Nauzex® 125mg kapsula, tvrda

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih sa izrazito emetogenom i

umereno emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Nauzex 125 mg/80 mg se daje kao deo kombinovane terapije (videti odeljak 4.2).

Doziranje

Odrasli

Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje kortikosteroid i 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je jedna kapsula od 125 mg oralno, jednom dnevno jedan sat pre početka hemioterapije prvog dana i 80 mg oralno, jednom dnevno drugog i trećeg dana terapije, ujutru.

Sledeći terapijski režimi su preporučeni radi sprečavanja mučnine i povraćanja povezanih sa emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih:

Režim pri izrazito emetogenoj hemioterapiji

Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije, a zatim ujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.

Režim pri umereno emetogenoj hemioterapiji

Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.

Podaci o efikasnosti u kombinaciji sa drugim kortikosteroidima i 5-HT3 antagonistima su ograničeni. Za više podataka o istovremenoj primeni sa kortikosteroidima videti odeljak 4.5. Potražiti kompletne podatke o 5-HT3 antagonistima koji se daju istovremeno sa ovim lekom u njihovim Sažecima karakteristika leka.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta 12 do 17 godina)

Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je Nauzex kapsula od 125 mg oralno, dana 1 i 80 mg oralno dana 2 i 3. Nauzex se primenjuje oralno, jedan sat pre početka hemioterapije dana 1, 2 i 3. Ukoliko se dana 2 i 3 ne daje hemioterapija, Nauzex treba primeniti ujutru. Videti Sažetak karakteristika leka za odabrani 5-HT3 antagonist za informaciju o odziranju.

Ukoliko se uz Nauzex istovremeno primenjuje i kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primeniti 50% uobičajene doze kortikosteroida (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana kod dece mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.

Opšta populacija

Podaci o efikasnosti kombinacija sa drugim kortikosteroidima i 5-HT3 antagonistima su ograničeni. Za dodatne informacije o istovremenoj primeni sa kortikosteroidima videti odeljak 4.5. Molimo, pogledati SmPC za istovremeno primenjene 5-HT3 antagoniste.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu u zavisnosti od pola (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem f unkcije jetre su ograničeni, dok podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre nema. Aprepitant treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Tvrdu kapsulu je potrebno celu progutati.

Lek Nauzex može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak leka naveden u odeljku 6.1. Istovremena primena sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (videti odeljak

4.5).

Pacijenti sa umerenom do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, dok podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre nedostaju. Stoga, kod ovih pacijenata lek Nauzex treba oprezno primenjivati (videti odeljak 5.2).

CYP3A4-interakcije

Lek Nauzex treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji istovremeno (oralnim putem) primenjuju lekove koji se primarno metabolišu putem CYP3A4, a koji imaju malu terapijsku širinu, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i hinidin (videti odeljak 4.5). Dodatno, posebnu pažnju treba obratiti pri istovremenoj primeni sa irinotekanom, jer ova kombinacija može dovesti do povećanja toksičnosti irinotekana.

Istovremena primena sa varfarinom (supstrat CYP2C9)

Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom treba strogo pratiti vrednost INR-a (International Normalized Ratio - INR) tokom terapije lekom Nauzex, kao i tokom dve nedelje nakon svakog trodnevnog režima lečenja lekom Nauzex (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa hormonskim kontraceptivima

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku istovremene primene leka Nauzex, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Stoga, dok traje terapija lekom Nauzex, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Nauzex, treba koristiti alternativna nehormonska kontraceptivna sredstva (videti odeljak 4.5).

Pomoćne supstance:

Lek Nauzex sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umereni inhibitor, ali i induktor CYP3A4. Aprepitant takođe indukuje CYP2C9. Tokom lečenja lekom Nauzex dolazi do inhibicije CYP3A4. Nakon završetka terapije, lek Nauzex dovodi do prolazne blage indukcije CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije. Izgleda da aprepitant ne stupa u interakciju sa P-glikoproteinskim transporterom, na šta ukazuje izostanak interakcije aprepitanta sa digoksinom.

Efekat aprepitanta na farmakokinetiku drugih lekova CYP3A4 inhibicija:

Kao umereni inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može da dovede do povećanja koncentracija u plazmi onih lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 ako se primenjuju istovremeno sa lekom Nauzex. Ukupna izloženost oralno primenjenih supstrata CYP3A4 može da se poveća oko tri puta kod istovremene trodnevne primene leka Nauzex, a očekuje se da će efekat aprepitanta na njihovu koncentraciju u plazmi biti manji ako se ovi lekovi primenjuju intravenski. Lek Nauzex ne sme da se primenjuje zajedno sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (videti odeljak 4.3). Inhibicija enzima CYP3A4 aprepitantom može dovesti do povećanja koncentracija ovih supstanci u plazmi, usled čega može doći do potencijalno ozbiljnih i

životno-ugrožavajućih neželjenih reakcija. Oprez je neophodan prilikom istovremene primene leka Nauzex i oralno primenjenih lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 i male su terapijske širine kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i hinidin (videti odeljak 4.4).

Kortikosteroidi:

Deksametazon: Tokom istovremenog terapijskog režima sa lekom Nauzex 125 mg/80 mg trebalo bi smanjiti uobičajenu oralnu dozu deksametazona za oko 50%. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji imaju mučninu i

povraćanje, povezano sa hemioterapijom doza deksametazona određivana je na osnovu njegovih interakcija sa drugim lekovima (videti odeljak 4.2). Lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg sa 20 mg deksametazona datog oralno prvog dana, kao i u dozi od 80 mg sa 8 mg/dan deksametazona davanog od drugog do petog dana, povećavao je PIK deksametazona (koji je supstrat CYP 3A4) 2,2 puta prvog i petog dana.

Metilprednizolon: Tokom istovremenog terapijskog režima sa lekom Nauzex 125 mg/80 mg, treba smanjiti uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona za oko 25%, a uobičajenu oralnu dozu za oko 50%. Lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana terapijskog režima, povećavao je PIK metilprednizolona, koji je CYP 3A4 supstrat, za 1,3 puta prvog dana i 2,5 puta trećeg dana terapije, kada se metilprednizolon primeni intravenski u dozi od 125 mg prvog i 40 mg oralno drugog i trećeg dana.

Kod produženog lečenja metilprednizolonom, PIK metilprednizolona može da se smanji unutar dve nedelje od početka primene leka Nauzex zato što aprepitant deluje kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj efekat biti izraženiji kod oralne primene metilprednizolona.

Lekovi za hemioterapiju kancera:

U farmakokinetičkim studijama, lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg prvog dana lečenja i 80 mg/dan drugog i trećeg dana, nije uticao na farmakokinetiku docetaksela primenjenog intravenski prvog dana lečenja ili vinorelbina primenjenog intravenski prvog ili osmog dana lečenja. Kako je uticaj leka Nauzex na farmakokinetiku oralno primenjivanih supstrata za CYP3A4 veći nego na farmakokinetiku intravenski primenjivanih supstrata za CYP3A4, ne može se isključiti mogućnost interakcije sa oralno primenjenim hemioterapijskim lekovima koji se primarno ili delimično metabolišu putem CYP3A4 (na primer etopozid, vinorelbin). Preporučuje se oprez i dodatni nadzor pacijenata koji primaju ove lekove (videti odeljak 4.4). U post-marketinškom periodu, nakon istovremene primene aprepitanta i ifosfamida, prijavljena je neurotoksičnost (potencijalna neželjena reakcija ifosfamida).

Imunosupresivi:

Tokom trodnevnog tretmana mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (CINV), očekivano je prolazno umereno povećanje, a potom blago smanjenje u izloženosti imunosupresivima koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus i sirolimus). Uzimajući u obzir da trodnevni režim kratko traje, kao i da su ove promene u izloženosti vremenski zavisne, ne preporučuje se smanjenje doze imunosupresiva tokom tri dana istovremene primene sa lekom Nauzex.

Midazolam:

Pri istovremenoj primeni sa lekom Nauzex (125 mg/80 mg) treba uzeti u obzir potencijalne efekte povećanja koncentracije midazolama i drugih benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Lek Nauzex povećavao je PIK midazolama (osetljivog supstrata CYP3A4) i to 2,3 puta prvog dana i 3,3 puta petog dana terapije, kada je pojedinačna oralna doza midazolama od 2 mg primenjena istovremeno prvog i petog dana sa lekom Nauzex, datog u dozi od 125 mg prvog dana lečenja i 80 mg/dan od drugog do petog dana lečenja.

U drugoj studiji sa intravenski primenjenim midazolamom, Nauzex je davan u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana, a 2 mg midazolama je dato intravenski pre davanja trodnevne terapije Nauzexa i četvrtog, osmog i petnaestog dana. Nauzex je povećavao PIK midazolama 25% četvrtog dana i smanjivao PIK midazolama 19% osmog dana i 4% petnaestog dana. Ovi efekti nisu smatrani klinički značajnim.

U trećem kliničkom ispitivanju intravenske i oralne primene midazolama, lek Nauzex (u dozi od 125mg prvog dana i 80mg/dan drugog i trećeg dana) primenjivan je u kombinaciji sa ondansetronom (u dozi od 32 mg prvog dana) i sa deksametazonom (u dozi od 12 mg prvog dana i 8 mg od drugog do četvrtog dana). Ova kombinacija (Nauzex, ondansetron i deksametazon) dovela je do pada vrednosti PIK oralnog midazolama za 16% šestog, 9% osmog, 7% petnaestog i 17% dvadeset drugog dana. Ovo dejstvo se nije smatralo klinički značajnim.

Završena je još jedna studija sa intravenskom primenom midazolama i oralnom primenom leka Nauzex. Midazolam je primenjen intravenski u dozi od 2 mg jedan sat posle oralne primene pojedinačne doze od 125 mg leka Nauzex. PIK u plazmi midazolama povećan je 1,5 puta. Ovo dejstvo se nije smatralo klinički značajnim.

Indukcija:

Kao slab induktor CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se eliminišu ovim putevima, u toku dve nedelje od početka njegove primene. Ovo dejstvo može da postane uočljivo tek nakon završetka trodnevne terapije lekom Nauzex. Za supstrate izoenzima CYP2C9 i CYP3A4, indukcija je privremene i prolazne prirode i dostiže maksi mum 3 - 5 dana nakon završetka trodnevne primene leka Nauzex. Ovakvo dejstvo traje nekoliko dana da bi se postupno smanjilo (ispod klinički značajnog nivoa) dve nedelje nakon završetka terapije lekom Nauzex. Blaga indukcija glukuronidacije takođe je uočena kod sedmodnevne oralne primene aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema dovoljno podataka o dejstvu aprepitanta na CYP2C8 i CYP2C19. Preporučuje se oprez pri primeni varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih lekova za koje se zna da se metabolišu putem CYP2C9, u toku uzimanja aprepitanta u ovom vremenskom periodu.

Varfarin:

Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji varfarinom protrombinsko vreme (INR) je potrebno strogo kontrolisati za vreme terapije lekom Nauzex i dve nedelje nakon svakog trodnevnog terapijskog režima lekom Nauzex za sprečavanje mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (videti odeljak 4.4). Kada je prvog dana lečenja lek Nauzex primenjen u jednokratnoj dozi od 125 mg, a drugog i trećeg dana u dozi od 80 mg na zdravim dobrovoljcima čije je stanje stabilisano dugoročnim lečenjem varfarinom, trećeg dana lečenja nije primećeno bilo kakvo dejstvo leka Nauzex na PIK R(+) ili S(-) varfarina u plazmi. Međutim, pet dana nakon završetka terapijskog režima leka Nauzex zabeleženo je smanjenje koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, praćeno padom INR za 14%.

Tolbutamid:

Terapijski režim lekom Nauzex u dozi od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim u dozi od 80 mg drugog i trećeg dana lečenja, doveo je do smanjenja PIK-a tolbutamida (supstrata CYP2C9) od 23% četrvtog, 28% osmog i 15% petnaestog dana terapije kada je tolbutamid primenjen u pojedinačnoj oralnoj dozi od 500 mg pre trodnevnog terapijskog režima lekom Nauzex, kao i četvrtog, osmog i petnaestog dana.

Hormonski kontraceptivi:

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku istovremene primene leka Nauzex, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Stoga, dok traje lečenje lekom Nauzex, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Nauzex, treba koristiti alternativna nehormonska kontraceptivna sredstva.

U kliničkom ispitivanju, pojedinačne doze oralnog kontraceptiva sa etinilestradiolom i noretindronom, primenjivane su od prvog do dvadeset prvog dana terapije lekom Nauzex koji se primenjivao u dozi od 125 mg osmog i 80 mg dnevno devetog i desetog dana, u kombinaciji sa ondansetronom u intravenskoj dozi od 32 mg osmog dana i oralnim deksametazonom u dozi od 12 mg osmog dana, a zatim u dozi od 8 mg dnevno devetog, desetog i jedanaestog dana. Od devetog do dvadeset prvog dana ovog ispitivanja zabeleženo je smanjenje koncentracije etinilestradiola čak od 64% kao i 60% smanjenje koncentracije noretindrona.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, aprepitant nije klinički značajno uticao na farmakokinetiku ondansetrona, granisetrona ili hidrodolasetrona (aktivnog metabolita dolasetrona).

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pažljivo pristupiti istovremenoj primeni leka Nauzex i lekova koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 (na primer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) zato što ova kombinacija može da dovede do višestrukog povećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (videti odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu leka Nauzex sa lekovima koji snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primer rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) zato što ovakva kombinacija može da dovede do smanjenja koncentracije aprepitanta u plazmi, a time i do smanjenja terapijske efikasnosti leka Nauzex. Ne preporučuje se istovremena primena leka Nauzex i kantariona (Hypericum perforatum).

Ketokonazol:

Pojedinačna doza leka Nauzex od 125 mg petog dana desetodnevnog režima lečenja ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, u dozi od 400 mg na dan, dovela je do petostrukog povećanja površine ispod krive aprepitanta i oko trostrukog produženja njegovog srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije.

Rifampicin:

Pojedinačna doza leka Nauzex od 375 mg devetog dana četrnaestodnevnog režima lečenja rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4, u dozi od 600 mg na dan, dovela je do smanjenja površine ispod krive aprepitanta za 91% i skraćenja njegovog srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije za 68%.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija rađene su samo kod odraslih.

Kontracepcijakod muškaracaižena

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku istovremene primene leka Nauzex, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Stoga, dok traje lečenje lekom Nauzex, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Nauzex, treba koristiti alternativna nehormonska kontraceptivna sredstva (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Klinički podaci o uticaju aprepitanta na trudnoću nisu raspoloživi. Potencijal aprepitanta za reproduktivnu toksičnost nije potpuno utvrđen, pošto tokom pretkliničkih ispitivanja, kod životinja nisu postignute doze izloženosti veće od terapijskih doza (125mg/80mg) koje se primenjuju kod ljudi. Sprovedena ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Nisu

poznati potencijalni efekti na reprodukciju kod promena (alteracija) u neurokininskoj regulaciji. Lek Nauzex ne treba primenjivati u trudnoći osim u slučajevima kada je to apsolutno neophodno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se kod ljudi aprepitant izlučuje u majčino mleko i stoga se ne preporučuje dojenje tokom primene leka Nauzex.

Fertilitet

Potencijal aprepitanta da utiče na fertilitet nije u potpunosti okarakterisan, pošto u pretkliničkim istraživanjima kod životinja nisu postignute doze izloženosti veće od terapijskih doza koje se primenjuju kod ljudi. Sprovedena ispitivanja uticaja na fertilitet nisu utvrdila postojanje direktnog ili indirektnog štetnog dejstva na sposobnost parenja, fertilitet, embrio-fetalni razvoj, broj spermatozoida ili njihovu pokretljivost (videti odeljak 5.3).

Lek Nauzex može imati manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom ili biciklom i rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da su prijavljeni nesvestica i zamor nakon upotrebe leka Nauzex (videti odeljak 4.8).

Sažetprikazbezbednosnog profila

Bezbednost aprepitanta ispitivana je kod približno 6500 odraslih ispitanika u više od 50 studija i kod 184 dece i adolescenata u dve ključne pedijatrijske kliničke studije.

Najčešće neželjene reakcije kod odraslih pacijenata na visoko-emetogenoj hemioterapiji (HEC), koje su se pojavljivale sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupi na standardnoj terapiji, bile su: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povišene vrednosti ALT (2,8% naspram 1,1%), dispepsija

(2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%) i smanjen apetit (2,0% naspram 0,5%). Najčešća neželjena reakcija kod pacijenata na umereno- emetogenoj hemioterapiji (MEC) koja je prijavljena sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupi na standardnoj terapiji, bila je umor (1,4% naspram 0,9%).

Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata na emetogenoj antikancerskoj hemioterapiji, koje su se pojavljivale sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u kontrolnoj grupi, bile su: štucanje (3,3% naspram 0,0%), i crvenilo (1,1% naspram 0,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, pojavljivale su se sa većom incidencom kod pacijenata na aprepitantu nego kod pacijenata na standardnoj terapiji u populacijama odraslih i pedijatrijskih pacijenata (na osnovu zbirne analize kliničkih studija kod pacijenata na visoko-emetogenoj -HEC i umereno- emetogenoj hemioterapiji – MEC) ili su prijavljene u post-marketinškom periodu. Kategorije učestalosti prikazane u tabeli bazirane su na studijama kod odraslih pacijenata; Učestalost registrovana u pedijatrijskim studijama je bila slična ili manja, osim ako je posebno prikazano u tabeli. Neka manje učestala neželjena dejstva u populaciji odraslih nisu registrovana u pedijatrijskim studijama.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana kao:

Veoma česte (1/10); česte (1/100 do 1/10); povremene (1/1000 do 1/100); retke (1/10000 do1/1000) i veoma retke (1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

*Mučnina i povraćanje su u prvih pet dana nakon hemioterapije evidentirani su kao primarni parametri efikasnosti, a tek nakon tih pet dana kao neželjena dejstva.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene u multiciklusnom produženju visoko-emetogenih (HEC) i umereno- emetogenih (MEC) studija, u kojima je bilo do šest dodatnih ciklusa hemioterapije, uglavnom su bile slične neželjenim reakcijama koja su zabeležene u prvom ciklusu hemiot erapije.

U jednoj dodatnoj komparativnoj studiji kod pacijenata na visoko-emetogenoj hemioterapiji (sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni komparator), u kojoj je 1169 pacijenata primalo aprepitant uz visoko-emetogenu hemioterapiju, profil neželjenih reakcija bio je uopšteno sličan profilu zabeleženom u drugim ovakvim ispitivanjima sa aprepitantom.

Dodatne neželjene reakcije zabeležene u studijama kod odraslih pacijenata sa postoperativnom mučninom i povraćanjem (PONV), koja su se pojavljivala sa većom incidencijom u grupi na aprepitantu nego u grupi na ondasetronu, bile su: bol u gornjem delu abdomena, neprijatni zvukovi u crevima, konstipacija*, dizartrija, dispnea, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, senzorni poremećaji, osećaj nelagodnosti u abdomenu, subileus*, smanjena oštrina vida i zviždanje u plućima.

* Prijavljeno kod pacijenata koji su primali veću dozu aprepitanta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lekom Nauzex, primeniti uobičajene suportivne mere i nadgledati pacijenta. Pošto aprepitant deluje antiemetički, izazivanje na povraćanje pomoću drugih lekova ne bi bilo efikasno.

Aprepitant se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje

ATC šifra: A04AD12

Aprepitant je selektivni antagonista visokog afiniteta, mesta vezivanja humane supstance P na neurokinin 1 (NK1) receptorima.

3-dnevni režim terapije aprepitantom

U dva randomizirana, dvostruko slepa ispitivanja sa ukupno 1094 pacijenata na hemioterapiji koji su primali cisplatin u dozi od  70 mg/m2, upoređivani su režimi lečenja aprepitanta u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (videti odeljak 4.2) sa standardnim režimom lečenja (placebo sa ondansetronom primenjenim intravenski u dozi od 32 mg plus 20 mg deksametazona oralno na prvi dan lečenja, i u dozi od 8 mg dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana lečenja). Iako se doza od 32 mg intravenski primenjenog ondansetrona koristila u kliničkim ispitivanjima, ovo više nije preporučena doza. Pogledajte sažetak karakteristika izabranog 5-HT3 antagoniste za informacije o odgovarajućem doziranju.

Procena efikasnosti zasnivala se na sledećem zbirnom parametru efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao potpuni izostanak povraćanja i nekorišćenja druge terapijske linije tj. davanja lekova za brzo uklanjanje simptoma), a najviše u prvom ciklusu terapije. Analizirani su rezultati svakog ispitivanja zasebno, a onda za obe studije zajedno.

U Tabeli 1 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih analizom zbirnih podataka:

Tabela 1: Procenat odraslih pacijenata na izrazito emetogenoj hemioterapiji koji su odgovorili na lečenje, a na osnovu terapijske grupe i faze lečenja – 1. Ciklus

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i istovremenoj hemioterapiji koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i logističkih modela.

† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i

odložene faze, dok su podaci za jednog pacijenta na standarnoj terapiji dostupni samo za odloženu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i akutne faze.

Procenjeno vreme do prvog povraćanja u zbirnoj analizi prikazano je pomoću Kaplan- Majerove krive na Slici 1.

lika 1: Vreme (u satima)Procenat pacijenata na izrazito emetogenoj hemioterapiji, a koji tokom određenog vremena nisu povraćali – 1. Ciklus

Statistički značajne razlike u efikasnosti takođe su zabeležene i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista dva klinička ispitivanja 851 pacijent je nastavio sa ponovljenim ciklusima hemioterapije do najviše pet dodatnih ciklusa. Efikasnost lečenja aprepitantom je očigledno zadržana tokom svih ciklusa.

U jednom randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju na ukupno 866 pacijenata (864 žene i 2 muškarca) na hemioterapiji koja je uključivala ciklofosfamid u dozi od 750 do 1500 mg/ m2, ili kombinaciju ciklofosfamida u dozi od 500 do 1500 mg/m2 sa doksorubicinom

( 60 mg/ m2), ili epirubicinom ( 100 mg/m2), poređeni su režimi lečenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (videti odeljak 4.2) sa standardnim režimom lečenja (placebo sa ondansetronom u oralnoj dozi od 8 mg (dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon u oralnoj dozi od 20 mg prvog dana).

Procena efikasnosti zasnivala se na sledećem zbirnom parametru efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao potpuni izostanak povraćanja i primene druge linije terapije), a najviše u prvom ciklusu terapije.

U Tabeli 2 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih analizom podataka iz ovog ispitivanja.

Tasbela 2: Procenat pacijenata koji su odgovorili na lečenje, a na osnovu terapijske grupe i faze lečenja – 1. ciklus

Umereno emetogena hemioterapija

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema godinama starosti pacijenta ( 55 godina,  55 godina) i istraživačkoj grupi, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i logističkih modela.

† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i odložene faze.

U istom kliničkom ispitivanju, 744 pacijenta je nastavilo sa ponovljenim ciklusima hemioterapije do najviše tri dodatna ciklusa. Efikasnost lečenja aprepitantom je očigledno zadržana tokom svih ciklusa.

U drugom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, poređen je terapijski režim aprepitantom sa standardnom

terapijom kod 848 pacijenata (652 žene, 196 muškaraca) na hemioterapiji koja je uključivala bilo koju intravensku dozu oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; ciklofosfamid dat intravenski (<1500 mg/m2); ili citarabin dat intravenski (>1 g/m2). Pacijenti na terapijskom režimu aprepitantom primali su hemotreapiju za lečenje različitih tipova tumora uključujući njih 52% sa rakom dojke, 21% sa rakom gastrointestinalnog trakta uključujući kolorektalni kancer, 13% sa

rakom pluća i 6% sa ginekološkim kancerom. Terapijski režim aprepitantom u kombinaciji sa ondansetron/deksametazon režimom (videti odeljak 4.2) poređen je sa standardnom terapijom (placebo u kombinaciji sa 8 mg ondansetrona dnevno (dva puta prvog dana, i na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon 20 mg oralno prvog dana).

Efikasnost je bila bazirana na evaluaciji sledeći primarnih i ključnih sekundarnih krajnjih tačaka ispitivanja: Izostanak povraćanja tokom kompletnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije), evaluacija bezbednosti i podnošljivosti terapijskog režima aprepitantom za lečenje mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (CINV), kao i potpuni odgovor (koji se definiše kao izostanak povraćanja i potrebe za pomoćnom terapijom) tokom kompletnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije). Dodatno, izostanak klinički značajne mučnine tokom kompletnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije) ispitivana je kao eksplorativna krajnja tačka, i u akutnoj i odloženoj fazi u sklopu post-hoc analize.

Sažetak ključnih rezultata studije prikazan je u Tabeli 3.

Tabela 3: Procenat pacijenata koji su odgovorili na lečenje, a na osnovu terapijske grupe i faze lečenja u studiji 2 – 1. ciklus

Umereno emetogena hemioterapija

* Intervali poverenja su izračunati bez podešavanja u odnosu na pol i region, koji su bili uključeni u primarnu analizu

primenjujući logističke metode.

Korist kombinovane terapije aprepitantom u celoj studijskoj populaciji većinom proizilazi iz rezultata kod pacijenata koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na starost, vrstu tumora i pol. Potpuni

odgovor na režim lečenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slepoj kliničkoj studiji sa komparativnim lekom u koju je bilo uključeno 302 deteta i adolescenta (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) koja su primala umereno do izrazito emetogenu terapiju, terapija aprepitantom je poređena sa kontrolnom terapijom za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (CINV).

Efikasnost terapije aprepitantom je procenjena u jednom ciklusu (ciklus 1.). Pacijenti su imali mogućnost da prime aprepitant u otvorenom praćenju u narednim ciklusima (opciono, Ciklusi 2-6). Međutim, efikasnost nije procenjivana u ovim opcionim ciklusima. Terapija aprepitantom za adolescente uzrasta od 12 do 17 godina (n=47) sastojala se od aprepitant kapsule 125 mg oralno prvog dana i 80 mg/dnevno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Terapija aprepitantom za decu uzrasta od 6 meseci do 12 godina (n=105) sastojala se od aprepitant praška za oralnu suspenziju 3,0 mg/kg (do 125 mg) oralno prvog dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) oralno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Kao kontrolna terapija kod adolescenata uzrasta 12 do 17 godina (n=48) i dece uzrasta 6 meseci do 12 godina (n=102) primenjen je placebo za aprepitant prvog, drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Aprepitant ili placebo i ondansetron su primenjivani 1 sat odnosno 30 minuta pre početka hemioterapije. Intravenski deksametazon je bio dopušten kao deo antiemetičke terapije kod pedijatrijskih grupa oba uzrasta, po odluci lekara. Primena aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata je zahtevala smanjenje doze deksametazona za 50%. Smanjenje doze nije bilo potrebno kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju. Deksametazon je primenjen kao deo terapije u Ciklusu 1 kod 29% pedijatrijskih pacijenata koji su primali aprepitant i 28% pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju.

Antiemetičko dejstvo aprepitanta je procenjivano tokom perioda od 5 dana (120 sati) nakon započinjanja hemioterapije Dana 1. Primarna krajnja tačka je bila odgovor u odloženoj fazi (25 do 120 sati nakon započinjanja hemioterapije) u Ciklusu 1. Sažetak ključnih rezultata studije prikazan je u tabeli 4.

Tabela 4: Broj (%) pedijatrijskih pacijenata koji su potpuno odgovorili na lečenje, bez povraćanja po terapijskoj grupi i fazi lečenja – Ciklus 1 (lečena populacija)

Procenjeno vreme do prvog povraćanja nakon započinjanja lečenja je bilo duže sa terapijom aprepitantom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 94,5 sati) u poređenju sa kontrolnom terapijom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 26,0 sati) kako je prikazano na Kaplan-Meier-ovim krivim na slici 2.

Slika 2

Vreme do prve epizode povraćanja od započinjanja primene hemioterapije – pedijatrijski pacijenti u svim fazama – Ciklus 1 (lečena populacija)

Analiza efikasnosti u subpopulacijama u Ciklusu 1 pokazala je , nezavisno od starosne kategorije, pola, primene deksametazona kao antiemetičke profilakse i emetogenosti hemioterapije, da je aprepitant obezbeđivao bolju kontrolu od kontrolne terapije imajući u vidu sve tačke ukupnog odgovora.

Aprepitant poseduje nelinearnu farmakokinetiku. Sa povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost leka.

Resorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg i 59% za kapsule od 125 mg. Srednja maksimalna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postiže se nakon 4 sata (tmax). Ukoliko se lek primeni uz standardni doručak od otprilike, 800 Kcal energetske vrednosti, dolazi do povećanja površine ispod krive aprepitanta od oko 40%. Ovo povećanje se ne smatra klinički značajnim.

Farmakokinetika aprepitanta je nelinearna kroz ceo klinički raspon doza. Kod mladih i zdravih odraslih osoba povećanje PIK0- bilo je za 26% veće od dozno proporcionalnog između pojedinačne doze od 80 mg i pojedinačne doze od 125 mg primenjene na pun želudac tj. u sitom stanju.

Nakon oralne primene pojedinačne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim 80 mg na drugi i treći dan lečenja, PIK0-24h (srednja vrednost  SD) iznosila je 19,6  2,5 µg•h/mL prvog, odnosno 21,2  6,3 µg•h/mL trećeg dana lečenja. Cmax je bio 1,6  0,36 µg/mL prvog, a 1,4  0,22

µg/mL trećeg dana lečenja.

Distribucija

Aprepitant se snažno vezuje za proteine plazme, čak 97% (srednja vrednost). Kod ljudi, geometrijska sredina volumena distribucije leka u stanju ravnoteže (dinamička ravnoteža - Vdss) iznosi oko 66 litara.

Metabolizam

Aprepitant se snažno metaboliše. U okviru 72 sata nakon pojedinačne intravenske primene proleka aprepitanta označenog radioizotopom 14C u dozi od 100 mg kod zdravih i mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi potiče od aprepitanta što ukazuje na značajno prisustvo njegovih metabolita u plazmi.U plazmi čoveka utvrđeno je prisustvo dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se najviše metaboliše oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim bočnim lancima, a novonastali metaboliti ispoljavaju slabu aktivnost. Ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre in vitro ukazuju na to da aprepitant najviše razgrađuje izoenzim CYP3A4 uz veoma mali mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se ne izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Njegovi metaboliti se izlučuju u urinu, žuči i putem fecesa. Nakon pojedinačne intravenske primene proleka aprepitanta označenog radioizotopom 14C u dozi od 100 mg kod zdravih odraslih osoba, 57% radioaktivnosti otkriveno je u urinu, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme je dozno zavisan i opada sa povećanjem doze. Raspon je oko 60-72 mL/ min u okviru terapijskog raspona doza leka. Terminalno poluvreme eliminacije kreće se u rasponu od 9 do 13 sati.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Starije osobe: Nakon primene pojedinačne oralne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana, a zatim 80 mg jednom dnevno od drugog do petog dana lečenja kod starijih pacijenata ( 65 godina), 24-časovna vrednost PIK-a aprepitanta povećala se za 21% prvog, odnosno za 36% petog dana lečenja u odnosu na mlađe odrasle osobe. Takođe, kod starijih pacijenata, Cmax je bio veći za 10% prvog, odnosno za 24% petog dana lečenja u odnosu na mlađe odrasle osobe. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim.

Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka kod starijih osoba.

Pol: Nakon primene pojedinačne oralne doze aprepitanta od 125 mg, maksi malna koncentracija (Cmax) aprepitanta bila je za 16% viša kod žena nego kod muškaraca. Poluvreme eliminacije aprepitanta je za 25% kraće kod žena nego kod muškaraca ali je vreme za postizanje maksimalne koncentracije (tmax) isto kod pripadnika oba pola. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka Nauzex sa obzirom na pol pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre: Uticaj blage insuficijencije jetre (Child-Pugh klasa A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz raspoloživih podataka nije moguće zaključiti da li umerena insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa B) utiče na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C).

Oštećenje funkcije bubrega: Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 mL/ min), odnosno pacijenti sa terminalnom bolesti bubrega (ESRD) koji su na hemodijalizi, primili su pojedinačnu dozu aprepitanta od 240 mg.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednost PIK0- ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) smanjila se za 21%, a njegov Cmax za 32% u odnosu na zdrave dobrovoljce. Kod pacijenata sa ESRD-om na hemodijalizi vrednost PIK0- ukupnog aprepitanta smanjila se za 42%, a

njegov Cmax za 32%. Umereno smanjenje sposobnosti vezivanja aprepitanta za proteine kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem nije značajno uticalo na vrednost PIK-a nevezanog, farmakološki aktivnog leka kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce. Hemodijaliza sprovedena 4 ili 48 sati nakon primene aprepitanta nije značajno uticala na njegovu farmakokinetiku. U dijalizatu je pronađeno samo manje od 0,2% unete doze leka.

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, odnosno sa ESRD-om, koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu leka Nauzex.

Pedijatrijska populacija:

Kao deo trodnevne terapije, doziranje kapsula aprepaitant (125/80/80 - mg) kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) dostiglo je PIK0-24 preko 17 mikrograma·h/mL prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,4 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,3 mikrograma/mL prvog dana i javljala se nakon oko 4 sata. Kao deo trodnevne terapije, doziranje aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2 – mg/kg) kod pacijenata uzrasta od 6 meseci do 12 godina dostiglo je PIK0-24 preko 17 µg·h/mL prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,1 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,2 mikrograma/mL prvog dana i javljala se između 5. i 7. sata.

Populaciona farmakokinetička analiza aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) pokazuje da pol i rasa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos između koncentracije i dejstva leka

Koristeći visoko specifični marker (tracer) za NK1 receptor, ispitivanja pomoću pozitronske emisione tomografije (PET studije) kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola pokazala su da prodiranje aprepitanta u mozak i zauzimanje NK1 receptora zavisi od doze i koncentracije leka u plazmi. Za koncentracije aprepitanta u plazmi postignute u trodnevnom režimu lečenja lekom Nauzex predviđa se da će imati više od 95% zauzimanja NK1 receptora u mozgu.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih istraživanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, rizika od nastanka karcinoma i reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na postojanje posebnog rizika za ljude. Ipak, treba imati na umu da je sistemska izloženost glodara u ispitivanjima bila slična ili čak niža od terapijske izloženosti kod ljudi pri dozama od 125 mg/80 mg. Drugim rečima, iako pri ovim dozama nisu uočeni neželjeni efekti na reprodukciju, doze primenjene kod životinja nisu bile dovoljno visoke da bi se izvršila odgovarajuća procena rizika za ljude.

U studiji juvenilne toksičnosti kod pacova tretiranih postnatalno od dana 10 do dana 63, aprepitant je doveo do ranijeg vaginalnog otvaranja kod ženki od 250 mg/kg dva puta dnevno i do odložene prepucijalne separacije kod mužjaka od 10 mg/kg dva puta dnevno. Nije bilo okvira za klinički relevantnu izloženost. Nije bilo dejstava na parenje, fertilitet ili embriofetalno preživljavanje, kao ni patološkig promena reproduktivnih organa povezanih sa terapijom.

U studiji juvenilne toksičnosti kod pasa tretiranih postnatalno od dana 14 do dana 42, smanjena masa testisa i veličina Leydig-ove ćelije su zapaženi kod mužjaka pri dozi od 6 mg/kg/dan i povećana masa usterusa , hipertrofija uterusa i cerviksa i edem vaginalnog tkiva kod ženki od 4 mg/kg/dan. Nije bilo okvira za klinički relevantnu izloženost aprepitantu. Za kratkoročnu terapiju u skladu sa preporučenim režimom doziranja, ovi nalazi su procenjeni kao da nemaju klinički značaj.

Sadržaj kapsule Saharoza

Celuloza, mikrokristalna, Sfera 500 (E 460)

Hidroksipropilceluloza (E 463) Natrijum-laurilsulfat

Sastavomotača kapsule(125 mg)

Želatin

Titan-dioksid (E 171)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Sastavomotača kapsule(80 mg) Želatin

Titan-dioksid (E 171)

Nije primenjivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Unutrašnje pakovanje je Aluminium-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta i jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Nauzex sadrži aktivnu supstancu aprepitant i pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti neurokinin-1 (NK1) receptora. Mozak ima određenu oblast koja kontroliše mučninu i povraćanje. Lek Nauzex deluje tako što blokira signale koji odlaze u taj deo mozga, i tako smanjuje mučninu i povraćanje. Kristi se kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina u kombinaciji sa drugim lekovima radi sprečavanja mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (lečenje karcinoma) koja je snažan ili umereni izazivač mučnine i povraćanja (kao što su cisplatin, ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

• ako ste vi ili dete alergični (preosetljivi) na aprepitant ili na bilo koji drugi sastojak leka (navedeni su u odeljku 6.)
• istovremeno sa lekovima koji sadrže pimozid (za lečenje psihijatrijskih poremećaja), terfenadin i astemizol (za lečenje sezonske tj. polenske groznice i drugih alergijskih tegoba), cisaprid (za lečenje stomačnih problema). Obavestite Vašeg lekara ako uzimate ili ako dete uzima ove lekove, zato što u tom slučaju Vaša terapija mora da se promeni pre nego što Vi ili dete počnete sa uzimanjem leka Nauzex.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru pre nego što počnete da uzimate lek Nauzex ili date ovaj lek detetu.

Pre lečenja lekom Nauzex recite svom lekaru ako Vi ili dete imate neko oboljenje jetre jer je jetra vrlo važna za razgradnju leka u organizmu. Lekar će zbog toga možda morati da prati stanje Vaše jetre ili jetre deteta.

Deca i adolescenti

Nemojte davati lek Nauzex 125 mg + 80 mg capsule, tvrde deci mlađoj od 12 godina jer 80 mg i 125 mg capsule nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Drugi lekovi i Nauzex

Lek Nauzex može da utiče na delovanje drugih lekova za vreme, kao i nakon prestanka njegove primene. Postoje lekovi koji ne smeju da se uzimaju zajedno sa lekom Nauzex (npr. pimozid, terfenadin, astemizol i cisaprid), ili čija doza treba da se prilagodi prilikom istovremene primene (videti takođe podnaslov Lek Nauzex ne smete koristiti).

Dejstvo leka Nauzex, kao i dejstvo drugih lekova, može da bude izmenjeno ukoliko Vi ili dete uzimate lek Nauzex zajedno sa drugim lekovima, uključujući dole navedene. Molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako Vi ili dete koristite neki od sledećih lekova:

• za sprečavanje neželjene trudnoće, uključujući „anti-bebi pilule“ (hormonski kontaceptivi), flastere, implante ili određene intrauterine uloške (spirale koji se uvode u matericu) koji otpuštaju hormone (jer kada se koriste istovremeno sa lekom Nauzex njihovo delovanje može da izostane). Stoga, tokom uzimanja leka Nauzex, kao i dva meseca nakon prestanka njegove primene, treba koristiti druge nehormonske metode zaštite od trudnoće.
• ciklosporin, takrolimus, sirolimus i everolimus (imunosupresivni lekovi)
• alfentanil i fentanil (lekovi za terapiju bola),
• hinidin (za lečenje nepravilnog rada srca)
• irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid (lekovi za lečenje karcinoma),
• lekovi koji su derivati ergot alkaloida kao što su ergotamin i diergotamin (za lečenje migrene),
• varfarin i acenokumarol (lekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi); možda će biti potrebno da se uradi određeni test krvi,
• rifampicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici za lečenje infekcija),
• fenitoin (za lečenje epilepsije),
• karbamazepin (za lečenje depresije i epilepsije),
• midazolam, triazolam, fenobarbiton (lekovi za smirenje i izazivanje sna),
• kantarion (biljni preparat za lečenje depresije),
• inhibitori proteaze (za lečenje HIV infekcije),
• ketokonazol (osim šampona), itrakonazol, vorikonazol i posakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija),
• nefazodon (za lečenje depresije),
• kortikosteroidi (kao što su deksametazon i metilprednizolon),
• lekovi za tretman anksioznosti (npr. alprazolam), i
• tolbutamid (lek za lečenje dijabetesa)

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Nauzex sa hranom i pićima

Lek Nauzex može da se uzima nezavisno od unosa hrane ili pića.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Nauzex ne treba uzimati u periodu trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno. Pre početka uzimanja leka Nauzex veoma je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko ste Vi ili dete trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili ako nameravate da zatrudnite.

Za informacije u vezi kontracepcije, pogledati odeljak „Drugi lekovi i Nauzex“.

Nije poznato da li se lek Nauzex izlučuje u majčino mleko, stoga se ne preporučuje dojenje odojčeta tokom primene ovog leka. Ako Vi ili dete dojite ili planirate da dojite pre uzimanja leka Nauzex obavestite lekara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Treba uzeti u obzir da nakon upotrebe leka Nauzex neke osobe osećaju vrtoglavicu i pospanost. Ukoliko se nakon upotrebe leka Nauzex Vi ili dete osećate ovako, izbegavajte upravljanje motornim vozilom, vožnju bicikla i rukovanje mašinama ili alatima. (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

Lek Nauzex sadrži saharozu

Lek Nauzex sadrži saharozu. Ukoliko je Vama ili detetu lekar rekao da ne podnosite neke šećere, pre uzimanja ovog leka obratite se lekaru.

Uvek uzimajte ovaj lek ili dajte ovaj lek detetu tačno onako kako Vam je savetovao Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Uzimajte lek

Nauzex uvek zajedno sa nekim od drugih lekova koji sprečavaju mučninu i povraćanje. Nakon terapije lekom Nauzex, Vaš lekar može tražiti da Vi ili dete nastavite sa uzimanjem tog drugog leka za sprečavanje mučnine i povraćanja, uključujući lek iz grupe kortikosteroida (kao što je deksametazon) i 5-HT3 antagonista (kao što je ondansetron), u zavisnosti od režima hemioterapije. Ukoliko niste sigurni da li treba da nastavite terapiju nekim lekom proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Nauzex je:

Dan 1:

• jedna kapsula od 125 mg oralno, jedan sat pre početka primene hemioterapije. i

Dan 2 i Dan 3:

- po jedna kapsula od 80 mg.

• Ako se ne prima hemioterapija, lek Nauzex se uzima ujutru.
• Ako se prima hemioterapija, Lek Nauzex treba uzeti jedan sat pre početka primene hemioterapije.

Nauzex se može uzimati sa ili bez hrane.

Nauzex kapsula treba da se proguta cela, sa malo tečnosti.

Ako ste uzeli više leka Nauzex nego što treba

Nikada ne uzimajte više kapsula nego što Vam je preporučio Vaš lekar. Ukoliko ste Vi ili Vaše dete uzeli više kapsula, odmah kontaktirajte Vašeg lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nauzex

Ako Vi ili dete propustite da uzmete jednu dozu leka potražite savet od Vašeg lekara.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Nauzex i obratite se odmah Vašem lekaru ako Vi ili dete primetite bilo koju od sledećih neželjenih reakcija, koje mogu biti ozbiljne, i zbog kojih će Vama ili detetu možda biti potreban hitan medicinski tretman:

• koprivnjača, osip, svrab, teškoće pri disanju ili gutanju (učestalost nije poznata, ne može se proceniti iz raspoloživih podataka); ovo su znaci alergijske reakcije.

Ostala prijavljena neželjena dejstva su navedena u nastavku.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• zatvor, smetnje u varenju,
• glavobolja,
• premorenost,
• gubitak apetita,
• štucanje,
• povišene vrednosti enzima jetre u Vašoj krvi.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• vrtoglavica, pospanost,
• akne, kožni osip,
• anksioznost (uznemirenost),
• podrigivanje, mučnina, povraćanje, gorušica, bol u stomaku, suvoća usta, gasovi,
• učestalo mokrenje praćeno bolom ili osećajem pečenja,
• slabost, opšti osećaj slabosti
• naleti vrućine/crvenilo lica ili kože,
• ubrzan ili nepravilan rad srca,
• groznica sa povećanim rizikom od pojave infekcija, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca.

Retka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• otežano razmišljanje, nedostatak energije, poremećaj ukusa,
• osetljivost kože na sunce, prekomerno znojenje, masna koža, ranice na koži, svrab i crvenilo kože, Stivens-Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (retka ozbiljna kožna reakcija),
• euforija (stanje preterane sreće), dezorijentacija (gubitak osećaja za vreme i prostor).
• bakterijska infekcija, gljivična infekcija,
• težak zatvor, čir na želucu, zapaljenje tankog i debelog creva, ranice u ustima, nadutost.
• učestalo mokrenje, mokrenje većih količina mokraće nego što je normalno, prisustvo šećera ili krvi u urinu,
• osećaj neugodnosti u grudima, oticanje, promena načina hoda,
• kašalj, nagomilavanje sluzi u dnu grla, nadraženo grlo, kijanje, bolno grlo,
• curenje i svrab oka,
• zujanje (zvonjava) u ušima,
• grčevi u mišićima, mišićna slabost,
• preterana žeđ,
• usporen rad srca, bolest srca i krvnih sudova,
• smanjen broj belih krvnih zrnaca, nizak nivo natrijuma u krvi, gubitak telesne mase.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju („Važi do:“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Kapsulu izvaditi iz blistera neposredno pre nego što ćete je uzeti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Nauzex

Jedna kapsula, tvrda leka Nauzex od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta. Jedna kapsula, tvrda leka Nauzex od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

Ostali sastojci su:

Sadržaj kapsule: saharoza; celuloza, mikrokristalna, Sfera 500 (E 460); hidroksipropilceluloza (E 463); natrijum-laurilsulfat.

Sastav omotača kapsule (125 mg): želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Sastav omotača kapsule (80 mg): želatin; titan-dioksid (E 171).

Kako izgleda lek Nauzex i sadržaj pakovanja

Kapsula od 125 mg je neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 1, tela bele boje i kape ružičaste boje, dužine oko 19,0 mm, sadrži bele do skoro bele pelete.

Kapsula od 80 mg je neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 2, tela i kape bele boje, dužine oko 17,4 mm, sadrži bele do skoro bele pelete.

Unutrašnje pakovanje je Aluminium-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta i jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12 Beograd, Srbija

Proizvođači:

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A.,

Grčka, Larisa, Larisa Industrial Area

TEVA OPERATIONS POLAND

SP.Z.O.O., Poljska, Krakow, 80, Mogilska street

MERCKLE GMBH, NemačkaBlaubeuren, Ludwig-Merckle-Strasse 3

-Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta

Broj i datum dozvole:

515-01-05090-17-001 od 15.08.2019

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih sa izrazito emetogenom i

umereno emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Nauzex 125 mg/80 mg se daje kao deo kombinovane terapije (videti odeljak Doziranje i način primene).