Nebilet® 5mg tableta

Hipertenzija

Terapija esencijalne hipertenzije.

Hronična srčana insuficijencija

Terapija blage do umerene stabilne, hronične srčane insuficijencije, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata starosti 70 godina i više.

Doziranje

Esencijalna hipertenzija

Odrasli

Uobičajeno doziranje je 1 tableta (5 mg) dnevno. Preporučuje se uzimanje tablete svakog dana u isto vreme. Efekat snižavanja krvnog pritiska se zapaža nakon 1-2 nedelje lečenja. Ponekad se optimalni terapijski efekat postiže tek nakon 4 nedelje.

Kombinacija sa drugim antihipertenzivnim lekovima

Beta-blokatori se mogu primenjivati kao monoterapija ili istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima. Prema dosadašnjim podacima, dodatni antihipertenzivni efekat je primećen samo pri istovremenoj primeni nebivolola 5 mg i hidrohlortiazida 12,5 - 25 mg.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Preporučena početna doza kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je 2,5 mg dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se može povećati na 5 mg dnevno.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Podaci o primeni nebivolola kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili oštećenom funkcijom jetre su ograničeni. Zbog toga je primena nebivolola kod ovih pacijenata kontraindikovana.

Stariji pacijenti

Preporučena početna doza kod pacijenata starosti preko 65 godina je 2,5 mg dnevno. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na 5 mg dnevno. Ipak, zbog ograničenog iskustva sa pacijentima starijim od 75 godina, lečenje se mora obavljati pod stalnim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Nebilet kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka. Zbog toga se u ovoj populaciji upotreba nebivolola ne preporučuje.

Hronična srčana insuficijencija

Lečenje stabilne hronične srčane insuficijencije treba započeti postepenim povećanjem doze dok se ne postigne optimalna doza održavanja.

Pacijenti bi trebalo da imaju stabilnu hroničnu srčanu insuficijenciju, bez akutnog napada u prethodnih 6 nedelja. Preporuka je da ordinirajući lekar ima iskustva u lečenju hronične srčane insuficijencije.

Kod pacijenata koji su na kardiovaskularnoj terapiji koja uključuje diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili antagoniste angiotenzina II, doziranje ovih lekova treba stabilizovati dve nedelje pre uvođenja leka Nebilet.

Početno povećanje doze treba da bude u skladu sa odgovorom pacijenta, a u intervalu od 1 do 2 nedelje, u zavisnosti od odgovora pacijenta, po sledećem principu: početna doza od 1,25 mg nebivolola (1/4 tablete) se povećava na 2,5 mg nebivolola (1/2 tablete) jednom dnevno, zatim na 5 mg jednom dnevno, pa konačno do doze od 10 mg jednom dnevno. Maksimalna preporučena doza je 10 mg nebivolola jednom dnevno.

Započinjanje terapije i svako povećanje doze treba obavljati pod nadzorom iskusnog lekara, sa praćenjem pacijenta u periodu do 2 sata, da bi se osiguralo da klinički status (posebno krvni pritisak, srčani ritam, poteškoće u sprovodnom sistemu srca, znaci pogoršanja srčane slabosti) ostane stabilan.

Pojavu neželjenih efekata treba sprečiti kod svih pacijenata koji su tretirani sa maksimalnom preporučenom dozom. Ukoliko je neophodno, postignuta doza se takođe može smanjivati korak po korak i ponovo uvesti, u skladu sa preporukama.

U toku faze titracije, u slučaju pogoršanja srčane slabosti ili intolerancije na lek, preporuka je da se prvo smanji doza nebivolola, ili ukoliko je to neophodno, da se odmah prekine terapija (u slučajevima teške hipotenzije, pogoršanja srčane slabosti sa akutnim edemom pluća, kardiogenim šokom, simptomatskom bradikardijom ili AV blokom).

Lečenje stabilne hronične srčane insuficijencije nebivololom je obično dugotrajno. Ne preporučuje se nagli prekid terapije jer to može dovesti do prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije. Ukoliko je neophodno prekinuti terapiju, dozu treba postepeno smanjivati, odnosno tabletu deliti na pola tokom nedelju dana.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom s obzirom na to da je maksimalna doza koja se toleriše individualno prilagođena. Nema iskustava sa pacijentima sa teškom bubrežnom insuficijencijom (kreatinin u serumu iznosi ≥250 mikromola/L). Iz tog razloga, upotreba nebivolola kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Podaci kod pacijenata sa insuficijencijom jetre su ograničeni, te je zbog toga primena nebivolola u ovim slučajevima kontraindikovana.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze jer se maksimalna doza koja se toleriše podešava individualno.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Nebilet kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka. Zbog toga se u ovoj populaciji upotreba nebivolola ne preporučuje.

Metod administracije Oralna upotreba.

Tablete se mogu uzimati uz obrok.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Insuficijencija jetre ili pogoršanje funkcije jetre.
• Akutno popuštanje srca, kardiogeni šok ili epizoda srčane dekompenzacije koje zahtevaju intravensku terapiju inotropnim supstancama.

Kao što je slučaj i sa ostalim beta-blokatorima, nebivolol je kontraindikovan kod:

• sindroma bolesnog sinusa srca (SA čvora), uključujući sino-atrijalni blok;
• AV bloka II i III stepena (bez pejsmejkera);
• prisustva anamnestičkih podataka o bronhospazmu ili bronhijalnoj astmi;
• nelečenog feohromocitoma;
• metaboličke acidoze;
• bradikardije (srčana frekvenca < 60/min pre početka terapije);
• hipotenzije (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg);
• ozbiljnog poremećaja periferne cirkulacije.

Videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva.

Sledeća navedena upozorenja i mere opreza se odnose na sve beta-adrenergičke antagoniste.

Anestezija

Nastavak lečenja beta-blokatorima smanjuje rizik od aritmija tokom indukcije anestezije i intubacije. Ukoliko se beta-blokada prekida, kao deo pripreme za hiruršku intervenciju, beta-adrenergičke antagoniste bi trebalo obustaviti iz terapije najmanje 24 sata pre operacije.

Treba oprezno postupati sa određenim anesteticima za koje se zna da prouzrokuju depresiju miokarda. Pacijenta bi trebalo zaštiti od vagusne reakcije intravenskom (i.v.) primenom atropina.

Kardiovaskularni sistem

Po pravilu, beta-adrenergičke antagoniste ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa nelečenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, sve dok se njihovo stanje ne stabilizuje.

Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, terapiju beta-adrenergičkim antagonistima treba prekidati postepeno, tokom 1-2 nedelje. Ukoliko je neophodno, istovremeno se može započeti supstituciona terapija u cilju sprečavanja nastanka angine pektoris.

Beta-adrenergički antagonisti mogu prouzrokovati bradikardiju: ukoliko srčana frekvenca padne ispod 50-55 otkucaja u minutu u mirovanju i/ili ukoliko pacijent prepozna simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu leka treba redukovati.

Beta-adrenergičke antagoniste treba primenjivati sa oprezom:

• kod pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest ili sindrom, intermitentne klaudikacije) s obzirom na to da može doći do pogoršanja ovih poremećaja;
• kod pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta beta-blokatora na vreme sprovođenja impulsa;
• kod pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom, zbog vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane alfa receptorima: beta-adrenergički antagonisti mogu povećati broj i trajanje anginoznog napada.

Kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što su verapamil i diltiazem, sa antiaritmicima klase I, kao i sa antihipertenzivim lekovima sa centralnim dejstvom se generalno ne preporučuje (za detaljnije objašnjenje pogledati odeljak 4.5.).

Metabolički/Endokrinološki sistem

Nebilet ne utiče na koncentracije glukoze u krvi kod dijabetičara. Međutim, oprez je neophodan kod dijabetičara zbog činjenice da nebivolol može maskirati određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).

Beta-blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod hipertireoze. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.

Respiratorni sistem

Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, beta-adrenergičke antagoniste treba oprezno primenjivati jer mogu dovesti do izraženije konstrikcije disajnih puteva.

Ostalo

Pacijenti sa pozitivnom anamnezom psorijaze mogu koristiti beta-adrenergičke antagoniste samo nakon pažljivog razmatranja.

Beta-adrenergički antagonisti mogu povećati osetljivost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije.

Započinjanje lečenja hronične srčane insuficijencije nebivololom zahteva redovno praćenje, a za detalje o doziranju i načinu primene pogledati odeljak 4.2. Prekidanje lečenja nebivololom ne bi trebalo da bude naglo, ukoliko nije jasno indikovano, a za detaljnije informacije pogledati odeljak 4.2.

Ovaj lek sadrži laktozu monohidrat

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Farmakodinamske interakcije:

Sledeće interakcije se odnose na sve beta-adrenergičke antagoniste. Kombinacije koje se ne preporučuju:

Klasa I antiaritmika (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): potencira se uticaj na vreme AV sprovođenja i time povećava negativan inotropni efekat (videti odeljak 4.4).

Antagonisti kalcijumskih kanala tipa verapamil/diltiazem: negativni efekat na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primena verapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta-blokatorima može dovesti do izražene hipotenzije i AV bloka (videti odeljak 4.4).

Antihipertenzivni lekovi koji deluju centralno (klonidin, guanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): istovremena primena centralno-delujućih antihipertenziva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog simpatičkog tonusa (usporenje srčanog ritma i smanjenje udarnog volumena srca, vazodilatacija) (videti odeljak 4.4). Iznenadni prekid terapije, posebno pre obustave beta-blokatora, može povećati rizik od pojave „rebound hipertenzije”.

Kombinacije koje treba primenjivati uz oprez:

Klasa III antiaritmika (amjodaron): potencira se uticaj na vreme AV sprovođenja.

Anestetici - isparljivi halogeni: istovremena upotreba beta adrenergičkih antagonista i anestetika može ublažiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.4). Kao opšte pravilo važi da bi trebalo izbegavati iznenadni prekid terapije beta-blokatorima. Trebalo bi obavestiti anesteziologa ukoliko pacijent koristi Nebilet.

Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze u krvi, istovremena upotreba može maskirati neke simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardija).

Baklofen (miorelaksans), amifostin (primenjuje se kao dodatak antineoplastčnoj terapiji): istovremena primena sa antihipertenzivima može izazvati veći pad krvnog pritiska, zbog čega treba prilagoditi dozu antihipertenziva.

Kombinacije koje se moraju prethodno razmotriti:

Glikozidi digitalisa: istovremena upotreba može produžiti vreme AV sprovođenja. Kliničke studije nebivolola nisu dokazale postojanje kliničke interakcije. Nebivolol ne utiče na kinetiku digoksina.

Antagonisti kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin, felodipin, lakidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): istovremena upotreba može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećanje rizika od daljeg pogoršanja funkcije komorske pumpe kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i fenotiazini): istovremena primena može pojačati hipotenzivno dejstvo beta-blokatora (aditivni efekat).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): nema dodatnog efekta na sniženje pritiska prouzrokovano nebivololom.

Simpatikomimetici: istovremena primena može neutralisati efekat beta-adrenergičkih antagonista. Beta- adrenergici mogu dovesti do pojačanja alfa-adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa istovremenim alfa i beta-adrenergičkim efektima (rizik od hipertenzije, teška bradikardija i srčani blok).

Farmakokinetičke interakcije:

Kako je u metabolizam nebivolola uključen CYP2D6 izoenzim, istovremena primena supstanci koje inhibiraju ovaj enzim, naročito paroksetin, fluoksetin, tioridazin, kinidin, mogu dovesti do povećanja koncentracije nebivolola u plazmi sa povećanjem rizika od izražene bradikardije i neželjenih reakcija.

Istovremena primena cimetidina povećava koncentracije nebivolola u plazmi, bez uticaja na kliničko dejstvo. Istovremena primena ranitidina ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Pod uslovom da se Nebilet uzima uz obrok i antacid između obroka, ova dva tretmana mogu biti propisana istovremeno.

Kombinovanje nebivolola sa nikardipinom blago povećava koncentracije oba leka u plazmi, bez uticaja na kliničko dejstvo. Istovremena primena alkohola, furosemida ili hidrohlortiazida nije uticala na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne remeti farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.

Trudnoća

Nebivolol ima farmakološke efekte koji mogu prouzrokovati štetne posledice po trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Uopšteno, beta-adrenergički blokatori smanjuju placentalnu perfuziju, što može dovesti do zaostajanja u rastu, intrauterine smrti, abortusa i prevremenog porođaja. Neželjene reakcije (npr. hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod fetusa i novorođenčeta. Ukoliko je lečenje beta- adrenegičkim blokatorima neophodno, preporuka je da se primenjuju beta 1-selektivni blokatori.

Nebivolol ne treba primenjivati za vreme trudnoće ukoliko nije neophodno. Ukoliko se proceni da je lečenje nebivololom neophodno, mora se redovno pratiti uteroplacentalni protok krvi i fetalni rast. U slučaju pojave štetnog dejstva na trudnoću ili fetus treba uzeti u obzir uvođenje alternativne terapije. Novorođenče treba pažljivo pratiti, s obzirom na to da se simptomi hipoglikemije i bradikardije očekuju u prva 3 dana života.

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mleko, ali nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u humano mleko. Većina beta-blokatora, naročito oni lipofilni kao što je nebivolol i njegovi aktivni metaboliti, prolaze u majčino mleko ali u različitim stepenima koji mogu varirati. Iz navedenih razloga, dojenje se ne preporučuje za vreme primene nebivolola.

Nisu sprovedene studije koje su ispitivale uticaj leka na sposobnost upravaljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Farmakodinamske studije su dokazale da Nebilet ne utiče na psihomotorne funkcije. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice i umora.

Neželjena dejstva su prikazana posebno za hipertenziju i hroničnu srčanu insuficijenciju zbog razlike u pridruženim bolestima.

Hipertenzija

Prijavljene neželjene reakcije, koje su u većini slučajeva blagog do umerenog intenziteta, prikazana su tabelarno, klasifikovana prema sistemima organa i učestalosti:

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi pojedinih beta-blokatora: halucinacije, psihoze, stanje konfuzije, hladni/cijanotični ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suve oči i okulo-mukokutana toksičnost kao kod praktolola.

Hronična insuficijencija srca

Podaci o neželjenim reakcijama kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom su uzeti iz jedne placebo kontrolisane kliničke studije, koja je uključivala 1067 pacijenata koji su primali nebivolol i 1061 pacijenta koji su dobijali placebo. U ovoj studiji, neželjena dejstva koja se mogu povezati sa upotrebom leka je ukupno prijavilo 449 pacijenata (42,1%), u odnosu na 334 pacijenta (31,5%) koji su dobijali placebo. Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod nebivolol grupe su bile bradikardija i vrtoglavica, prisutne kod približno 11% pacijenata. Kod pacijenata koji su primali placebo bradikardija se javila kod oko 2%, a vrtoglavica kod oko 7%.

Sledeći slučajevi su prijavljeni kao neželjena dejstva (najverovatnije povezana sa lekom) koja se smatraju posebno relevantnim u terapiji hronične srčane insuficijencije:

• Pogoršanje srčane slabosti nastalo kod 5,8% pacijenata tokom terapije nebivololom u poređenju sa 5,2% pacijenata koji su primali placebo;
• Posturalna hipotenzija je prijavljena od strane 2,1% pacijenata tokom terapije nebivololom u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo;
• Intolerancija na lek se javila kod 1,6% pacijenata tokom terapije nebivololom u poređenju sa 0,8% pacijenata koji su dobijali placebo;
• AV blok I stepena se javio kod 1,4% pacijenata tokom terapije nebivololom u poređenju sa 0,9% pacijenata koji su dobijali placebo;
• Edem donjih ekstremiteta je prijavljen od strane 1,0% pacijenata tokom terapije nebivololom u poređenju sa 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema dostupnih podataka o predoziranju lekom Nebilet.

Simptomi

Simptomi predoziranja beta-blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.

Lečenje

U slučaju predoziranja ili preosetljivosti, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom i lečiti ih u jedinicama intenzivne nege. Treba pratiti koncentracije glukoze u krvi. Resorpcija ostatka leka još uvek prisutnog u gastrointestinalnom traktu može se sprečiti gastričnom lavažom, primenom aktivnog uglja i laksativa. Može biti neophodna veštačka ventilacija. Bradikardiju ili prekomernu vagusnu reakciju treba lečiti atropinom ili metilatropinom. Hipotenziju i šok treba lečiti davanjem plazme ili zamenom za plazmu, a ukoliko je neophodno, kateholaminima. Efekat beta-blokatora se može neutralisati sporom i.v. primenom izoprenalin hidrohlorida, sa početnom dozom oko 5 mikrograma/minut ili dobutamina, sa početnom dozom od 2,5 mikrograma/minut, do postizanja željenog efekta. U slučajevima gde izostaje odgovor na ovu terapiju, izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ukoliko ni tada ne dođe do željene reakcije, razmotriti i.v. primenu glukagona 50-100 mikrograma/kg. Ukoliko je neophodno, injekciju treba ponoviti u toku jednog sata i nastaviti, po potrebi, sa i.v. infuzijom glukagona 70 mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih slučajeva bradikardije rezistentne na terapiju, može se ugraditi pejsmejker.

Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta-adrenergičkih receptora, selektivni

ATC šifra: C07AB12

Nebivolol je racemat sastavljen od dva enantiomera, SRRR - nebivolol (d-nebivolol) i od RSSS nebivolol (l- nebivolol).

Pokazuje dve farmakološke aktivnosti:

• kompetitivni i selektivni antagonista beta-receptora: ovaj efekat je povezan sa SRRR enantiomerom (d- enantiomer);
• blaga vazodilatatorna aktivnost kao rezultat interakcije sa azot oksidom koji nastaje oksidacionim putem L arginin/nitrita.

Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola usporavaju srčanu frekvencu snižavaju i krvni pritisak u mirovanju kao i za vreme fizičkih aktivnosti, kod osoba sa normalnim vrednostima krvnog pritiska i kod hipertenzivnih pacijenata. Antihipertenzivni efekat se održava tokom dugotrajnog tretmana. U terapijskim dozama, nebivolol ne deluje antagonistički na α-adrenergičke receptore.

U toku akutnog i hroničnog lečenja nebivololom kod hipertenzivnih pacijenata je smanjena sistemska vaskularna rezistencija. Uprkos smanjenju srčane frekvencije, smanjenje minutnog volumena u miru i za vreme fizičke aktivnosti može biti ograničeno zbog povećanja udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju sa drugim beta1 blokatorima nikada nije u potpunosti utvrđen.

Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava acetilholinski vaskularni odgovor posredovan NO, koji je smanjen kod pacijenata sa endotelijalnom disfunkcijom.

U placebom kontrolisanoj studiji u kojoj je ispitivan mortalitet i morbiditet na 2128 pacijenata starosti ≥ 70 godina (prosek godina 75,2) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom srca sa ili bez umanjenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF) (srednja vrednost LVEF: 36 ± 12,3%, sa sledećom raspodelom: LVEF manji od 35% kod 56% pacijenata, LVEF između 35% i 45% kod 25% pacijenata i LVEF veći od 45% kod 19% pacijenata) koji su praćeni u proseku tokom 20 meseci, nebivolol, kao vrh standardne terapije, značajno produžava vreme do nastanka smrti ili do hospitalizacije usled kardiovaskularnih uzroka (primarni cilj efikasnosti) sa relativnim smanjenjem rizika za 14% (apsolutno smanjenje za 4,2%). Ovo smanjenje rizika se vidi nakon 6 meseci lečenja i održava se sve vreme trajanja terapije (prosečno trajanje: 18 meseci). Efekat nebivolola ne zavisi od uzrasta, pola ili ejekcione frakcije leve komore ispitivane populacije. Analizom svih uzroka smrtnosti nije otkriveno da se primenom nebivolola ostvaruje statistički značajna razlika u odnosu na placebo (apsolutno smanjenje: 2,3%).

Primećeno je smanjenje broja iznenadne smrti kod pacijenata lečenih nebivololom (4,1% u odnosu na 6,6%, relativno smanjenje za 38%).

In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama pokazali su da nebivolol nema intrinzičku simpatomimetičku aktivnost kao i to da u farmakološkim dozama ne deluje stabilizirajuće na membrane.

Kod zdravih ispitanika, nebivolol nema značajan efekat na maksimalni kapacitet u naporu ili na izdržljivost.

Dostupni pretklinički i klinički podaci kod pacijenata sa hipertenzijom nisu pokazali da nebivolol ima štetan uticaj na erektilnu funkciju.

Resorpcija

Oba enantiomera nebivolola se veoma brzo resorbuju nakon oralne primene. Hrana ne ometa resorpciju nebivolola, tako da se lek može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

U plazmi, oba enantiomera nebivolola su prvenstveno vezana za albumin. Vezivanje za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR-nebivolol i 97,9% za RSSS-nebivolol.

Biotransformacija

Nebivolol se u velikoj meri metaboliše, delimično na aktivne hidroksilne metabolite. Lek se metaboliše alicikličnom i aromatičnom hidroksilacijom, N-dealkilacijom kao i glukuronidacijom; na kraju se formiraju glukuronidi hidroksilnih metabolita. Metabolizam nebivolola aromatičnom hidroksilacijom je posledica CYP2D6 zavisnog genetskog oksidativnog polimorfizma. Bioraspoloživost nakon oralne primene nebivolola je u proseku 12% kod osoba koje brzo metabolišu lek, a praktično je kompletna kod osoba koje sporo metabolišu lek. U stanju ravnoteže pri istom doznom nivou, maksimalna koncentracija nepromenjenog nebivolola u plazmi je oko 23 puta veća kod osoba koje sporo metabolišu lek u odnosu na one koje ga brzo metabolišu. Kada se uzmu u obzir nepromenjeni lek i aktivni metaboliti, razlika u maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4 puta. Zbog razlika u brzini metabolizma, doza nebivolola uvek treba da bude usklađena sa individualnim zahtevima pacijenta: osobe koje sporo metabolišu lek zahtevaju manje doze.

Kada se radi o osobama koje brzo metabolišu lek, poluvreme eliminacije nebivolol enantiomera u proseku iznosi 10 sati, dok je u slučaju sporog metabolizma poluvreme eliminacije duže 3-5 puta. Kod osoba koje brzo metabolišu lek, nivoi RSSS-enantiomera u plazmi su blago povećani u odnosu na SRRR-enantiomere, dok je u slučaju sporog metabolizma ova razlika veća. Kod osoba koje brzo metabolišu lek, poluvreme eliminacije hidroksimetabolita za oba enantiomera u proseku iznosi 24 sata, dok je kod osoba koje sporo metabolišu lek poluvreme eliminacije oko 2 puta duže.

Stanje ravnoteže nivoa leka u plazmi kod većine osoba (koje brzo metabolišu lek) se postiže u toku 24 sata za nebivolol, a u slučaju hidroksimetabolita za nekoliko dana.

Koncentracije leka u plazmi su dozno proporcionalne pri dozama između 1 i 30 mg. Godine starosti ne utiču na farmakokinetiku nebivolola.

U plazmi, oba enantiomera nebivolola su prvenstveno vezana za albumin.

Vezivanje za proteine plazme iznosi 98.1% za SRRR-nebivolol i 97.9% za RSSS nebivolol.

Eliminacija

Nedelju dana nakon primene leka, 38% unete doze se izlučuje urinom i 48% fecesom. Izlučivanje nepromenjenog nebivolola putem urina je manje od 0,5% unete doze.

Pretklinički podaci ne ukazuju na postojanje povećanog rizika za ljude na osnovu rezultata konvencionalnih studija genotoksičnosti i karcinogenosti.

-Polisorbat 80 (E433)

-Hipromeloza (E464)

-Laktoza monohidrat

-Skrob kukuruzni

-Kroskarmeloza natrijum (E468)

-Celuloza, mikrokristalna (E460)

-Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

-Magnezijum–stearat (E572)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC-Aluminijumski blister sa 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Nebilet sadrži nebivolol, lek za lečenje srčanih poremećaja, koji pripada grupi selektivnih beta-blokatora (sa selektivnim dejstvom na kardiovaskularni sistem). Lek Nebilet sprečava ubrzani srčani rad i kontroliše snagu kojom srce pumpa krv, a pored toga širi krvne sudove, što doprinosi snižavanju povišenog krvnog pritiska. Koristi se za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzija).

Lek Nebilet se takođe koristi za lečenje blage do umerene hronične srčane slabosti (hronična srčana insuficijencija) kod pacijenata starosti 70 godina i više, kao dodatak drugoj terapiji.

• ako ste alergični (preosetljivi) na nebivolol ili bilo na koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako imate jedan ili više navedenih poremećaja:
• nizak krvni pritisak;
• ozbiljan problem sa cirkulacijom u nogama ili rukama;
• veoma usporen puls (manje od 60 otkucaja u minuti);
• druge ozbiljne poremećaje srčanog ritma (npr. atrioventrikularni blok II i III stepena, poremećaj u sprovodljivosti srca);
• srčanu slabost, koja se tek pojavila ili koja je od nedavno pogoršana, ili ste na intravenskoj terapiji cirkulatornog šoka koji je nastao zbog naglog popuštanja rada srca;
• astmu ili zviždanje u grudima (novonastalu ili prisutnu u istoriji bolesti);
• nelečeni tumor nadbubrežnih žlezda (feohromocitom)
• poremećaj funkcije jetre;
• metabolički poremećaj (metabolička acidoza), npr. dijabetesna ketoacidoza.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Nebilet.

Obavestite svog lekara ukoliko se javi neki od sledećih problema:

• veoma usporen puls;
• bol u grudima usled spontano nastalog grča krvnih sudova srca tzv. Prinzmetal-ova angina;
• nelečena hronična srčana slabost;
• srčani blok I stepena (vrsta sporog sprovođenja impulsa kroz srce koja utiče na srčani ritam);
• ooslabljena cirkulacija u rukama ili nogama, npr. Raynaud-ova bolest ili sindrom, bolni grčevi u nogama tokom hoda;
• produženi problemi sa disanjem;
• šećerna bolest (dijabetes): ovaj lek nema uticaj na vrednosti šećera u krvi, ali bi mogao da maskira znake koji upozoravaju na male vrednosti šećera u krvi (npr.
• podrhtavanje, ubrzan rad srca);
• pojačana aktivnost štitaste žlezde: ovaj lek može maskirati znake preterano brzog pulsa koji je posledica ovog poremećaja;
• alergija: lek može pojačati reakciju na polen ili druge supstance na koje ste alergični (alergeni);
• psorijaza (bolest kože - suva, ljuspasta ružičasta polja) ili postojanje psorijaze u istoriji bolesti;
• ukoliko treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji, obavezno obavestite svog anesteziologa da uzimate lek Nebilet.

Obavezno obavestite svog lekara ukoliko imate ozbiljne probleme sa bubrezima i u tom slučaju nemojte uzimati lek Nebilet za lečenje srčane slabosti.

Na početku terapije lekom Nebilet zbog hronične srčane slabosti, treba da budete redovno pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju hronične srčane slabosti (videti odeljak 3).

Terapiju ne bi trebalo naglo prekidati, osim ako je Vaš lekar procenio da je to neophodno (videti deo 3).

Deca i adolescenti

Zbog nedovoljnog broja podataka o upotrebi leka kod dece i adolescenata, primena leka Nebilet se ne preporučuje u ovom uzrastu.

Drugi lekovi i lek Nebilet

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavezno obavestite svog lekara ukoliko uzimate ili primate neki od sledećih lekova pored leka Nebilet:

• lekove za kontrolisanje krvnog pritiska ili lekove za probleme sa srcem (amjodaron, amlodipin, cibenzolin, klonidin, digoksin, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, guanfacin, hidrokinidin, lacidipin, lidokain, metildopa, meksiletin, moksonidin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, propafenon, kinidin, rilmenidin, verapamil);
• sedativi i lekovi za lečenje psihoza (mentalne bolesti), npr. barbiturati (takođe se koriste za lečenje kod epilepsije), fenotiazin (koji se koristi protiv povraćanja i mučnine) i tioridazin;
• lekove koji se koriste za lečenje depresije, npr. amitriptilin, paroksetin, fluoksetin;
• lekove koji se koriste u anesteziji za vreme hirurške intervencije;
• lekove koji se koriste u terapiji astme, zapušenog nosa ili nekih poremećaja oka kao što je glaukom (povišen očni pritisak) ili za dilataciju (proširenje) zenice;
• baklofen (lek za opuštanje mišića-miorelaksans);
• amifostin (lek koji štiti Vaš organizam tokom hemioterapije ili zračne terapije malignih oboljenja). Svi ovi lekovi kao i nebivolol mogu da utiču na krvni pritisak i/ili funkciju srca.
• lekove za smanjenje prekomernog lučenja želudačne kiseline ili lečenje čira (ulkusa) želuca (antacidi): Nebivolol treba uzimati tokom obroka, a antacide između obroka.

Uzimanje leka Nebilet sa hranom i pićima

Pogledajte odeljak 3.

Trudnoća i dojenje

Lek Nebilet ne treba primenjivati za vreme trudnoće osim ako nije neophodno. Upotreba leka Nebilet se ne preporučuje sa vreme dojenja.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Nebilet može izazvati vrtoglavicu ili umor. Ukoliko se to desi prilikom uzimanja leka nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Lek Nebilet sadrži laktozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Nebilet se može uzeti pre, za vreme ili posle obroka, ali ga možete uzimati i nezavisno od obroka. Najbolje je tabletu progutati sa malo vode.

Terapija povišenog krvnog pritiska (hipertenzija)

• Uobičajena doza je 5 mg (jedna tableta) dnevno. Poželjno je da se lek uzima svakog dana u isto vreme.
• Stariji pacijenti i pacijenti sa oboljenjima bubrega trebalo bi da započnu terapiju sa 2,5 mg, odnosno

½ (pola) tablete dnevno.

• Terapijski efekat na krvni pritisak postaje značajan nakon 1-2 nedelje terapije. Ponekad se optimalan efekat postiže tek nakon 4 nedelje.

Terapija hronične srčane slabosti (srčana insuficijencija)

• Od početka terapije morate biti pod stalnim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju hronične srčane slabosti.
• Terapija se započinje pod nadzorom lekara sa ¼ (četvrtinom) tablete (1,25 mg) dnevno. Doza se može povećati posle 1-2 nedelje na ½ (pola) tablete (2,5 mg) dnevno, pa na 1 tabletu (5 mg) dnevno, a tek onda na 2 tablete (10 mg) dnevno, do postizanja odgovarajuće doze za Vas. Vaš lekar će Vam u svakoj fazi propisati dozu koja je odgovarajuća za Vas, a koje se morate striktno pridržavati.
• Maksimalna preporučena doza je 2 tablete (10 mg) dnevno.
• Potrebno je da budete pod strogim nadzorom iskusnog lekara 2 sata nakon početka terapije i svaki put kod povećanja doze.
• Vaš lekar može sniziti dozu ukoliko je neophodno.
• Terapija se ne sme naglo prekidati zbog mogućeg pogoršanja srčane slabosti.
• Pacijenti sa ozbiljnim bubrežnim problemima ne bi trebalo da koriste lek Nebilet.
• Lek uzimajte jednom dnevno, po mogućnosti u isto vreme.

Ukoliko Vam je rečeno da uzimate ¼ (četvrtinu) ili ½ (polovinu) tablete dnevno, pridržavajte se sledećih instrukcija o tome kako da prelomite tabletu leka Nebilet 5 mg.

• Stavite tabletu na ravnu, tvrdu površinu tako da podeone linije na tableti budu okrenute na gore.
• Prelomite tabletu pritiskom palčevima oba prsta (slika 1 i 2).
• Četvrtina tablete se dobija lomljenjem polovine tablete na isti način (slika 3 i 4).

Slika 1 i 2. Lako lomljenje tablete Nebilet 5 mg pomoću unakrsno-podeone linije na polovine

Slika 3 i 4. Lako lomljenje polovine tablete Nebilet 5 mg na četvrtine

• Vaš lekar može odlučiti da kombinuje lek Nebilet sa drugim lekovima za lečenje Vaše bolesti.
• Lek Nevolol ne sme se propisivati deci i adolescentima.

Ako ste uzeli više leka Nebilet nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete prekomernu dozu ovog leka, odmah obavestite svog lekara. Najčešći simptomi i znaci predoziranja lekom Nebilet su usporen rad srca (bradikardija), nizak krvni pritisak sa mogućom nesvesticom (hipotenzija), nedostatak vazduha kao kod astme (bronhospazam) i akutno popuštanje srca (akutna srčana insuficijencija). Možete uzeti aktivni ugalj (koji se može naći u apoteci) dok čekate pomoć lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nebilet

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Nebilet, ali ste se malo kasnije setili da je trebalo da uzmete lek, uzmite dnevnu dozu čim se setite po uobičajenom režimu doziranja. Međutim, ako je prošlo dosta vremena od poslednje tablete (npr. više sati) tako da je sledeća doza po rasporedu blizu, preskočite zaboravljenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka po rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili to što ste propustili da popijete lek. Često preskakanje doza treba izbegavati.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Nebilet

Obavezno se konsultujte sa svojim lekarom pre nego što prekinete terapiju lekom Nebilet, bilo da ga uzimate zbog visokog krvnog pritiska ili hronične srčane slabosti.

Nikada naglo ne prekidajte terapiju lekom Nebilet, jer to može da dovede do privremenog pogoršanja simptoma srčane slabosti.

Ukoliko je neophodno prekinuti lečenje hronične srčane slabosti lekom Nevolol, dnevnu dozu leka treba

postepeno smanjivati smanjenjem doze na pola u intervalima od nedelju dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kada se lek Nebilet koristi u terapiji povećanog krvnog pritiska moguće neželjene reakcije su:

Česte neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• vrtoglavica;
• umor;
• neobičan osećaj svraba ili peckanja;
• proliv (dijareja);
• otežano pražnjenje creva (konstipacija);
• mučnina;
• otežano disanje-nedostatak vazduha;
• otok šaka i stopala.

Povremene neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen puls ili druge srčane tegobe;
• nizak krvni pritisak;
• bolni grčevi u nogama pri hodu;
• poremećaj vida;
• impotencija;
• osećaj depresije;
• otežano varenje (dispepsija), gasovi u želucu ili crevima, povraćanje;
• osip po koži, svrab;
• nedostatak vazduha kao kod astme, prouzrokovan iznenadnim grčevima mišića oko vazdušnih puteva (bronhospazam);
• noćne more (košmari).

Veoma retke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nesvestica, kratkotrajni gubitak svesti;
• pogoršanje psorijaze (oboljenje kože - karakteriše se suvom kožom i ružičastim mrljama koje se ljušte).

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene samo u izolovanim slučajevima u toku primene leka Nebilet:

• alergijska reakcija sa proširenim kožnim erupcijama po čitavoj površini tela (reakcija preosetljivosti);
• brzo i naglo oticanje, pogotovo oko usana, očiju, ili jezika sa mogućim naglim otežanim disanjem (angioedem);
• vrsta osipa na koži sa svetlo crvenim ispupčenjima koja svrbe a mogu biti alergijskog ili ne- alergijskog porekla (koprivnjača)

U kliničkoj studiji za hroničnu srčanu slabost primećene su sledeće neželjene reakcije:

Veoma česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen rad srca
• vrtoglavica

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pogoršanje srčane slabosti;
• nizak krvni pritisak (osećaj nesvestice pri naglom ustajanju);
• nemogućnost podnošenja ovog leka;
• lakši poremećaj sprovodnog sistema srca koji utiče na srčani ritam (AV blok I stepena);
• oticanje donjih ekstremiteta (u vidu otoka članaka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nebilet posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon: “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je nebivolol. Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola, u obliku nebivolol-hidrohlorida 2.5 mg d-nebivolola i 2.5 mg l-nebivolola.
• Pomoćne supstance su: silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum–stearat (E572); skrob kukuruzni; kroskarmeloza natrijum (E468); celuloza, mikrokristalna; polisorbat 80 (E433); hipromeloza (E464); laktoza monohidrat .

Kako izgleda lek Nebilet i sadržaj pakovanja

Izgled:

Okrugle, blago bikonveksne tablete, skoro bele boje sa utisnutom unakrsnom podeonom linijom na jednoj strani.

Tableta je deljiva na četiri jednaka dela.

Pakovanje:

Unutrašnje pakovanje je PVC-Aluminijumski blister sa 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

BERLIN-CHEMIE A.MENARINI DISTRIBUTION D.O.O.,

Đorđa Stanojevića 14, Beograd-Novi Beograd Proizvođač:

• MENARINI-VON HEYDEN GMBH,

Leipziger Strasse 7-13, Dresden, Nemačka

• BERLIN-CHEMIE AG,

Glienicker Weg 125, Berlin, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03160-20-003 od 20.08.2021.