Mipecid® 500mg+500mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Mipecid je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih pacijenata i dece uzrasta od godinu dana i starije (videti odeljke 4.4 i 5.1):

• komplikovane intraabdominalne infekcije,
• teška pneumonija, uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• infekcije nastale tokom i posle porođaja,
• komplikovane infekcije urinarnog trakta,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.

Lek Mipecid može da se koristi za lečenje pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom telesnom temperaturom, za koju se sumnja da je posledica neke bakterijske infekcije.

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja da je povezana, sa nekom od gore navedenih infekcija.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za adekvatnu upotrebu antibiotika.

Doziranje

Preporuke za doziranje leka Mipecid predstavljaju količinu imipenema/cilastatina koju treba primeniti.

Dnevna doza leka Mipecid treba da se zasniva na vrsti infekcije i da se primenjuje u jednakim podeljenim dozama na osnovu stepena osetljivosti prouzrokovača infekcije i funkcije bubrega pacijenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Odrasli pacijenti i adolescenti

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 mL/min), preporučuje se sledeći režim doziranja:

500 mg/500 mg na svakih 6 sati ili

1000 mg/1000 mg na svakih 8 sati ili na svakih 6 sati.

Preporučuje se da se kod infekcija za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da su izazvane manje osetljivim sojevima bakterija (npr. Pseudomonas aeruginosa), ili kod veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom telesnom temperaturom), primenjuje doza od 1000 mg/1000 mg na svakih 6 sati.

Smanjenje doze je neophodno kada je klirens kreatinina < 90 mL/min (videti Tabelu 1). Maksimalna ukupna dnevna doza ne sme da bude veća od 4000 mg/4000 mg dnevno.

Oštećenje funkcije bubrega

Određivanje smanjene doze kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:

• Odabrati ukupnu dnevnu dozu (npr. 2000/2000, 3000/3000 ili 4000/4000 mg) koja je uobičajeno primenljiva kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
• Na osnovu vrednosti klirensa kreatinina pacijenta, odabrati odgovarajući režim smanjenja doze iz Tabele
• Za određivanje vremena trajanja infuzije videti odeljak Način primene.

Tabela 1

Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 mL/min

Ovi pacijenti ne smeju da primaju lek Mipecid, osim ukoliko se kod njih ne uključi hemodijaliza u roku od 48 sati nakon uzimanja leka.

Pacijenti na hemodijalizi

Za lečenje pacijenata čija je vrednost klirensa kreatinina < 15 mL/min, a koji su na dijalizi, treba se pridržavati preporuka za doziranje za pacijente čija je vrednost klirensa kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti Tabelu 1).

I imipenem i cilastatin se uklanjaju iz cirkulacije tokom hemodijalize. Pacijent treba da primi lek Mipecid nakon hemodijalize, a zatim u intervalima od po 12 sati nakon završetka te hemodijalize. Pacijente koji su na dijalizi, a posebno one koji imaju neko prateće oboljenje centralnog nervnog sistema (CNS), treba pažljivo pratiti; pacijenti koji su na hemodijalizi treba da primaju lek Mipecid samo u slučajevima kada je korist terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.4).

Trenutno ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila primena leka Mipecid kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 godine i više

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, preporučuje se doza od 15/15 ili 25/25 mg/kg primenjena na svakih 6 sati.

Kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje osetljivim sojevima bakterija (npr. Pseudomonas aeruginosa), kao i kod veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom telesnom temperaturom), preporučuje se lečenje dozom od 25/25 mg/kg na svakih 6 sati.

Pedijatrijska populacija uzrasta do 1 godine

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke za doziranje kod dece uzrasta do 1 godine.

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi mogle da se daju preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2 mg/dL). Videti odeljak 4.4.

Način primene

Pre primene, lek Mipecid treba da se rekonstituiše i dalje razblaži (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6). Svaka doza ≤ 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u trajanju od 20 do 30 minuta. Svaka doza > 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u trajanju od 40 do 60 minuta. Brzina davanja infuzije može da se smanji kod pacijenata kod kojih se pojavi mučnina tokom trajanja infuzije.

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• preosetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik,
• teška preosetljivost (npr. anafilaktička reakcija, ozbiljna reakcija na koži) na bilo koju drugu vrstu beta- laktamskih antibiotika (npr. penicilini ili cefalosporini).

Opšta

Prilikom odabira imipenema/cilastatina za terapiju, potrebno je da se za svakog pacijenta posebno razmotri adekvatnost primene karbapenemskog antibiotika, a na osnovu faktora poput težine infekcije, prevalence rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike, kao i rizika da se terapija odabere u slučaju infekcije bakterijama rezistentnim na karbapeneme.

Preosetljivost

Kod pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike zabeležene su ozbiljne, i u nekim slučajevima fatalne, reakcije preosetljivosti (anafilaktičke reakcije). Veća je verovatnoća da će se ove reakcije pojaviti kod pacijenata koji su prethodno ispoljili osetljivost na više alergena. Pre započinjanja terapije lekom Mipecid treba pažljivo ispitati postojanje prethodnih reakcija preosetljivosti na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge beta-laktamske antibiotike i ostale alergene (videti odeljak 4.3). Ako dođe do alergijske reakcije na imipenem/cilastatin, treba odmah prekinuti primenu leka. Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtevaju preduzimanje hitnih medicinskih mera.

Funkcija jetre

Tokom terapije imipenemom/cilastatinom potrebno je da se pažljivo prati funkcija jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poput povećanih vrednosti transaminaza, insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa).

Upotreba leka kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa prethodno postojećim bolestima jetre treba pratiti funkciju jetre tokom terapije imipenemom/cilastatinom. Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 4.2).

Hematološka ispitivanja

Tokom terapije imipenemom/cilastatinom moguće je da dođe do pojave pozitivnih rezultata pri primeni direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.

Antibakterijski spektar

Pre započinjanja empirijske terapije treba uzeti u obzir antibakterijski spektar imipenema/cilastatina, posebno kada su u pitanju životno-ugrožavajuća stanja. Osim toga, oprez je neophodan zbog ograničene osetljivosti određenih patogenih mikroorganizama na imipenem/cilastatin, a koji su povezani sa, na primer, bakterijskim infekcijama kože i mekih tkiva. Primena imipenema/cilastatina nije odgovarajuća za lečenje navedenih infekcija, osim u slučaju poznate i dokumentovane osetljivosti patogenog mikroorganizma na lek, ili dobro utemeljene sumnje da je patogen najverovatnije pogodan za lečenje ovim lekom. Kada se sumnja ili je potvrđeno da je MRSA infekcija uključena u odobrene indikacije za primenu leka, može se primeniti istovremena terapija sa odgovarajućim antibiotikom za lečenje infekcija uzrokovanim MRSA. Istovremena primena sa nekim aminoglikozidom može da bude indikovana u slučajevima kada se sumnja ili je potvrđeno da je infekcija sa Pseudomonas aeruginosa uključena u odobrene indikacije za primenu leka (videti odeljak 4.1).

Interakcije sa valproinskom kiselinom

Ne preporučuje se istovremena primena imipenema/cilastatina sa valproinskom kiselinom/natrijum valproatom (videti odeljak 4.5).

Clostridium difficile

Kolitis povezan sa primenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis zabeleženi su tokom primene imipenema/cilastatina, kao i kod primene gotovo svih ostalih antibiotika, a mogu da se kreću u opsegu od blagog do životno-ugrožavajućeg oblika. Izuzetno je važno da se ova dijagnoza uzme u obzir kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja tokom ili nakon terapije imipenemom/cilastatinom (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti prekid terapije imipenemom/cilastatinom i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se davati lekovi koji inhibiraju peristaltiku creva.

Meningitis

Lek Mipecid se ne preporučuje za lečenje meningitisa.

Oštećenje funkcije bubrega

Imipenem/cilastatin se akumuliraju kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Ukoliko doza nije prilagođena funkciji bubrega, može doći do pojave neželjenih reakcija na nivou CNS-a, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Centralni nervni sistem

Zabeležene su neželjene reakcije na nivou CNS-a poput mioklone aktivnosti, stanja konfuzije ili epileptičnih napada, a posebno u slučajevima kada su primenjivane doze veće od preporučenih za datu telesnu masu i stanje funkcije bubrega. Ove reakcije su najčešće uočene kod pacijenata sa već postojećim poremećajima CNS-a (na primer: moždane lezije ili epileptični napadi u anamnezi) i/ili kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega kod kojih može da dođe do akumulacije primenjenih jedinjenja. Stoga se, posebno kod ovih pacijenata, preporučuje strogo pridržavanje preporučenog režima doziranja (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa epileptičnim napadima u anamnezi treba nastaviti sa primenom antikonvulzivne terapije.

Posebna pažnja treba da se obrati na neurološke simptome ili epileptične napade kod dece sa poznatim faktorima rizika za pojavu epileptičnih napada, ili kod dece koja istovremeno primaju terapiju lekovima koji snižavaju prag nastanka epileptičnih napada.

Ukoliko dođe do pojave fokalnih tremora, mioklonusa ili epileptičnih napada, treba izvršiti neurološki pregled pacijenta i dati mu antikonvulzivnu terapiju, ukoliko je već ne prima. Ukoliko ovi simptomi CNS-a i dalje traju, dozu leka Mipecid treba smanjiti ili terapiju ovim lekom potpuno prekinuti.

Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 mL/min ne smeju da primaju lek Mipecid, osim ukoliko se kod njih ne planira hemodijaliza u narednih 48 sati. Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, primena leka Mipecid se preporučuje samo u slučajevima kada je korist terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke za upotrebu leka Mipecid kod dece uzrasta do 1 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2 mg/dL). Takođe videti odeljak Centralni nervni sistem.

Pomoćne supstance

Lek Mipecid sadrži natrijum. Jedna bočica praška za rastvor za infuziju sadrži 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Kod pacijenata koji su istovremeno primali ganciklovir i imipenem/cilastatin zabeleženi su slučajevi generalizovanih epileptičnih napada. Ova dva leka ne treba da se koriste istovremeno osim u slučajevima kada je potencijalna korist terapije veća od rizika.

Zabeleženi su smanjeni nivoi valproinske kiseline, koji su u nekim slučajevima bili ispod terapijskog opsega, kada je valproinska kiselina primenjivana istovremeno sa karbapenemskim antibioticima. Smanjen vrednosti valproinske kiseline mogu da dovedu do neadekvatne kontrole epileptičnih napada, stoga se ne preporučuje istovremena primena imipenema i valproinske kiseline/natrijum valproata i potrebno je da se razmotri davanje alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije (videti odeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primena antibiotika i varfarina može da pojača antikoagulantno dejstvo varfarina.

Zabeleženo je dosta slučajeva povećanog antikoagulantnog dejstva oralno primenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji su istovremeno primali antibakterijske lekove. Rizik može da bude različit i zavisi od vrste prateće infekcije, godina starosti i opšteg stanja pacijenta, tako da je veoma teško proceniti u kojoj meri antibiotici utiču na povećanje vrednosti INR (internacionalni normalizovani odnos, engl. International normalised ratio). Preporučuje se da se vrednosti INR prate u redovnim intervalima tokom, kao i kratko vreme nakon istovremene primene antibiotika i antikoagulanasa.

Istovremena primena imipenema/cilastatina i probenecida dovela je do minimalnih povećanja vrednosti imipenema u plazmi i poluvremena eliminacije imipenema. Kada se imipenem/cilastatin primene zajedno sa probenecidom, količina aktivnog (nemetabolisanog) imipenema u urinu smanjila se na oko 60% od primenjene doze.

Istovremena primena imipenema/cilastatina i probenecida dovela je do udvostručavanja koncentracija u plazmi i poluvremena eliminacije cilastatina, ali to nije imalo uticaj na izlučivanje cilastatina putem urina.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.

Trudnoća

Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije u vezi sa primenom imipenema/cilastatina kod trudnica.

U ispitivanjima na trudnim ženkama majmuna uočena je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Lek Mipecid može da se primenjuje u trudnoći samo ako je potencijalna korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

Dojenje

Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mleko. Nakon oralne primene dolazi do male resorpcije oba jedinjenja. Stoga postoji mala verovatnoća da će dete koje sisa biti izloženo značajnim količinama leka. Ukoliko se smatra da je primena leka Mipecid neophodna, potrebno je da se proceni korisnost dojenja deteta u odnosu na mogući rizik po dete.

Fertilitet

Nema raspoloživih podataka koji bi ukazali na mogući uticaj imipenema/cilastatina na fertilitet kod muškaraca i žena.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, postoje neke neželjene reakcije koje su povezane sa primenom ovog leka (npr. halucinacije, ošamućenost, pospanost i vrtoglavica), a koje mogu kod nekih pacijenata da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovala 1723 pacijenta koji su intravenski primali imipenem/cilastatin, najčešće zabeležene sistemske neželjene reakcije, prijavljene kao moguće povezane sa terapijom, bile su: mučnina (2,0%), dijareja (1,8%), povraćanje (1,5%), osip (0,9%), povišena telesna

temperatura (0,5%), hipotenzija (0,4%), epileptični napadi (0,4%) (videti odeljak 4.4), vrtoglavica (0,3%), pruritus (0,3%), urtikarija (0,2%) i pospanost (0,2%). Slično, najčešće zabeležene lokalne neželjene reakcije bile su: flebitis/tromboflebitis (3,1%), bol na mestu primene injekcije (0,7%), eritem na mestu primene injekcije (0,4%) i induracija vene (0,2%). Takođe su često zabeležena povećanja vrednosti serumskih transaminaza i alkalne fosfataze.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog praćenja.

Sve neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000) i nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Pedijatrijska populacija (≥ 3 meseca starosti)

U ispitivanjima na 178 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 3 meseca zabeležene su neželjene reakcije u skladu sa onima kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi mogućeg predoziranja su u skladu sa profilom neželjenih reakcija na lek; mogu uključivati epileptične napade, konfuziju, tremor, mučninu, povraćanje, hipotenziju, bradikardiju. Ne postoje specifične informacije u vezi sa lečenjem predoziranja lekom Mipecid. Imipenem/cilastatin mogu da se uklone iz organizma hemodijalizom. Međutim, nije poznato kakva je korist ovog postupka u slučajevima predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, karbapenemi

ATC šifra: J01DH51

Mehanizam dejstva

Lek Mipecid se sastoji od dve komponente: imipenema i cilastatin-natrijuma, koji se nalaze u masenom odnosu 1:1.

Imipenem, takođe poznat kao N-formimidoil-tienamicin, je polusintetički derivat tienamicina, matičnog jedinjenja koje produkuje filamentna bakterija Streptomyces cattleya.

Imipenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost tako što inhibira sintezu ćelijskog zida Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija vezivanjem za penicilin-vezujuće proteine (PVP).

Cilastatin-natrijum je kompetitivan, reverzibilan i specifičan inhibitor dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzima koji metaboliše i inaktivira imipenem. On ne poseduje intrinzičku antibakterijsku aktivnost i nema uticaj na antibakterijsko dejstvo imipenema.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)

Slično drugim beta-laktamskim antibioticima, dokazano je da je vreme potrebno da koncentracije imipenema postanu veće od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) (T>MIK) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću leka.

Mehanizam rezistencije

Rezistencija na imipenem može da se pojavi zbog nekog od sledećih razloga:

• smanjena permeabilnost spoljašnje membrane Gram negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina),
• imipenem može aktivno da se ukloni iz ćelije efluks pumpom,
• smanjen afinitet penicilin-vezujućih proteina za imipenem,
• imipenem je stabilan prema hidrolitičkom dejstvu većine beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze koje produkuju Gram pozitivne i Gram negativne bakterije, sa izuzetkom relativno retkih beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme. Bakterije rezistentne na ostale karbapeneme obično su rezistentne i na imipenem. Ne postoji ciljna ukrštena rezistencija između imipenema i lekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina.

Granične vrednosti

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, v 1,1 2010-04-27) MIK granične vrednosti za imipenem, koje razlikuju osetljive (S) od rezistentnih (R) patogena su sledeće:

• Enterobacteriaceae1: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
• Pseudomonas spp.2: S ≤ 4 mg/L, R > 8 mg/L
• Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
• Staphylococcus spp.3: Zaključak se izvodi na osnovu osetljivosti na cefoksitin.
• Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/L, R > 8 mg/L
• Streptococcus A, B, C, G: Osetljivost beta-hemolitičkih streptokoka grupa A, B, C i G na beta-laktamske antibiotike izvodi se na osnovu osetljivosti na penicilin.
• Streptococcus pneumoniae4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
• Ostale streptokoke4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
• Haemophilus influenzae4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
• Moraxalla catarrhalis4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
• Neisseria gonorrhoeae: Nema dovoljno podataka da bi moglo da se dokaže da je imipenem pogodan za lečenje Neisseria gonorrhoeae.
• Gram pozitivne anaerobne bakterije: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
• Gram negativne anaerobne bakterije: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
• Granične vrednosti koje nisu vezane za određene sojeve5: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L.

1 Sojevi Proteus i Morganella se smatraju slabim ciljnim bakterijama za imipenem.

2 Granične vrednosti za Pseudomonas se odnose na terapiju koja podrazumeva čestu primenu visokih doza (1 g na svakih 6 sati).

3 Osetljivost stafilokoka na karbapeneme se izvodi na osnovu osetljivosti na cefoksitin.

4 Sojevi sa MIK vrednostima iznad graničnih vrednosti osetljivosti su veoma retki ili još uvek nisu zabeleženi. Identifikacija i testovi antimikrobne osetljivosti na bilo kom od ovakvih izolata moraju da se ponove i ako se potvrdi

rezultat, taj izolat mora da se pošalje u referentnu laboratoriju. Dok god nema dokaza vezanih za klinički odgovor za izolate za koje je potvrđena MIK iznad graničnih vrednosti rezistencije, ove izolate bi trebalo smatrati rezistentnim.

5 Granične vrednosti koje nisu vezane za određene sojeve uglavnom se utvrđuju na osnovu podataka iz odnosa farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD), i nezavisne su od MIK vrednosti za određene sojeve. Koriste se samo za one sojeve koje nisu navedene u pregledu graničnih vrednosti za određene sojeve ili u fusnotama.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može da varira u zavisnosti od geografskog područja i vremena i stoga je poželjno imati lokalne informacije o rezistenciji, posebno kada je u pitanju lečenje teških infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti stručni savet u slučajevima kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se korišćenje datog leka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Uobičajeno osetljivi sojevi:

Gram pozitivni aerobi:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticilin osetljivi)* Staphylococcus koagulaza negativni (meticilin osetljivi) Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans grupa

Gram negativni aerobi:

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Eschericia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens

Gram pozitivni anaerobi:

Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.**

Gram negativni anaerobi:

Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis grupa Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.

Sojevi za koje stečena rezistencija može da predstavlja problem: Gram negativni aerobi:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa

Inherentno rezistentni sojevi: Gram pozitivni aerobi:

Enterococcus faecium

Gram negativni aerobi:

Neki sojevi Burkholderia cepacia (ranije Pseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xanthomonas maltophilia, prethodno

Pseudomonas maltophilia)

Ostali:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

*Sve meticilin rezistentne stafilokoke su rezistentne na imipenem/cilastatin.

**Korišćena je EUCAST granična vrednost koja nije vezana za određene sojeve.

Imipenem

Apsorpcija

Kada se intravenska infuzija imipenema/cilastatina u trajanju od 20 minuta primenila kod zdravih dobrovoljaca, izmerene su sledeće maksimalne koncentracije imipenema u plazmi: maksimalne koncentracije u opsegu od 12 do 20 mikrograma/mL postignute su kada je primenjena doza od 250 mg/250 mg, zatim od 21 do 58 mikrograma/mL kada je primenjena doza od 500 mg/500 mg, i od 41 do 83 mikrograma/mL kada je primenjena doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrednost maksimalne koncentracije imipenema u plazmi, nakon primene doze od 250 mg/250 mg, iznosila je 17 mikrograma/mL, nakon primene doze od 500 mg/500 mg ta vrednost je bila 39 mikrograma/mL, a nakon primene doze od 1000 mg/1000 mg vrednost je iznosila 66 mikrograma/mL. Pri ovim dozama, nakon četiri do šest sati od primene leka koncentracije imipenema u plazmi opadaju ispod 1 mikrograma/mL ili niže.

Distribucija

Vezivanje imipenema za serumske proteine iznosi približno 20%.

Biotransformacija

Kada se primenjuje u monoterapiji, imipenem se metaboliše u bubrezima preko enzima dehidropeptidaze-I. Prema podacima iz nekoliko studija, izlučivanje imipenema urinom bilo je u opsegu od 5% do 40%, a srednja vrednost iznosila je 15 - 20%.

Cilastatin je specifični inhibitor enzima dehidropeptidaza-I i efikasno inhibira metabolizam imipenema, tako da istovremena primena imipenema i cilastatina omogućava da se dostignu terapijske antibakterijske koncentracije imipenema i u urinu i u plazmi.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije imipenema iz plazme je jedan sat. Približno 70% unetog antibiotika se izluči urinom u nepromenjenom obliku u roku od deset sati, posle čega nije uočeno dalje izlučivanje imipenema urinom. Tokom perioda od osam sati nakon primene imipenema/cilastatina u dozi od 500 mg/500 mg, koncentracije imipenema u urinu bile su veće od 10 mikrograma/mL. Ostatak primenjene doze izluči se putem urina u obliku antibakterijski inaktivnih metabolita, a izlučivanje imipenema putem fecesa je zanemarljivo.

Kada se imipenem/cilastatin davao u režimima doziranja na svakih 6 sati pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega nije uočena akumulacija imipenema u plazmi niti u urinu.

Cilastatin

Apsorpcija

Nakon primene intravenske infuzije imipenema/cilastatina, u trajanju od 20 minuta, maksimalne koncentracije cilastatina u plazmi su se kretale u opsegu od 21 do 26 mikrograma/mL kada je primenjena doza od 250 mg/250 mg, odnosno od 21 do 55 mikrograma/mL kada je primenjena doza od 500 mg/500 mg, i od 56 do 88 mikrograma/mL kada je primenjena doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrednost maksimalne koncentracije cilastatina u plazmi nakon primene doze od 250 mg/250 mg iznosila je 22 mikrograma/mL, nakon primene doze od 500 mg/500 mg ta vrednost je bila 42 mikrograma/mL, a 72 mikrograma/mL nakon primene doze od 1000 mg/1000 mg.

Distribucija

Vezivanje cilastatina za serumske proteine iznosi približno 40%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije cilastatina iz plazme iznosi oko jedan sat. Približno 70-80% unete doze cilastatina se izluči urinom u nepromenjenom obliku, kao cilastatin, u periodu od deset sati nakon primene imipenema/cilastatina. Nakon toga nije uočeno dalje izlučivanje cilastatina urinom. Približno 10% cilastatina je pronađeno u obliku N-acetil metabolita koji poseduje inhibitornu aktivnost prema dehidropeptidazi, isto kao i cilastatin. Aktivnost dehidropeptidaze-I u bubrezima vraća se na normalan nivo ubrzo nakon eliminacije cilastatina iz cirkulacije.

Oštećenje funkcije bubrega

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina (CrCL) >80 mL/min/1,73 m2), nakon intravenske primene pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50-80 mL/min/1,73 m2), površina ispod krive (PIK) imipenema povećala se 1,1 puta; nakon davanja iste doze pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 - <50 mL/min/1,73 m2) PIK imipenema se povećala 1,9 puta, a nakon davanja pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min/1,73 m2) to povećanje je bilo 2,7 puta; dok se PIK cilastatina povećao 1,6 puta kod pacijenata sa blagim oštečenjem funkcije bubrega, 2,0 puta kod pacijenata sa umerenim oštečenjem funkcije bubrega i 6,2 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon intravenske primene pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg, 24 sata nakon hemodijalize, PIK imipenema bio je 3,7 puta veći, a PIK cilastatina se povećao 16,4 puta u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon intravenske primene imipenema/cilastatina, izlučivanje urinom, bubrežni klirens i plazma klirens imipenema i cilastatina se smanjuju sa smanjenjem funkcije bubrega. Prilagođavanje doze je neophodno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika imipenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena. Usled ograničenog metabolizma imipenema u jetri, ne očekuje se izmena farmakokinetike kod oštećenja funkcije jetre. Stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Srednja vrednost klirensa (CL) i volumena distribucije (Vdss) imipenema bila je približno 45% veća kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 meseca do 14 godina) u poređenju sa odraslim pacijentima. PIK imipenema nakon primene imipenema/cilastatina kod pedijatrijskih pacijenata u dozi od 15/15 mg/kg telesne mase, bila je približno 30% veća nego kod odraslih pacijenata nakon primene doze od 500 mg/500 mg. Kada su u pitanju veće doze, izloženost kod dece nakon primene doze imipenema/cilastatina od 25/25 mg/kg telesne mase bila je 9% veća nego izloženost kod odraslih pacijenata nakon primene doze od 1000 mg/1000 mg.

Stariji pacijenti

Kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti od 65 do 75 godina i sa normalnom funkcijom bubrega u odnosu na godine starosti), farmakokinetika pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 500 mg/500 mg, primenjene u obliku intravenske infuzije u trajanju od 20 minuta, bila je u skladu sa farmakokinetikom koja se očekuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, kod kojih nije potrebno prilagođavati dozu leka. Srednja vrednost poluvremena eliminacije imipenema iz plazme bila je 91 ± 7,0 minuta, a za cilastatin ta

vrednost je bila 69 ± 15 minuta. Višestruko doziranje nije uticalo na farmakokinetiku ni imipenema ni cilastatina i nije uočena akumulacija imipenema/cilastatina (videti odeljak 4.2).

Na osnovu studija toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, pretklinički podaci ne pokazuju postojanje posebne štetnosti za ljude.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost koju izaziva imipenem, kao pojedinačno jedinjenje, ograničena na bubrege. Istovremena primena cilastatina sa imipenemom u odnosu 1:1 kod kunića i majmuna sprečila je nefrotoksične efekte imipenema. Raspoloživi dokazi ukazuju na to da cilastatin sprečava nefrotoksičnost tako što sprečava ulazak imipenema u tubularne ćelije.

Studije teratogenosti sprovedene na trudnim ženkama cinomolgus majmuna kod kojih je imipenem/cilastatin-natrijum primenjivan u dozama od 40/40 mg/kg dnevno (intravenska bolus injekcija) imale su za rezultat pojavu toksičnih efekata kod majke, uključujući povraćanje, gubitak apetita, gubitak telesne mase, dijareju, pobačaj i, u nekim slučajevima, smrtni ishod. Kada je imipenem/cilastatin-natrijum (u dozama od približno 100/100 mg/kg dnevno, ili približno 3 puta većim od uobičajene preporučene dnevne intravenske doze za ljude), primenjivan kod trudnih ženki cinomolgus majmuna u obliku intravenske infuzije tako da je brzina primene odražavala intravensku primenu leka kod ljudi u kliničkim uslovima, uočena je minimalna netolerancija leka kod majke (povremeno povraćanje), nije bilo smrtnog ishoda kod majke niti znakova teratogenosti, ali je uočen veći broj pobačaja u odnosu na kontrolne grupe (videti odeljak 4.6).

Nisu sprovedene dugoročne studije na životinjama u cilju utvrđivanja karcinogenog potencijala imipenema- cilastatina.

Natrijum-hidrogenkarbonat

Lek Mipecid je hemijski inkompatibilan sa laktatima i ne sme se rekonstituisati rastvorima koji sadrže laktate. Ipak, može se primenjivati putem istog i.v. infuzionog sistema kroz koji je dat rastvor laktata.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije leka:

Rekonstituisani rastvor se mora upotrebiti odmah. Vremenski interval između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne sme biti duži od 2 sata.

Uslovi čuvanja neotvorenog leka:

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije leka:

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (hidrolitičke otpornosti III) zapremine 20 mL, zatvorena čepom od brombutil gume.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Svaka bočica namenjena je samo za jednokratnu upotrebu. Rekonstitucija

Sadržaj bočice treba da se prenese u 100 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju (videti odeljke 6.2 i 6.3): 0,9

% rastvor natrijum-hlorida. U izuzetnim situacijama kada, iz kliničkih razloga, ne može da se koristi 0,9% rastvor natrijum-hlorida, umesto njega može da se upotrebi 5% rastvor glukoze.

Preporučeni postupak je da se u bočicu doda oko 10 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju. Dobro promućkati i prebaciti tako dobijenu mešavinu u kontejner sa rastvorom za infuziju.

UPOZORENJE: MEŠAVINA NIJE NAMENJENA ZA DIREKTNU INFUZIJU.

Postupak ponoviti sa dodatnih 10 mL rastvora za infuziju da bi se obezbedio prenos celokupnog sadržaja bočice u rastvor za infuziju. Tako dobijen rastvor treba da se protrese i izmeša sve dok ne postane bistar.

Koncentracija rekonstituisanog rastvora, nakon sprovođenja gore opisanog postupka je približno 5 mg/mL i za imipenem i za cilastatin.

Različita boja, od bezbojne do žute, ne utiče na efikasnost leka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Mipecid pripada grupi lekova koji se zovu karbapenemski antibiotici. Ovaj lek uništava široki spektar bakterija koje uzrokuju infekcije na različitim delovima tela kod odraslih osoba i dece uzrasta od godinu dana i starije.

Vaš lekar Vam je propisao lek Mipecid zato što imate jednu (ili više) od sledećih vrsta infekcija:

• komplikovane infekcije abdomena (stomaka),
• infekcija pluća (zapaljenje pluća),
• infekcije koje možete da dobijete tokom porođaja ili nakon porođaja,
• komplikovane infekcije mokraćnih puteva,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.

Lek Mipecid može da se koristi za lečenje pacijenata koji imaju mali broj belih krvnih ćelija i povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je posledica neke bakterijske infekcije.

Lek Mipecid može da se koristi za lečenje bakterijske infekcije krvi koja može biti povezana sa nekom od gore navedenih infekcija.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na imipenem, cilastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na druge antibiotike, kao što su penicilini, cefalosporini ili karbapenemi.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara o svim bolestima koje imate ili ste ranije imali, uključujući i sledeće bolesti:

• alergije na bilo koji lek, uključujući alergiju na antibiotike (iznenadne životno-ugrožavajuće alergijske reakcije zahtevaju hitno medicinsko lečenje),
• kolitis (zapaljenje creva) ili bilo koju drugu bolest gastrointestinalnog trakta,
• problemi sa bubrezima ili urinarnim traktom, uključujući smanjenu funkciju bubrega (koncentracija leka Mipecid u krvi se povećava kod osoba sa smanjenom funkcijom bubrega. Ukoliko se doza leka ne prilagodi funkciji bubrega može doći do neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema),
• bilo koji poremećaj centralnog nervnog sistema poput lokalizovanih tremora (podrhtavanje) ili epileptičnih napada,
• problemi sa jetrom.

Mogu da se jave pozitivni rezultati testa (Coombs-ov test) što ukazuje na prisustvo antitela koja mogu da unište crvene krvne ćelije. Lekar će porazgovarati sa Vama o ovome.

Deca

Lek Mipecid se ne preporučuje za primenu kod dece uzrasta do 1 godine starosti ili kod dece sa problemima sa bubregom.

Drugi lekovi i Mipecid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite lekara ako uzimate ganciklovir, koji se koristi za lečenje nekih virusnih infekcija.

Takođe, recite lekaru ako uzimate valproinsku kiselinu ili natrijum-valproat (lek koji se koristi za lečenje epilepsije, bipolarnog poremećaja, migrene ili šizofrenije) ili ako uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi, kao što je varfarin.

Vaš lekar će doneti odluku da li smete da primate lek Mipecid u kombinaciji sa ovim lekovima.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Mipecid nije ispitivan na trudnicama. Lek Mipecid ne treba da se primenjuje u trudnoći, osim ukoliko lekar ne donese odluku da je moguća korist leka veća od mogućeg rizika po bebu.

Dojenje

Veoma je važno da, pre početka primene leka Mipecid, obavestite Vašeg lekara ako dojite ili planirate da dojite. Male količine ovog leka mogu da se nađu u majčinom mleku i da utiču na bebu. Stoga će Vaš lekar doneti odluku da li smete da primate lek Mipecid dok dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Postoje određene neželjene reakcije koje su povezane sa primenom ovog leka (na primer: pacijent vidi, čuje ili oseća stvari koje ne postoje, pojava vrtoglavice i pospanosti), a koje mogu da utiču na sposobnost pacijenta da upravlja vozilima i rukuje mašinama (videti odeljak 4).

Lek Mipecid sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži natrijum. Ovo treba uzeti u obzir prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Lek Mipecid priprema i primenjuje Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik. Lekar će doneti odluku o tome koja doza leka Mipecid Vam je potrebna.

Primena kod odraslih pacijenata i adolescenata

Preporučena doza leka Mipecid kod odraslih pacijenata i adolescenata je 500 mg/500 mg na svakih 6 sati ili 1000 mg/1000 mg na svakih 6 ili 8 sati. Ako imate probleme sa bubrezima, Vaš lekar može da smanji dozu leka.

Primena kod dece

Preporučena doza kod dece uzrasta od 1 godine i više je 15/15 ili 25/25 mg/kg/dozi na svakih 6 sati.

Lek Mipecid se ne preporučuje za primenu kod dece uzrasta do 1 godine i kod dece sa bubrežnim problemima.

Način primene

Lek Mipecid se daje intravenski (u venu) u trajanju od 20 do 30 minuta za dozu ≤ 500 mg/500 mg ili u trajanju od 40 do 60 minuta za doze > 500 mg/500 mg. Ukoliko se javi mučnina, brzina infuzije može da se smanji.

Ako ste primili više leka Mipecid nego što treba

Simptomi predoziranja mogu da uključuju epileptične napade, konfuziju, podrhtavanje mišića, mučninu, povraćanje, nizak krvni pritisak i usporen rad srca. Ako se brinete da ste dobili previše leka Mipecid, odmah o tome obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Ako ste zaboravili da primite lek Mipecid

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinututi da redovno dobijete lek. Nikada se ne sme davati dupla doza da bi se nadoknadila propuštena doza. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislitee da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva javljaju se retko, ali ako se pojave tokom ili nakon primene leka Mipecid treba odmah prekinuti primenu leka i obratiti se lekaru:

• alergijske reakcije uključujući osip na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla (uz otežano disanje ili gutanje) i/ili nizak krvni pritisak,
• ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza),
• ozbiljne reakcije na koži (Stivens-Džonsonov sindrom i erythema multiforme),
• teška forma osipa na koži koji je praćen gubitkom kože i opadanjem dlaka (eksfolijativni dermatitis).

Ostale moguća neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina, povraćanje, proliv. Mučnina i povraćanje se javljaju češće kod pacijenata sa malim brojem belih krvnih ćelija,
• oticanje i crvenilo duž vene koja je izrazito osetljiva na dodir,
• osip na koži,
• poremećaj funkcije jetre, uočen kao promena laboratorijskih nalaza krvi,
• povećan brojodređene vrste belih krvnih ćelija.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• lokalno crvenilo kože,
• lokalni bol i formiranje tvrde grudvice na mestu primene injekcije,
• svrab kože,
• koprivnjača,
• povišena telesna temperatura,
• poremećaji krvi koji utiču na ćelijske komponente krvi i obično se uočavaju preko testova krvi (simptomi mogu da uključuju umor, bledilo kože i dugotrajne modrice nakon neke povrede),
• poremećaji funkcije bubrega, jetre i krvi, uočeni kao promena laboratorijskih nalaza krvi,
• podrhtavanje i nekontrolisano trzanje mišića,
• epileptični napadi,
• psihički poremećaji (poput promena raspoloženja i smanjene sposobnosti rasuđivanja),
• osećaj da se vide, čuju ili osećaju stvari koje realno ne postoje (halucinacije),
• konfuzija (zbunjenost),
• vrtoglavica, pospanost,
• nizak krvni pritisak.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gljivična infekcija (kandidijaza),
• prebojenost zuba i/ili jezika,
• zapaljenje debelog creva praćeno teškim prolivom,
• poremećaj ukusa,
• nemogućnost jetre da obavlja normalnu funkciju,
• zapaljenje jetre,
• nemogućnost bubrega da obavljaju normalnu funkciju,
• promene u količini izlučene mokraće, promene u boji mokraće,
• bolest mozga, osećaj peckanja (trnci i žmarci), lokalizovano podrhtavanje,
• gubitak sluha.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljno oštećenje funkcije jetre zbog zapaljenja (fulminantni hepatitis),
• zapaljenje želuca ili creva (gastroenteritis),
• zapaljenje creva praćeno krvavim prolivom (hemoragijski kolitis),
• otečen jezik crvene boje, prekomerni rast normalnih ispupčenja na jeziku zbog kojih izgleda obložen, gorušica, bolno grlo, pojačano lučenje pljuvačke,
• bol u želucu,
• vrtoglavica, glavobolja,
• zujanje u ušima (tinitus),
• bol u više zglobova, slabost,
• nepravilan rad srca, ubrzani ili snažni otkucaji srca,
• osećaj nelagodnosti u grudnom košu, otežano disanje, neuobičajeno ubrzano ili plitko disanje, bol u gornjem delu kičme,
• crvenilo, plavkasta boja lica i usana, promene u teksturi kože, prekomerno znojenje,
• svrab vulve kod žena,
• promene u broju krvnih ćelija,
• pogoršanje retke bolesti povezane sa slabošću mišića (pogoršanje mijastenije gravis).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• neuobičajeni pokreti
• agitacija (uznemirenost).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mipecid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije leka:

Rekonstituisani rastvor se mora upotrebiti odmah. Vremenski interval između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne sme biti duži od 2 sata.

Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije leka:

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance: imipenem, monohidrat i cilastatin-natrijum.

Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata) i 500 mg cilastatina (u obliku cilastatin-natrijuma).

Pomoćna supstanca: natrijum-hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lek Mipecid i sadržaj pakovanja

Farmaceutski oblik

Prašak za rastvor za infuziju.

Prašak bele ili skoro bele do svetlo žute boje.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (hidrolitičke otpornosti III) zapremine 20 mL, zatvorene čepom od brombutil gume.

Spoljašnje pakovanjeje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica i Uputsvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: PHARMASWISS D.O.O., Batajnički drum 5 A, Beograd, Srbija Proizvođač: PHARMASWISS D.O.O. Batajnički drum 5 A, Beograd, Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03216-19-001 od 24.06.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Mipecid je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih pacijenata i dece uzrasta od godinu dana i starije (videti odeljke 4.4 i 5.1 Sažetka karakteristika leka):

• komplikovane intraabdominalne infekcije,
• teška pneumonija, uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• infekcije nastale tokom i posle porođaja,
• komplikovane infekcije urinarnog trakta,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.

Lek Mipecid može da se koristi za lečenje pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom telesnom temperaturom, za koju se sumnja da je posledica neke bakterijske infekcije.

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja da je povezana, sa nekom od gore navedenih infekcija.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za adekvatnu upotrebu antibiotika.

Doziranje i način primene

Doziranje

Preporuke za doziranje leka Mipecid predstavljaju količinu imipenema/cilastatina koju treba primeniti.

Dnevna doza leka Mipecid treba da se zasniva na vrsti infekcije i da se primenjuje u jednakim podeljenim dozama na osnovu stepena osetljivosti prouzrokovača infekcije i funkcije bubrega pacijenta (videti odeljke 4.4 i 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Odrasli pacijenti i adolescenti

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 mL/min), preporučuje se sledeći režim doziranja:

500 mg/500 mg na svakih 6 sati ili

1000 mg/1000 mg na svakih 8 sati ili na svakih 6 sati.

Preporučuje se da se kod infekcija za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da su izazvane manje osetljivim sojevima bakterija (npr. Pseudomonas aeruginosa), ili kod veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom telesnom temperaturom), primenjuje doza od 1000 mg/1000 mg na svakih 6 sati.

Smanjenje doze je neophodno kada je klirens kreatinina < 90 mL/min (videti Tabelu 1). Maksimalna ukupna dnevna doza ne sme da bude veća od 4000 mg/4000 mg dnevno.

Oštećenje funkcije bubrega

Određivanje smanjene doze kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:

• Odabrati ukupnu dnevnu dozu (npr. 2000/2000, 3000/3000 ili 4000/4000 mg) koja je uobičajeno primenljiva kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
• Na osnovu vrednosti klirensa kreatinina pacijenta, odabrati odgovarajući režim smanjenja doze iz Tabele
• Za određivanje vremena trajanja infuzije videti odeljak Način primene.

Tabela 1

Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 mL/min

Ovi pacijenti ne smeju da primaju lek Mipecid, osim ukoliko se kod njih ne uključi hemodijaliza u roku od 48 sati nakon uzimanja leka.

Pacijenti na hemodijalizi

Za lečenje pacijenata čija je vrednost klirensa kreatinina < 15 mL/min, a koji su na dijalizi, treba se pridržavati preporuka za doziranje za pacijente čija je vrednost klirensa kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti Tabelu 1).

I imipenem i cilastatin se uklanjaju iz cirkulacije tokom hemodijalize. Pacijent treba da primi lek Mipecid nakon hemodijalize, a zatim u intervalima od po 12 sati nakon završetka te hemodijalize. Pacijente koji su na dijalizi, a posebno one koji imaju neko prateće oboljenje centralnog nervnog sistema (CNS), treba pažljivo pratiti; pacijenti koji su na hemodijalizi treba da primaju lek Mipecid samo u slučajevima kada je korist terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Trenutno ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila primena leka Mipecid kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 godine i više

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, preporučuje se doza od 15/15 ili 25/25 mg/kg primenjena na svakih 6 sati.

Kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje osetljivim sojevima bakterija (npr. Pseudomonas aeruginosa), kao i kod veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom telesnom temperaturom), preporučuje se lečenje dozom od 25/25 mg/kg na svakih 6 sati.

Pedijatrijska populacija uzrasta do 1 godine

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke za doziranje kod dece uzrasta do 1 godine.

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega

Raspoloživi klinički podaci nisu dovoljni da bi mogle da se daju preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2 mg/dL). Videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka.

Način primene

Pre primene, lek Mipecid treba da se rekonstituiše i dalje razblaži (videti odeljke Inkompatibilnost, Rok upotrebe i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala, koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom). Svaka doza ≤ 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u trajanju od 20 do 30 minuta. Svaka doza > 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u trajanju od 40 do 60 minuta. Brzina davanja infuzije može da se smanji kod pacijenata kod kojih se pojavi mučnina tokom trajanja infuzije.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hidrogenkarbonat

Inkompatibilnost

Lek Mipecid je hemijski inkompatibilan sa laktatima i ne sme se rekonstituisati rastvorima koji sadrže laktate. Ipak, može se primenjivati putem istog i.v. infuzionog sistema kroz koji je dat rastvor laktata.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije leka:

Rekonstituisani rastvor se mora upotrebiti odmah. Vremenski interval između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne sme biti duži od 2 sata.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Uslovi čuvanja neotvorenog leka:

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije leka:

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (hidrolitičke otpornosti III) zapremine 20 mL, zatvorena čepom od brombutil gume.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svaka bočica namenjena je samo za jednokratnu upotrebu. Rekonstitucija

Sadržaj bočice treba da se prenese u 100 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju (videti odeljke

Inkompatibilnost i Rok upotrebe): 0,9 % rastvor natrijum-hlorida. U izuzetnim situacijama kada, iz kliničkih razloga, ne može da se koristi 0,9% rastvor natrijum-hlorida, umesto njega može da se upotrebi 5% rastvor glukoze.

Preporučeni postupak je da se u bočicu doda oko 10 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju. Dobro promućkati i prebaciti tako dobijenu mešavinu u kontejner sa rastvorom za infuziju.

UPOZORENJE: MEŠAVINA NIJE NAMENJENA ZA DIREKTNU INFUZIJU.

Postupak ponoviti sa dodatnih 10 mL rastvora za infuziju da bi se obezbedio prenos celokupnog sadržaja bočice u rastvor za infuziju. Tako dobijen rastvor treba da se protrese i izmeša sve dok ne postane bistar.

Koncentracija rekonstituisanog rastvora, nakon sprovođenja gore opisanog postupka je približno 5 mg/mL i za imipenem i za cilastatin.

Različita boja, od bezbojne do žute, ne utiče na efikasnost leka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.