Nauzex® 125mg kapsula, tvrda

Prevencija mučnineipovraćanja povezanihsa izrazito emetogenom i umereno emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Lek Nauzex 125 mg/80 mgsedaje kaodeo kombinovaneterapije(videti odeljak4.2).

1 od 20

Doziranje

Odrasli

Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje kortikosteroid i 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je jedna kapsula od 125 mg oralno, jednom dnevno jedan sat pre početka hemioterapije prvog dana i 80 mg oralno, jednom dnevno, drugog i trećeg dana terapije, ujutru.

Sledećiterapijskirežimisupreporučeniradisprečavanja mučnineipovraćanjapovezanihsaemetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih:

Režimpriizrazito emetogenoj hemioterapiji

Nauzex

Deksametazon 5-HT antagonisti

Prvidanlečenja (dan 1)

125 mgoralno

12 mg oralno Uobičajena doza 5- HT3 antagonista. Za informacijeo doziranjuvideti sažetak karakteristika leka određenog 5-HT3 antagoniste

Drugidanlečenja (dan 2)

80 mg oralno

8 mg oralno Ništa

Trećidanlečenja (dan 3)

80 mg oralno

8 mg oralno Ništa

Četvrtidanlečenja (dan 4)

Ništa

8 mg oralno Ništa

Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije, a zatimujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.

Režimpriumerenoemetogenojhemioterapiji

Nauzex Deksametazon

5-HT3 antagonisti

Prvidan lečenja (dan 1)

125 mg oralno 12 mg oralno

Uobičajena doza 5-HT3 antagonista. Za informacije o doziranju videti sažetak karakteristika leka određenog 5-HT3 antagoniste

Drugidanlečenja (dan 2)

80 mg oralno Ništa

Ništa

Treći dan lečenja (dan 3)

80 mg oralno Ništa

Ništa

2 od 20

Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta 12 do 17 godina)

Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje 5-HT3 antagonist. Preporučena doza Nauzex kapsula je 125 mg oralno, dana 1 i 80 mg oralno dana 2 i 3. Lek Nauzex se primenjuje oralno, jedan sat pre početka hemioterapije dana 1, 2 i 3. Ukoliko se dana 2 i 3 ne daje hemioterapija, lek Nauzex treba primeniti ujutru. Videti Sažetak karakteristika leka za odabrani 5-HT3 antagonist za informacije o doziranju. Ukoliko se uz lek Nauzex istovremeno primenjuje i kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primeniti 50% uobičajene doze kortikosteroida (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana kod dece mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.

Opšte

Podaci o efikasnosti u kombinaciji sa drugim kortikosteroidima i 5-HT3 antagonistima su ograničeni. Za više podataka o istovremenoj primeni sa kortikosteroidima videti odeljak 4.5. Potražiti kompletne podatke o 5-HT3 antagonistima koji se daju istovremeno sa ovim lekovima u njihovim Sažecima karakteristika leka.

Posebne populacije

Starijeosobe(≥ 65godina)

Nijepotrebnoprilagođavati dozu kodstarijihosoba (videti odeljak5.2).

Pol

Nijepotrebnoprilagođavatidozu u zavisnosti odpola (videtiodeljak5.2).

Pacijentisaoštećenjemfunkcijebubrega

Kod pacijenatasa oštećenjemfunkcije bubrega ilikod pacijenata uterminalnoj fazi bolesti bubrega kojisu nahemodijalizi, nijepotrebnoprilagođavatidozu (videtiodeljak5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kodpacijenatasablagim oštećenjemfunkcijejetrenijepotrebnoprilagođavatidozu.Podacio pacijentima sa umerenim oštećenjemfunkcijejetresu ograničeni, dokpodataka opacijentimasa teškim oštećenjemfunkcijejetrenema. Aprepitant treba koristitisa oprezom kodovihpacijenata. (videti odeljke4.4 i 5.2).

Način primene

Tvrdu kapsulujepotrebno celu progutati.

Lek Nauzex možeda seuzima sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost naaktivnu supstancu ili nabilokoju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1. Istovremena primenasapimozidom,terfenadinom,astemizolomilicisapridom(videti odeljak4.5).

3 od 20

Pacijentisaumerenimdoteškimoštećenjem funkcijejetre

Podaciopacijentima saumerenim oštećenjem funkcijejetresu ograničeni, dokpodacio pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetrenedostaju. LekNauzextrebaopreznoprimenjivati kod ovih pacijenata (videtiodeljak5.2).

CYP3A4-interakcije

LekNauzextreba opreznoprimenjivatikodpacijenata kojiistovremeno (oralnimputem) primenjuju lekove kojiseprimarno metabolišu putem CYP3A4,akoji imaju malu terapijsku širinu, kaoštosu ciklosporin, takrolimus,sirolimus,everolimus,alfentanil,derivati ergot alkaloida,fentanilihinidin(videtiodeljak4.5). Dodatno,posebnu pažnjutreba obratitipri istovremenojprimenisairinotekanom, jer ovakombinacija može dovesti do povećanja toksičnosti irinotekana.

Istovremena primena sa varfarinom(supstratCYP2C9)

Kodpacijenatana hroničnojterapiji varfarinomtreba strogo pratiti vrednost INR-a (International Normalized Ratio-INR) tokomterapijelekom Nauzex, kao itokom dvenedeljenakonsvakog trodnevnogrežima lečenja lekom Nauzex (videti odeljak4.5).

Istovremena primena sa hormonskimkontraceptivima

Efikasnosthormonskihkontraceptiva možebitismanjenautoku istovremeneprimeneleka Nauzex, kaoi tokom 28 dana nakon završetka njegoveprimene. Stoga, doktrajeterapija lekom Nauzex, kao idva meseca nakonuzimanjaposlednjedozeleka Nauzex,trebakoristitidruga, nehormonskakontraceptivna sredstva(videtiodeljak4.5).

Pomoćne supstance:

LekNauzex sadržisaharozu. Pacijentisaretkim naslednim oboljenjemintolerancijena fruktozu, glukozno-galaktoznommalapsorpcijomilinedostatkomsaharoza-izomaltaze,nesmejukoristiti ovajlek.

Aprepitant(125 mg/80 mg) jesupstrat, umereniinhibitor,aliiinduktor CYP3A4. Aprepitant takođe indukujeCYP2C9.Tokomlečenja lekomNauzex dolazidoinhibicijeCYP3A4.Nakon završetkaterapije, lek Nauzex dovodi doprolazneblageindukcijeCYP2C9,CYP3A4 i glukuronidacije.Izgleda daaprepitant nestupauinterakcijusaP-glikoproteinskimtransporterom, naštaukazujeizostanakinterakcijeaprepitanta sadigoksinom.

Efekat aprepitanta na farmakokinetiku drugih lekova CYP3A4 inhibicija:

KaoumereniinhibitorCYP3A4,aprepitant (125 mg/80 mg) možedadovededopovećanja koncentracijau plazmionihlekovakojisemetabolišu putemCYP3A4 akoseprimenjuju istovremenosa lekom Nauzex. Ukupnaizloženostoralnoprimenjenih supstrata CYP3A4 možeda sepoveća okotriputa kodistovremene trodnevneprimene leka Nauzex,a očekujeseda će efekat aprepitanta na njihovu koncentraciju u plazmibiti manjiakoseovi lekoviprimenjuju intravenski. LekNauzex nesmeda seprimenjujezajedno sa pimozidom,terfenadinom,astemizolomili cisapridom(videtiodeljak4.3).InhibicijaenzimaCYP3A4 aprepitantom možedovesti do povećanja koncentracija ovihsupstanciu plazmi,usled čega možedoći do potencijalnoozbiljnihi životno-ugrožavajućihneželjenihreakcija.Oprezjeneophodanprilikom istovremeneprimeneleka Nauzex i oralnoprimenjenihlekova kojiseprimarnometabolišuprekoCYP3A4 i malesu terapijskeširinekaoštosuciklosporin,takrolimus,sirolimus, everolimus,alfentanil, diergotamin, ergotamin,fentanilihinidin(videtiodeljak4.4).

4 od 20

Kortikosteroidi:

Deksametazon: Tokomistovremenogterapijskogrežima salekom Nauzex 125 mg/80 mgtrebalo bi smanjitiuobičajenu oralnu dozu deksametazona zaoko50%. Ukliničkimispitivanjima kod pacijenata koji imaju mučninui povraćanje povezanosahemioterapijom, dozadeksametazona određivana jenaosnovunjegovihinterakcija sa drugim lekovima (videtiodeljak4.2). Lek Nauzex primenjen u dozi od125 mgsa20 mg deksametazona datog oralno prvog dana, kao iu dozi od 80 mg sa 8 mg/dan deksametazona koji se davao od drugog do petog dana, povećavaojePIK deksametazona (koji jesupstrat CYP 3A4) 2,2 puta prvog ipetog dana.

Metilprednizolon:TokomistovremenogterapijskogrežimasalekomNauzex 125 mg/80 mg,treba smanjiti uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona za oko25%,a uobičajenu oralnu dozu za oko50%. Lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg prvog dana i80 mg dnevno drugog itrećeg dana terapijskogrežima, povećavao jePIK metilprednizolona, koji jeCYP 3A4 supstrat, za1,3 puta prvog dana i2,5 putatrećeg dana terapije, kada se metilprednizolon primeni intravenski u dozi od 125 mg prvog i 40 mg oralno drugog i trećegdana.

Kodproduženog lečenja metilprednizolonom,PIK metilprednizolona možedasesmanji unutardve nedelje odpočetkaprimeneleka Nauzex zatoštoaprepitant delujekaoinduktor CYP3A4. Očekuje seda ćeovaj efekatbitiizraženijikodoralneprimenemetilprednizolona.

Lekovizahemioterapijukancera:

U farmakokinetičkimstudijama, lek Nauzex primenjen u doziod 125 mgprvog dana lečenja i80 mg/dan drugogitrećeg dana, nijeuticao nafarmakokinetiku docetaksela primenjenogintravenski prvog dana lečenja ilivinorelbina primenjenog intravenskiprvog ili osmog dana lečenja. Kakoje uticaj leka Nauzex na farmakokinetikuoralnoprimenjivanihsupstratazaCYP3A4 većinegona farmakokinetikuintravenski primenjivanihsupstrata zaCYP3A4, nemožeseisključiti mogućnost interakcijesaoralnoprimenjenim hemioterapijskimlekovima kojiseprimarnoilidelimično metabolišuputemCYP3A4 (naprimeretopozid, vinorelbin). Preporučujeseoprezidodatni nadzor pacijenata kojiprimaju ovelekove(videti odeljak4.4). Upost-marketinškomperiodu,nakon istovremeneprimeneaprepitantaiifosfamida, prijavljena je neurotoksičnost(potencijalnaneželjena reakcijaifosfamida).

Imunosupresivi: Tokomtrodnevnogtretmanamučnineipovraćanjaizazvanihhemioterapijom(CINV),očekivano je prolaznoumerenopovećanje,apotomblagosmanjenjeu izloženostiimunosupresivima kojise metabolišu putemCYP3A4 (npr.ciklosporin,takrolimus,everolimus isirolimus). Uzimajućiu obzirdatrodnevni režim kratkotraje, kaoi da su ovepromeneu izloženostivremenski zavisne, ne preporučujesesmanjenje dozeimunosupresivatokomtridanaistovremeneprimenesalekom Nauzex.

Midazolam:

Pri istovremenoj primeni sa lekom Nauzex (125 mg/80 mg) treba uzeti u obzir potencijalne efekte povećanja koncentracije midazolama i drugih benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Lek Nauzex povećavaojePIK midazolama (osetljivogsupstrata CYP3A4)i to2,3puta prvog dana i 3,3puta petogdanaterapije, kada jepojedinačna oralna doza midazolama od2 mgprimenjena istovremeno prvogi petog dana sa lekomNauzex, datog u dozi od 125 mg prvog dana lečenja i80 mg/dan od drugog do petog danalečenja.

U drugoj studiji sa intravenski primenjenim midazolamom, lek Nauzex se davao u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana, a 2 mg midazolama je dato intravenski pre primene trodnevne terapije lekom Nauzex i četvrtog, osmog i petnaestog dana. Lek Nauzex je povećavao PIK midazolama 25% četvrtog dana i smanjivao PIK midazolama 19% osmog dana i

5 od 20

4% petnaestog dana. Ovi efekti nisu smatrani klinički značajnim.

Utrećemkliničkomispitivanju intravenskeioralneprimene midazolama, lek Nauzex (u dozi od 125mg prvogdana i80mg/dandrugog itrećeg dana)primenjivanjeu kombinaciji sa ondansetronom (u dozi od 32 mg prvog dana) i sa deksametazonom (u dozi od 12 mg prvog dana i 8 mg od drugog do četvrtog dana). Ova kombinacija (lek Nauzex, ondansetron ideksametazon) dovela je dopada vrednostiPIK oralnog midazolama za 16% šestog, 9% osmog, 7% petnaestogi 17% dvadeset drugog dana. Ovo dejstvo senije smatralokliničkiznačajnim.

Završena jejoš jednastudijasaintravenskomprimenom midazolama ioralnom primenom leka Nauzex. Midazolamjeprimenjen intravenski u dozi od 2 mg jedan sat posleoralneprimene pojedinačnedoze od125 mg leka Nauzex. PIK u plazmi midazolama povećanje1,5puta. Ovo dejstvosenijesmatralo klinički značajnim.

Indukcija:

Kaoslab induktor CYP2C9, CYP3A4 iglukuronidacije, aprepitant možesmanjitikoncentraciju u plazmi onih supstrata kojise eliminišu ovimputevima, utoku dve nedeljeodpočetka njegove primene. Ovo dejstvo možedapostaneuočljivoteknakonzavršetkatrodnevneterapijelekom Nauzex. Zasupstrate izoenzima CYP2C9 iCYP3A4, indukcija jeprivremenei prolazneprirodei dostiže maksimum3 - 5dana nakonzavršetkatrodnevneprimeneleka Nauzex.Ovakvodejstvo trajenekolikodana dabisepostupno smanjilo(ispodklinički značajnognivoa)dvenedeljenakon završetkaterapijelekom Nauzex.Blaga indukcija glukuronidacijetakođejeuočena kod sedmodnevneoralneprimeneaprepitantau dozi od80 mg. Nema dovoljnopodatakaodejstvu aprepitanta naCYP2C8 iCYP2C19. Preporučujeseoprezpriprimeni varfarina,acenokumarola, tolbutamida,fenitoina ili drugihlekova zakojesezna dasemetabolišu putem CYP2C9,utoku uzimanjaaprepitantauovomvremenskomperiodu.

Varfarin:

Kodpacijenatana dugotrajnojterapijivarfarinomprotrombinskovreme(INR) jepotrebnostrogo kontrolisatizavremeterapijelekom Nauzex i dvenedeljenakonsvakogtrodnevnogterapijskog režima lekomNauzex zasprečavanjemučninei povraćanja izazvanih hemioterapijom(videti odeljak4.4). Kada je prvog dana lečenja lek Nauzex primenjen u jednokratnoj dozi od 125 mg, a drugog itrećeg dana u dozi od 80 mg na zdravimdobrovoljcima čijejestanjestabilisano dugoročnimlečenjemvarfarinom,trećeg dana lečenja nijeprimećenobilo kakvo dejstvo leka Nauzex na PIK R(+)ili S(-) varfarina u plazmi. Međutim, pet dananakonzavršetkaterapijskog režima leka Nauzex zabeleženojesmanjenjekoncentracijeS(-) varfarina (supstrata CYP2C9)od 34%,praćenopadom INR za14%.

Tolbutamid:

TerapijskirežimlekomNauzex u dozi od 125 mg prvog dana lečenja, a zatimu dozi od 80 mg drugog i trećegdana lečenja, doveojedo smanjenja PIK-atolbutamida (supstrata CYP2C9)od 23% četrvtog, 28% osmogi 15% petnaestogdanaterapijekada jetolbutamid primenjen u pojedinačnojoralnoj dozi od 500 mg pretrodnevnogterapijskogrežima lekom Nauzex, kao i četvrtog, osmog i petnaestogdana.

Hormonski kontraceptivi:

Efikasnost hormonskihkontraceptiva možebitismanjenautoku istovremeneprimeneleka Nauzex, kaoi tokom28 dana nakon završetka njegoveprimene.Stoga, doktrajelečenjelekom Nauzex, kao idva meseca nakonuzimanjaposlednjedozeleka Nauzex,trebakoristitidruga,nehormonska kontraceptivna sredstva.

Ukliničkomispitivanju,pojedinačnedozeoralnogkontraceptiva sa etinilestradiolomi noretindronom, primenjivanesu od prvog dodvadesetprvog danaterapijelekom Nauzex kojise primenjivao u dozi od125 mg osmog i80 mg dnevno devetog i desetog dana, u kombinacijisa ondansetronom u intravenskoj dozi od 32 mg osmog dana i oralnim deksametazonom u dozi od 12

6 od 20

mg osmog dana, a zatimu dozi od 8 mg dnevno devetog, desetog i jedanaestog dana. Od devetog do dvadeset prvog dana ovog ispitivanja zabeleženojesmanjenjekoncentracijeetinilestradiola čak od64% kaoi60% smanjenjekoncentracije noretindrona.

Antagonisti5-HT3

Ukliničkimispitivanjima interakcijalekova,aprepitant nijekliničkiznačajnouticaona farmakokinetiku ondansetrona,granisetronailihidrodolasetrona(aktivnogmetabolitadolasetrona).

Dejstvodrugihlekovanafarmakokinetikuaprepitanta Trebapažljivopristupitiistovremenojprimenileka Nauzex ilekovakojiinhibirajuaktivnost CYP3A4 (na primer ketokonazol,itrakonazol,vorikonazol,posakonazol,klaritromicin, telitromicin,nefazodoni inhibitoriproteaze)zatošto ovakombinacija možedadovededo višestrukogpovećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (videti odeljak 4.4).

Trebaizbegavatiistovremenuprimenu leka Nauzexsalekovima kojisnažnoindukujuaktivnost CYP3A4 (naprimerrifampicin, fenitoin,karbamazepin, fenobarbiton)zatoštoovakva kombinacija možeda dovede dosmanjenja koncentracijeaprepitanta uplazmi, atimei do smanjenjaterapijskeefikasnosti leka Nauzex. Nepreporučujeseistovremena primenaleka Nauzex ikantariona (Hypericumperforatum).

Ketokonazol:

Pojedinačnadoza leka Nauzexod125 mgpetogdana desetodnevnogrežima lečenja ketokonazolom, snažniminhibitoromCYP3A4, u doziod 400 mg na dan, dovela jedo petostrukog povećanja površineispodkriveaprepitantaiokotrostrukogproduženja njegovogsrednjeg terminalnogpoluvremena eliminacije.

Rifampicin:

Pojedinačnadoza leka Nauzex od375 mg devetogdana četrnaestodnevnogrežima lečenja rifampicinom,snažniminduktoromCYP3A4, u doziod 600 mg na dan, dovela jedosmanjenja površineispod krive aprepitantaza91% iskraćenjanjegovogsrednjegterminalnogpoluvremena eliminacijeza 68%.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija rađene su samo kod odraslih.

Kontracepcija kod muškaracaižena

Efikasnosthormonskihkontraceptiva možebitismanjenautoku istovremeneprimeneleka Nauzex, kaoi tokom28 dana nakon završetka njegoveprimene.Stoga, doktrajelečenjelekom Nauzex, kao idva meseca nakonuzimanjaposlednjedozeleka Nauzex,trebakoristitidruga,nehormonska kontraceptivna sredstva (videti odeljke4.4 i 4.5).

Trudnoća

Kliničkipodaci o uticajuaprepitantanatrudnoću nisu raspoloživi.Potencijalaprepitanta za reproduktivnu toksičnost nijepotpunoutvrđen, poštotokompretkliničkihispitivanja, kodživotinja nisupostignutedoze izloženostivećeodterapijskih doza (125 mg/80 mg) kojeseprimenjuju kod ljudi.Sprovedena ispitivanja na životinjama nisu ukazalanadirektnoiliindirektnoštetnodejstvo natrudnoću, embrio-fetalnirazvoj, parturicijuilipostnatalnirazvoj(videtiodeljak5.3). Nisu poznatipotencijalniefekti nareprodukciju kod promena (alteracija) u neurokininskojregulaciji. Lek Nauzex netreba primenjivati utrudnoćiosimu slučajevima kadajetoapsolutnoneophodno.

7 od 20

Dojenje

Aprepitantseizlučujeu mlekoženki pacova. Nijepoznato da lisekodljudi aprepitant izlučujeu majčino mlekoi stoga senepreporučujedojenjetokom primeneleka Nauzex.

Plodnost

Potencijalaprepitanta da utičena plodnost nijeu potpunostiokarakterisan, poštou pretkliničkim istraživanjima kodživotinja nisu postignutedozeizloženostiveće odterapijskihdozakojese primenjuju kodljudi.Sprovedena ispitivanjauticaja naplod nisuutvrdila postojanjedirektnogili indirektnog štetnogdejstva nasposobnostparenja,plodnost, embrio-fetalnirazvoj, broj spermatozoidailinjihovu pokretljivost(videtiodeljak5.3).

Lek Nauzex može imati manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da su prijavljeni nesvestica i zamor nakon upotrebe leka Nauzex (videti odeljak4.8).

Sažetprikaz bezbednosnogprofila

Bezbednostaprepitantaispitivanajekodpribližno 6500 odraslih ispitanika u više od 50 studija i kod 184 dece i adolescenata u dve ključne pedijatrijske kliničke studije.

Najčešćeneželjenereakcijekododraslih pacijenatana visoko-emetogenojhemioterapiji(HEC), koje susepojavljivalesa većomučestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupina standardnojterapiji, bilesu: štucanje(4,6% naspram2,9%), povećanevrednostiALT (2,8% naspram1,1%), dispepsija (2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram2,0%),glavobolja(2,0% naspram1,8%) i smanjenapetit (2,0% naspram0,5%). Najčešćaneželjenareakcijakodpacijenata naumereno-emetogenojhemioterapiji(MEC) koja je prijavljena sa većomučestalošću u grupina aprepitantu nego u grupina standardnojterapiji, bila je umor (1,4% naspram0,9%).

Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata na emetogenoj antikancerskoj hemioterapiji, koje su se pojavljivale sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u kontrolnoj grupi, bile su: štucanje (3,3% naspram0,0%), i crvenilo (1,1% naspram 0,0%).

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Sledećeneželjenereakcije, pojavljivalesusesavećom učestalošću kodpacijenata naaprepitantu negokod pacijenata nastandardnoj terapiji u populacijama odraslih i pedijatrijskih pacijenata (na osnovu zbirneanalizekliničkihstudija kodpacijenatana visoko-emetogenoj, HEC iumereno-emetogenoj hemioterapiji, MEC)ilisuprijavljeneu post-marketinškom periodu. Kategorije učestalosti prikazane u tabeli bazirane su na studijama kod odraslih pacijenata; Učestalost registrovana u pedijatrijskim studijama je bila slična ili manja, osim ako je posebno prikazano u tabeli. Neka manje učestala neželjena dejstva u populaciji odraslih nisu registrovana u pedijatrijskim studijama.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana kao:

Veoma česte (1/10); česte (1/100 do 1/10); povremene (1/1000 do 1/100); retke (1/10000 do1/1000) i veoma retke (1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Klasa sistemaorgana

Infekcijeiinfestacije

Neželjenareakcija

kandidijaza,stafilokokna infekcija

Učestalost

retko

8 od 20

Poremećaji krvi i febrilnaneutropenija,anemija povremeno

limfnogsistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećajinervnogsistema

Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

reakcije preosetljivosti uključujući ianafilaktičke reakcije

smanjenapetit

polidipsija anksioznost

dezorijentisanost, euforija glavobolja

nesvestica, somnolencija

kognitivniporemećaji,letargija, disgeuzija

konjunktivitis tinitus

palpitacije

bradikardija, kardiovaskularni poremećaji

napadvrućine, crvenilo

nepoznata učestalost

često retko

povremeno

retko često

povremeno

retko

retko retko

povremeno

retko

povremeno

Respiratorni, torakalni i štucanje često

medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

orofaringealni bol, kijanje, kašalj,

sekrecija iz nosa u grlo, nadraženo grlo

konstipacija, dispepsija

podrigivanje, mučnina†, povraćanje†, gastroezofagusna refluksnabolest,bolu abdomenu, suvoćausta, flatulencija

perforacijaduodenalnogulkusa, stomatitis,abdominalna distenzija, tvrdastolica, neutropenijskikolitis

retko

često povremeno

retko

Poremećaji kože i osip,akne povremeno

potkožnogtkiva

fotosenzitivnost, hiperhidroza, seboreja,kožnelezije, osip

sa svrabom, Stevens-Johnson-ovsindrom/ toksičnaepidermalna nekroliza

pruritus,urtikarija

retko

nepoznata učestalost

9 od 20

Poremećajimišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva

mišićna slabost, grčevi u retko mišićima

Poremećaji bubregai urinarnogsistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene

dizurija polakiurija

umor

astenija,osećanjeslabosti

povremeno retko

često

povremeno

edem, osećaj neugodnosti u retko grudima,poremećajhoda

Ispitivanja povećanevrednostiALT često

povećanevrednosti AST, povećanevrednosti alkalne fosfataze

eritrociti u urinu, smanjena

koncentracija natrijuma u krvi, smanjena telesna masa, smanjenje broja neutrofila, prisustvo glukoze u urinu, povećano izlučivanje urina

povremeno

retko

†Mučnina ipovraćanjesuu prvih pet dananakon hemioterapijeevidentirani kaoprimarni parametri efikasnosti, atek nakon tih pet dana kaoneželjena dejstva.

Opisodabranihneželjenihreakcija

Neželjenereakcijezabeleženeu multiciklusnomproduženju visoko-emetogenih(HEC)iumereno-emetogenih (MEC) studija, u kojima jebilo došest dodatnih ciklusa hemioterapije, uglavnomsu bile sličneneželjenimreakcijama kojesuzabeleženeuprvomciklusu hemioterapije.

Ujednojdodatnojkomparativnojstudiji kodpacijenata navisoko-emetogenojhemioterapiji(sa kontrolnomgrupomkoja jedobijalaaktivnikomparator), ukojoj je1169pacijenata primalo aprepitant uz visoko-emetogenu hemioterapiju,profilneželjenihreakcijabiojeuopštenosličan profilu zabeleženomu drugimovakvimispitivanjima sa aprepitantom.

Ne-CINV studije

Dodatneneželjenereakcijezabeleženeustudijama kod odraslih pacijenata koji su primili jednokratnu dozu od 40 mg aprepitantaza postoperativnu mučninui povraćanje(PONV), kojasu sepojavljivalasa većomučestalošću u grupinaaprepitantu nego ugrupi na ondasetronu, bilesu: bol u gornjem delu abdomena, neprijatnizvukoviu crevima, konstipacija*, dizartrija,dispnea, hipoestezija,nesanica, mioza, mučnina,senzorniporemećaji,osećajnelagodnostiu abdomenu,

subileus*, smanjena oštrina vida izviždanjeuplućima.

*Prijavljenokodpacijenata koji suprimaliveću dozu aprepitanta.

10 od20

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Uslučajupredoziranja,trebaprekinuti terapiju lekomNauzex, primenitiuobičajenesuportivne merei nadgledatipacijenta.Poštoaprepitant delujeantiemetički,izazivanjepovraćanjapomoću drugihlekova nebi bilo efikasno.

Aprepitantsenemožeuklonitiizorganizma hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antiemeticiisredstvaprotivnauzeje; ostali antiemetici

ATC šifra: A04AD12

Aprepitant jeselektivniantagonistavisokogafiniteta,mesta vezivanjahumanesupstanceP na neurokinin 1(NK1)receptorima.

3-dnevni režimterapijeaprepitantom

U dvarandomizovana, dvostrukoslepaispitivanjasaukupno1094pacijentana hemioterapijikoji su primalicisplatin udoziod70 mg/m2, upoređivani surežimi lečenja aprepitantomu kombinacijisa ondansetronom/deksametazonom(videtiodeljak4.2)sastandardnimrežimom lečenja(placebosa ondansetronomprimenjenimintravenskiudozi od 32 mg plus 20 mg deksametazona oralnona prvidan lečenja, iu dozi od 8 mg dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana lečenja). Iako sedoza od 32 mgintravenskiprimenjenogondansetronakoristilau kliničkimispitivanjima,ovovišenijepreporučenadoza. Pogledajtesažetakkarakteristika izabranog5-HT3 antagonistezainformacijeoodgovarajućemdoziranju.

Procena efikasnostizasnivalase na sledećemzbirnom parametru efikasnosti:potpuniodgovorna terapiju (definisankaopotpuniizostanakpovraćanja inekorišćenja drugeterapijskelinijetj. davanjalekova za brzouklanjanjesimptoma),anajvišeu prvomciklusuterapije. Analiziranisu rezultatisvakogispitivanja zasebno,a onda zaobestudijezajedno.

UTabeli 1datjesažetiprikaznajvažnijihrezultata dobijenihanalizomzbirnihpodataka:

11 od20

Tabela 1:

Procenatodraslih pacijenatanaizrazitoemetogenojhemioterapijikojisuodgovorilina lečenje,anaosnovu terapijskegrupeifazelečenja–1.Ciklus

Aprepitant Zbirniparametar (N=521)†

%

Standardni režim lečenja (N=524)†

%

Razlike*

% (95%CI)

Potpuniodgovornaterapiju(izostanakpovraćanjaipotrebezaterapijomdrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 67,7 47,8 19,9 (14,0;25,8) 0-24 sata 86,0 73,2 12,7 (7,9;17,6) 25-120sati 71,5 51,2 20,3 (14,5;26,1) POSEBNI PARAMETRI

Bezpovraćanja(izostanakpovraćanjabezobziranaprimenuterapijedrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 71,9 49,7 22,2 (16,4;28,0)

0-24 sata 25-120sati

86,8 74,0 76,2 53,5

12,7 (8,0;17,5) 22,6 (17,0;28,2)

Izostanakkliničkiznačajnemučnine(25mmnavizuelnojanalognojskaliod0-100mm) Ukupno(0-120 sati) 72,1 64,9 7,2 (1,6;12,8) 25-120sati 74,0 66,9 7,1 (1,5;12,6)

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i istovremenoj hemioterapiji koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i

logističkihmodela.

isključeni su iz analize zbirne i odložene faze, dokjsu podaci zaijednog pacijenta na standarnoj terapiji

Procenjeno vremedoprvogpovraćanja uzbirnojanaliziprikazanojepomoću Kaplan-Meier-ovekrivena Slici1.

Slika 1: Vreme (u satima)Procenatpacijenatanaizrazitoemetogenojhemioterapiji, akojitokomodređenogvremenanisupovraćali–1.Ciklus

Režimlečenja aprepitantom(N=520) -----Standardnirežimlečenja (N=523)

Proc enat paci jena ta

Vreme u satima

12 od20

Statističkiznačajnerazlikeu efikasnostitakođesu zabeleženei usvakomod ova dva ispitivanja zasebno.

Uista dva klinička ispitivanja851 pacijent jenastavio saponovljenimciklusima hemioterapijedo najviše petdodatnihciklusa.Efikasnostlečenjaaprepitantomjeočigledno zadržanatokomsvihciklusa.

Ujednomrandomizovanom, dvostrukoslepomispitivanju naukupno866 pacijenata(864 ženei2 muškarca)na hemioterapiji koja jeuključivalaciklofosfamidu dozi od 750 do 1500 mg/m2, ili kombinaciju ciklofosfamida u dozi od500 do 1500 mg/m2 sadoksorubicinom (60 mg/m2), ili epirubicinom(100 mg/m2), poređenisurežimilečenjaaprepitantomu kombinacijisa ondansetronom/deksametazonom(videtiodeljak4.2)sastandardnimrežimom lečenja(placebosa ondansetronomu oralnoj dozi od8 mg (dva puta dnevno prvog dana,a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana)plus deksametazon u oralnoj dozi od20 mg prvog dana).

Procena efikasnostizasnivalase na sledećemzbirnom parametru efikasnosti:potpuni odgovornaterapiju (definisankaopotpuniizostanak povraćanja iprimenedrugelinije terapije),a najvišeu prvomciklusu terapije.

UTabeli2 dat jesažetiprikaznajvažnijihrezultata dobijenihanalizompodatakaizovogispitivanja.

Tabela 2: Procenatpacijenatakojisuodgovorilinalečenje,anaosnovuterapijskegrupeifaze lečenja–1.ciklus

Umerenoemetogena hemioterapija

Aprepitant Zbirniparametar (N=433)†

%

Standardni režim lečenja (N=424)

%

Razlike*

% (95% CI)

Potpuniodgovornaterapiju(izostanakpovraćanjaipotrebezaterapijomdrugelinije)

Ukupno(0-120 sati) 50,8 0-24 sata 75,7 25-120sati 55,4 POSEBNI PARAMETRI

42,5 8,3 69,0 6,7 49,1 6,3

(1,6;15,0) (0,7;12,7)

(-0,4; 13,0 )

Bezpovraćanja(izostanakpovraćanjabezobziranaprimenuterapijedrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 75,7 58,7 17,0 (10,8;23,2)

0-24 sata 25-120sati

87,5 77,3 80,8 69,1

10,2 (5,1;15,3) 11,7 (5,9;17,5)

Izostanakkliničkiznačajnemučnine(25mmnavizuelnojanalognojskaliod0-100mm) Ukupno(0-120 sati) 60,9 55,7 5,3 (-1,3;11,9) 0-24 sata 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25-120sati 65,3 61,5 3,9 (-2,6;10,3)

pacijentai (55agodina,n55ogodina)ti istraživačkojigrupi,.a koji su obuhvaćeni primarnom

13 od20

† Podaciza jednogpacijenta kojijebiona terapijiaprepitantomdostupnisusamoza akutnufazu,

a isključenisuizanalizezbirnei odloženefaze.

Uistomkliničkomispitivanju, 744pacijentajenastavilosaponovljenimciklusima hemioterapijedo najvišetridodatnaciklusa.Efikasnostlečenjaaprepitantomjeočigledno zadržanatokomsvihciklusa.

Udrugom, multicentričnom,randomizovanom,dvostruko-slepomkliničkomispitivanju saparalelnim grupama, poređenjeterapijskirežimaprepitantomsastandardnom terapijomkod848 pacijenata (652 žene,196 muškaraca)na hemioterapijikoja je uključivalabilokoju intravensku dozu oksaliplatina, karboplatina,epirubicina, idarubicina,ifosfamida,irinotekana,daunorubicina,doksorubicina; ciklofosfamiddat intravenski (<1500 mg/m2); ili citarabin dat intravenski (>1 g/m2).Pacijentina terapijskomrežimuaprepitantomprimalisuhemiotreapijuzalečenjerazličitihtipova tumorauključujući njih52% sa karcinomomdojke, 21% sa karcinomom gastrointestinalnogtrakta uključujućikolorektalni karcinom, 13% sa

karcinomompluća i 6% sa ginekološkimkarcinomom. Terapijskirežimaprepitantom u kombinaciji sa ondansetron/deksametazonrežimom(videtiodeljak4.2)poređenjesa standardnomterapijom(placebou kombinacijisa 8 mg ondansetrona dnevno (dva puta prvog dana, ina svakih 12 sati drugog itrećeg dana) plusdeksametazon20 mg oralnoprvog dana).

Efikasnostjebilabazirana naevaluacijisledećihprimarnihiključnihsekundarnihkrajnjih tačaka ispitivanja:izostanakpovraćanjatokomkompletnogperioda(0-120satinakon hemioterapije),evaluacija bezbednostiipodnošljivostiterapijskogrežimaaprepitantomza lečenjemučnineipovraćanjaizazvanih hemioterapijom(CINV), kao ipotpuni odgovor(koji sedefinišekao izostanakpovraćanja ipotrebeza pomoćnomterapijom)tokomkompletnog perioda (0-120satinakon hemioterapije).Dodatno, izostanak kliničkiznačajnemučnine tokomkompletnogperioda (0-120satinakon hemioterapije)ispitivana jekao eksplorativna krajnjatačka, iuakutnoj iu odloženojfazi usklopu post-hocanalize.

Sažetak ključnihrezultatastudijeprikazanjeuTabeli 3.

Tabela 3: Procenatpacijenatakojisuodgovorilinalečenje,anaosnovuterapijske grupeifazelečenjau studiji2–1.ciklus Umerenoemetogena hemioterapija

Aprepita Standardni Razlike* nt

(N=425) (N=406) % (95% CI)

%

Potpuniodgovornaterapiju(izostanakpovraćanjaipotrebezaterapijomdrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 68,7 56,3 12,4 (5,9;18,9)

0-24 sata 25-120sati

89,2 80,3 70,8 60,9

8,9 (4,0;13,8) 9,9 (3,5; 16,3 )

Bezpovraćanja(izostanakpovraćanjabezobziranaprimenuterapijedrugelinije) Ukupno(0-120 sati) 76,2 62,1 14,1 (7,9;20,3) 0-24 sata 92,0 83,7 8,3 (3,9;12,7) 25-120sati 77,9 66,8 11,1 (5,1;17,1)

Izostanakkliničkiznačajnemučnine(25mmnavizuelnojanalognojskaliod0-100mm) Ukupno(0-120 sati) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4) 0-24 sata 90,9 86,3 4,6 (0,2;9,0)

14 od20

25-120sati 74,9 69,5 5,4 (-0,7;11,5)

* Intervali poverenja su izračunati bez podešavanja u odnosu na pol i region, koji su bili uključeni u

primarnuanalizuprimenjujućilogističkemetode.

Koristkombinovaneterapijeaprepitantomu celojstudijskojpopulacijivećinomproizilaziiz rezultatakod pacijenata kojisu imalislabu kontrolu simptoma uzstandardnuterapiju, kao što sužene, iako surezultati bilinumerički bolji bez obzira na starost, vrstutumora ipol. Potpuni odgovor narežimlečenja aprepitantompostigloje209/324(65%)žena i83/101(82%) muškaraca,astandardnomterapijom 161/320(50%) žena i68/87(78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slepoj kliničkoj studiji sa komparativnim lekom u koju je bilo uključeno 302 deteta i adolescenta (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) kojisu primaliumereno do izrazito emetogenu terapiju, terapija aprepitantomje poređena sa kontrolnom terapijom za prevenciju mučninei povraćanjaizazvanih hemioterapijom(CINV).

Efikasnost terapije aprepitantom je procenjena u jednom ciklusu (ciklus 1.). Pacijenti su imali mogućnost da prime aprepitant u otvorenom praćenju u narednim ciklusima (opciono, Ciklusi 2-6). Međutim, efikasnost nije procenjivana u ovim opcionim ciklusima. Terapija aprepitantom za adolescente uzrasta od 12 do 17 godina (n=47) sastojala se od aprepitant kapsule 125 mg oralno prvog dana i 80 mgdnevno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Terapija aprepitantom za decu uzrasta od 6 meseci do 12 godina (n=105) sastojala se od aprepitant praška za oralnu suspenziju 3,0 mg/kg (do 125 mg) oralno prvog dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) oralno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Kao kontrolna terapija kod adolescenata uzrasta 12 do 17 godina (n=48) i dece uzrasta 6 meseci do 12 godina (n=102)primenjen je placebo za aprepitant prvog, drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Aprepitant ili placebo i ondansetron su primenjivani1 sat odnosno 30 minuta pre početka hemioterapije. Intravenski deksametazon je bio dopušten kao deo antiemetičke terapije kod pedijatrijskih grupa oba uzrasta, po odluci lekara. Primena aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata je zahtevala smanjenje doze deksametazona za 50%. Smanjenje doze nije bilo potrebno kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju. Deksametazon je primenjen kao deo terapije u Ciklusu 1 kod 29% pedijatrijskih pacijenata koji su primali aprepitant i 28% pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju.

Antiemetičko dejstvo aprepitanta je procenjivano tokom perioda od 5 dana (120 sati) nakon započinjanja hemioterapije Dana 1. Primarna krajnja tačka je bila odgovor u odloženoj fazi (25 do 120 sati nakon započinjanja hemioterapije) u Ciklusu 1. Sažetak ključnih rezultata studije prikazan je u tabeli 4.

Tabela 4: Broj (%) pedijatrijskihpacijenatakojisupotpuno odgovorilinalečenje, bez povraćanja prema terapijskojgrupi i fazi lečenja –Ciklus 1(lečena populacija)

Aprepitant n/m (%) Kontrolna terapija n/m

(%)

PRIMARNA KRAJNJA TAČKA

Potpun odgovor* - odložena 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) faza

DRUGE SPECIFICIRANE KRAJNJE TAČKE

Potpun odgovor* - akutna faza Potpun odgovor* - sve faze Bez povraćanja§ – sve faze

101/152 (66,4) ‡ 61/152 (40,1) † 71/152 (50,7)†

78/150 (52,0) 30/150 (20,0) 32/150 (21,3)

*Potpun odgovor = bez povraćanja, gađenja, podrigivanja i bez primene rezervnih lekova †p <0.01 u poređenju sa kontrolnom terapijom

15 od20

‡p <0.05 u poređenju sa kontrolnom terapijom

§Bez povraćanja= bez povraćanja, gađenja i podrigivanja

n/m=broj pacijenata sa željenim odgovorom /broj pacijenata uključenih u vremenskoj tački. Akutna faza: 0 do 24 sata nakon započinjanja hemioterapije.

Odložena faza: 25 do 120 sati nakon započinjanja hemioterapije. Sve faze: 0 do 120 sati od započinjanja hemioterapije.

Procenjeno vreme do prvog povraćanja nakon započinjanja lečenja je bilo duže sa terapijom aprepitantom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 94,5 sati) u poređenju sa kontrolnom terapijom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 26,0 sati) kako je prikazano na Kaplan-Meier-ovim krivim na slici 2.

Slika 2

Vreme do prve epizode povraćanja od započinjanja primene hemioterapije – pedijatrijski pacijenti u svim fazama –Ciklus 1 (lečena populacija)

Vreme (u satima) od započinjanja hemioterapije

Analiza efikasnosti u subpopulacijama u Ciklusu 1 pokazala je, nezavisno od starosne kategorije, pola, primene deksametazona kao antiemetičke profilakse i emetogenosti hemioterapije, da je aprepitant obezbeđivao bolju kontrolu od kontrolne terapijeimajući u vidu sve tačke ukupnog odgovora.

Aprepitantposedujenelinearnu farmakokinetiku.Sapovećanjemdozesmanjujuseiklirens i apsolutna bioraspoloživost leka.

Resorpcija

Srednjaapsolutna oralna bioraspoloživostaprepitanta je67% za kapsuleod 80 mg i59% za kapsuleod125 mg. Srednja maksimalnakoncentracijaaprepitantauplazmi (Cmax)postižese nakon4sata(tmax). Ukolikose lekprimeniuzstandardni doručak odotprilike,800 kcal energetskevrednosti, dolazidopovećanja površineispodkriveaprepitanta odoko40%.Ovo povećanjesenesmatrakliničkiznačajnim.

Farmakokinetikaaprepitantajenelinearna krozceokliničkiraspondoza. Kod mladihizdravih

16 od20

odraslih osobapovećanjePIK0-bilojeza26% veće oddozno proporcionalnogizmeđu pojedinačnedozeod 80 mg i pojedinačnedoze od 125 mg primenjenena pun želudactj. u sitom stanju.

Nakon oralneprimenepojedinačne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim80 mg na drugi i treći danlečenja, PIK0-24h (srednja vrednost SD)iznosila je19,62,5 mikrograma•h/mL prvog, odnosno 21,26,3 mikrograma•h/mL trećeg dana lečenja. Cmax jebio 1,6 0,36 mikrograma/mL prvog, a 1,40,22 mikrograma/mLtrećegdana lečenja.

Distribucija

Aprepitantsesnažno vezujeza proteineplazme, čak97% (srednja vrednost).Kodljudi, geometrijska sredina volumena distribucijelekau stanjuravnoteže(dinamičkaravnoteža -Vdss) iznosioko 66litara.

Metabolizam

Aprepitantsesnažno metaboliše. Uokviru72sata nakonpojedinačneintravenskeprimeneproleka aprepitanta označenogradioizotopom 14C u dozi od100 mgkodzdravihi mladihodraslihosoba, oko 19% radioaktivnostiuplazmipotičeodaprepitantaštoukazujena značajnoprisustvonjegovih metabolitau plazmi.Uplazmi čovekautvrđenojeprisustvodvanaest metabolitaaprepitanta. Aprepitant senajviše metabolišeoksidacijomna morfolinskomprstenu injegovimbočnimlancima,anovonastali metaboliti ispoljavajuslabuaktivnost.Ispitivanja na mikrozomima ljudskejetreinvitro ukazujunato daaprepitant najvišerazgrađujeizoenzimCYP3A4 uzveoma mali mogućidoprinos izoenzima CYP1A2 iCYP2C19.

Eliminacija

Aprepitantseneizlučuje u nepromenjenomobliku u urinu. Njegovi metabolitiseizlučuju u urinu, žuči i putemfecesa.Nakonpojedinačneintravenskeprimeneprolekaaprepitantaoznačenogradioizotopom 14Cu dozi od100 mg kod zdravih odraslih osoba,57% radioaktivnostiotkriveno jeu urinu,a 45% u fecesu.

Klirensaprepitanta izplazmejedozno zavisaniopada sapovećanjem doze.Raspon jeoko60-72 mL/min uokviruterapijskograspona doza leka.Terminalnopoluvreme eliminacije krećeseurasponu od 9do13 sati.

Farmakokinetikakodposebnihgrupapacijenata

Stariji pacijenti: Nakon primenepojedinačne oralnedozeaprepitanta od 125 mg prvog dana, a zatim 80 mg jednom dnevno od drugog do petog dana lečenja kod starijih pacijenata (65 godina), 24-satna vrednost PIK-aaprepitanta povećala seza21% prvog, odnosno za 36% petog dana lečenja u odnosu na mlađeodrasleosobe.Takođe, kodstarijih pacijenata, Cmax jebio veći za 10% prvog, odnosno za 24% petog dana lečenja u odnosu na mlađeodrasleosobe. Overazlikesenesmatraju klinički značajnim. Stoga nijepotrebnoprilagođavatidozu leka kodstarijihosoba.

Pol:Nakonprimenepojedinačne oralnedozeaprepitantaod125 mg, maksimalna koncentracija(Cmax) aprepitantabila jeza 16% viša kodženanego kod muškaraca.Poluvreme eliminacijeaprepitanta jeza 25% kraćekodžena negokod muškaracaalijevreme za postizanjemaksimalnekoncentracije(tmax) isto kodpripadnika oba pola. Overazlikesenesmatraju kliničkiznačajnim. Stoga nijepotrebno prilagođavati dozu leka Nauzex sa obzirom na polpacijenata.

Oštećenje funkcije jetre: Uticajblageinsuficijencijejetre(Child-Pugh klasaA)nafarmakokinetiku aprepitanta nijekliničkiznačajan.Kodpacijenatasablagominsuficijencijomjetrenijepotrebno prilagođavatidozu.Iz raspoloživihpodataka nijemogućezaključitida liumerenainsuficijencija jetre (Child-Pugh klasa B)utiče nafarmakokinetikuaprepitanta.Nema kliničkihilifarmakokinetičkih podatakakodpacijenatasateškom insuficijencijomjetre(Child-Pugh klasaC).

17 od20

Oštećenje funkcijebubrega:Pacijentisateškimoštećenjem funkcijebubrega(klirens kreatinina30 mL/min), odnosnopacijentisaterminalnombolestibubrega(ESRD)kojisuna hemodijalizi,primilisu pojedinačnu dozu aprepitanta od 240 mg.

Kodpacijenatasateškim oštećenjem funkcijebubrega, vrednostPIK0-ukupnogaprepitanta(slobodnog i vezanog za proteine)smanjila seza 21%,a njegov Cmax za 32% u odnosu na zdravedobrovoljce. Kod pacijenatasa ESRD-omna hemodijalizi vrednostPIK0-ukupnogaprepitanta smanjila seza 42%,a njegov Cmax za32%. Umerenosmanjenjesposobnosti vezivanjaaprepitantazaproteinekodpacijenata sa bubrežnimoboljenjemnijeznačajnouticalo navrednostPIK-a nevezanog,farmakološkiaktivnog lekakod pacijenatasainsuficijencijombubrega uodnosu nazdravedobrovoljce.Hemodijaliza sprovedena 4ili48 satinakonprimeneaprepitanta nijeznačajnouticalana njegovu farmakokinetiku. U dijalizatuje pronađenosamo manjeod0,2% unetedozeleka.

Kodpacijenatasainsuficijencijombubrega, odnosno saESRD-om, kojisuna hemodijalizinije potrebno prilagođavatidozu lekaNauzex.

Pedijatrijska populacija: Kao deo trodnevne terapije, doziranje kapsula aprepitant (125/80/80 - mg) kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) dostiglo je PIK0-24 preko 17 mikrograma·h/mL

prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,4 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,3 mikrograma/mL prvog dana i javljala se nakon oko 4 sata. Kao deo trodnevne terapije, doziranje aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2 – mg/kg) kod pacijenata uzrasta od 6 meseci do 12 godina dostiglo je PIK0-24 preko 17 µg·h/mL prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,1 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,2 mikrograma/mL prvog dana i javljala se između 5. i 7. sata.

Populaciona farmakokinetička analiza aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) pokazuje da pol i rasa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnosizmeđukoncentracijeidejstvaleka

Koristećivisokospecifični marker(tracer)zaNK1 receptor,ispitivanjapomoću pozitronskeemisione tomografije(PET studije)kodzdravih mladihdobrovoljaca muškogpola pokazalasu daprodiranje aprepitanta u mozaki zauzimanjeNK1 receptora zavisiod dozeikoncentracijeleka u plazmi. Za koncentracijeaprepitanta uplazmipostignuteutrodnevnomrežimu lečenjalekomNauzex predviđase da ćeimativišeod 95% zauzimanja NK1 receptorau mozgu.

Pretkliničkipodacidobijeninaosnovukonvencionalnihistraživanjatoksičnostipojedinačnihi ponovljenih doza,genotoksičnosti,rizikaodnastanka karcinoma ireproduktivnetoksičnostine ukazujunapostojanje posebnogrizika za ljude.Ipak,treba imatinaumu da jesistemska izloženost glodara u ispitivanjima bila slična iličak niža od terapijskeizloženosti kod ljudi pridozama od 125 mg/80 mg. Drugimrečima, iako priovim dozama nisu uočenineželjeni efektinareprodukciju, doze primenjenekodživotinja nisu bile dovoljnovisokeda biseizvršila odgovarajućaprocenarizika za ljude.

U studiji juvenilne toksičnosti kod pacova tretiranih postnatalno od dana 10 do dana 63, aprepitant je doveo do ranijeg vaginalnog otvaranja kod ženki od 250 mg/kg dva puta dnevno i do odložene prepucijalne separacije kod mužjaka od 10 mg/kg dva puta dnevno. Nije bilo okvira za klinički relevantnu izloženost. Nije bilo dejstava na parenje, fertilitet ili embriofetalno preživljavanje, kao ni patoloških promena reproduktivnih organa povezanih sa terapijom.

U studiji juvenilne toksičnosti kod pasa tretiranih postnatalno od dana 14 do dana 42, smanjena masa testisa i veličina Leydig-ove ćelije su zapaženi kod mužjaka pri dozi od 6 mg/kg/dan i povećana masa uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa i edem vaginalnog tkiva kod ženki od 4 mg/kg/dan. Nije bilo

18 od20

okvira za klinički relevantnu izloženost aprepitantu. Za kratkoročnu terapiju u skladu sa preporučenim režimom doziranja, ovi nalazi su procenjeni kao da nemaju klinički značaj.

Sadržaj kapsule Saharoza

Celuloza, mikrokristalna, Sfera 500(E460) Hidroksipropilceluloza(E463)

Natrijum-laurilsulfat

Sastav omotačakapsule(125mg)

Želatin

Titan-dioksid(E171) Gvožđe(III)-oksid,crveni(E172)

Sastav omotačakapsule(80mg) Želatin

Titan-dioksid(E 171)

Nijeprimenjivo.

4 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanjeje Aluminium-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj senalazejedanblister sa dve kapsuleod80 mg aprepitanta, jedan blistersa jednomkapsulom od125 mgaprepitanta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Nauzex sadrži aktivnu supstancu aprepitant i pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti neurokinin-1 (NK1) receptora. Mozak ima određenu oblast koja kontroliše mučninu i povraćanje. Lek Nauzex deluje tako što blokira signale koji odlaze u taj deo mozga, i tako smanjuje mučninu i povraćanje. Kristi se kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina u kombinaciji sa drugim lekovima radi sprečavanja mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (lečenje karcinoma) koja je snažan ili umereni izazivač mučnine i povraćanja (kao što su cisplatin, ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

• ako ste vi ili dete alergični (preosetljivi) na aprepitant ili na bilo koji drugi sastojak leka (navedeni su u odeljku 6.)
• istovremeno sa lekovima koji sadrže pimozid (za lečenje psihijatrijskih poremećaja), terfenadin i astemizol (za lečenje sezonske tj. polenske groznice i drugih alergijskih tegoba), cisaprid (za lečenje stomačnih problema). Obavestite Vašeg lekara ako uzimate ili ako dete uzima ove lekove, zato što u tom slučaju Vaša terapija mora da se promeni pre nego što Vi ili dete počnete sa uzimanjem leka Nauzex.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru pre nego što počnete da uzimate lek Nauzex ili date ovaj lek detetu.

Pre lečenja lekom Nauzex recite svom lekaru ako Vi ili dete imate neko oboljenje jetre jer je jetra vrlo važna za razgradnju leka u organizmu. Lekar će zbog toga možda morati da prati stanje Vaše jetre ili jetre deteta.

Deca i adolescenti

Nemojte davati lek Nauzex 125 mg + 80 mg capsule, tvrde deci mlađoj od 12 godina jer 80 mg i 125 mg capsule nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Drugi lekovi i Nauzex

Lek Nauzex može da utiče na delovanje drugih lekova za vreme, kao i nakon prestanka njegove primene. Postoje lekovi koji ne smeju da se uzimaju zajedno sa lekom Nauzex (npr. pimozid, terfenadin, astemizol i cisaprid), ili čija doza treba da se prilagodi prilikom istovremene primene (videti takođe podnaslov Lek Nauzex ne smete koristiti).

Dejstvo leka Nauzex, kao i dejstvo drugih lekova, može da bude izmenjeno ukoliko Vi ili dete uzimate lek Nauzex zajedno sa drugim lekovima, uključujući dole navedene. Molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako Vi ili dete koristite neki od sledećih lekova:

• za sprečavanje neželjene trudnoće, uključujući „anti-bebi pilule“ (hormonski kontaceptivi), flastere, implante ili određene intrauterine uloške (spirale koji se uvode u matericu) koji otpuštaju hormone (jer kada se koriste istovremeno sa lekom Nauzex njihovo delovanje može da izostane). Stoga, tokom uzimanja leka Nauzex, kao i dva meseca nakon prestanka njegove primene, treba koristiti druge nehormonske metode zaštite od trudnoće.
• ciklosporin, takrolimus, sirolimus i everolimus (imunosupresivni lekovi)
• alfentanil i fentanil (lekovi za terapiju bola),
• hinidin (za lečenje nepravilnog rada srca)
• irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid (lekovi za lečenje karcinoma),
• lekovi koji su derivati ergot alkaloida kao što su ergotamin i diergotamin (za lečenje migrene),
• varfarin i acenokumarol (lekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi); možda će biti potrebno da se uradi određeni test krvi,
• rifampicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici za lečenje infekcija),
• fenitoin (za lečenje epilepsije),
• karbamazepin (za lečenje depresije i epilepsije),
• midazolam, triazolam, fenobarbiton (lekovi za smirenje i izazivanje sna),
• kantarion (biljni preparat za lečenje depresije),
• inhibitori proteaze (za lečenje HIV infekcije),
• ketokonazol (osim šampona), itrakonazol, vorikonazol i posakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija),
• nefazodon (za lečenje depresije),
• kortikosteroidi (kao što su deksametazon i metilprednizolon),
• lekovi za tretman anksioznosti (npr. alprazolam), i
• tolbutamid (lek za lečenje dijabetesa)

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Nauzex sa hranom i pićima

Lek Nauzex može da se uzima nezavisno od unosa hrane ili pića.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Nauzex ne treba uzimati u periodu trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno. Pre početka uzimanja leka Nauzex veoma je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko ste Vi ili dete trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili ako nameravate da zatrudnite.

Za informacije u vezi kontracepcije, pogledati odeljak „Drugi lekovi i Nauzex“.

Nije poznato da li se lek Nauzex izlučuje u majčino mleko, stoga se ne preporučuje dojenje odojčeta tokom primene ovog leka. Ako Vi ili dete dojite ili planirate da dojite pre uzimanja leka Nauzex obavestite lekara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Treba uzeti u obzir da nakon upotrebe leka Nauzex neke osobe osećaju vrtoglavicu i pospanost. Ukoliko se nakon upotrebe leka Nauzex Vi ili dete osećate ovako, izbegavajte upravljanje motornim vozilom, vožnju bicikla i rukovanje mašinama ili alatima. (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

Lek Nauzex sadrži saharozu

Lek Nauzex sadrži saharozu. Ukoliko je Vama ili detetu lekar rekao da ne podnosite neke šećere, pre uzimanja ovog leka obratite se lekaru.

Uvek uzimajte ovaj lek ili dajte ovaj lek detetu tačno onako kako Vam je savetovao Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Uzimajte lek

Nauzex uvek zajedno sa nekim od drugih lekova koji sprečavaju mučninu i povraćanje. Nakon terapije lekom Nauzex, Vaš lekar može tražiti da Vi ili dete nastavite sa uzimanjem tog drugog leka za sprečavanje mučnine i povraćanja, uključujući lek iz grupe kortikosteroida (kao što je deksametazon) i 5-HT3 antagonista (kao što je ondansetron), u zavisnosti od režima hemioterapije. Ukoliko niste sigurni da li treba da nastavite terapiju nekim lekom proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Nauzex je:

Dan 1:

• jedna kapsula od 125 mg oralno, jedan sat pre početka primene hemioterapije. i

Dan 2 i Dan 3:

- po jedna kapsula od 80 mg.

• Ako se ne prima hemioterapija, lek Nauzex se uzima ujutru.
• Ako se prima hemioterapija, Lek Nauzex treba uzeti jedan sat pre početka primene hemioterapije.

Nauzex se može uzimati sa ili bez hrane.

Nauzex kapsula treba da se proguta cela, sa malo tečnosti.

Ako ste uzeli više leka Nauzex nego što treba

Nikada ne uzimajte više kapsula nego što Vam je preporučio Vaš lekar. Ukoliko ste Vi ili Vaše dete uzeli više kapsula, odmah kontaktirajte Vašeg lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nauzex

Ako Vi ili dete propustite da uzmete jednu dozu leka potražite savet od Vašeg lekara.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Nauzex i obratite se odmah Vašem lekaru ako Vi ili dete primetite bilo koju od sledećih neželjenih reakcija, koje mogu biti ozbiljne, i zbog kojih će Vama ili detetu možda biti potreban hitan medicinski tretman:

• koprivnjača, osip, svrab, teškoće pri disanju ili gutanju (učestalost nije poznata, ne može se proceniti iz raspoloživih podataka); ovo su znaci alergijske reakcije.

Ostala prijavljena neželjena dejstva su navedena u nastavku.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• zatvor, smetnje u varenju,
• glavobolja,
• premorenost,
• gubitak apetita,
• štucanje,
• povišene vrednosti enzima jetre u Vašoj krvi.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• vrtoglavica, pospanost,
• akne, kožni osip,
• anksioznost (uznemirenost),
• podrigivanje, mučnina, povraćanje, gorušica, bol u stomaku, suvoća usta, gasovi,
• učestalo mokrenje praćeno bolom ili osećajem pečenja,
• slabost, opšti osećaj slabosti
• naleti vrućine/crvenilo lica ili kože,
• ubrzan ili nepravilan rad srca,
• groznica sa povećanim rizikom od pojave infekcija, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca.

Retka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• otežano razmišljanje, nedostatak energije, poremećaj ukusa,
• osetljivost kože na sunce, prekomerno znojenje, masna koža, ranice na koži, svrab i crvenilo kože, Stivens-Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (retka ozbiljna kožna reakcija),
• euforija (stanje preterane sreće), dezorijentacija (gubitak osećaja za vreme i prostor).
• bakterijska infekcija, gljivična infekcija,
• težak zatvor, čir na želucu, zapaljenje tankog i debelog creva, ranice u ustima, nadutost.
• učestalo mokrenje, mokrenje većih količina mokraće nego što je normalno, prisustvo šećera ili krvi u urinu,
• osećaj neugodnosti u grudima, oticanje, promena načina hoda,
• kašalj, nagomilavanje sluzi u dnu grla, nadraženo grlo, kijanje, bolno grlo,
• curenje i svrab oka,
• zujanje (zvonjava) u ušima,
• grčevi u mišićima, mišićna slabost,
• preterana žeđ,
• usporen rad srca, bolest srca i krvnih sudova,
• smanjen broj belih krvnih zrnaca, nizak nivo natrijuma u krvi, gubitak telesne mase.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju („Važi do:“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Kapsulu izvaditi iz blistera neposredno pre nego što ćete je uzeti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Nauzex

Jedna kapsula, tvrda leka Nauzex od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta. Jedna kapsula, tvrda leka Nauzex od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

Ostali sastojci su:

Sadržaj kapsule: saharoza; celuloza, mikrokristalna, Sfera 500 (E 460); hidroksipropilceluloza (E 463); natrijum-laurilsulfat.

Sastav omotača kapsule (125 mg): želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Sastav omotača kapsule (80 mg): želatin; titan-dioksid (E 171).

Kako izgleda lek Nauzex i sadržaj pakovanja

Kapsula od 125 mg je neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 1, tela bele boje i kape ružičaste boje, dužine oko 19,0 mm, sadrži bele do skoro bele pelete.

Kapsula od 80 mg je neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 2, tela i kape bele boje, dužine oko 17,4 mm, sadrži bele do skoro bele pelete.

Unutrašnje pakovanje je Aluminium-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta i jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12 Beograd, Srbija

Proizvođači:

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A.,

Grčka, Larisa, Larisa Industrial Area

TEVA OPERATIONS POLAND

SP.Z.O.O., Poljska, Krakow, 80, Mogilska street

MERCKLE GMBH, NemačkaBlaubeuren, Ludwig-Merckle-Strasse 3

-Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta

Broj i datum dozvole:

515-01-05090-17-001 od 15.08.2019

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih sa izrazito emetogenom i

umereno emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Nauzex 125 mg/80 mg se daje kao deo kombinovane terapije (videti odeljak Doziranje i način primene).