Nauzex® 125mg kapsula, tvrda

Prevencija mučnineipovraćanja povezanihsa izrazito emetogenom i

umereno emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Nauzex 125 mg/80 mgsedajekaodeo kombinovaneterapije(videti odeljak4.2).

Doziranje

1 od 20

Odrasli

Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje kortikosteroid i 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je jedna kapsula od 125 mg oralno, jednom dnevno jedan sat pre početka hemioterapije prvog dana i 80 mg oralno, jednom dnevno drugog i trećeg dana terapije, ujutru.

Sledećiterapijskirežimisupreporučeniradisprečavanja mučnineipovraćanjapovezanihsaemetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih:

Režimpriizrazito emetogenoj hemioterapiji

Nauzex

Deksametazon

5-HT3

antagonisti

Prvidanlečenja (dan 1)

125 mgoralno

12 mg oralno Uobičajena doza 5- HT3 antagonista. Za informacijeo doziranjuvideti sažetak karakteristika leka određenog 5-HT3 antagoniste

Drugidanlečenja (dan 2)

80 mg oralno

8 mg oralno Ništa

Trećidanlečenja (dan 3)

80 mg oralno

8 mg oralno Ništa

Četvrtidanlečenja (dan 4)

Ništa

8 mg oralno Ništa

Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije, a zatimujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.

Režimpriumerenoemetogenojhemioterapiji

Nauzex Deksametazon

5-HT3 antagonisti

Prvidan lečenja (dan 1)

125 mg oralno 12 mg oralno

Uobičajena doza 5-HT3 antagonista. Za informacije o doziranju videti sažetak karakteristika leka određenog 5-HT3antagoniste

Drugidanlečenja (dan 2)

80 mg oralno Ništa

Ništa

Treći dan lečenja (dan 3)

80 mg oralno Ništa

Ništa

2 od 20

Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.

Podacio efikasnostiukombinacijisadrugimkortikosteroidima i 5-HT3antagonistimasu ograničeni.Za višepodataka oistovremenojprimenisakortikosteroidima videtiodeljak4.5. Potražitikompletnepodatke o5-HT3 antagonistima kojisedaju istovremenosaovimlekomu njihovimSažecima karakteristikaleka.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta 12 do 17 godina)

Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je Nauzex kapsula od 125 mg oralno, dana 1 i 80 mg oralno dana 2 i 3. Nauzex se primenjuje oralno, jedan sat pre početka hemioterapije dana 1, 2 i 3. Ukoliko se dana 2 i 3 ne daje hemioterapija, Nauzex treba primeniti ujutru. Videti Sažetak karakteristika leka za odabrani 5-HT3 antagonist za informaciju o odziranju. Ukoliko se uz Nauzex istovremeno primenjuje i kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primeniti 50% uobičajene doze kortikosteroida (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana kod dece mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.

Opšta populacija

Podaci o efikasnosti kombinacija sa drugim kortikosteroidima i 5-HT3 antagonistima su ograničeni. Za dodatne informacije o istovremenoj primeni sa kortikosteroidima videti odeljak 4.5. Molimo, pogledati SmPC za istovremeno primenjene 5-HT3 antagoniste.

Posebne populacije

Starijeosobe(≥ 65godina)

Nijepotrebnoprilagođavati dozu kodstarijihosoba (videti odeljak5.2).

Pol

Nijepotrebnoprilagođavatidozu u zavisnosti odpola (videtiodeljak5.2).

Pacijentisaoštećenjemfunkcijebubrega

Kod pacijenatasa oštećenjemfunkcije bubrega ilikod pacijenata uterminalnoj fazi bolesti bubrega kojisu nahemodijalizi, nijepotrebnoprilagođavatidozu (videtiodeljak5.2).

Pacijentisaoštećenjemfunkcije jetre

Kodpacijenatasablagim oštećenjemfunkcijejetrenijepotrebnoprilagođavatidozu.Podacio pacijentima sa umerenim oštećenjemf unkcijejetresu ograničeni,dokpodataka za pacijentesa teškim oštećenjemfunkcijejetrenema. Aprepitant treba koristitisa oprezom kodovihpacijenata. (videti odeljke4.4 i 5.2).

Način primene

Tvrdu kapsulujepotrebno celu progutati.

Lek Nauzex možeda seuzima sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost naaktivnu supstancu ili nabilokojidrugisastojak leka navedenu odeljku 6.1. Istovremena primena sapimozidom, terfenadinom,astemizolomilicisapridom(videtiodeljak

3 od 20

4.5).

Pacijentisaumerenomdoteškimoštećenjem funkcijejetre

Podaciopacijentima saumerenim oštećenjem funkcije jetresu ograničeni, dokpodacio pacijentima sa teškim oštećenjem jetrenedostaju. Stoga,kodovihpacijenatalekNauzextreba opreznoprimenjivati (videti odeljak5.2).

CYP3A4-interakcije

LekNauzextreba opreznoprimenjivatikodpacijenata kojiistovremeno (oralnimputem) primenjuju lekove kojiseprimarno metabolišu putem CYP3A4,akoji imaju malu terapijsku širinu, kaoštosu ciklosporin, takrolimus,sirolimus,everolimus,alfentanil,derivati ergot alkaloida,fentanilihinidin(videtiodeljak4.5). Dodatno,posebnu pažnjutreba obratitipri istovremenojprimenisairinotekanom, jer ovakombinacija može dovesti do povećanja toksičnosti irinotekana.

Istovremena primena sa varfarinom(supstratCYP2C9)

Kodpacijenatana hroničnojterapiji varfarinomtreba strogo pratiti vrednost INR-a (International Normalized Ratio-INR) tokomterapijelekom Nauzex, kao itokom dvenedeljenakonsvakog trodnevnogrežima lečenja lekom Nauzex (videti odeljak4.5).

Istovremena primena sa hormonskimkontraceptivima

Efikasnosthormonskihkontraceptiva možebitismanjenautoku istovremeneprimeneleka Nauzex, kaoi tokom 28 dana nakon završetka njegoveprimene. Stoga, doktrajeterapija lekom Nauzex, kao idva meseca nakonuzimanjaposlednjedozeleka Nauzex,trebakoristitialternativna nehormonskakontraceptivna sredstva(videtiodeljak4.5).

Pomoćne supstance:

LekNauzex sadržisaharozu. Pacijentisaretkim naslednim oboljenjemintolerancijena fruktozu, glukozno-galaktoznommalapsorpcijomilinedostatkomsaharoza-izomaltaze,nesmejukoristiti ovajlek.

Aprepitant(125 mg/80 mg) jesupstrat, umereniinhibitor,aliiinduktor CYP3A4. Aprepitant takođe indukujeCYP2C9.Tokomlečenja lekomNauzex dolazidoinhibicijeCYP3A4.Nakon završetkaterapije, lek Nauzex dovodi doprolazneblageindukcijeCYP2C9,CYP3A4 i glukuronidacije.Izgleda daaprepitant nestupauinterakcijusaP-glikoproteinskimtransporterom, naštaukazujeizostanakinterakcijeaprepitanta sadigoksinom.

Efekat aprepitanta na farmakokinetiku drugih lekova CYP3A4 inhibicija:

KaoumereniinhibitorCYP3A4,aprepitant (125 mg/80 mg) možedadovededopovećanja koncentracijau plazmionihlekovakojisemetabolišu putemCYP3A4 akoseprimenjuju istovremenosa lekom Nauzex. Ukupnaizloženostoralnoprimenjenih supstrata CYP3A4 možeda sepoveća okotriputa kodistovremene trodnevneprimene leka Nauzex,a očekujeseda će efekat aprepitanta na njihovu koncentraciju u plazmibiti manjiakoseovi lekoviprimenjuju intravenski. LekNauzex nesmeda seprimenjujezajedno sa pimozidom,terfenadinom,astemizolomili cisapridom(videtiodeljak4.3).InhibicijaenzimaCYP3A4 aprepitantom možedovesti do povećanja koncentracija ovihsupstanciu plazmi,usled čega možedoći do potencijalnoozbiljnihi

4 od 20

životno-ugrožavajućihneželjenihreakcija.Oprezjeneophodanprilikom istovremeneprimeneleka Nauzex i oralnoprimenjenihlekova kojiseprimarnometabolišuprekoCYP3A4 i malesu terapijskeširinekaoštosuciklosporin,takrolimus,sirolimus, everolimus,alfentanil, diergotamin, ergotamin,fentanilihinidin(videtiodeljak4.4).

Kortikosteroidi:

Deksametazon: Tokomistovremenogterapijskogrežima salekom Nauzex 125 mg/80 mgtrebalo bi smanjitiuobičajenu oralnu dozu deksametazona zaoko50%. Ukliničkimispitivanjima kod pacijenata koji imaju mučninui

povraćanje, povezanosahemioterapijomdozadeksametazonaodređivanajenaosnovu njegovih interakcija sa drugimlekovima (videti odeljak4.2). Lek Nauzexprimenjenu dozi od125 mg sa20 mg deksametazona datog oralno prvog dana, kao i u dozi od 80 mg sa 8 mg/dandeksametazona davanog od drugog do petog dana, povećavaojePIK deksametazona (koji jesupstrat CYP 3A4) 2,2 puta prvog ipetog dana.

Metilprednizolon:TokomistovremenogterapijskogrežimasalekomNauzex 125 mg/80 mg,treba smanjiti uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona za oko25%,a uobičajenu oralnu dozu za oko50%. Lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg prvog dana i80 mg dnevno drugog itrećeg dana terapijskogrežima, povećavao jePIK metilprednizolona, koji jeCYP 3A4 supstrat, za1,3 puta prvog dana i2,5 putatrećeg dana terapije, kada se metilprednizolon primeni intravenski u dozi od 125 mg prvog i 40 mg oralno drugog i trećegdana.

Kodproduženog lečenja metilprednizolonom,PIK metilprednizolona možedasesmanji unutardve nedelje odpočetkaprimeneleka Nauzex zatoštoaprepitant delujekaoinduktor CYP3A4. Očekuje seda ćeovaj efekatbitiizraženijikodoralneprimenemetilprednizolona.

Lekovizahemioterapijukancera:

U farmakokinetičkimstudijama, lek Nauzex primenjen u doziod 125 mgprvog dana lečenja i80 mg/dan drugogitrećeg dana, nijeuticao nafarmakokinetiku docetaksela primenjenogintravenski prvog dana lečenja ilivinorelbina primenjenog intravenskiprvog ili osmog dana lečenja. Kakoje uticaj leka Nauzex na farmakokinetikuoralnoprimenjivanihsupstratazaCYP3A4 većinegona farmakokinetikuintravenski primenjivanihsupstrata zaCYP3A4, nemožeseisključiti mogućnost interakcijesaoralnoprimenjenim hemioterapijskimlekovima kojiseprimarnoilidelimično metabolišuputemCYP3A4 (naprimeretopozid, vinorelbin). Preporučujeseoprezidodatni nadzor pacijenata kojiprimaju ovelekove(videti odeljak4.4). Upost-marketinškomperiodu,nakon istovremeneprimeneaprepitantaiifosfamida, prijavljena je neurotoksičnost(potencijalnaneželjena reakcijaifosfamida).

Imunosupresivi: Tokomtrodnevnogtretmanamučnineipovraćanjaizazvanihhemioterapijom(CINV),očekivano je prolaznoumerenopovećanje,apotomblagosmanjenjeu izloženostiimunosupresivima kojise metabolišu putemCYP3A4 (npr.ciklosporin,takrolimus,everolimus isirolimus). Uzimajućiu obzirdatrodnevni režim kratkotraje, kaoi da su ovepromeneu izloženostivremenski zavisne, ne preporučujesesmanjenje dozeimunosupresivatokomtridanaistovremeneprimenesalekom Nauzex.

Midazolam:

Pri istovremenoj primeni sa lekom Nauzex (125 mg/80 mg) treba uzeti u obzir potencijalne efekte povećanja koncentracije midazolama i drugih benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Lek Nauzex povećavaojePIK midazolama (osetljivogsupstrata CYP3A4)i to2,3puta prvog dana i 3,3puta petogdanaterapije, kada jepojedinačna oralna doza midazolama od2 mgprimenjena istovremeno prvogi petog dana sa lekom Nauzex, datog u dozi od 125 mg prvog dana lečenja i80 mg/dan od drugog do petog danalečenja.

5 od 20

U drugoj studiji sa intravenski primenjenim midazolamom, Nauzex je davan u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana, a 2 mg midazolama je dato intravenski pre davanja trodnevne terapije Nauzexa i četvrtog, osmog i petnaestog dana. Nauzex je povećavao PIK midazolama 25% četvrtog dana i smanjivao PIK midazolama 19% osmog dana i 4% petnaestog dana. Ovi efekti nisu smatrani klinički značajnim.

Utrećemkliničkomispitivanju intravenskeioralneprimene midazolama, lek Nauzex (u dozi od 125mg prvogdana i80mg/dandrugog itrećeg dana)primenjivanjeu kombinaciji sa ondansetronom(u dozi od 32 mgprvog dana) isa deksametazonom (u dozi od 12 mg prvog dana i 8 mg od drugog do četvrtogdana). Ova kombinacija(Nauzex, ondansetron ideksametazon)dovela je dopada vrednostiPIK oralnog midazolama za 16% šestog, 9% osmog, 7% petnaestog i17% dvadeset drugog dana. Ovo dejstvo senije smatralokliničkiznačajnim.

Završena jejoš jednastudijasaintravenskomprimenom midazolama ioralnom primenom leka Nauzex. Midazolamjeprimenjen intravenski u dozi od 2 mg jedan sat posleoralneprimene pojedinačnedoze od125 mg leka Nauzex. PIK u plazmi midazolama povećanje1,5puta. Ovo dejstvosenijesmatralo klinički značajnim.

Indukcija:

Kaoslab induktor CYP2C9, CYP3A4 iglukuronidacije, aprepitant možesmanjitikoncentraciju u plazmi onih supstrata kojise eliminišu ovimputevima, utoku dve nedeljeodpočetka njegove primene. Ovo dejstvo možedapostaneuočljivoteknakonzavršetkatrodnevneterapijelekom Nauzex. Zasupstrate izoenzima CYP2C9 iCYP3A4, indukcija jeprivremenei prolazneprirodei dostiže maksimum3 - 5dana nakonzavršetkatrodnevneprimeneleka Nauzex. Ovakvo dejstvo trajenekolikodana dabisepostupno smanjilo(ispodklinički značajnognivoa)dvenedeljenakon završetkaterapijelekom Nauzex.Blaga indukcija glukuronidacijetakođejeuočena kod sedmodnevneoralneprimeneaprepitantau dozi od80 mg. Nema dovoljnopodatakaodejstvu aprepitanta naCYP2C8 iCYP2C19. Preporučujeseoprezpriprimeni varfarina,acenokumarola, tolbutamida,fenitoina ili drugihlekova zakojesezna dasemetabolišu putem CYP2C9,utoku uzimanjaaprepitantauovomvremenskomperiodu.

Varfarin:

Kodpacijenatana dugotrajnojterapijivarfarinomprotrombinskovreme(INR) jepotrebnostrogo kontrolisatizavremeterapijelekom Nauzex i dvenedeljenakonsvakogtrodnevnogterapijskog režima lekomNauzex zasprečavanjemučninei povraćanja izazvanih hemioterapijom(videti odeljak4.4). Kada je prvog dana lečenja lek Nauzex primenjen u jednokratnoj dozi od 125 mg, a drugog itrećeg dana u dozi od 80 mg na zdravimdobrovoljcima čijejestanjestabilisano dugoročnimlečenjemvarfarinom,trećeg dana lečenja nijeprimećenobilo kakvo dejstvo leka Nauzex na PIK R(+)ili S(-) varfarina u plazmi. Međutim, pet dananakonzavršetkaterapijskog režima leka Nauzex zabeleženojesmanjenjekoncentracijeS(-) varfarina (supstrata CYP2C9)od 34%,praćenopadom INR za14%.

Tolbutamid:

Terapijskirežimlekom Nauzex u dozi od 125 mg prvog dana lečenja, a zatimu dozi od 80 mg drugog i trećegdana lečenja, doveojedo smanjenja PIK-atolbutamida (supstrata CYP2C9)od 23% četrvtog, 28% osmogi 15% petnaestogdanaterapijekada jetolbutamid primenjen u pojedinačnojoralnoj dozi od 500 mg pretrodnevnogterapijskogrežima lekom Nauzex, kao i četvrtog, osmog i petnaestogdana.

Hormonski kontraceptivi:

Efikasnost hormonskihkontraceptiva možebitismanjenautoku istovremeneprimeneleka Nauzex, kaoi tokom28 dana nakon završetka njegoveprimene.Stoga, doktrajelečenjelekom Nauzex, kao idva meseca nakonuzimanjaposlednjedozeleka Nauzex,trebakoristitialternativnanehormonska kontraceptivna sredstva.

6 od 20

Ukliničkomispitivanju,pojedinačnedozeoralnogkontraceptiva sa etinilestradiolomi noretindronom, primenjivanesu od prvog dodvadesetprvog danaterapijelekom Nauzex kojise primenjivao u dozi od125 mg osmog i80 mg dnevno devetog i desetog dana, u kombinacijisa ondansetronom u intravenskoj dozi od 32 mg osmog dana i oralnim deksametazonom u dozi od 12 mg osmog dana, a zatimu dozi od 8 mg dnevno devetog, desetog i jedanaestog dana. Od devetog do dvadeset prvog dana ovog ispitivanja zabeleženojesmanjenjekoncentracijeetinilestradiola čak od64% kaoi60% smanjenjekoncentracije noretindrona.

Antagonisti5-HT3

Ukliničkimispitivanjima interakcijalekova,aprepitant nijekliničkiznačajnouticaona farmakokinetiku ondansetrona,granisetronailihidrodolasetrona(aktivnogmetabolitadolasetrona).

Dejstvodrugihlekovanafarmakokinetikuaprepitanta Trebapažljivopristupitiistovremenojprimenileka Nauzex ilekovakojiinhibirajuaktivnost CYP3A4 (na primer ketokonazol,itrakonazol,vorikonazol,posakonazol,klaritromicin, telitromicin,nefazodoni inhibitoriproteaze)zatošto ovakombinacija možedadovededo višestrukogpovećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (videti odeljak 4.4).

Trebaizbegavatiistovremenuprimenu leka Nauzexsalekovima kojisnažnoindukujuaktivnost CYP3A4 (naprimerrifampicin, fenitoin,karbamazepin, fenobarbiton)zatoštoovakva kombinacija možeda dovede dosmanjenja koncentracijeaprepitanta uplazmi, atimei do smanjenjaterapijskeefikasnosti leka Nauzex. Nepreporučujeseistovremena primenaleka Nauzex ikantariona (Hypericumperforatum).

Ketokonazol:

Pojedinačnadoza leka Nauzex od125 mgpetogdanadesetodnevnogrežima lečenja ketokonazolom, snažniminhibitoromCYP3A4, u doziod 400 mg na dan, dovela jedo petostrukog povećanja površineispodkriveaprepitantaiokotrostrukogproduženja njegovogsrednjeg terminalnogpoluvremena eliminacije.

Rifampicin:

Pojedinačnadoza leka Nauzex od375 mg devetogdana četrnaestodnevnogrežima lečenja rifampicinom,snažniminduktoromCYP3A4, u doziod 600 mg na dan, dovela jedosmanjenja površineispod krive aprepitantaza91% iskraćenjanjegovogsrednjegterminalnogpoluvremena eliminacijeza 68%.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija rađene su samo kod odraslih.

Kontracepcijakod muškaracaižena

Efikasnosthormonskihkontraceptiva možebitismanjenautoku istovremeneprimeneleka Nauzex, kaoi tokom28 dana nakon završetka njegoveprimene.Stoga, doktrajelečenjelekom Nauzex, kao idva meseca nakonuzimanjaposlednjedozeleka Nauzex,trebakoristitialternativnanehormonska kontraceptivna sredstva (videti odeljke4.4 i 4.5).

Trudnoća

Kliničkipodaci o uticajuaprepitantanatrudnoću nisu raspoloživi.Potencijalaprepitanta za reproduktivnu toksičnost nijepotpunoutvrđen, poštotokompretkliničkihispitivanja, kodživotinja nisupostignutedoze izloženostivećeodterapijskih doza (125mg/80mg) kojeseprimenjuju kod ljudi.Sprovedena ispitivanja na životinjama nisu ukazalanadirektnoiliindirektnoštetnodejstvo natrudnoću, embrio-fetalnirazvoj, parturicijuilipostnatalnirazvoj(videtiodeljak5.3). Nisu

7 od 20

poznatipotencijalniefekti nareprodukciju kod promena (alteracija) u neurokininskojregulaciji. Lek Nauzex netreba primenjivati utrudnoćiosimu slučajevima kadajetoapsolutnoneophodno.

Dojenje

Aprepitantseizlučujeu mlekoženki pacova. Nijepoznato da lisekodljudi aprepitant izlučujeu majčino mlekoi stoga senepreporučujedojenjetokom primeneleka Nauzex.

Fertilitet

Potencijalaprepitanta da utičena fertilitet nijeu potpunostiokarakterisan, poštou pretkliničkim istraživanjima kodživotinja nisu postignutedozeizloženostiveće odterapijskihdozakojese primenjuju kodljudi.Sprovedena ispitivanjauticaja nafertilitet nisu utvrdilapostojanjedirektnog iliindirektnog štetnogdejstva nasposobnost parenja, fertilitet, embrio-fetalnirazvoj, broj spermatozoidailinjihovu pokretljivost(videtiodeljak5.3).

Lek Nauzex može imati manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom ili biciklomi rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da su prijavljeni nesvestica i zamor nakon upotrebeleka Nauzex (videti odeljak4.8).

Sažetprikazbezbednosnogprofila

Bezbednostaprepitantaispitivanajekodpribližno 6500 odraslih ispitanika u više od 50 studija i kod 184 dece i adolescenata u dve ključne pedijatrijske kliničke studije.

Najčešćeneželjenereakcijekododraslih pacijenatana visoko-emetogenojhemioterapiji(HEC), koje susepojavljivalesa većomučestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupina standardnojterapiji, bilesu: štucanje(4,6% naspram2,9%), povišenevrednostiALT (2,8% naspram1,1%), dispepsija (2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram2,0%),glavobolja(2,0% naspram1,8%) i smanjenapetit (2,0% naspram0,5%). Najčešćaneželjenareakcijakodpacijenata naumereno-emetogenojhemioterapiji(MEC) koja je prijavljena sa većomučestalošću u grupina aprepitantu nego u grupina standardnojterapiji, bila je umor (1,4% naspram0,9%).

Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata na emetogenoj antikancerskoj hemioterapiji, koje su se pojavljivalesa većomučestalošću u grupi na aprepitantu nego u kontrolnoj grupi, bilesu: štucanje(3,3% naspram0,0%), i crvenilo (1,1% naspram 0,0%).

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Sledećeneželjenereakcije, pojavljivalesusesavećom incidencomkodpacijenata naaprepitantu negokod pacijenata nastandardnoj terapiji u populacijama odraslih i pedijatrijskih pacijenata (na osnovu zbirneanalizekliničkihstudija kodpacijenatana visoko-emetogenoj-HEC iumereno-emetogenoj hemioterapiji – MEC)ilisuprijavljeneu post-marketinškom periodu. Kategorije učestalosti prikazane u tabeli bazirane su na studijama kod odraslih pacijenata; Učestalost registrovana u pedijatrijskim studijama je bila slična ili manja, osim ako je posebno prikazano u tabeli. Neka manje učestala neželjena dejstva u populaciji odraslih nisu registrovana u pedijatrijskim studijama.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana kao:

Veoma česte (1/10); česte (1/100 do 1/10); povremene (1/1000 do 1/100); retke (1/10000 do1/1000) i veoma retke (1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

8 od 20

Klasa sistemaorgana

Infekcijeiinfestacije

Neželjenareakcija

kandidijaza,stafilokokna infekcija

Učestalost

retko

Poremećaji krvi i febrilnaneutropenija,anemija povremeno

limfnogsistema Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećajinervnogsistema

Poremećaji oka Poremećaji uha i

centrazaravnotežu Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

reakcije preosetljivosti uključujući ianafilaktičke reakcije

smanjenapetit

polidipsija anksioznost

dezorijentisanost, euforija glavobolja

nesvestica, somnolencija

kognitivniporemećaji,letargija, disgeuzija

konjunktivitis tinitus

palpitacije

bradikardija, kardiovaskularni

poremećaji

napadvrućine, crvenilo

nepoznato

često retko

povremeno

retko često

povremeno

retko

retko retko

povremeno

retko

povremeno

Respiratorni, torakalni štucanje često

i

medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

orofaringealni bol, kijanje, kašalj,

sekrecija iz nosa u grlo, nadraženo grlo

konstipacija, dispepsija

podrigivanje, mučnina*, povraćanje*, gastroezofagusna refluksnabolest,bolu abdomenu, suvoćausta, flatulencija

perforacijaduodenalnogulkusa, stomatitis,abdominalna distenzija, tvrdastolica, neutropenijskikolitis

retko

često povremeno

retko

Poremećaji kože i osip,akne povremeno

potkožnogtkiva

fotosenzitivnost, hiperhidroza, seboreja,kožnelezije, osip

sa svrabom, Stivens-Džonsonovsindrom/ toksičnaepidermalna nekroliza

pruritus,urtikarija

retko

nepoznato

9 od 20

Poremećajimišićno-koštanog Sistema i

mišićna slabost, grčevi u retko mišićima

vezivnog

Poremećaji bubregai urinarnogsistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene

dizurija polakiurija

umor

astenija,osećanjeslabosti

povremeno retko

često

povremeno

edem, osećaj neugodnosti u retko

grudima,poremećajhoda

Laboratorijska ispitivanja povišenevrednostiALT

povišene vrednosti AST, povišena alkalnafosfataza

često

povremeno

eritrociti u urinu, retko smanjena

koncentracija natrijuma u krvi, smanjena telesna masa, smanjenje broja neutrofila, prisustvo glukoze u urinu, povećano izlučivanje urina

*Mučnina ipovraćanjesuuprvih pet dana nakon hemioterapije evidentiranisu kaoprimarni parametri efikasnosti, atek nakon tih pet dana kaoneželjena dejstva.

Opisodabranihneželjenihreakcija

Neželjenereakcijezabeleženeu multiciklusnomproduženju visoko-emetogenih(HEC)iumereno-emetogenih (MEC) studija, u kojima jebilo došest dodatnih ciklusa hemioterapije, uglavnomsu bile sličneneželjenimreakcijama koja suzabeleženeuprvomciklusu hemioterapije.

Ujednojdodatnojkomparativnojstudiji kodpacijenata navisoko-emetogenojhemioterapiji(sa kontrolnomgrupomkoja jedobijalaaktivnikomparator), ukojoj je1169pacijenata primalo aprepitant uz visoko-emetogenu hemioterapiju,profilneželjenihreakcijabiojeuopštenosličan profilu zabeleženomu drugimovakvimispitivanjima sa aprepitantom.

Dodatneneželjenereakcijezabeleženeustudijama kod odraslih pacijenatasapostoperativnom mučninomi povraćanjem(PONV), kojasu sepojavljivala sa većomincidencijomu grupina aprepitantu negou grupi na ondasetronu, bilesu:bol u gornjemdeluabdomena, neprijatni zvukovi u crevima, konstipacija*, dizartrija,dispnea,hipoestezija,nesanica, mioza, mučnina,senzorni poremećaji,osećajnelagodnostiu abdomenu, subileus*, smanjenaoštrinavida izviždanjeu

plućima.

*Prijavljenokodpacijenata koji suprimaliveću dozu aprepitanta.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

10 od 20

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Uslučajupredoziranja,trebaprekinuti terapiju lekomNauzex, primenitiuobičajenesuportivne merei nadgledatipacijenta.Poštoaprepitant delujeantiemetički,izazivanjenapovraćanjepomoću drugihlekova nebi bilo efikasno.

Aprepitantsenemožeuklonitiizorganizma hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antiemeticiisredstvaprotivnauzeje

ATC šifra: A04AD12

Aprepitant jeselektivniantagonistavisokogafiniteta,mesta vezivanjahumanesupstanceP na neurokinin 1(NK1)receptorima.

3-dnevni režimterapijeaprepitantom

U dvarandomizirana,dvostrukoslepaispitivanjasaukupno1094pacijenatanahemioterapiji koji su primalicisplatin udoziod70 mg/m2, upoređivanisurežimi lečenjaaprepitantau kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom(videtiodeljak4.2)sastandardnimrežimomlečenja(placebo sa ondansetronomprimenjenimintravenskiu dozi od32 mgplus 20 mg deksametazona oralnona prvidan lečenja, iu dozi od 8 mg dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana lečenja). Iako se doza od 32 mgintravenskiprimenjenogondansetronakoristilaukliničkimispitivanjima,ovoviše nijepreporučena doza. Pogledajtesažetakkarakteristikaizabranog5-HT3 antagonisteza informacijeoodgovarajućemdoziranju.

Procena efikasnostizasnivalase na sledećemzbirnom parametru efikasnosti:potpuniodgovorna terapiju (definisankaopotpuniizostanakpovraćanja inekorišćenja drugeterapijskelinijetj. davanjalekova za brzouklanjanjesimptoma),anajvišeu prvomciklusuterapije. Analiziranisu rezultatisvakogispitivanja zasebno,a onda zaobestudijezajedno.

UTabeli 1datjesažetiprikaznajvažnijihrezultata dobijenihanalizomzbirnihpodataka: Tabela 1: Procenat odraslih pacijenata na izrazito emetogenoj hemioterapiji koji su

odgovorili na lečenje, a na osnovu terapijske grupe i faze lečenja–1.Ciklus

Standardni Razlike*

11 od 20

Zbirniparametar

Aprepitant (N=521)†

%

režim lečenja (N=524)†

% (95%CI)

%

Potpuniodgovornaterapiju(izostanakpovraćanjaipotrebezaterapijomdrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 67,7 47,8 19,9 (14,0;25,8) 0-24 sata 86,0 73,2 12,7 (7,9;17,6) 25-120sati 71,5 51,2 20,3 (14,5;26,1) POSEBNI PARAMETRI

Bezpovraćanja(izostanakpovraćanjabezobziranaprimenuterapijedrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 71,9 49,7 22,2 (16,4;28,0)

0-24 sata 25-120sati

86,8 74,0 76,2 53,5

12,7 (8,0;17,5) 22,6 (17,0;28,2)

Izostanakkliničkiznačajnemučnine(25mmnavizuelnojanalognojskaliod0-100mm) Ukupno(0-120 sati) 72,1 64,9 7,2 (1,6;12,8) 25-120sati 74,0 66,9 7,1 (1,5;12,6)

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i istovremenoj hemioterapiji koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i

logističkihmodela.

† Podaciiza jednog pacijentaikoji je bio na terapiji aprepitantom dostupni su samo za akutnu fazu, a

odložene faze,adokjsu podaci za ljednogrpacijentaenazstandarnoj terapiji dostupni samo za

Procenjeno vremedoprvogpovraćanja uzbirnojanaliziprikazanojepomoću Kaplan-Majerovekrivena Slici1.

lika 1: Vreme (u satima)Procenatpacijenatanaizrazitoemetogenojhemioterapiji,a kojitokomodređenogvremenanisupovraćali–1.Ciklus

Režimlečenja aprepitantom(N=520) -----Standardnirežimlečenja (N=523)

Proc enat paci jena ta

Vreme u satima

Statističkiznačajnerazlikeu efikasnostitakođesu zabeleženei usvakomod ova dva ispitivanja zasebno.

Uista dva klinička ispitivanja851 pacijent jenastavio saponovljenimciklusima hemioterapijedo najviše petdodatnihciklusa.Efikasnostlečenjaaprepitantomjeočigledno zadržanatokomsvihciklusa.

12 od 20

Ujednomrandomizovanom, dvostrukoslepomispitivanju naukupno866 pacijenata(864 ženei2 muškarca)na hemioterapiji koja jeuključivalaciklofosfamidu dozi od 750 do 1500 mg/m2, ili kombinaciju ciklofosfamida u dozi od500 do 1500 mg/m2 sadoksorubicinom (60 mg/m2), ili epirubicinom(100 mg/m2), poređenisurežimilečenjaaprepitantomu kombinacijisa ondansetronom/deksametazonom(videtiodeljak4.2)sastandardnimrežimom lečenja(placebosa ondansetronomu oralnoj dozi od8 mg (dva puta dnevno prvog dana,a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana)plus deksametazon u oralnoj dozi od20 mg prvog dana).

Procena efikasnostizasnivalase na sledećemzbirnom parametru efikasnosti:potpuni odgovornaterapiju (definisankaopotpuniizostanak povraćanja iprimenedrugelinije terapije),a najvišeu prvomciklusu terapije.

UTabeli2 dat jesažetiprikaznajvažnijihrezultata dobijenihanalizompodatakaizovogispitivanja.

Tasbela 2: Procenatpacijenatakojisuodgovorilinalečenje,anaosnovuterapijske grupeifazelečenja–1.ciklus

Umerenoemetogena hemioterapija

Aprepitant Zbirniparametar (N=433)†

%

Standardni režim lečenja (N=424)

%

Razlike*

% (95% CI)

Potpuniodgovornaterapiju(izostanakpovraćanjaipotrebezaterapijomdrugelinije)

Ukupno(0-120 sati) 50,8 0-24 sata 75,7 25-120sati 55,4 POSEBNI PARAMETRI

42,5 8,3 69,0 6,7 49,1 6,3

(1,6;15,0) (0,7;12,7)

(-0,4; 13,0 )

Bezpovraćanja(izostanakpovraćanjabezobziranaprimenuterapijedrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 75,7 58,7 17,0 (10,8;23,2)

0-24 sata 25-120sati

87,5 77,3 80,8 69,1

10,2 (5,1;15,3) 11,7 (5,9;17,5)

Izostanakkliničkiznačajnemučnine(25mmnavizuelnojanalognojskaliod0-100mm) Ukupno(0-120 sati) 60,9 55,7 5,3 (-1,3;11,9) 0-24 sata 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25-120sati 65,3 61,5 3,9 (-2,6;10,3)

pacijentai (55agodina,n55ogodina)ti istraživačkojigrupi,.a koji su obuhvaćeni primarnom

† Podaciza jednogpacijenta kojijebiona terapijiaprepitantomdostupnisusamoza akutnufazu,

a isključenisuizanalizezbirnei odloženefaze.

Uistomkliničkomispitivanju, 744pacijentajenastavilosaponovljenimciklusima hemioterapijedo najvišetridodatnaciklusa.Efikasnostlečenjaaprepitantomjeočigledno zadržanatokomsvihciklusa.

Udrugom, multicentričnom,randomizovanom,dvostruko-slepomkliničkomispitivanju saparalelnim grupama, poređenjeterapijskirežimaprepitantomsastandardnom

13 od 20

terapijomkod848 pacijenata (652 žene,196 muškaraca)na hemioterapijikoja je uključivalabilokoju intravensku dozu oksaliplatina, karboplatina,epirubicina, idarubicina,ifosfamida,irinotekana,daunorubicina,doksorubicina; ciklofosfamiddat intravenski (<1500 mg/m2); ili citarabin dat intravenski (>1 g/m2).Pacijentina terapijskomrežimuaprepitantomprimalisuhemotreapijuzalečenjerazličitihtipova tumorauključujući njih52% sarakom dojke, 21% sarakomgastrointestinalnogtrakta uključujućikolorektalni kancer,13% sa

rakompluća i 6% sa ginekološkimkancerom. Terapijskirežimaprepitantom u kombinaciji sa ondansetron/deksametazonrežimom(videtiodeljak4.2)poređenjesastandardnomterapijom (placebou kombinacijisa 8 mg ondansetrona dnevno (dva puta prvog dana, ina svakih 12sati drugog itrećeg dana) plusdeksametazon20 mg oralnoprvogdana).

Efikasnostjebilabazirana naevaluacijisledećiprimarnihiključnihsekundarnihkrajnjih tačaka ispitivanja:Izostanakpovraćanjatokomkompletnogperioda(0-120satinakon hemioterapije),evaluacija bezbednostiipodnošljivostiterapijskogrežimaaprepitantomza lečenjemučnineipovraćanjaizazvanih hemioterapijom(CINV), kao ipotpuni odgovor(koji sedefinišekao izostanakpovraćanja ipotrebeza pomoćnomterapijom)tokomkompletnog perioda (0-120satinakon hemioterapije).Dodatno, izostanak kliničkiznačajnemučnine tokomkompletnogperioda (0-120satinakon hemioterapije)ispitivana jekao eksplorativna krajnjatačka, iuakutnoj iodloženojfazi usklopu post-hocanalize.

Sažetak ključnihrezultatastudijeprikazanjeuTabeli 3.

Tabela 3: Procenatpacijenatakojisuodgovorilinalečenje,anaosnovuterapijske grupeifazelečenjau studiji2–1.ciklus Umerenoemetogena hemioterapija

Aprepita Standardni Razlike* nt

(N=425) (N=406) % (95% CI)

%

Potpuniodgovornaterapiju(izostanakpovraćanjaipotrebezaterapijomdrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 68,7 56,3 12,4 (5,9;18,9)

0-24 sata 25-120sati

89,2 80,3 70,8 60,9

8,9 (4,0;13,8) 9,9 (3,5; 16,3 )

Bezpovraćanja(izostanakpovraćanjabezobziranaprimenuterapijedrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 76,2 62,1 14,1 (7,9;20,3) 0-24 sata 92,0 83,7 8,3 (3,9;12,7) 25-120sati 77,9 66,8 11,1 (5,1;17,1)

Izostanakkliničkiznačajnemučnine(25mmnavizuelnojanalognojskaliod0-100mm) Ukupno(0-120 sati) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4) 0-24 sata 90,9 86,3 4,6 (0,2;9,0) 25-120sati 74,9 69,5 5,4 (-0,7;11,5)

* Intervali poverenja su izračunati bez podešavanja u odnosu na pol i region, koji su bili uključeni u

primarnuanalizu

primenjujućilogističkemetode.

Koristkombinovaneterapijeaprepitantomu celojstudijskojpopulacijivećinomproizilaziiz rezultatakod pacijenata kojisu imalislabu kontrolu simptoma uzstandardnuterapiju, kao što sužene, iako surezultati bilinumerički bolji bez obzira na starost, vrstutumora ipol. Potpuni

14 od 20

odgovor narežimlečenja aprepitantompostigloje209/324(65%)žena i83/101(82%) muškaraca,astandardnomterapijom 161/320žena i68/87(78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slepoj kliničkoj studiji sa komparativnim lekom u koju je bilo uključeno 302 deteta i adolescenta (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) koja su primala umereno do izrazito emetogenu terapiju, terapija aprepitantomje poređena sa kontrolnom terapijom za prevenciju mučninei povraćanjaizazvanih hemioterapijom(CINV).

Efikasnost terapije aprepitantom je procenjena u jednom ciklusu (ciklus 1.). Pacijenti su imali mogućnost da prime aprepitant u otvorenom praćenju u narednim ciklusima (opciono, Ciklusi 2-6). Međutim, efikasnost nije procenjivana u ovim opcionim ciklusima. Terapija aprepitantom za adolescente uzrasta od 12 do 17 godina (n=47) sastojala se od aprepitant kapsule 125 mg oralno prvog dana i 80 mg/dnevno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Terapija aprepitantom za decu uzrasta od 6 meseci do 12 godina (n=105) sastojala se od aprepitant praška za oralnu suspenziju 3,0 mg/kg (do 125 mg) oralno prvog dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) oralno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana.Kao kontrolna terapija kod adolescenata uzrasta 12 do 17 godina (n=48) i dece uzrasta 6 meseci do 12 godina (n=102)primenjen je placebo za aprepitant prvog, drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Aprepitant ili placebo i ondansetronsu primenjivani1 sat odnosno 30 minuta pre početka hemioterapije. Intravenski deksametazon je bio dopušten kao deo antiemetičke terapije kod pedijatrijskih grupa oba uzrasta, po odluci lekara. Primena aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata je zahtevala smanjenje doze deksametazona za 50%. Smanjenje doze nije bilo potrebno kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju. Deksametazon je primenjen kao deo terapije u Ciklusu 1 kod 29% pedijatrijskih pacijenata koji su primali aprepitant i 28% pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju.

Antiemetičko dejstvo aprepitanta je procenjivano tokom perioda od 5 dana (120 sati) nakon započinjanja hemioterapije Dana 1. Primarna krajnja tačka je bila odgovor u odloženoj fazi (25 do 120 sati nakon započinjanja hemioterapije) u Ciklusu 1. Sažetak ključnih rezultata studije prikazan je u tabeli 4.

Tabela 4: Broj (%) pedijatrijskihpacijenatakojisupotpuno odgovorilinalečenje, bez povraćanja po terapijskoj grupi i fazi lečenja –Ciklus 1(lečena populacija)

Aprepitant n/m (%) Kontrolna terapija n/m

(%)

PRIMARNA KRAJNJA TAČKA

Potpun odgovor* - odložena 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) faza

DRUGE SPECIFICIRANE KRAJNJE TAČKE

Potpun odgovor* - akutna faza Potpun odgovor* - sve faze Bez povraćanja§ – sve faze

101/152 (66,4) ‡ 61/152 (40,1) † 71/152 (50,7)†

78/150 (52,0) 30/150 (20,0) 32/150 (21,3)

*Potpun odgovor = bez povraćanja, gađenja, podrigivanja i bez primene rezervnih lekova †p <0.01 u poređenju sa kontrolnom terapijom

‡p <0.05 u poređenju sa kontrolnom terapijom

§Bez povraćanja= bez povraćanja, gađenja i podrigivanja

n/m=broj pacijenata sa željenim odgovorom /broj pacijenata uključenih u vremenskoj tački. Akutna faza: 0 do 24 sata nakon započinjanja hemioterapije.

Odložena faza: 25 do 120 sati nakon započinjanja hemioterapije. Sve faze: 0 do 120 sati od započinjanja hemioterapije.

15 od 20

Procenjeno vreme do prvog povraćanja nakon započinjanja lečenja jebilo duže sa terapijom aprepitantom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 94,5 sati) u poređenju sa kontrolnom terapijom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 26,0 sati) kako je prikazano na Kaplan-Meier-ovim krivim na slici 2.

Slika 2

Vreme do prve epizode povraćanja od započinjanja primene hemioterapije – pedijatrijski pacijenti u svim fazama –Ciklus 1 (lečena populacija)

Vreme (u satima) od započinjanja hemioterapije

Analiza efikasnosti u subpopulacijama u Ciklusu 1 pokazala je , nezavisno od starosne kategorije, pola, primene deksametazona kao antiemetičke profilakse i emetogenosti hemioterapije, da je aprepitant obezbeđivao bolju kontrolu od kontrolne terapijeimajući u vidu sve tačke ukupnog odgovora.

Aprepitantposedujenelinearnu farmakokinetiku.Sapovećanjemdozesmanjujuseiklirens i apsolutna bioraspoloživost leka.

Resorpcija

Srednjaapsolutna oralna bioraspoloživostaprepitanta je67% za kapsuleod 80 mg i59% za kapsuleod125 mg. Srednja maksimalnakoncentracijaaprepitantauplazmi (Cmax)postižese nakon4sata(tmax). Ukolikose lekprimeniuzstandardni doručak odotprilike,800 Kcal energetskevrednosti, dolazidopovećanja površineispodkriveaprepitanta odoko40%.Ovo povećanjesenesmatrakliničkiznačajnim.

Farmakokinetikaaprepitantajenelinearna krozceokliničkiraspondoza. Kod mladihizdravih odraslih osobapovećanjePIK0-bilojeza26% veće oddozno proporcionalnogizmeđu pojedinačnedozeod 80 mg i pojedinačnedoze od 125 mg primenjenena pun želudactj. u sitom stanju.

Nakon oralneprimenepojedinačne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim80 mg na drugi i treći danlečenja, PIK0-24h (srednja vrednost SD)iznosila je19,62,5 µg•h/mL prvog, odnosno 21,26,3 µg•h/mL trećeg dana lečenja. Cmax jebio 1,6 0,36 µg/mL prvog, a 1,40,22

16 od 20

µg/mLtrećegdana lečenja.

Distribucija

Aprepitantsesnažno vezujeza proteineplazme, čak97% (srednja vrednost).Kodljudi, geometrijska sredina volumena distribucijelekau stanjuravnoteže(dinamičkaravnoteža -Vdss) iznosioko 66litara.

Metabolizam

Aprepitantsesnažno metaboliše. Uokviru72sata nakonpojedinačneintravenskeprimeneproleka aprepitanta označenogradioizotopom 14C u dozi od100 mgkodzdravihi mladihodraslihosoba, oko 19% radioaktivnostiuplazmipotičeodaprepitantaštoukazujena značajnoprisustvonjegovih metabolitau plazmi.Uplazmi čovekautvrđenojeprisustvodvanaest metabolitaaprepitanta. Aprepitant senajviše metabolišeoksidacijomna morfolinskomprstenu injegovimbočnimlancima,anovonastali metaboliti ispoljavajuslabuaktivnost.Ispitivanja na mikrozomima ljudskejetreinvitro ukazujunato daaprepitant najvišerazgrađujeizoenzimCYP3A4 uzveoma mali mogućidoprinos izoenzima CYP1A2 iCYP2C19.

Eliminacija

Aprepitantseneizlučuje u nepromenjenomobliku u urinu. Njegovi metabolitiseizlučuju u urinu, žuči i putemfecesa.Nakonpojedinačneintravenskeprimeneprolekaaprepitantaoznačenogradioizotopom 14Cu dozi od100 mg kod zdravih odraslih osoba,57% radioaktivnostiotkriveno jeu urinu,a 45% u fecesu.

Klirensaprepitanta izplazmejedozno zavisaniopada sapovećanjem doze.Raspon jeoko60-72 mL/min uokviruterapijskograspona doza leka.Terminalnopoluvreme eliminacije krećeseurasponu od 9do13 sati.

Farmakokinetikakodposebnihgrupapacijenata

Starijeosobe: Nakon primenepojedinačne oralnedozeaprepitanta od 125 mg prvog dana, a zatim 80 mg jednom dnevno od drugog do petog dana lečenja kod starijih pacijenata (65 godina), 24-časovna vrednost PIK-aaprepitanta povećala seza21% prvog, odnosno za 36% petog dana lečenja u odnosu na mlađeodrasleosobe.Takođe, kodstarijih pacijenata, Cmax jebio veći za 10% prvog, odnosno za 24% petog dana lečenja u odnosu na mlađeodrasleosobe. Overazlikesenesmatraju klinički značajnim. Stoga nijepotrebnoprilagođavatidozu leka kodstarijihosoba.

Pol:Nakonprimenepojedinačne oralnedozeaprepitantaod125 mg, maksimalna koncentracija(Cmax) aprepitantabila jeza 16% viša kodženanego kod muškaraca.Poluvreme eliminacijeaprepitanta jeza 25% kraćekodžena negokod muškaracaalijevreme za postizanjemaksimalnekoncentracije(tmax) isto kodpripadnika oba pola. Overazlikesenesmatraju kliničkiznačajnim. Stoga nijepotrebno prilagođavati dozu leka Nauzex sa obzirom na polpacijenata.

Oštećenje funkcije jetre:Uticajblageinsuficijencijejetre(Child-Pugh klasaA)nafarmakokinetiku aprepitanta nijekliničkiznačajan.Kodpacijenatasablagominsuficijencijomjetrenijepotrebno prilagođavatidozu.Iz raspoloživihpodataka nijemogućezaključitida liumerenainsuficijencija jetre (Child-PughklasaB)utiče na farmakokinetiku aprepitanta.Nema kliničkihilifarmakokinetičkih podatakakodpacijenatasateškom insuficijencijomjetre(Child-PughklasaC).

Oštećenje funkcijebubrega:Pacijentisateškimoštećenjem funkcijebubrega(klirens kreatinina30 mL/min), odnosnopacijentisaterminalnombolestibubrega(ESRD)kojisuna hemodijalizi,primilisu pojedinačnu dozu aprepitanta od 240 mg.

Kodpacijenatasateškimoštećenjem funkcijebubrega,vrednostPIK0-ukupnogaprepitanta(slobodnogi vezanog za proteine)smanjila seza 21%,a njegov Cmax za 32% u odnosu na zdravedobrovoljce. Kod pacijenatasa ESRD-omna hemodijalizi vrednostPIK0-ukupnogaprepitanta smanjila seza 42%,a

17 od 20

njegov Cmax za32%. Umerenosmanjenjesposobnosti vezivanjaaprepitantazaproteinekodpacijenata sa bubrežnimoboljenjemnijeznačajnouticalo navrednostPIK-a nevezanog,farmakološkiaktivnog lekakod pacijenatasainsuficijencijombubrega uodnosu nazdravedobrovoljce.Hemodijaliza sprovedena 4ili48 satinakonprimeneaprepitanta nijeznačajnouticalana njegovu farmakokinetiku. U dijalizatuje pronađenosamo manjeod0,2% unetedozeleka.

Kodpacijenatasainsuficijencijombubrega, odnosno saESRD-om, kojisuna hemodijalizinije potrebno prilagođavatidozu lekaNauzex.

Pedijatrijska populacija:

Kao deo trodnevne terapije, doziranje kapsula aprepaitant (125/80/80 - mg) kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) dostiglo je PIK0-24 preko 17 mikrograma·h/mL prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,4 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,3 mikrograma/mL prvog dana i javljala se nakon oko 4 sata. Kao deo trodnevne terapije, doziranje aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2 – mg/kg) kod pacijenata uzrasta od 6 meseci do 12 godina dostiglo je PIK0-24 preko 17 µg·h/mL prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,1 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,2 mikrograma/mL prvog dana i javljala se između 5. i 7. sata.

Populaciona farmakokinetička analiza aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) pokazuje da pol i rasa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnosizmeđukoncentracijeidejstvaleka

Koristećivisokospecifični marker(tracer)zaNK1 receptor,ispitivanjapomoću pozitronskeemisione tomografije(PET studije)kodzdravih mladihdobrovoljaca muškogpola pokazalasu daprodiranje aprepitanta u mozaki zauzimanjeNK1 receptora zavisiod dozeikoncentracijeleka u plazmi. Za koncentracijeaprepitanta uplazmipostignuteutrodnevnomrežimu lečenjalekomNauzex predviđase da ćeimativišeod 95% zauzimanja NK1 receptorau mozgu.

Pretkliničkipodacidobijeninaosnovukonvencionalnihistraživanjatoksičnostipojedinačnihi ponovljenih doza,genotoksičnosti,rizikaodnastanka karcinoma ireproduktivnetoksičnostine ukazujunapostojanje posebnogrizika za ljude.Ipak,treba imatinaumu da jesistemska izloženost glodara u ispitivanjima bila slična iličak niža od terapijskeizloženosti kod ljudi pridozama od 125 mg/80 mg. Drugimrečima, iako priovim dozama nisu uočenineželjeni efektinareprodukciju, doze primenjenekodživotinja nisu bile dovoljnovisokeda biseizvršila odgovarajućaprocenarizika za ljude.

U studiji juvenilne toksičnosti kod pacova tretiranih postnatalno od dana 10 do dana 63, aprepitant je doveo do ranijeg vaginalnog otvaranja kod ženki od 250 mg/kg dva puta dnevno i do odložene prepucijalne separacije kod mužjaka od 10 mg/kg dva puta dnevno. Nije bilo okvira za klinički relevantnu izloženost. Nije bilo dejstava na parenje, fertilitet ili embriofetalno preživljavanje, kao ni patološkig promena reproduktivnih organa povezanih sa terapijom.

U studiji juvenilne toksičnosti kod pasa tretiranih postnatalno od dana 14 do dana 42, smanjena masa testisa i veličina Leydig-ove ćelije su zapaženi kod mužjaka pri dozi od 6 mg/kg/dan i povećana masa usterusa , hipertrofija uterusa i cerviksa i edem vaginalnog tkiva kod ženki od 4 mg/kg/dan. Nije bilo okvira za klinički relevantnu izloženost aprepitantu. Za kratkoročnu terapiju u skladu sa preporučenim režimom doziranja, ovi nalazi su procenjeni kao da nemaju klinički značaj.

18 od 20

Sadržaj kapsule Saharoza

Celuloza, mikrokristalna, Sfera 500 (E460) Hidroksipropilceluloza(E463)

Natrijum-laurilsulfat

Sastavomotačakapsule(125mg)

Želatin

Titan-dioksid(E171) Gvožđe(III)-oksid,crveni(E172)

Sastavomotačakapsule(80mg) Želatin

Titan-dioksid(E 171)

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Unutrašnjepakovanjeje Aluminium-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj senalazejedanblister sa dve kapsuleod80 mg aprepitanta ijedan blistersa jednomkapsulom od 125 mgaprepitanta i Uputstvo za lek.

Neupotrebljenilekseuništavauskladu savažećimpropisima.

Lek Nauzex sadrži aktivnu supstancu aprepitant i pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti neurokinin-1 (NK1) receptora. Mozak ima određenu oblast koja kontroliše mučninu i povraćanje. Lek Nauzex deluje tako što blokira signale koji odlaze u taj deo mozga, i tako smanjuje mučninu i povraćanje. Koristi se kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina u kombinaciji sa drugim lekovima radi sprečavanja mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (lečenje karcinoma) koja je snažan ili umereni izazivač mučnine i povraćanja (kao što su cisplatin, ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

Lek Nauzex ne smete uzimati:

ukolikosteviilidetealergični (preosetljivi) na aprepitant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.)

istovremeno sa lekovima koji sadrže pimozid (za lečenje psihijatrijskih poremećaja), terfenadin i astemizol (za lečenje sezonske tj. polenske groznice i drugih alergijskih tegoba), cisaprid (za lečenje stomačnih problema). Obavestite Vašeg lekara ako uzimate iliakodeteuzima ovelekove, zato što utomslučaju Vaša terapija mora da se promeni pre nego što Vi ili dete počnete sa uzimanjem leka Nauzex.

Upozorenjaimereopreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Nauzex ili date ovaj lek detetu.

Pre lečenja lekom Nauzex recite svom lekaru ako Vi ili dete imate neko oboljenje jetre jer je jetra veoma važna za razgradnju leka u organizmu. Lekar će zbog toga možda morati da prati stanje Vaše jetre ili jetre deteta.

Decaiadolescenti

Nemojte davati lek Nauzex 125 mg + 80 mg kapsule, tvrde deci mlađoj od 12 godina jer 80 mg i 125 mg kapsule nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Drugilekoviilek Nauzex

Lek Nauzex može da utiče na delovanje drugih lekova za vreme, kao i nakon prestanka njegove primene. Postoje lekovi koji ne smeju da se uzimaju zajedno sa lekom Nauzex (npr. pimozid, terfenadin, astemizol i cisaprid), ili čija doza treba da se prilagodi prilikom istovremene primene (videti odeljak„Lek Nauzex ne smete koristiti“).

Dejstvo leka Nauzex, kao i dejstvo drugih lekova, može da bude izmenjeno ukoliko Vi ili dete uzimate lek Nauzex zajedno sa drugim lekovima, uključujući i lekove navedene u nastavku teksta. Molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako Vi ili dete koristite neki od sledećih lekova:

za sprečavanje neželjene trudnoće, uključujući „anti-bebi pilule“ (hormonski kontraceptivi), flastere, implante ili određene intrauterine uloške (spirale koji se uvode u matericu) koji otpuštaju hormone (jer kada se koriste istovremeno sa lekom Nauzex njihovo delovanje može da izostane). Stoga, tokom uzimanja leka Nauzex, kao i dva meseca nakon prestanka njegove primene, treba koristiti druge, nehormonske metode zaštite od trudnoće.

ciklosporin, takrolimus, sirolimus i everolimus (imunosupresivni lekovi) alfentanil ifentanil(lekovi za terapiju bola),

2 od7

hinidin (za lečenje nepravilnograda srca)

irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid (lekovi za lečenje karcinoma),

lekovi kojisu derivati ergot alkaloida kao štosu ergotamini diergotamin (za lečenje migrene), varfarini acenokumarol (lekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi); možda će biti potrebno

da se uradi određeni test krvi,

rifampicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici za lečenje infekcija), fenitoin(za lečenje epilepsije),

karbamazepin (za lečenje depresijei epilepsije),

midazolam, triazolam, fenobarbiton (lekovi za smirenje i izazivanjesna), kantarion(biljni preparat za lečenje depresije),

inhibitoriproteaze(za lečenjeHIV infekcije),

ketokonazol, osim šampona (koristi se za lečenje Kušingovog sindroma – kada organizam proizvodi višak kortizola),

itrakonazol, vorikonazol i posakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija), nefazodon (za lečenje depresije),

kortikosteroidi (kaoštosu deksametazon i metilprednizolon), lekovi za tretman anksioznosti (npr. alprazolam), i

tolbutamid(lekza lečenje dijabetesa)

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenjeiplodnost

Ukoliko ste Vi ili dete trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Nauzex ne treba uzimati u periodu trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

Za informacijeu vezi kontracepcije, videti odeljak „Drugilekoviilek Nauzex“.

Nije poznato da li se lek Nauzex izlučuje u majčino mleko, stoga se ne preporučuje dojenje odojčeta tokom primene ovog leka. Ako Vi ili dete dojite ili planirate da dojite pre uzimanja leka Nauzex, obavestite lekara.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

Treba uzeti u obzir da nakon primene leka Nauzex neke osobe osećaju vrtoglavicu i pospanost. Ukoliko se nakon primene leka Nauzex Vi ili dete osećate ovako, izbegavajte upravljanje vozilima, vožnju bicikla i rukovanje mašinama ilialatima. (videti odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“).

Lek Nauzex sadrži saharozu

Lek Nauzex sadrži saharozu. Ukoliko je Vama ili detetu lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek ili dajte ovaj lek detetu tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukolikonistesigurni, proveritesa Vašim lekarom, farmaceutomilimedicinskomsestrom. Uzimajtelek

3 od7

Nauzex uvek zajedno sa nekim od drugih lekova koji sprečavaju mučninu i povraćanje. Nakon terapije lekom Nauzex, Vaš lekar može tražiti da Vi ili dete nastavite sa uzimanjem tog drugog leka za sprečavanje mučnine i povraćanja, uključujući lek iz grupe kortikosteroida (kao što je deksametazon) i 5-HT3 antagonista (kao što je ondansetron), u zavisnosti od režima hemioterapije. Ukoliko niste sigurni da li treba da nastavite terapiju nekim lekom proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Nauzexje:

Dan1:

jedna kapsula od 125 mg oralno, jedan sat pre početka primene hemioterapije.

i

Dan2iDan3:

-po jedna kapsula od80 mg.

Ako se ne prima hemioterapija, lek Nauzex se uzima ujutru.

Ako se prima hemioterapija, lek Nauzex treba uzeti jedan sat pre početka primene hemioterapije.

Lek Nauzex se možeuzimati sa hranom ili bez hrane.

Nauzex kapsula treba da seproguta cela, sa malo tečnosti.

Ako ste uzeliviše leka Nauzex nego što treba

Nikada ne uzimajte više kapsula nego što Vam je preporučio Vaš lekar. Ukoliko ste Vi ili Vaše dete uzeli više kapsula, odmah kontaktirajte Vašeg lekara.

AkostezaboravilidauzmetelekNauzex

AkoViilidetepropustiteda uzmetejednu dozu leka potražitesavet od Vašeglekara.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svomlekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

4 od7

Prestanite da uzimate lek Nauzex i obratite se odmah Vašem lekaru ako Vi ili dete primetite bilo koju odsledećih neželjenih reakcija, koje mogu biti ozbiljne, i zbog kojih će Vama ilidetetu možda biti potreban hitan medicinski tretman:

koprivnjača, osip, svrab, teškoće pri disanju ili gutanju (učestalost nije poznata, ne može seproceniti iz raspoloživih podataka); ovo su znaci alergijske reakcije.

Ostala prijavljena neželjena dejstva su navedena u nastavku.

Česta neželjena dejstva (javljajuse kod najviše 1 na10 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• otežano pražnjenje creva (konstipacija), smetnjeu varenju,

• glavobolja,

• premorenost,

• gubitakapetita,

• štucanje,

• povećane vrednosti enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimajulek) su:

• vrtoglavica, pospanost,

• akne, osip na koži,

• anksioznost (uznemirenost),

• podrigivanje, mučnina, povraćanje, gorušica, bolu stomaku, suvoća usta, gasovi,

• učestalo mokrenjepraćeno bolomili osećajempečenja,

• slabost, opštiosećaj slabosti

• naletivrućine/crvenilolicailikože,

• ubrzan ili nepravilanradsrca,

• groznica sa povećanimrizikom od pojaveinfekcija, smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca.

Retka neželjena dejstva (javljajuse kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimajulek) su:

• otežano razmišljanje, nedostatak energije, poremećaj ukusa,

• osetljivost kožena sunce, prekomerno znojenje, masna koža, ranice na koži, svrab i crvenilo kože, Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (retka ozbiljna reakcija na koži),

• euforija (stanje preterane sreće), dezorijentacija,

• bakterijska infekcija, gljivična infekcija,

• teška konstipacija, čir na želucu, zapaljenjetankog i debelog creva, raniceu ustima, nadutost.

• učestalo mokrenje, mokrenje većih količina mokraće nego što jenormalno, prisustvo šećera ili krvi u urinu,

• osećaj neugodnosti u grudima, oticanje, promena načina hoda,

• kašalj, nagomilavanjesluzi u dnu grla, nadraženo grlo, kijanje, bolno grlo,

• curenje i svrab oka,

• zujanje u ušima,

• grčevi u mišićima, mišićna slabost,

• preterana žeđ,

• usporen rad srca, bolest srca i krvnihsudova,

• smanjen broj belih krvnih zrnaca, niska koncentracija natrijuma u krvi, gubitaktelesne mase.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

5 od7

VojvodeStepe458,11221Beograd Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lekNauzex posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek nezahtevaposebneuslovečuvanja.

Kapsulu izvaditiiz blistera neposredno pre nego što ćetejeuzeti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekNauzex

Aktivna supstanca jeaprepitant.

Jedna kapsula, tvrda leka Nauzex od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta. Jedna kapsula, tvrda leka Nauzex od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

Pomoćne supstance su::

Sadržaj kapsule: saharoza; celuloza, mikrokristalna, Sfera 500 (E 460); hidroksipropilceluloza (E 463); natrijum-laurilsulfat.

Sastav omotača kapsule (125 mg): želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Sastav omotača kapsule (80 mg): želatin; titan-dioksid (E 171).

Kako izgleda lekNauzex isadržaj pakovanja

Kapsula od 125 mg je neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 1, tela bele boje i kape ružičaste boje, dužineoko19,0mm,sadržibeledoskorobelepelete.

Kapsula od 80 mg je neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 2, tela i kape bele boje, dužine oko 17,4mm,sadržibeledoskorobelepelete.

Unutrašnje pakovanje je Aluminium-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta, jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.

6 od7

Nosilacdozvole

ACTAVISD.O.O. BEOGRAD, ĐorđaStanojevića12, Beograd, Srbija

Ovo uputstvojeposlednjiputodobreno

Februar, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Brojidatumdozvole:

000980824 2024 od 05.02.2025.

7 od7