pažljivo praćenje neophodno.

Kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 50kg može se ispoljitivišeneželjenihreakcija i postoji veća verovatnoća da će biti potreban prekidterapije zbog neželjenih reakcija.

4 od 15

Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može pojačati dejstva mišićnih relaksanasa tipa sukcinilholina tokom anestezije. Preporučujese oprez priizboru anestetika. Ukoliko jepotrebno, možeserazmotriti prilagođavanje doze ili privremeni prekidterapije.

S obzirom na njegova farmakodinamska dejstva i moguća aditivna dejstva, rivastigmin ne treba davati istovremeno sa drugim holinomimeticima. Rivastigmin može da utiče na aktivnost antiholinergičkih lekova (npr. oksibutinin, tolterodin).

Aditivna dejstva koja dovode do bradikardije (koja može rezultovati sinkopom) prijavljena su pri kombinovanoj primenirazličitih beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta-blokatore se očekivalo da budu povezani sa najvećim rizikom, alizabeleženi su slučajevi i kod pacijenata koji su koristili druge beta-blokatore. Stoga, potreban je oprez kada se rivastigmin kombinuje sa beta-blokatorima i drugim lekovima koji dovode do bradikardije (npr. antiaritmici iz grupe III, antagonisti kalcijumskih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).

S obzirom na to da bradikardija predstavlja faktor rizika za pojavu torsades de pointes, kombinovanu primenu rivastigmina sa lekovima koji mogu da indukuju produženjeQT intervala ili torsades de pointes, kao što su antipsihotici, npr. neki fenotiazini (hlorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin (primenjen intravenski), halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin, treba pažljivo pratiti, a može biti potrebno i kliničko praćenje(EKG).

Nije uočena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina u studijama na zdravim dobrovoljcima. Primena rivastigmina ne utiče na povećanje protrombinskog vremena indukovanog varfarinom. Nisu uočena neželjena dejstva na srčanu provodljivost posle istovremene primene digoksina i rivastigmina.

Uzimajući u obzir njegov metabolizam, malo su verovatne metaboličke interakcijesa ostalim lekovima, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih supstanci ostvaren posredstvom butirilholinesteraze.

Trudnoća

Kod gravidnih životinja, rivastigmin i/ili metaboliti prolaze placentu. Nije poznato da li se ovo dešava i kod ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženostitokom trudnoće. U perinatalnim/postnatalnim studijama na pacovima, uočeno je produženo vreme gestacije. Rivastigmin ne treba primenjivatitokom trudnoće, osim ukoliko je jasno neophodno.

Dojenje

Kod životinja, rivastigmin se izlučujeu mleko. Nije poznato da li se rivastigmin izlučujeu majčino mleko. Zbog toga, žene koje su na terapiji rivastigminom ne treba da doje.

Plodnost

Nisu zabeležena neželjena dejstva rivastigmina na plodnost ili reproduktivnu funkciju kod pacova (videti odeljak 5.3). Dejstva rivastigmina na plodnost kod ljudi su nepoznata.

Alchajmerova bolest može dovesti dopostepenogslabljenja sposobnosti upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rukovanja mašinama. Štaviše, rivastigmin može da izazove vrtoglavicu i somnolenciju, uglavnom na početku terapije ili prilikom povećanja doze. Kao posledica toga, rivastigmin ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Stoga, ordinirajući lekar treba

5 od 15

rutinski da procenjuje sposobnost pacijenata sa demencijom koji je na terapiji rivastigminom, za nastavak upravljanja vozilima ili rukovanja složenim mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), naročito tokom titracije. U kliničkim studijama je utvrđeno da su žene podložnije gastrointestinalnim neželjenim reakcijama i gubitku telesne mase, od muškaraca.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u Tabeli1 i Tabeli2 navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisaneprema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom lečenom rivastigminom.

Tabela 1

6 od 15

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću lečenom rivastigmin kapsulama.

Tabela 2

7 od 15

U Tabeli 3 navode se broj i procenat pacijenata iz posebne 24-nedeljne kliničke studije sprovedene sa rivastigminom kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću sa unapred definisanim neželjenim događajima koji mogu predstavljati pogoršanje simptoma parkinsonizma.

Tabela 3

8 od 15

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Većina slučajeva slučajnogpredoziranja nije bila povezana ni sa kakvim kliničkim znacima ili simptomima i skoro svi pacijenti su nastavili terapiju rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Prijavljena je holinergička toksičnost sa muskarinskim simptomima koji su primećeni kod umereno teških trovanja poput mioze, naleta crvenila, digestivnih poremećaja uključujući abdominalni bol, mučninu, povraćanjei dijareju, bradikardije, bronhospazma i povećanog izlučivanja bronhijalnog sekreta, hiperhidroze, nevoljnog uriniranja i/ili defekacije, lakrimacije, hipotenzije i hipersekrecijesalive.

U težim slučajevima može doći do pojave nikotinskih dejstava poput mišićne slabosti, fascikulacija, konvulzija i respiratornog zastoja sa mogućim smrtnimishodom.

Dodatno, u postmarketinškom periodu, prijavljivani su slučajevi vrtoglavice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacija i malaksalosti.

Terapija

Obzirom na poluvreme eliminacije rivastigmina u plazmi od oko 1 sat i dužine inhibicije acetilholinesteraze od oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja ne primenjuju dalje doze rivastigmina u naredna 24 sata. Kod predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem treba razmotriti primenu antiemetika. Za druge neželjene reakcije po potrebi treba primeniti simptomatsku terapiju.

Kod izraženijegpredoziranja može se primenitiatropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg intravenskog atropin-sulfata, doknaredne dozezavise od kliničkog odgovora. Ne preporučuje se primena skopolamina kao antidota.

Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; antiholinesteraze

ATC šifra: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetil- i butirilholinesteraze karbamatnog tipa, za koji se smatra da olakšava holinergičku neurotransmisiju tako što usporava degradaciju acetilholina koji oslobađaju funkcionalno neizmenjeni holinergički neuroni. Stoga, rivastigmin može imati povoljnodejstvo na holinergički posredovane kognitivne deficite kod demencije povezane sa Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakcijisa svojim ciljnim enzimima stvara kompleks kovalentnih veza koji privremeno inaktivira enzime. Kod zdravih mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjujeaktivnost

9 od 15

acetilholinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tečnosti za oko 40% u prvih 1,5 sati posle primene. Aktivnost enzima se vraća na početnu vrednost oko 9 sati nakon što se dostigne maksimalno inhibitorno dejstvo. Kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tečnosti rivastigminom bila je dozno zavisna kod primene doza do 6 mg dva puta na dan, štojebila najveća ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilholinesteraze u cerebrospinalnoj tečnosti kod 14 pacijenata sa Alchajmerovom bolešću lečenih rivastigminom bila je slična inhibiciji AChE.

Kliničke studije kod Alchajmerove demencije

Efikasnost rivastigmina je bila utvrđena primenom tri nezavisne skale za procenu, specifične za određeno područje, koje su procenjivane u periodičnim intervalima tokom 6-mesečnih perioda terapije.

Te skale su ADAS-Cog (engl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale –Cognitive subscale, Skala procene Alchajmerove bolesti – kognitivna podskala, merilokognitivnihfunkcija), CIBIC-Plus (engl. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, sveobuhvatna globalna procena pacijenta od strane lekara koja uključujepodatke dobijene od negovatelja) i PDS (engl. Progressive Deterioration Scale, procena svakodnevnih aktivnosti koju daje negovatelj, a koja obuhvata ličnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvokao što je kupovina, očuvanjesposobnosti orijentisanja u okruženju i uključivanjeu aktivnosti koje se odnose na finansije, itd.).

Pacijenti koji su ispitivani imali su MMSE (engl. Mini-Mental State Examination–kratkipregled mentalnog stanja) skor od 10-24.

U Tabeli 4 u nastavku, prikazanisu rezultati za one pacijente koji su imali klinički relevantan odgovor; rezultati su objedinjeni iz dve studije sa fleksibilnim dozama, od tri pivotalna 26-nedeljne multicentrične studije sprovedene kodpacijenata sa blagom do umereno teškom Alchajmerovom demencijom. Klinički značajnopoboljšanje u ovim studijama je bilo definisano unapred, kao poboljšanje od najmanje4 poena na ADAS-Cog skali, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje10% na PDS skali.

Uz to, u istoj tabeli daje se i post-hoc definicija odgovora. Sekundarna definicija odgovora zahteva poboljšanje za 4 ili više poena na ADAS-Cog skali, bez pogoršanja na CIBIC-Plus skali i bez pogoršanja na PDS skali. Srednja vrednost stvarnednevne doze, za pacijentekoji su imali odgovor u grupi koja je dobijala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da skale korišćene u ovoj indikaciji variraju i da direktno poređenje rezultata za različita terapijska sredstva nije validno.

Tabela 4

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliničke studije koddemencije povezane sa Parkinsonovom bolešću

Efikasnost rivastigmina kod demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-nedeljnoj multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj osnovnoj studiji, kao i u njenoj 24-nedeljnoj

10 od 15

otvorenoj produženoj fazi. Pacijenti uključeni u ovu studiju imali su MMSE (engl. Mini-Mental State Examination, kratki pregled mentalnog stanja) skor od 10-24. Efikasnost je bila utvrđena primenom dve nezavisne skale koje su bile procenjivane u redovnim intervalima tokom 6-mesečnog perioda terapije, kao što se vidi iz priložene Tabele 5: ADAS-Cog, merilokognitivnih funkcija, i globalno meriloADCS-CGIC (engl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study –Clinician’s Global Impression of Change).

Tabela 5

1 Na osnovu ANCOVA sa terapijom i državom kao faktorima i početnom vrednošću ADAS-Cog kao kovarijansom. Pozitivna promena ukazuje na poboljšanje.

2 Zbog jednostavnosti prikazuju se srednje vrednosti podataka, analiza po kategorijama sprovedena je primenom van Elterenovog testa

ITT: Intent-To-Treat(populacija planiranaza lečenje); RDO: Retrieved Drop Outs (ispitanici koji su izašli iz studije, a uzeti su u obzir); LOCF: Last Observation Carried Forward (poslednje zapažanje prosleđeno dalje)

Mada se terapijsko dejstvopokazalo u sveukupnoj ispitivanojpopulaciji, podaci ukazuju da se veće terapijskodejstvou odnosu na placebo videlo u podgrupi pacijenata sa umerenom demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću. Slično tome, većeterapijsko dejstvoje primećenokod pacijenata sa vizuelnim halucinacijama (videti Tabelu 6).

Tabela 6

11 od 15

1 Na osnovu ANCOVA sa terapijom i državom kao faktorima i početnom vrednošću ADAS-Cog kao kovarijansom. Pozitivna promena ukazuje na poboljšanje.

ITT: Intent-To-Treat(populacija planiranaza lečenje); RDO: Retrieved Drop Outs (ispitanici koji su izašli iz studije, a uzeti su u obzir)

Evropska agencija za lekove izuzela je od obavezepodnošenjerezultata ispitivanja sa rivastigminomu svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji Alchajmerove demencije i u terapiji demencije kod pacijenata sa idiopatskomParkinsonovombolešću (videti odeljak 4.2 za informacijeo primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Rivastigmin se brzo i u potpunosti resorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže za oko 1 sat. Kao posledica interakcije rivastigmina sa njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onog koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost posle doze od 3 mg je oko 36%±13%. Primena rivastigmina sa hranom odlaže resorpciju (tmax) za 90 min, a smanjuje vrednost Cmax i povećava vrednost PIK za oko 30%.

Distribucija

Vezivanje rivastigmina za proteine je približno 40%. On lako prolazi kroz hematoencefalnu barijeru i ima prividni volumen distribucije u opsegu od 1,8-2,7 L/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se brzo i u velikoj meri metaboliše (poluvreme eliminacije u plazmi je približno1 sat), primarno hidrolizomposredovanom holinesterazomdo dekarbamilovanog metabolita. In vitro, ovaj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilholinesteraze (<10%).

Na osnovu in vitro studija, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem izoenzima sledećih citohroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na osnovu dokaza iz studija na životinjama, glavni izoenzimi citohroma P450 su minimalno

12 od 15

uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina u plazmibio je približno130 L/sat posle intravenske doze od 0,2 mg i smanjiose na 70 L/sat posle intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromenjenirivastigmin nije nađenu urinu; glavni put eliminacijemetabolita je izlučivanje putem bubrega. Posle primene 14C-rivastigmina, renalna eliminacija je bila brza i u potpunosti je završena (>90%) u roku od 24 sata. Manje od 1% primenjene doze se izlučujeputem fecesa. Nema kumulacije rivastigmina ili dekarbamilovanog metabolita kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću.

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da upotreba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (n=75 pušača i 549 nepušača) nakon oralne primene kapsula rivastigmina u dozi do 12 mg/dan.

Posebne populacije

Starijipacijenti

Iako je bioraspoloživost rivastigmina veća kod starijih nego kod mladih zdravih dobrovoljaca, studije sa pacijentima obolelim od Alchajmerove bolesti, starosti između 50 i 92 godine, pokazalesu da nema promene u bioraspoloživosti povezanom sa godinama starosti.

Oštećenje funkcije jetre

Vrednost Cmax rivastigmina bila je oko 60% veća, a vrednost PIKrivastigmina bila jeviše nego dvostruko veća kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nego kod zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije bubrega

Vrednosti Cmax i PIK rivastigmina bilesu više nego dvostrukovećekod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega nego kod zdravih ispitanika; međutim, nije bilo promena u vrednostima Cmax i PIK rivastigmina kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Studije toksičnosti ponovljenih doza kod pacova, miševa i pasa otkrile su samo efekte povezane sa prekomernimfarmakološkim dejstvom. Nije uočena toksičnost u ciljnimorganima. Usled osetljivosti primenjenih životinjskih modela, u studijama na životinjama nisu postignutebezbednosne graniceza izloženost kod ljudi.

Rivastigmin nije ispoljio mutageno dejstvo u standardnom nizu in vitro i in vivo testova, osim u testu hromozomskih aberacija u perifernim limfocitima kod ljudi pri dozi 104 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 takođe nije pokazao genotoksični potencijal.

Nijedan dokaz karcinogenosti nije otkriven u studijama na miševima i pacovima pri primeni maksimalne doze koju su životinjepodnosile, mada je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila manja nego izloženost kod ljudi. Kada se preračuna na telesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno ekvivalentna maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; međutim, kada se uporedi sa maksimalnom dozom za ljude, kod životinja je postignuto približno 6-struko povećanje.

Kod životinja, rivastigmin prolazi kroz placentu i izlučujese u mleko. U studijama oralne primene rivastigmina kod gravidnih ženki pacova i kunića, nije bilo naznaka teratogenogpotencijala rivastigmina. U studijama oralne primene kod mužjaka i ženki pacova, nisu primećena neželjena dejstva rivastigmina na plodnost ili reproduktivne funkcije u roditeljskoj generaciji, kao ni kod njihovog potomstva.

U studiji na kunićima, primećen je blagpotencijal rivastigmina da izazove iritaciju oka/sluzokože.

13 od 15

Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna; Hipromeloza;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule

Nimvastid, 1,5 mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Želatin.

Nimvastid, 3 mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Želatin.

Nimvastid, 4,5 mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Želatin.

Nimvastid, 6mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Želatin.

Nije primenljivo.

5 godina.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanjejeblister (PVC/PVDC//Al) sa 14kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija sa 2blistera od po 14 kapsula, tvrdih(ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvom za lek.

14 od 15

Svu neiskorišćeni količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti. u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Nimvastid je rivastigmin.

Rivastigmin pripada grupi lekova koja se zove inhibitori holinesteraze. Kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom ili demencijom usled Parkinsonove bolesti, odumiru određene nervne ćelije u mozgu, što dovodi do malih koncentracija neurotransmitera acetilholina (supstanca koja omogućava nervnim ćelijama da međusobno komuniciraju). Rivastigmin deluje tako što blokira enzime koji razgrađuju acetilholin: acetilholinesterazu i butirilholinesterazu. Blokiranjem ovih enzima, lek Nimvastid omogućava da se povećaju koncentracije acetilholina u mozgu, što pomaže u smanjivanju simptoma Alchajmerove bolesti i demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću.

Lek Nimvastid se primenjuje u terapiji blage do umereno teške Alchajmerove demencije, progresivnog poremećaja mozga, koje postepeno utiče na pamćenje, intelektualne sposobnosti i ponašanje. Takođe, ovaj lek se primenjuje i u terapiji demencije kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivastigmin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko ste prilikom primene flastera sa rivastigminom imali reakciju na koži koja se širila preko dimenzija flastera, ukoliko je postojala intenzivnija lokalna reakcija (npr. plikovi, povećano zapaljenje kože, oticanje) i ukoliko nije došlo do poboljšanja u roku od 48 sati posle uklanjanja transdermalnog flastera.

Ukoliko se navedeno odnosi na Vas, ne smete uzimati lek Nimvastid i obratite se svom lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Nimvastid:

• ukoliko imate ili ste ikada imali nepravilan ili usporen rad srca,
• ukoliko imate ili ste ikada imali aktivan čir na želucu,
• ukoliko imate ili ste ikada imali otežano mokrenje,
• ukoliko imate ili ste ikada imali konvulzije,
• ukoliko imate ili ste ikada imali astmu ili teško oboljenje disajnih puteva,
• ukoliko imate ili ste ikada imali poremećaj u radu bubrega,
• ukoliko imate ili ste ikada imali poremećaj u radu jetre,
• ukoliko patite od tremora (nevoljno podrhtavanje ruku, nogu ili drugih delova tela),
• ukoliko imate malu telesnu masu,
• ukoliko imate gastrointestinalne reakcije kao što su osećaj mučnine, povraćanje i proliv. Ukoliko povraćanje ili proliv potraju, možete doći u stanje dehidratacije (gubitak previše tečnosti).

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, Vaš lekar će Vas možda pažljivije pratiti dok uzimate ovaj lek.

Ukoliko niste uzimali lek Nimvastid duže od tri dana, nemojte uzimati sledeću dozu dok ne porazgovarate sa svojim lekarom.

Deca i adolescenti

Primena leka Nimvastid nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji, u terapiji Alchajmerove bolesti.

Drugi lekovi i lek Nimvastid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Nimvastid ne treba uzimati istovremeno sa drugim lekovima koji imaju dejstva slična leku Nimvastid. Lek Nimvastid može uticati na antiholinergičke lekove (lekovi koji se koriste za ublažavanje grčeva ili spazama u stomaku, u terapiji Parkinsonove bolesti ili za sprečavanje mučnine na putovanjima).

Lek Nimvastid ne treba davati istovremeno sa metoklopramidom (lek koji se primenjuje da ublaži ili spreči mučninu i povraćanje). Uzimanje ova dva leka istovremeno može uzrokovati probleme kao što su ukrućenost udova i drhtanje ruku.

Ukoliko treba da se podvrgnete operaciji dok uzimate lek Nimvastid, obavestite svog lekara pre nego što Vam daju bilo koji anestetik, jer lek Nimvastid može pojačati dejstvo nekih mišićnih relaksanasa tokom anestezije.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni leka Nimvastid sa beta-blokatorima (lekovi poput atenolola koji se primenjuju u terapiji hipertenzije, angine i drugih oboljenja srca). Istovremena primena ova dva leka može uzrokovati probleme poput usporavanja srčanog ritma (bradikardija) što dovodi do nesvestice ili gubitka svesti.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako ste trudni, korist od primene leka Nimvastid se mora proceniti zbog mogućih dejstava na Vaše nerođeno dete. Lek Nimvastid ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako to nije apsolutno neophodno.

Ne treba dojiti za vreme uzimanja leka Nimvastid.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lekar će Vam reći da li Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima i rukujete mašinama. Lek Nimvastid može izazvati vrtoglavicu ili pospanost, uglavnom na početku terapije ili prilikom povećavanja doze. Ako osetite vrtoglavicu ili pospanost, nemojte voziti, rukovati mašinama ili obavljati bilo koji posao koji zahteva pažnju.

Lek Nimvastid uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Kako započeti terapiju

Vaš lekar će Vam reći koju dozu leka Nimvastid treba da uzimate.

• Terapija obično počinje manjom dozom.
• Vaš lekar će postepeno povećavati Vašu dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.
• Maksimalna doza koju smete da uzimate je 6 mg dva puta na dan.

Vaš lekar će redovno proveravati da li lek deluje na Vas. Vaš lekar će takođe pratiti Vašu telesnu masu dok uzimate ovaj lek.

Ukoliko niste uzimali lek Nimvastid duže od tri dana, nemojte uzimati sledeću dozu dok ne porazgovarate sa svojim lekarom.

Uzimanje leka

• Recite osobi koja se stara o Vama da uzimate lek Nimvastid.
• Da bi Vam ovaj lek koristio, uzimajte ga svakoga dana.
• Lek Nimvastid treba da uzimate dva puta na dan, ujutru i uveče, uz obrok.
• Kapsule progutajte cele, uz dovoljno tečnosti.
• Kapsule nemojte otvarati ili drobiti.

Ako ste uzeli više leka Nimvastid nego što treba

Ako ste slučajno uzeli više leka Nimvastid nego što treba, obavestite o tome svog lekara. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Kod nekih osoba koje su slučajno uzeli previše leka Nimvastid javio se osećaj mučnine, povraćanje, proliv, povišen krvni pritisak i halucinacije. Mogu se javiti i usporen rad srca i nesvestica.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nimvastid

Ako utvrdite da ste zaboravili da uzmete dozu leka Nimvastid, sačekajte i sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Nimvastid

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka. Važno je da lek Nimvastid uzimate onoliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva mogu se češće ispoljiti kada počnete da uzimate ovaj lek ili kada se poveća doza. Neželjena dejstva obično polako prolaze kako se organizam navikava na lek.

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Vrtoglavica
• Gubitak apetita
• Stomačni problemi kao što su osećaj mučnine ili povraćanje, proliv

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Anksioznost (teskoba)
• Znojenje
• Glavobolja
• Gorušica
• Gubitak telesne mase
• Bol u stomaku
• Uznemirenost
• Osećaj umora ili slabosti
• Opšte loše stanje
• Podrhtavanje ili osećaj zbunjenosti
• Smanjen apetit
• Noćne more

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Depresija
• Teškoće sa spavanjem
• Nesvestica ili slučajan pad
• Promene u radu jetre

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Bol u grudima
• Osip, svrab
• Konvulzije
• Čir na želucu ili na crevu

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povišen krvni pritisak
• Infekcije urinarnog trakta
• Priviđanje stvari koje ne postoje (halucinacije)
• Problemi u radu srca kao što su ubrzan ili usporen rad srca
• Krvarenje u crevu – manifestuje se kao krv u stolici ili prilikom povraćanja
• Zapaljenje pankreasa (gušterače) – znaci uključuju jak bol u gornjem delu stomaka, često uz osećaj mučnine ili povraćanje
• Znaci Parkinsonove bolesti se pogoršavaju ili se javljaju slični znaci, kao što su ukočenost mišića, teškoće u izvođenju pokreta

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Teško povraćanje koje može dovesti do pucanja jednjaka
• Dehidratacija (gubitak previše tečnosti)
• Poremećaji u radu jetre (žuta prebojenost kože, žuta prebojenost beonjača, neuobičajeno tamna boja urina ili neobjašnjiva mučnina, povraćanje, umor i gubitak apetita)
• Agresija, osećaj nemira
• Neujednačen rad srca

Pacijenti oboleli od demencije i Parkinsonove bolesti

Kod ovih pacijenata neka neželjena dejstva češće se javljaju. Kod njih se mogu javiti i neka dodatna neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Drhtanje
• Gubitak svesti
• Slučajni padovi

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Anksioznost (teskoba)
• Osećaj nemira
• Usporen i ubrzan rad srca
• Teškoće sa spavanjem
• Prekomerno lučenje pljuvačke i dehidracija
• Neuobičajeno spori pokreti ili pokreti koje ne možete da kontrolišete
• Znaci Parkinsonove bolesti se pogoršavaju ili se javljaju slični znaci, kao što su ukočenost mišića, teškoće u izvođenju pokreta i slabost mišića

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Neujednačen rad srca i slaba kontrola pokreta

Ako se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava, obratite se svom lekaru jer Vam može biti potrebna medicinska pomoć.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nimvastid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je rivastigmin-hidrogentartarat.

Nimvastid, 1,5 mg, kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 1,5 mg rivastigmina u obliku rivastigmin-hidrogentartarata.

Nimvastid, 3 mg, kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg rivastigmina u obliku rivastigmin- hidrogentartarata.

Nimvastid, 4,5 mg, kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 4,5 mg rivastigmina u obliku rivastigmin-hidrogentartarata.

Nimvastid, 6 mg, kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 6 mg rivastigmina u obliku rivastigmin- hidrogentartarata.

• Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Sastav kapsule (Nimvastid, 1,5 mg, kapsule, tvrde): titan-dioksid (E171); želatin; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Sastav kapsule (Nimvastid, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, kapsule, tvrde): titan-dioksid (E171); želatin; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Nimvastid i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Nimvastid, 1,5 mg, kapsule, tvrde: Beo do skoro beo prašak u kapsuli sa žutim telom i žutom kapom. Nimvastid, 3 mg, kapsule, tvrde: Beo do skoro beo prašak u kapsuli sa narandžastim telom i narandžastom kapom.

Nimvastid, 4,5 mg, kapsule, tvrde: Beo do skoro beo prašak u kapsuli sa smeđecrvenim telom i smeđecrvenom kapom.

Nimvastid, 6 mg, kapsule, tvrde: Beo do skoro beo prašak u kapsuli sa narandžastim telom i smeđecrvenom kapom.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera od po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Nimvastid, 1,5 mg, kapsule, tvrde: 515-01-04330-17-001 od 17.12.2018.

Nimvastid, 3 mg, kapsule, tvrde: 515-01-04331-17-001 od 17.12.2018.

Nimvastid, 4,5 mg, kapsule, tvrde: 515-01-04332-17-001 od 17.12.2018.

Nimvastid, 6 mg, kapsule, tvrde: 515-01-04333-17-001 od 17.12.2018.