Nimedine 500mg+500mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Nimedine je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih pacijenata i dece uzrasta od godinu dana i starije(videti odeljke4.4 i 5.1)

Komplikovane intraabdominalne infekcije

Teška pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Infekcije nastale tokom i posleporođaja Komplikovane infekcije urinarnog trakta

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva

Lek Nimedine može da se koristi za lečenje pacijenata sa neutropenijom praćenom groznicom za koju se sumnja da je posledica nekebakterijske infekcije.

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da je povezana, sa nekom od gore navedenih infekcija.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za adekvatnu upotrebu antibiotika.

Doziranje

Preporuke za doziranje za lek Nimedine predstavljaju količinu imipenema/cilastatina koju treba primeniti.

Dnevna doza leka Nimedine treba da se zasniva na vrsti infekcije i da se primenjuje u jednakim podeljenim dozama na osnovu stepena osetljivosti uzročnika infekcije i funkcije bubrega pacijenta (videti odeljke 4.4 i 5.1)

Odraslipacijentii adolescenti

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥90 mL/min), preporučuje se sledeći režim doziranja:

500 mg/500 mg na svakih 6 sati ili

1000 mg/1000 mg na svakih 8 sati ili na svakih 6 sati

Preporučuje se da se, kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje osetljivim bakterijskim vrstama (na primer Pseudomonas aeruginosa), kao i kod veoma teških infekcija (na primer kod pacijenata sa neutropenijom praćenom groznicom) primenjuje se doza od 1000 mg/1000 mg na svakih 6 sati.

Smanjenje doze je neophodno kada je klirens kreatinina < 90mL/min(videti Tabelu 1) Ukupna maksimalna dnevna doza ne sme da bude veća od4000 mg/4000 mg dnevno.

Oštećenjefunkcije bubrega

Određivanje smanjene doze kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:

1. Odabrati ukupnu dnevnu dozu (na primer 2000/2000, 3000/3000, 4000/4000 mg) koja je uobičajeno primenljiva kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

2. Odabrati odgovarajući režim smanjenja doze iz Tabele 1, a na osnovu vrednosti klirensa kreatinina za datog pacijenta. Za određivanje vremena trajanja infuzije videti odeljak „Način primene“.

Klirens kreatinina (mL/min) je:

≥90 (normalna vrednost)

Ako je UKUPNA DNEVNA DOZA: 2000mg/dnevno

500 doziranje na 6 sati

Ako je UKUPNA DNEVNA DOZA: 3000mg/dnevno

1000 doziranje na 8 sati

Ako je UKUPNA DNEVNA DOZA: 4000mg/dnevno

1000 doziranje na 6 sati

Smanjenje doze (mg) za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega:

<90 - ≥60

<60 - ≥30

<30 - ≥15

400 doziranje na 6 sati

300 doziranje na 6 sati

200 doziranje na 6 sati

500 doziranje na 6 sati

500 doziranje na 8 sati

500 doziranje na 12 sati

750 doziranje na 8 sati

500 doziranje na 6 sati

500 doziranje na 12 sati

Pacijenti čija je vrednost klirensa kreatinina ≤15 mL/min

Ovi pacijenti ne smeju da primaju lek Nimedine, osim ukoliko se kod njih ne započne hemodijaliza tokom 48 sati nakon uzimanja leka.

Pacijenti na hemodijalizi

Za lečenje pacijenata čija je vrednost klirensa kreatinina <15 mL/min, a koji su na dijalizi, treba koristiti preporuke za doziranje za pacijente čija je vrednost klirensa kreatinina od 15 do 29 mL/min (Videti Tabelu 1).

I imipenem i cilastatin se uklanjaju iz cirkulacije tokom hemodijalize. Pacijentu treba dati lek Nimedine nakon hemodijalize, a zatim u intervalima od po 12 sati od završetka date sesije hemodijalize. Pacijente koji su na dijalizi, a posebno one koje imaju neko prateće oboljenje centralnog nervnog sistema (CNS), treba pažljivo pratiti: pacijenti koji su na hemodijalizi treba da primaju lek Nimedine samo u slučajevima kada je korist terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.4)

Trenutno ne postoje adekvatni raspoloživi podaci na osnovu kojih bi se preporučila primena leka Nimedine kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenja funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.(videti odeljak 5.2)

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. (videti odeljak 5.2)

Pedijatrijska populacija uzrasta od1godinei starijih

Kod pedijatrijskih pacijenta uzrasta od 1 godine i starijih, preporučuje se doza od 15/15 ili 25/25 mg/kg primenjena na svakih6 sati.

Preporučuje se da se kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje osetljivim bakterijskim vrstama (na primer Pseudomonas aeruginosa), kao i kod vrlo teških infekcija (na primer kod pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom telesnom temperaturom(groznicom), primenjuje se doza od25/25 mg/kg na svakih 6 sati.

Pedijatrijska populacija uzrastamanjeod 1godine

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke za doziranje kod dece uzrasta do godinu dana starosti.

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi mogle da se daju preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega (serum kreatinin >2 mg/dL) Videti odeljak 4.4

Način primene

Pre upotrebe, lek Nimedine treba da se rekonstituiše i dalje razblaži (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6). Svaka doza ≤ 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u trajanju od 20 do 30 minuta. Svaka doza >500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u trajanju od 40 do 60 minuta. Brzina infuzije može da se smanji kod pacijenata kod kojih se pojavi mučnina tokomprimanja infuzije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Preosetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik

Teška preosetljivost (na primer anafilaktička reakcija, ozbiljna reakcija na koži) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (na primer penicilini ili cefalosporini)

Opšta

Prilikom izbora leka Nimedine za terapiju, potrebno je da se, za svakog pacijenta posebno razmotri adekvatnost primene karbapenemskog antibiotika, a na osnovu faktora poput težine infekcije, prevalence rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike, kao i rizika za selekciju bakterija rezistentnih na karbapeneme.

Preosetljivost

Kod pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike zabeležene su ozbiljne, i u nekim slučajevima, sa smrtnim ishodom, reakcije preosetljivosti (anafilaktičke reakcije). Verovatnije je da će ove reakcije da se pojave kod pacijenata koji su prethodno ispoljili osetljivost na više alergena. Pre započinjanja terapije lekom NIMEDINE treba pažljivo ispitati postojanje prethodnih reakcija preosteljivosti na karbapeneme, peniciline, cefaosporine, druge beta-laktamske antibiotike i ostale alergene (videti odeljak 4.3).

Ako dođe do alergijske reakcije na lek NIMEDINE, treba odmah prekinuti primenu leka. Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtevajupreduzimanje hitnih medicinskih mera.

Funkcija jetre

Tokom terapije lekom Nimedine potrebno je da se pažljivo pratiti funkcija jetre zbog rizika za pojavu hepatotoksičnosti (poput povećanih vrednostitransaminaza, insuficijencije jetre ilifulminantnog hepatitisa). Upotreba leka kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa prethodno postojećim bolestima jetre treba pratiti funkciju jetre tokom terapije imipenemom/cilastatinom. Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 4.2)

Hematološka ispitivanja

Tokom terapije lekom Nimedine moguće je da dođe do pojave pozotovnih rezultata pri primeni direktnog ili indirektnogCoombs-ovogtesta.

Antibakterijski spektar

Pre započinjanja empirijske terapije treba uzeti u obzir antibakterijski spektar imipenem/cilastatina, a posebno kada su u pitanju životno ugrožavajuća stanja. Pored toga, potreban je oprez zbog ograničene osetljivosti određenih patogenih mikroorganizama ba imipenem/cilastatin, a koji su povezani sa, na primer, bakterijskim infekcijama kože i mekih tkiva. Primena imipenem/cilastatin nije odgovarajuća za lečenje ovih vrsta infekcija, osim ukoliko dati patogeni mikroorganizam već nije dokumentovan i zna se da je osetljiv na lek, ili ako postoji dobro utemeljena sumnja da je patogen najverovatnije pogodan za lečenje. Kada je sumnja ili potvrdena MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) infekcija uključena u odobrene indikacije za primenu leka, može da se primeni istovremena terapija sa odgovarajućim antibiotikom za lečenje infekcija uzrokovanim MRSA. Istovremena primena sa nekim aminoglikozidom može da bude indikovana u slučajevima kada se sumnja ili je potvrđeno da je infekcija Pseudomonas aeruginosa uključena u odobrene indikacije za primenu leka (videti odeljak 4.1)

Interakcija sa valproinskom kiselinom

Ne preporučuje se istovremena primena imipenem/cilastatin sa valproinskom kiselinom/natrijum valproatom (videti odeljak 4.5)

Clostridium difficile

Kolitis povezan sa primenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis zabeleženi su kod primene imipenem/cilastatina, kao i kod primene gotovo svih ostalih antibiotika, a mogu da se kreću u opsegu od blagog do životno ugrožavajućeg oblika. Izuzetno je važno da se ova dijagnoza uzme u obzir kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja tokom, ili nakon terapije imipenemom/cilastatinom (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti prekid terapije imipenemom/cilastatinom i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se davati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Meningitis

Lek Nimedine se ne preporučuje za lečenje meningitisa.

Oštećenje funkcije bubrega

Imipenem-cilastatin se akumulira kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega. Mogu se javiti neželjene reakcije centralnog nervnog sistema ukoliko doza nije prilagođena prema funkciji bubrega, videti odeljak 4.2 i 4.4. ”Centralni nervni sistem” u ovom odeljku.

Centralni nervni sistem

Zabeležene su neželjene reakcije na CNS poput mioklonične aktivnosti, stanja konfuzije ili epileptičnih napada, a posebno u slučajevima kada su primenjene doze veće od preporučenih za datu telesnu masu i stanje funkcije bubrega. Ove reakcije su najčešće uočene kod pacijenata sa već postojećim poremećajima CNS-a (na primer: moždane lezije ili epileptični napadi u anamnezi) i/ili kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega kod kojih može da dođe do akumuliranja primenjenih jedinjenja. Stoga se, posebno kod ovih pacijenata, prporučuje strogo pridržavanje preporučenom režimu doziranja (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa poznatim epileptičnim napadima u anamnezi treba nastaviti sa primenomantikonvulzivne terapije.

Posebna pažnja treba da se obrati na neurološke simptome ili epileptične napade kod dece sa poznatim faktorima rizika za pojavu epileptičnih napada, ili kod dece koja istovremeno primaju terapiju lekovima koji snižavaju prag za epileptični napad.

Ukoliko dođe do pojave fokalnih tremora, mioklonusa, ili epileptičnih napada, treba izvršiti neurološki pregled pacijenta I dati mu antikonvulzivnu terapiju, ukoliko je već ne prima. Ukoliko ovi simptomi CNS-a I dalje traju, dozu leka Nimedine treba smanjiti ili terapiju ovim lekom potpuno prekinuti.

Pacijentima sa klirensom kreatinina ≤15 mL/minne smeju da primaju lek Nimedine osim ukoliko se kod njih ne planira hemodijaliza u roku od 48 sati nakon uzimanja leka. Preporučuje se da pacijenti koji su na hemodijalizi primaju lek Nimedine samo u slučaju kada je korist terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (videte odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi mogle da se daju preporuke za upotrebu leka Nimedine kod dece mlađe od godinu dana ili kod pedijatrijskih pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (serum kreatinin > 2 mg/dL). Videti odeljak “Centralni nervni system”.

Ovaj lek sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 37,6 mg (1,6 mmol) natrijuma po bočici, što odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Kod pacijenata koji su istovremeno primali genciklovir i lek Nimedine zabeleženi su slučajevi generalizovanih epileptičnih napada. Ova dva leka ne treba da se koriste istovremeno osim u slučajevima kada je potencijalna korist terapije veća od rizika.

Zabeleženo je smanjenje koncentracije valproinske kiseline, koje je u nekim slučajevima bilo ispod terapijskog opsega, kada je valproinska kiselina primenjivana istovremeno sa karbapenemskim antibioticima. Smanjene koncentracije valproinske kiseline mogu da dovedu do neadekvatne kontrole epileptičnih napada; zbog toga se ne preporučuje istovremena primena imipenema i valproinske kiseline/natrijum valproata i potrebno je razmotriti primenu drugeantibakterijske ili antikonvulzivne terapije (videti odeljak 4.4)

Oralni antikoagulanti

Istovremena primena antibiotika i varfarina može da pojač antikoagulantno dejstvo varfarina. Zabeleženo je dosta slučajeva povećanogantikoagulantnog dejstva oralno primenjenih antikoagulantnih lekova, uključujući varfarin, kod pacijenata koji su istovremeno primali antibakterijske lekove. Rizik može da bude različit i zavisi od vrste prateće infekcije, godina starosti i opšteg stanja pacijenta, tako da je veoma teško proceniti u kojoj meri antibiotici doprinose povećanju vrednosti INR (međunaradno normalnizovani odnos protrombinskih vremena, engl. International normalised ratio). Preporučuje se da se vrednostiINR vrednosti prate u redovnim intervalima tokom, kao i brzo nakon istovremene primene antibiotika i antikoagulantnih lekova.

Istovremena primena leka Nimedine i probenecida je dovela do minimalnog povećanja koncentracije u plazmi i poluvremena eliminacije imipenema. Kada je lek Nimedine primenjen zajedno sa probenecidom, prisustvo aktivnog (nemetabolizovanog) imipenema u urinu smanjilo se na oko 60% od unete doze. Istovremena primena leka Nimedine i probenecida dovela je do udvostručavanja koncentracija u plazmi i poluvremena eliminacije cilastatina, ali to nije imalo uticaj na izlučivanje cilastatina u urin.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije za primenu imipenem/cilastatina kod trudnica.

U ispitivanjima na skotnim ženkama majmuna uočena je reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat mogućirizik za ljude.

Lek Nimedine može da se primenjuje u trudnoći samo ako je moguća korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

Dojenje

Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mleko. Nakonoralne primene dolazi do male resorpcije oba jedinjenja. Zato postoji mala verovatnoća da će dete koje doji biti izloženo značajnim količinama leka. Ukoliko se smatra da je primena leka Nimedine neophodno, potrebno je da se proceni korist od dojenja za dete u odnosu na mogući rizik za dete.

Plodnost

Nema rspoloživih podataka koji bi ukazali na mogući efekat imipenema/cilastatina na plodnost kod muškaraca i žena.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, postoje neke neželjene reakcije koje su povezane sa upotrebom ovog leka (na primer: halucinacije, vrtoglavica, pospanost i vertigo) a koje mogu u izvesnoj meri da utiču na psihofizičkesposobnosti pacijenta prilikomupravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8)

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 1723 pacijenta koji su intravnski primali imipenem/cilastatin, najčešće zabeležene sistemske neželjene reakcije, prijavljene kao one koje su u najmanjoj meri povezane sa terapijom, bile su: mučnina (2,0%), dijareja (1,8%), povraćanje (1,5%), osip (0,9%), povišena telesna temperatura (0,5%), hipotenzija (0,4%), epileptični napadi (0,4%) (videti odeljak 4.4), vrtoglavica (0,3%), pruritus (0,3%), urtikarija (0,2%), i pospanost (0,2%). Slično, najčešće zabeležene lokalne neželjene reakcije bile su: flebitis/tromboflebitis (3,1%), bol na mestu primene injekcije (0,7%), eritem na mestu primene injekcije (0,4%) i induracija vene (0,2%). Takođe su često zabeležena povećanja vrednosti serumskih transaminaza i alkalne fosfataze.

Neželjene reakcijeu nastavku teksta zabeležene su u kliničkim ispitivanjima ili u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet.

Sve neželjene reakcije su navedene prema klasisistema organa i učestalosti:veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene(≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke

(< 1/10000) i nepoznateučestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Uokviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Klasa sistem organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Učestalost Retko

Veoma retko Često Povremeno

Retko Veoma retko Retko Povremeno

Povremeno

Retko

Veoma retko

Neželjena reakcija Pseudomembranozni kolitis, kandidijaza Gastroenteritis

Eozinofilija

Pancitopenija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, trombocitoza Agranulocitoza

Hemolitička anemija, depresija koštane srži Anafilaktička reakcija

Psihički poremećajiuključujući halucinacije i stanja konfuzije

Epileptični napadi, mioklonična aktivnost, vrtoglavica, pospanost

Encefalopatija, parestezija, fokalni tremor, izmenjen osećaj ukusa

Pogoršanje miastenije gravis, glavobolja

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni, i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Ispitivanja

Nepoznata učestalost Retko

Veoma retko Veoma retko Često

Povremeno

Veoma retko Veoma retko

Često

Retko

Veoma retko

Retko

Veoma retko Često Povremeno

Retko

Veoma retko Veoma retko

Retko

Retko

Povremeno

Veoma retko

Često

Agitacija, diskinezija Gubitak sluha

Vertigo, tinitus

Cijanoza, tahikardija, palpitacije Tromboflebitis

Hipotenzija

Crvenilo

Dispneja, hiperventilacija, bol u grlu

Dijareja, povraćanje, mučnina. Izgleda da se mučnina ipovraćanje povezani sa uzimanjem lekova češće javljaju kod pacijenata sa granulocitopenijom nego kod pacijenata koji nemaju granulocitopeniju, a koji se leče lekom Nimedine

Obojenost zuba i /ili jezika

Hemoragični kolitis, abdominalni bol, gorušica, glositis, hipertrofija papila jezika, pojačana salivacija

Insuficijencija jetre, hepatitis

Fulminantni hepatitis

Osip (na primer egzantematozni) Urtikarija, pruritus

Toksična epidermalna nekroliza,angioedem, Stevens-Johnson-ovsindrom, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis Hiperhidroza, promene u teksturi kože

Poliartalgija, bolovi u torakalnom delu kičme

Akutna bubrežna insuficijencija, oligurija/anurija, poliurija, promena boje urina (to je bezazlena pojava i ne treba je ne treba je mešati sa hematurijom).

Teško je proceniti kakva je uloga leka Nimedine u promenama funkcijebubrega zbog uobičajenog postojanja predisponrajućih faktora za prerenalnu azotemiju ili za poremećaj funkcijebubrega

Pruritus vulve

Povišena telesna temperatura, lokalizovanbol i induracija na mestu primene injekcije, eritem na mestu primene injekcije

Osećaj nelagodnosti u grudnom košu, astenija/slabost

Povećane vrednostitransaminaza u serumu, povećane vrednosti alkalne fosfatazeu serumu

Povremeno Pozitivan rezultat pri primeni direktnog Coombs-ovog testa, produženo protrombinsko vreme, snižen hemoglobin, povećane vrednosti bilirubina u serumu, povećane vrednosti kreatinina u serumu, povećane BUN vrednosti (blood urea nitrogen, BUN)

Pedijatrijska populacija (≥3 meseca starosti)

U ispitivanjima na 178 pedijatrijskih pacijenata starosti ≥3 meseca zabeležene su neželjene reakcije u skladu sa onima kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobianja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi mogućeg predoziranja su u skladu sa profilom neželjenih reakcija na lek; mogu da uključuju epileptične napade, konfuziju, tremor, mučninu, povraćanje, hipotenziju, bradikardiju. Ne postoje specifične informacije za lečenje predoziranja lekom NIMEDINE. Imipenem-cilastatin-natrijum može da se ukloni iz organizma hemodijalizom. Međutim, nije poznato kakva je korist ovog postupka u slulčajevima predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku upotrebu; karbapenemi

ATC šifra: J01DH51

Mehanizam dejstva

Lek Nimedine se sastoji od dve komponente: imipenem i cilastatin-natrijum koji se nalaze u masenom odnosu 1:1.

Imipenem, takođe poznat kao N-formimidoil-tienamicin, je polusintetski derivat tienamicina, matičnog jedinjenja koje produkuje filamentna bakterija Streptomyces cattleya.

Imipenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost tako što inhibira sintezu ćelijskog zida Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija vezivanjem za penicillin-vezujuće protein (PVP).

Cilastatin-natrijum je kompetitivni, reverzibilni i specifični inhibitor dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzima koji metaboliše i inaktivira imipenem. On ne poseduje značajnu antibakterijsku aktivnost i nema uticaja na antibakterijsko dejstvo imipenema.

Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD odnos)

Slično drugim beta-laktamskim antibioticima, dokazano je da je vreme potrebno da koncentracije imipenema postanu veće od minimalne inhibitorne koncentracije - MIK-a (T>MIK) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću leka.

Mehanizam rezistencije

Rezistencija na imipenem može da se pojavi zbog nekog od sledećih razloga:

smanjena permeabilnost spoljašnje membrane Gram negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina)

imipenem možeaktivno da se ukloni iz ćelije efluks pumpom smanjenafinitet pencilin-vezujućih proteina za imipenem

imipenem je stabilan prema hidrolitičkom dejstvu većine beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze, koje produkuju Gram pozitivne i Gram negativne bakterije, sa izuzetkom relativno retkih beta-laktamaza koje hidroliziju karbapeneme. Bakterije koje su rezistentne na ostale karbapeneme obično su istovremeno rezistentne i na imipenem. Ne postoji unakrsna rezistencija između imipenema i lekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina zasnovana na ciljnom mestu.

Granične vrednosti MIK

EUCAST (engl. European Committee on Antimicrobbial Susceptibility Testing) MIK granične vrednosti za imipeneme, su sledeće (v 12,0 važi od 2022-01-01):

Grupa mikroorganizma Minimalna inhibitorna koncentracija(mg/mL)

Enterobacterales Enterobacterales1

Osetljiv ≤

2

(Morganella 0,001

Rezistetntan >

4

4

morganii, Proteus spp. I Providencia spp.)

Pseudomonas spp 0,001 4 Acinetobacter spp 2 4

Staphylococcus spp Zaključak se izvodi na osnovu osetljivosti na cefaleksin Enterococcus spp 0,001 4

Streptococcus A, B, C, G Zaključak se izvodi na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin Streptococcus pneumoniae 2 2

Viridans grupa streptokoka 2 2 Haemophilus influenzae 2 2 Moraxalla catarrhalis2 2 2 Gram pozitivni anaerobi osim 2 4 Clostridioides difficile

Gram negativni anaerobi 2 4 Burkholderia pseudomallei 2 2

Granične vrednosti nepovezane sa 2 4 vrstom bakterije3

1Niska aktivnost imipenema protiv Morganella morganii, Proteus spp. i Providencia spp. Zahteva visoku izloženost imipenemu.

2Neosetljivi izolati su retki ili nisu prijavljeni. Identifikacija i rezultat testa antimikrobne osetljivosti na bilo kom od ovih izolata moraju biti potvrđeni i izolat treba poslati u referentnu laboratoriju.

3Granične vrednosti nepovezane sa vrstom bakterije uglavnom se utvrđuju na osnovu podataka iz odnosa između farmakokinetike i famakodinamike (PK/PD) i ne zavise od rasporeda MIC za određene vrste. Ove prelomne tačke se koriste samo za one vrste koji nisu navedene u pregledu graničnih vrednosti za određene vrste ili u fusnotama.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može da varira za selektovane vrste mikroorganizama prema geografskom području i vremenu,i stoga je poželjno da se dobiju lokalne informacije o rezistenciji, a posebno kada je u pitanju lečenje teških infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti stručni savet u slučajevima kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korišćene datog leka kod nekih vrstainfekcija, pod znakom pitanja.

Uobičajeno osetljive vrste Gram-pozitivni aerobi:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticilin-osetljiv)* Staphylococcus koagulaza negativni (meticilin-osetljivi)* Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans grupa Gram- negativni aerobi: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae

Klebsiella aerogenes (formerly Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens Gram-pozitivni anaerobi: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp**

Gram- negativni anaerobi: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis grupa Fusobacterium spp.

Porphyromonas assacharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.

Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem Gram negativni aerobi:

Acinetobacter baumanni Pseudomonas aeruginosa Inherentno rezistentne vrste Gram-pozitivni aerobi: Enterococcus faecium

Gram- negativni aerobi:

Neki sojevi Burkholderia cepacia (ranije Pseudomonas cepacia) Legionellaspp.

Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xantomonas maltophilia, prethodno Pseudomonas maltophilia) Ostali:

Chlamydiaspp. Chlamydophilia spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum

*Sve meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na imipenem/cilastatin **Korišćena je EUCAST granična vrednost nepovezana sa vrstom bakterije.

Imipenem

Resorpcija

Intravenska infuzija leka Nimedine, u trajanju od 20 minuta, primenjena zdravim dobrovoljcima dovela je do maksimalnih koncentracija imipenema u plazmi, koje su se kretale u opsegu od 12 do 20 mikrograma/mL, kada je primenjena doza od 250 mg/ 250 mg, od 21 do 58 mikrograma/mL, kada je primenjena doza od 500 mg/500 mg, i od 41 do 83 mikrograma/mL, kada je primenjena doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrednost maksimalne koncentracije imipenema u plazmi, posle primene doze od 250 mg/ 250 mg, iznosila je 17 mikrograma/mL, posle primene doze od 500 mg/500 mg, iznosila je 39 mikrograma/mL, a posle primene doze od 1000 mg/1000 mg vrednost je bila 66 mikrograma/mL. Pri ovim dozama, nakon četiri do šest sati, koncentracije imipenema u plazmi opadaju na 1 mikrogram/mL ili manje.

Distribucija

Vezivanje imipenema za serumskeproteineje približno 20%.

Biotransformacija

Kada se primenjuje u monoterapiji, imipenem se metaboliše u bubrezima preko dehidropeptidaze–I. Prema podacima iz nekoliko studija, individualno prisustvo imipenema u urinu bilo je od 5 do 40%, a srednja vrednost iznosila je 15-20%.

Cilastatin je specifični inhibitor enzima dehidropeptidaze-I i efikasno inhibira metabolizam imipenema, tako da istovremena primena imipenema i cilastatina omogućava da se dostignu terapisjke anibakterijske koncentracije imipenema i u urinu i u plazmi.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije imipenema iz plazme je jedan sat. Približno 70% primenjenog antibiotika se izluči u urin u nepromenjenom obliku u roku od deset sati, posle čega nije uočeno dalje izlučivanje imipenema urinom. Tokom perioda do osam sati nakon primene leka Nimedine, u dozi od 500 mg/500 mg, koncentracije imipenema u urinu bile su veće od 10 mikrograma/mL od Nimedine. Ostatak primenjene doze izluči se putem urina u obliku antibakterijski neaktivnih metabolite, a izlučivanje imipenema putem fecesa je zanemarljivo.

Kada se lek Nimedine davao u režimima doziranja na svakih 6 sati pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, nije uočena akumulacija imipenema u plazmi ili u urinu.

Cilastatin Resorpcija

Intravenska infuzija leka Nimedine, u trajanju od 20 minuta, dovela je do maksimalnih koncentracija imipenema u plazmi, koje su se kretale u opsegu od 21 do 26 mikrograma/mL, kada je primenjena doza od 250 mg/ 250 mg, od 21 do 55 mikrograma /mL, kada je primenjena doza od 500 mg/500 mg i od 56-88 mikrograma /mL, kada je primenjena doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrednost maskimalne koncentracije cilastatina u plazmi posle primene doza od 250 mg/ 250 mg iznosila je 22 µg/mL, posle primenjene doze od 500mg/500mg ta vrednost je bila 42 mikrograma /mL, a 72 mikrograma /mL nakon davanja doze od 1000 mg/1000mg.

Distribucija

Vezivanje cilastatina za serumske proteine je približno40%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije cilastatina iz plazmi je oko jedan sat. Približno70-80% unete doze cilastatina se izluči u urin u nepromenjenom obliku, kao cilastatin, u vremenu od deset sati nakon primene leka Nimedine. Nakon toga nije uočeno dalje izlučivanje cilastatina u urinom. Približno 10% cilastatina je pronađeno u obliku N-acetil metabolita koji poseduje inhibitornu aktivnost prema dihidropeptidazi, isto kao i cilastatin. Aktivnost dehidropeptidaze-I u seu bubrezima vraća se na normalan nivo ubrzo nakon eliminacije cilastatina iz cirkulacije.

Farmakokinetika od posebnih populacija Oštećenje funkcije bubrega

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina (CrCl) >80 mL/min/1,73 m2), nakon intravenske primene pojedinačne doze leka imipenem/cilastatina od 250 mg/ 250 mg pacijentima sa blagim ošećenjem funkcije bubrega (CrCl) 50-80 mL/min/1,73 m2 ), površina ispod krive (PIK) imipenema povećala se 1,1 puta, nakon primene iste doze pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl) 30-50 mL/min/1,73 m2)), PIK imipenema se povećao 1,9 puta, a nakon primene pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl) <30 mL/min/1,73 m2) to povećanje je bilo 2,7 puta. PIK cilastatina povećao se 1,6 puta kod pacijenata sa blagim ošećenjem funkcije bubrega, 2,0 puta kod pacijenata sa umerenim ošećenjem funkcije bubrega i 6,2 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon intravenske primene pojedinačne doze leka imipenem/cilatsatin od 250 mg/ 250 mg 24 sata nakon hemodijalize, PIK imipenema bio je 3,7 puta veći, a PIK cilastatina se povećao 16,4 puta u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon intravenske primene leka imipenem/cilatsatin, izlučivanje u urin, bubrežni klirens i plazmatski klirens imipenema i cilastatina se smanjuje sa smanjenjem funkcije bubrega. Prilagođavanje doze je neophodno kod pacijenata sa ošećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika imipenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena. Usled ograničenog metabolizma imipenema u jetri ne očekuje se izmena farmakokinetike kod oštećenja jetre. Stoga, se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Srednja vrednost klirensa (CL) i volumena distribucije (Vdss) imipenema bila je približno 45% veća kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 meseca do14 godina) u poređenju sa odraslim pacijentima.

PIK imipenema nakon primene leka NIMEDINE kod pedijatrijskih pacijenata od 15/15 mg/kg telesne mase, bila je približno 30% veći nego kod odraslih pacijenata nakon primene doze od 500mg/500mg. Kada su u pitanju veće doze, izloženost kod dece nakon primene doze imipenem/cilastatin od25/25 mg/kg telesne mase bila je 9% veća negoizloženost kod odraslihpacijenata nakon primene doze od1000 mg /1000 mg.

Stariji pacijenti

Kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti od 65 do 75 godina i sa normalnom funkcijom bubrega u odnosu na godine starosti), farmakokinetika pojedinačne doze leka Nimedine od 500 mg/500 mg, date u intravenskoj infuziji u trajanju od 20 minuta, bila je u skladu sa farmakokinetikom koja se očekuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, kod kojih nije potrebno prilagođavati dozu leka. Srednja vrednost poluvremena eliminacije imipenema iz plazme bila je 91 ± 7,0 minuta, a za cilastatin ta vrednost je bila 69 ± 15 minuta. Višekratno doziranje nije uticalo na farmakokinetiku ni imipenema ni cilastatina, i nije uočena akumulacija imipenema/cilastatina (videti odeljak 4.2)

Na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, studija toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, pretklinički podaci ne ukazuju na postojanje posebne opasnosti za ljude.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je toksičnost koju produkuje imipenem, kao pojedinačno jedinjenje, ograničena na bubrege. Istovremena primena cilastatina sa imipenemom u odnosu 1:1 na zečevima i majmunima sprečila je nefrotoksično dejstvo imipenema. Raspoloživi dokazi ukazuju na to da cilastatin sprečava nefrotoksičnost tako što sprečava ulazak imipenema u tubularne ćelije.

Studije teratogenosti sprovedene na skotnim ženkama cinomolgus majmunima kod kojih je imipenem-cilastatin-natrijum primenjivan u dozama od 40/40 mg/kg dnevno (bolus intravenska injekcija) imala su za rezultat pojavu toksičnih dejstava kod majke, uključujući povraćanje, gubitak apetita, gubitak telesne mase, dijareju, pobačaj, i u nekim slučajevima, smrtni ishod. Kada je imipenem-cilastatin-natrijuma (u dozama od približno 100/100 mg/kg dnevno, ili približno 3 puta većim od uobičajene preporučene dnevne intravenske doze za ljude, primenjen na skotnim ženkama cinomolgus majmuna u obliku intravenske infuzije čija je brzina primene imitirala brzinu primene kod ljudi prilikom kliničke primene leka, uočena je minimalno

nepodnošenje leka kod majke (povremeno povraćanje), nije bilo smrtnog ishoda kod majke niti znakova teratogenosti, ali je uočen veći gubitak embriona u odnosu na kontrolne grupe (videti odeljak 4.6).

Nisu sprovedene dugoročne studije na životinjama u cilju utvrđivanja karcinogenog potencijala imipenema-cilastatina.

Natrijum-hidrogenkarbonat

Ovaj lek je hemijski inkompatibilan sa laktatima i ne treba ga rekonstituisati rastvaračima koji sadrže laktate. Ipak, može se primenjivati putem istog i.v. infuzionog seta kroz koji je dat laktatni ratsvor.

Ovaj lek se nesme mešatisa drugim lekovima osim onihnavedenihu odeljku 6.6.

3 godine

Rekonstituisane rastvore treba odmah upotrebiti. Vremenski interval između početka rekonsitucije i kraja intravenske infuzije ne sme biti duži od dva sata.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videtiodeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (hidrolitičke otpornosti tip III) zapremine 20 mL, zatvorena čepom od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica sa praškom i Uputstvo za lek.

Bočica jenamenjena samo za jednokratnu upotrebu.

Rekonstitucija sadržaja bočice

Sadržaj bočice treba da seprenese u 100 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju (videti odeljke 6.2 i 6.3), 0,9%-ni rastvor natrijum-hlorida. U izuzetnim situacijama kada, iz kliničkih razloga, ne može da se koristi 0,9%-ni rastvor natrijum-hlorida, umesto njega može da se upotrebi 5% rastvor glukoze.

Preporučeni postupak je da se u bočicu doda oko 10 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju. Dobro promućkati i prebacititako dobijenu smešu u kontejner sa rastvorom za infuziju.

UPOZORENJE: SMEŠA NIJE NAMENJENA ZA DIREKTNU INFUZIJU.

Postupak ponoviti sa dodatnih 10 mL rastvora za infuziju da bi se obezbedio prenos celokupnog sadržaja bočice u rastvor za infuziju. Tako dobijenrastvor treba da se protrese i izmeša sve dok ne postane bistar. Koncentracija rekonstituisanog rastvora, dobijenog nakon gore opisanog postupka, je približno5 mg/mL i za imipenem i za cilastatin.

Različita boja, od bezbojne do svetložute, ne utiče na efikasnost leka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

3. Kako se primenjujelek Nimedine

Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik će pripremiti i primeniti Vam lek Nimedine. Vaš lekar će doneti odluku o tome koja količina leka Nimedine Vam je potrebna.

Primena kod odraslih pacijenata i adolescenata

Preporučena doza ovog leka kod odraslih pacijenata i adolescenata je 500 mg/500 mg na svakih 6 sati ili 1000 mg/1000 mg na svakih 6 ili 8 sati.

Akoimate probleme sa bubrezima, Vaš lekar može da smanji dozu leka.

Primena kod dece

Preporučena doza kod dece uzrasta godinu dana i starijih je 15/15 ili 25/25 mg/kg na svakih 6 sati. Lek Nimedine se ne preporučuje koddece mlađe od godinu dana i kod dece koja imaju probleme sa bubrezima.

Način primene

Lek Nimedine se daje intravenski (u venu) u trajanju od 20 do 30 minuta za dozu ≤500 mg/500 mg ili u trajanju od 40 do 60 minuta za doze >500 mg/500 mg. Ukoliko Vam se javi mučnina, brzina infuzije može da se smanji.

Ako ste primiliviše leka Nimedine nego što treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da je malo verovatno da ćete primiti pogrešnu dozu.

Simptomi predoziranja mogu da uključuju epileptične napade, konfuziju, podrhtavanje mišića, mučninu, povraćanje, nizak krvni pritisak i usporen rad srca. Ako se brinete da ste dobili previše leka Nimedine, odmah o tome obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Ako ste zaboravilida primite lekNimedine

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek. Nikada ne sme da se daje dupla doza da bi se nadoknadila propuštena doza.

Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da vam daju dozu leka.

Kako čuvati lek Nimedine

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nimedine posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebese odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnompakovanju radi zaštite od svetlosti

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i rekonstitucije leka: upotrebiti odmah.

Rekonstituisane rastvore treba odmah upotrebiti. Vremenski interval između početka rekonstitucije i kraja intravenozne infuzije ne sme biti duži od dva sata.

Ne zamrzavati rekonstituisan rastvor.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.