Izben® 125mg kapsula, tvrda

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih sa jako i umereno emetogenom hemioterapijom maligniteta kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Izben 125 mg/80 mg se primenjuje kao deo kombinovane terapije (videti odeljak 4.2).

Doziranje

Odrasli

Lek Izben se primenjuje tri dana u sklopu terapijskog režima koji uključuje kortikosteroid i 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je 125 mg oralno prvog dana terapije jedan sat pre početka hemioterapije, a zatim doza od 80 mg, drugog i trećeg dana terapije, ujutro.

Preporučuju se sledeći terapijski režimi kod odraslih radi prevencije mučnine i povraćanja povezanih sa emetogenom hemioterapijom maligniteta:

Režim pri visoko emetogenoj hemioterapiji

Deksametazon treba primeniti prvog dana terapije 30 minuta pre započinjanja hemioterapije, a zatim ujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu njegovih interakcija sa drugim lekovima.

Režim pri umereno emetogenoj hemioterapiji

Deksametazon treba primeniti prvog dana terapije 30 minuta pre započinjanja hemioterapije. Doza deksametazona određena je na osnovu njegovih interakcija sa drugim lekovima.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina)

Lek Izben se primenjuje tokom 3 dana u sklopu režima lečenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza Izben kapsula je 125 mg oralno prvog dana terapije i 80 mg oralno drugog i trćrg dana terapije. Lek Izben se primenjuje oralno 1 sat pre hemioterapije prvog, drugog i trećeg dana terapije. Ako se hemioterapija ne daje drugog i trećeg dana, Izben treba primeniti ujutru. Videti Sažetak karakteristika leka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istovremeno sa lekom Izben primenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manja od uobičajene doze (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana kod dece mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.

Opšte informacije

Podaci o efikasnosti pri istovremenoj primeni sa drugim kortikosteroidima i 5-HT3 antagonistima su ograničeni. Za više podataka o istovremenoj primeni sa kortikosteroidima videti odeljak 4.5. Molimo vas pročitajte Sažetak karakteristika leka za 5-HT3 antagoniste koji se daju istovremeno sa ovim lekom.

Posebne populacije

Starije osobe (osobe koje imaju ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu u zavisnosti od pola pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, dok podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre nema. Kod tih pacijenata aprepitant treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Tvrdu kapsulu treba progutati celu.

Lek Izben može da se uzima sa hranom ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod tih pacijenata lek Izben treba oprezno primenjivati (videti odeljak 5.2).

Interakcije na nivou CYP3A4

Lek Izben treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji istovremeno oralnim putem uzimaju lekove koji se primarno metabolišu posredstvom CYP3A4 i imaju malu terapijsku širinu, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i hinidin (videti odeljak 4.5). Dodatno, posebnu pažnu treba obratiti pri istovremenoj primeni sa irinotekanom, jer ova kombinacija može dovesti do povećanja toksičnosti irinotekana.

Istovremena primena sa varfarinom (supstratom CYP2C9)

Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom treba strogo pratiti protrombinsko vreme (engl. International Normalized Ratio, INR) tokom terapije lekom Izben, kao i tokom 14 dana nakon svakog trodnevnog režima primene leka Izben (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa hormonskim kontraceptivima

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tokom primene leka Izben, kao i tokom 28 dana nakon njegove primene. Dok traje terapija lekom Izben, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Izben, treba koristiti alternativne nehormonske metode kontracepcije (videti odeljak 4.5).

Pomoćne supstance

Izben kapsule sadrže saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umereni inhibitor, ali i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant takođe indukuje CYP2C9. Tokom lečenja lekom Izben dolazi do inhibicije CYP3A4. Nakon završetka

terapije, lek Izben dovodi do prolazne blage indukcije CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije. Izgleda da aprepitant ne stupa u interakciju sa P-glikoproteinskim transporterom, na šta ukazuje izostanak interakcije aprepitanta sa digoksinom.

Efekat aprepitanta na farmakokinetiku drugih lekova CYP3A4 inhibicija

Kao umereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može da dovede do povećanja koncentracije u plazmi onih lekova koji se metabolišu putem CYP3A4, a primenjuju se istovremeno sa njim. Tokom trodnevne primene leka Izben ukupna izloženost oralno primenjenih supstrata CYP3A4 može da se poveća do približno 3 puta. Očekuje se da će uticaj aprepitanta na koncentraciju tih lekova u plazmi biti manji ako se ovi lekovi primenjuju intravenski. Lek Izben se ne sme davati istovremeno sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom niti cisapridom (videti odeljak 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može dovesti do povećanja koncentracije ovih aktivnih supstanci u plazmi, usled čega može doći do ozbiljnih ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija. Preporučuje se oprez prilikom istovremene primene leka Izben i oralno primenjenih lekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A4 i male su terapijske širine, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i hinidin (videti odeljak 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: Tokom istovremenog terapijskog režima sa lekom Izben 125 mg/80 mg trebalo bi smanjiti uobičajenu oralnu dozu deksametazona za približno 50%. U kliničkim ispitivanjima sprečavanja mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom doza deksametazona je određena na osnovu njegovih interakcija sa drugim lekovima (videti odeljak 4.2). Lek Izben u dozi od 125 mg primenjen istovremeno sa 20 mg deksametazona datog oralno prvog dana terapije, i lek Izben u dozi od 80 mg na dan primenjen sa 8 mg/dan deksametazona primenjivanog od drugog do petog dana terapije, povećali su 2,2 puta PIK deksametazona, supstrata CYP 3A4, prvog i petog dana terapije.

Metilprednizolon: Tokom istovremenog terapijskog režima sa lekom Izben 125 mg/80 mg, treba smanjiti uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona za približno 25%, a uobičajenu oralnu dozu za približno 50%. Istovremena primena metilprednizolona primenjenog intravenski u dozi od 125 mg prvog dana terapije i oralno u dozi od 40 mg drugog i trećeg dana terapije sa lekom Izben u dozi od 125 mg prvog dana terapije i dozi od 80 mg dnevno drugog i trećeg dana terapije, povećala je 1,3 puta PIK metilprednizolona prvog dana terapije, koji je supstrat CYP3A4, odnosno 2,5 puta trećeg dana terapije.

Tokom produženog lečenja metilprednizolonom, PIK metilprednizolona može da se smanji unutar dve nedelje od početka primene leka Izben zato što aprepitant deluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj efekat biti izraženiji pri oralnoj primeni metilprednizolona.

Lekovi za hemioterapiju

U farmakokinetičkim studijama, primena leka Izben u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg/dan drugog i trećeg dana, nije uticala na farmakokinetiku docetaksela primenjenog intravenski prvog dana lečenja, odnosno vinorelbina primenjenog intravenski prvog ili osmog dana lečenja. Kako je uticaj leka Izben na farmakokinetiku oralno primenjivanih supstrata za CYP3A4 veći nego na farmakokinetiku intravenski primenjenih supstrata za CYP3A4, ne može se isključiti interakcija sa oralno primenjenim hemioterapijskim lekovima koji se primarno ili delimično metabolišu putem CYP3A4 (na primer etopozidom ili vinorelbinom). Preporučuje se oprez i dodatno praćenje pacijenata koji primaju lekove koji se primarno ili delimično metabolišu putem CYP3A4 (videti odeljak 4.4). U postmarketinškom periodu zabeleženi su slučajevi neurotoksičnosti, moguće neželjene reakcije ifosfamida, nakon istovremene primene aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi

Tokom trodnevnog tretmana mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (engl. chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV), očekuje se prolazno umereno povećanje, a potom blago smanjenje izloženosti imunosupresivima koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus i sirolimus). Uzimajući u obzir da trodnevni režim kratko traje, kao i ograničene vremenski-zavisne promene u

izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva tokom tri dana istovremene primene sa lekom Izben.

Midazolam

Pri istovremenoj primeni sa lekom Izben (125 mg/80mg) potrebno je razmotriti moguće efekte na povećanje koncentracije midazolama ili drugih benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolama, triazolama).

Pri istovremenoj primeni sa pojedinačnom oralnom dozom midazolama od 2 mg prvog i petog dana lečenja, aprepitant primenjen u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg na dan od drugog do petog dana lečenja povećao je PIK midazolama 2,3 puta prvog dana lečenja, odnosno 3,3 puta petog dana lečenja.

U drugom kliničkom ispitivanju, midazolam je primenjen intravenski u dozi od 2 mg pre trodnevne primene aprepitanta, a zatim četvrtog, osmog i petnaestog dana terapije. Režim doziranja aprepitanta bio je 125 mg prvog dana terapije, a zatim 80 mg dnevno drugog i trećeg dana terapije. Aprepitant je doveo do povećanja vrednosti PIK midazolama za 25% četvrtog, a zatim do smanjenja PIK midazolama za 19% osmog, odnosno za 4% petnaestog dana lečenja. Ovi efekti se nisu smatrali klinički značajnim.

U trećem kliničkom ispitivanju intravenske i oralne primene midazolama, aprepitant (u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg/dan drugog i trećeg dana) primenjivan je u kombinaciji sa ondansetronom (u dozi od 32 mg prvog dana) i deksametazonom (u dozi od 12 mg prvog dana i 8 mg od drugog do četvrtog dana). Ova kombinacija (tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) dovela je do pada vrednosti PIK oralnog midazolama za 16% šestog, 9% osmog, 7% petnaestog i 17% dvadeset drugog dana lečenja. Ovi efekti se nisu smatrali klinički značajnim.

Završena je još jedna studija sa intravenskom primenom midazolama i aprepitanta. Midazolam je primenjen u dozi od 2 mg i.v. jedan sat posle oralne primene pojedinačne doze od 125 mg aprepitanta. PIK midazolama u plazmi povećan je 1,5 puta. Ovaj efekat se nije smatrao klinički značajnim.

Indukcija

Kao slab induktor CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se eliminišu ovim putevima, u toku dve nedelje od početka njegove primene. Ovo dejstvo može da postane uočljivo tek nakon završetka trodnevne terapije lekom Izben. Za supstrate izoenzima CYP2C9 i CYP3A4, indukcija je privremene i prolazne prirode i dostiže maksimum 3 - 5 dana nakon završetka trodnevne primene leka Izben. Ovakvo dejstvo traje nekoliko dana da bi se postupno smanjilo (ispod klinički značajnog nivoa) dve nedelje nakon završetka terapije lekom Izben. Blaga indukcija glukuronidacije takođe je uočena kod sedmodnevne oralne primene aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema dovoljno podataka o dejstvu aprepitanta na CYP2C8 i CYP2C19. Preporučuje se oprez pri primeni varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih lekova za koje se zna da se metabolišu putem CYP2C9, u toku uzimanja aprepitanta u ovom vremenskom periodu.

Varfarin

Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom protrombinsko vreme (INR) je potrebno strogo kontrolisati za vreme terapije lekom Izben i dve nedelje nakon svakog trodnevnog terapijskog režima lekom Izben za sprečavanje mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (videti odeljak 4.4). Kada je prvog dana lečenja aprepitant primenjen u pojedinačnoj dozi od 125 mg, a drugog i trećeg dana u dozi od 80 mg na zdravim dobrovoljcima čije je stanje stabilisano hroničnim lečenjem varfarinom, trećeg dana lečenja nije primećeno bilo kakvo dejstvo aprepitanta na PIK R(+) ili S(-) varfarina u plazmi. Međutim, pet dana nakon završetka lečenja aprepitantom zabeleženo je smanjenje koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, praćeno padom INR za 14%.

Tolbutamid

Terapijski režim aprepitantom u dozi od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim u dozi od 80 mg drugog i trećeg dana lečenja, doveo je do smanjenja PIK-a tolbutamida (supstrata CYP2C9) od 23% četvrtog, 28% osmog i 15% petnaestog dana terapije kada je tolbutamid primenjen u pojedinačnoj oralnoj dozi od 500 mg pre trodnevnog terapijskog režima aprepitantom, kao i četvrtog, osmog i petnaestog dana lečenja.

Hormonski kontraceptivi

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremene primene leka Izben, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Zbog toga, dok traje lečenje lekom Izben, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Izben, treba koristiti alternativne nehormonske metode kontracepcije.

U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze oralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i noretindron, primenjivane su od prvog do dvadeset prvog dana terapije aprepitantom, koji se primenjivao u dozi od 125 mg osmog dana i 80 mg dnevno devetog i desetog dana u kombinaciji sa ondansetronom u intravenskoj dozi od 32 mg osmog dana i oralnim deksametazonom u dozi od 12 mg osmog dana, a zatim u dozi od 8 mg dnevno devetog, desetog i jedanaestog dana. Od 9. do 21. dana ovog ispitivanja zabeleženo je smanjenje koncentracije etinilestradiola od čak 64%, kao i 60% smanjenje koncentracije noretindrona.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, aprepitant nije klinički značajno uticao na farmakokinetiku ondansetrona, granisetrona ili hidrodolasetrona (aktivnog metabolita dolasetrona).

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pažljivo razmotriti istovremenu primenu leka Izben i lekova koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 (na primer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) zato što ova kombinacija može da dovede do višestrukog povećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (videti odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu leka Izben sa lekovima koji snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primer rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton), zato što ovakva kombinacija može da dovede do smanjenja koncentracije aprepitanta u plazmi, a time i do smanjenja terapijske efikasnosti leka Izben. Ne preporučuje se istovremena primena leka Izben i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Pojedinačna doza aprepitanta od 125 mg petog dana desetodnevnog režima lečenja ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, u dozi od 400 mg na dan, dovela je do petostrukog povećanja PIK-a aprepitanta i oko trostrukog produženja njegovog srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije.

Rifampicin

Pojedinačna doza aprepitanta od 375 mg devetog dana četrnaestodnevnog režima lečenja rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4, u dozi od 600 mg na dan, dovela je do smanjenja PIK-a aprepitanta za 91% i skraćenja njegovog srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije za 68%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku istovremene primene leka Izben, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Zbog toga, dok traje lečenje lekom Izben, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Izben, treba koristiti alternativna nehormonska kontraceptivna sredstva (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Klinički podaci o uticaju aprepitanta na trudnoću nisu raspoloživi. Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta, jer se u ispitivanjima na životinjama primenom doze od 125 mg/80 mg nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti kod ljudi. Sprovedena ispitivanja

na životinjama nisu ukazala na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li promene u regulaciji neurokinina mogu uticati na reprodukciju. Lek Izben ne treba primenjivati u trudnoći osim u slučajevima kada je to apsolutno neophodno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se aprepitant izlučuje u majčino mleko kod ljudi, i zbog toga se ne preporučuje dojenje tokom primene leka Izben.

Plodnost

Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u ispitivanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti kod ljudi. Sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, nisu utvrdila postojanje direktnog ili indirektnog štetnog dejstva na sposobnost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj, broj i pokretljivost spermatozoida (videti odeljak 5.3).

Lek Izben može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Nakon primene leka Izben mogu se javiti vrtoglavica i umor (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene aprepitanta ispitana je kod približno 6500 ispitanika u više od 50 studija i kod 184 dece i adolescenata u 2 pivotalne pedijatrijske kliničke studije.

Najčešće neželjene reakcije kod odraslih na visoko-emetogenoj hemioterapiji (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) koje su se pojavljivale sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupi na standardnoj terapiji, bile su: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povećane vrednosti ALT (2,8% naspram 1,1%), dispepsija (2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%) i smanjen apetit (2,0% naspram 0,5%). Umor je bio najčešća neželjena reakcija prijavljena češće kod pacijenata na umereno emetogenoj hemioterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) koji su uzimali aprepitant nego kod pacijenata na standardnoj terapiji (1,4% naspram 0,9%).

Najčešće neželjene reakcije prijavljene sa većom učestalošću kod pedijatrijskih pacijenata lečenih aprepitantom nego kontrolnim režimom dok su primali emetogenu hemioterapiju zbog maligniteta bile su štucanje (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osećaj vrućine (1,1 % naspram 0,0 %).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene u zbirnoj analizi podataka iz HEC i MEC ispitivanja sa većom učestalošću uz aprepitant nego uz stadardnu terapiju kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata ili u postmarketinškom periodu. Kategorije učestalosti prikazane u tabeli temelje se na ispitivanjima kod odraslih. Zapažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili manje, osim ako su prikazane u tabeli. Neke manje česte neželjene reakcije primećene kod odraslih nisu primećene u pedijatrijskim ispitivanjima.

Učestalost pojavljivanja neželjenih reakcija definisana je kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri efikasnosti u prvih 5 dana lečenja nakon hemioterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao neželjene reakcije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene u multiciklusnom produženju visoko-emetogenih (HEC) i umerenoemetogenih (MEC) studija, u kojima je bilo do šest dodatnih ciklusa hemioterapije, uglavnom su bile slične neželjenim reakcijama koja su zabeležene u prvom ciklusu hemioterapije. U jednoj dodatnoj komparativnoj studiji kod pacijenata na visoko-emetogenoj hemioterapiji (sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni komparator), u kojoj je 1169 pacijenata primalo aprepitant uz visoko-emetogenu hemioterapiju, profil neželjenih reakcija bio je uopšteno sličan profilu zabeleženom u drugim ovakvim ispitivanjima sa aprepitantom.

Dodatne neželjene reakcije zabeležene u studijama kod odraslih pacijenata sa postoperativnom mučninom i povraćanjem (PONV), koja su se pojavljivala sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupi na ondasetronu, bile su: bol u gornjem delu abdomena, neprijatni zvukovi u crevima, konstipacija*, dizartrija, dispnea, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, senzorni poremećaji, osećaj nelagodnosti u abdomenu, subileus*, smanjena oštrina vida i zviždanje u plućima.

* Prijavljeno kod pacijenata koji su primali veću dozu aprepitanta. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja lekom Izben treba prekinuti njegovu primenu, primeniti opšte suportivne mere i nadgledati pacijenta. Pošto aprepitant deluje antiemetički, izazivanje povraćanja primenom drugih lekova ne bi bilo efikasno.

Aprepitant se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; ostali antiemetici

ATC šifra: A04AD12

Aprepitant je selektivni antagonista koji ima visok afinitet za vezivanje sa humanom supstancom P na neurokinin 1 (NK1) receptorima.

Trodnevni režim terapije aprepitantom kod odraslih

U dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja sa ukupno 1094 odrasla pacijenta na hemioterapiji koja je uključivala cisplatin u dozi od  70 mg/m2, upoređivan je režim lečenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (videti odeljak 4.2) sa standardnim režimom lečenja (placebo sa

ondansetronom primenjenim intravenski u dozi od 32 mg plus 20 mg deksametazona oralno prvog dana lečenja, i 8 mg dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana lečenja). Iako se doza od 32 mg intravenski primenjenog ondansetrona koristila u kliničkim ispitivanjima, ta doza se više ne preporučuje. Pogledajte Sažetak karakteristika izabranog 5-HT3 antagoniste za odgovarajuće informacije o doziranju.

Procena efikasnosti zasnivala se na sledećem zbirnom parametru efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao potpuni izostanak povraćanja i bez primene dodatnih lekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu terapije. Analizirani su rezultati svakog ispitivanja zasebno, a onda za obe studije zajedno.

U Tabeli 1 sažeti su najvažniji rezultati dobijeni analizom zbirnih podataka.

Tabela 1

Procenat odraslih pacijenata na izrazito emetogenoj hemioterapiji koji su odgovorili na lečenje, prema terapijskoj grupi i fazi lečenja – 1. ciklus

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i istovremenoj hemioterapiji, koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i logističkih modela.

† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i odložene faze; dok su podaci za jednog pacijenta na standarnoj terapiji dostupni samo za odloženu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i akutne faze.

Procenjeno vreme do prvog povraćanja u zbirnoj analizi prikazano je pomoću Kaplan-Meier-ove krive na Slici 1.

Slika 1

Procenat odraslih pacijenata koji su primali jako emetogenu hemioterapiju i koji određeno vreme nisu povraćali – 1. ciklus

Statistički značajne razlike u efikasnosti takođe su zabeležene i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista dva klinička ispitivanja 851 odrasli pacijent je nastavio sa ponovljenim ciklusima hemioterapije do najviše pet dodatnih ciklusa. Efikasnost lečenja aprepitantom je očigledno zadržana tokom svih ciklusa.

U jednom randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju na ukupno 866 odraslih pacijenata (864 žene i 2 muškarca) na hemioterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750 do 1 500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500 do 1500 mg/m2 sa doksorubicinom ( 60 mg/m2) ili epirubicinom ( 100 mg/m2), upoređivani su režim lečenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (videti odeljak 4.2) i standardnom terapijom (placebo sa ondansetronom u oralnoj dozi od 8 mg dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana plus deksametazon u oralnoj dozi od 20 mg prvog dana).

Procena efikasnosti zasnivala se na sledećem zbirnom parametru efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao izostanak povraćanja i bez primene dodatnih lekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu terapije.

U Tabeli 2 sažeti su najvažniji rezultati ovog ispitivanja.

Tabela 2

Procenat odraslih pacijenata koji su odgovorili na lečenje, prema terapijskoj grupi i fazi lečenja – 1. ciklus, umereno emetogena hemioterapija

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema godinama starosti pacijenta ( 55 godina,  55 godina) i ispitivaču, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i logističkih modela.

† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz zbirne analize i analize kasnije faze lečenja.

U istom kliničkom ispitivanju, 744 odrasla pacijenta su nastavila višeciklusnu hemioterapije do najviše tri dodatna ciklusa. Efikasnost lečenja aprepitantom je zadržana tokom svih ciklusa.

U drugom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, upoređivan je režim lečenja aprepitantom sa standardnom terapijom kod 848 odraslih pacijenata (652 žene, 196 muškaraca) na hemioterapiji koja je uključivala intravensku primenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; ciklofosfamid dat intravenski (<1,500 mg/m2); ili citarabin dat intravenski (>1 g/m2). Pacijenti na terapijskom režimu aprepitantom primali su hemioterapiju za lečenje različitih vrsta tumora, uključujući njih 52% sa rakom dojke, 21% sa rakom gastrointestinalnog trakta uključujući kolorektalni kancer, 13% sa rakom pluća i 6% sa ginekološkim kancerom. Režim lečenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (videti odeljak 4.2) upoređivan je sa standardnom terapijom (placebo u kombinaciji sa 8 mg ondansetrona dnevno (dva puta prvog dana, i na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon 20 mg oralno prvog dana).

Ocena efikasnosti se zasnivala na osnovu sledećih primarnih i ključnih sekundarnih parametar ishoda: izostanak povraćanja tokom celokupnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije), procena bezbednosti i podnošljivosti režima lečenja mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (CINV) aprepitantom, kao i potpuni odgovor (koji se definiše kao izostanak povraćanja i bez primene dodatnih lekova za olakšanje simptoma) tokom celokupnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije). Dodatno, izostanak klinički značajne mučnine tokom celokupnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije) ocenjen je kao eksplorativan parametar ishoda, i u akutnoj i odloženoj fazi u sklopu post-hoc analize.

U Tabeli 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tabela 3.

Procenat odraslih pacijenata koji su odgovorili na lečenje, prema terapijskoj grupi i fazi lečenja u studiji 2 – 1. ciklus

umereno emetogena hemioterapija

* Intervali pouzdanosti su izračunati bez prilagođavanja prema polu i mestu, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.

Korist kombinovane terapije aprepitantom u celoj studijskoj populaciji većinom proizilazi iz rezultata kod pacijenata koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na starost, vrstu tumora ili pol. Potpuni odgovor na režim lečenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostruko slepom kliničkom ispitivanju kontrolisanom aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 dece i adolescenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) koji su primali umereno ili jako emetogenu hemioterapiju, režim lečenja aprepitantom bio je upoređivan sa kontrolnim režimom lečenja za sprečavanje CINV. Efikasnost aprepitanta bila je procenjena u jednom ciklusu (1. ciklusu). Pacijenti su imali priliku da na otvoren način primaju aprepitant u daljim ciklusima (od 2. do 6. ciklusa po izboru). Međutim, efikasnost nije bila procenjena u tim ciklusima u kojima se aprepitant uzimao po izboru. Režim lečenja aprepitantom za adolescente uzrasta od 12 do 17 godina (n=47) sastojao se od aprepitant kapsula 125 mg oralno prvog dana terapije i 80 mg na dan drugog i trećeg dana terapije u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana terapije. Režim lečenja aprepitantom za decu uzrasta od 6 meseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od aprepitant praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg (do 125 mg) oralno prvog dana terapije i 2,0 mg/kg (do 80 mg) oralno drugog i trećeg dana terapije u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana terapije. Kontrolni režim lečenja kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina (n=48) i dece uzrasta od 6 meseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od placeba za aprepitant prvog, drugog i trećeg dana terapije u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana terapije. Aprepitant ili placebo i ondansetron bili su primenjeni 1 sat odnosno 30 minuta pre početka hemioterapije. Bila je dopuštena primena intravenskog deksametazona u sklopu antiemetičkog režima lečenja kod pedijatrijskih pacijenata u obe starosne grupe, prema proceni lekara. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniziti dozu deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolni režim. Deksametazon je bio primenjen u sklopu režima lečenja u 1. ciklusu kod 29 % pedijatrijskih pacijenata u grupi koja je primala aprepitant i kod 28 % pedijatrijskih pacijenata u grupi koja je primala kontrolni režim.

Antiemetičko delovanje aprepitanta bilo je procenjeno tokom petodnevnog (120 sati) perioda nakon početka hemioterapije 1. dana. Primarni parametar ishoda bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do 120 sati nakon početka hemioterapije) u 1. ciklusu. Ključni rezultati ispitivanja sažeto su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

Broj (%) pedijatrijskih pacijenata sa potpunim odgovorom koji nisu povraćali prema terapijskoj grupi i fazi – 1. ciklus (populacija planirana za lečenje)

Procenjeno vreme do prvog povraćanja nakon početka hemioterapijskog lečenja bilo je duže u grupi koja je primala aprepitant (procenjena medijana vremena do prvog povraćanja bila je 94,5 sati) nego u grupi koja je primala kontrolni režim lečenja (procenjena medijana vremena do prvog povraćanja bila je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meier-ove krive na Slici 2.

Slika 2

Vreme do prve epizode povraćanja nakon početka primene hemioterapije - pedijatrijski pacijenti tokom celokupnog perioda – 1. ciklus (populacija planirana za lečenje)

Analiza efikasnosti u podpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je, bez obzira na starosnu kategoriju, pol, primenu deksametazona zbog antiemetičke profilakse i emetogenost hemioterapije, režim lečenja sa aprepitantom osigurao bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu ishoda potpunog odgovora.

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. Sa povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost leka.

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg i 59% za kapsule od 125 mg. Srednja maksimalna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postiže se nakon 4 sata (tmax). Ukoliko se lek primeni uz standardni doručak od otprilike 800 Kcal energetske vrednosti, dolazi do povećanja PIK aprepitanta za najviše 40%. Ovo povećanje se ne smatra klinički značajnim.

Farmakokinetika aprepitanta pokazala se nelinearnom u celom kliničkom rasponu doza. Kod mladih i zdravih odraslih osoba povećanje PIK0- bilo je 26% veće od proporcionalnog dozi u rasponu pojedinačnih doza od 80 mg i 125 mg primenjenih nakon obroka.

Nakon oralne primene jedne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim 80 mg na dan, drugi i treći dan lečenja, PIK0-24h aprepitanta (srednja vrednost  SD) iznosio je 19,6  2,5 mikrogram•h/mL prvog, odnosno 21,2  6,3 mikrogram•h/mL trećeg dana lečenja. Cmax je bio 1,6  0,36 mikrogram/mL prvog, a 1,4

 0,22 mikrogram/mL trećeg dana lečenja.

Distribucija

Aprepitant se u visokom procentu vezuje za proteine plazme, u proseku 97%. Kod ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena distribucije leka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 litara.

Biotransformacija

Aprepitant podleže opsežnom metabolizmu. U okviru 72 sata od jednokratne intravenske primene 14C- fosaprepitanta (prolek aprepitanta) u dozi od 100 mg kod zdravih mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U plazmi čoveka je utvrđeno prisustvo dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno metaboliše oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim bočnim lancima, a novonastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metaboliše putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem urina izlučuje samo u promenjenom obliku. Njegovi metaboliti se izlučuju u urinu, žuči i putem fecesa.Nakon jednokratne intravenske primene [14C]-fosaprepitanta, proleka aprepitanta, u dozi od 100 mg kod zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme je dozno zavisan i opada sa povećanjem doze, a raspon mu je otprilike 60-72 mL/min u okviru terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvreme eliminacije kreće se u rasponu od približno 9 do 13 sati.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Starije osobe: Nakon primene pojedinačne oralne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana, a zatim 80 mg jednom na dan od drugog do petog dana, kod starijih pacijenata (≥65 godina), 24-časovna vrednost PIK-a aprepitanta povećala se za 21% prvog, odnosno za 36% petog dana terapije u odnosu na mlađe osobe. Osim toga, kod starijih pacijenata Cmax je bio veći za 10% prvog, odnosno za 24% petog dana terapije u odnosu na mlađe osobe. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu leka Izben kod starijih osoba.

Pol: Nakon primene pojedinačne oralne doze aprepitanta od 125 mg, maksimalna koncentracija (Cmax) aprepitanta bila je za 16% viša kod žena nego kod muškaraca. Poluvreme eliminacije aprepitanta je za 25% kraće kod žena nego kod muškaraca, ali je vreme za postizanje maksimalne koncentracije (tmax) otprilike podjednako kod pripadnika oba pola. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu leka Izben s obzirom na pol pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre: Uticaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o uticaju umerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih ni farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Oštećenje funkcije bubrega: Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) i pacijenti sa završnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) na hemodijalizi primili su pojedinačnu dozu od 240 mg aprepitanta.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, PIK0- ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave dobrovoljce. Kod pacijenata sa ESRD-om na hemodijalizi, PIK0- ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem nije značajno uticalo na PIK nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce. Hemodijaliza sprovedena 4 sata ili 48 sati nakon primene aprepitanta nije značajno uticala na njegovu farmokinetiku. U dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% unete doze.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata sa ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu leka Izben.

Pedijatrijska populacija: Primenom kapsula aprepitanta (125/80/80-mg) kao trodnevnog režima lečenja kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina), kod većine pacijenata je prvog dana terapije postignut PIK0-24hr iznad 17 mikrogram•hr/mL sa koncentracijama (Cmin) na kraju drugog i trećeg dana terapije iznad 0,4 mikrogram/mL. Medijana maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosila je približno 1,3 mikrogram/mL prvog dana terapije i nastupila je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog režima lečenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2-mg/kg) kod pacijenata uzrasta od 6 meseci do manje od 12 godina, kod većine pacijenata je prvog dana terapije postignut PIK0-24hr iznad 17 mikrogram•hr/mL sa koncentracijama (Cmin) na kraju drugog i trećeg dana terapije iznad 0,1 mikrogram/mL. Medijana maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosila je približno 1,2 mikrogram/mL prvog dana terapije i nastupila je između 5 i 7 sati.

Populaciona farmakokinetička analiza aprepitanta kod pedijatrijske populacije (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) ukazuje na to da pol i rasa nemaju klinički značajan efekat na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos između koncentracije i dejstva leka

Ispitivanja pomoću pozitronske emisione tomografije (PET) primenom markera visoko specifičnog za NK1 receptore kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezivanje za NK1 receptore zavisi od doze i koncentracije leka u plazmi. Predviđa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primene leka Izben kod odraslih vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti. Treba, međutim, istaknuti da je sistemska izloženost glodara bila slična ili čak niža od terapijske izloženosti kod ljudi pri dozi od 125 mg/80 mg. Drugim rečima, iako pri ovim nivoima nisu primećeni štetni efekti u ispitivanjima delovanja na reprodukciju, nivoi izloženosti kod životinja nisu dovoljni za odgovarajuću procenu rizika za ljude.

U ispitivanju toksičnosti na mladuncima pacova, lečenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine kod ženki pri dozama od 250 mg/kg dva puta na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucijuma kod mužjaka pri dozama od 10 mg/kg dva puta na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo efekata povezanih sa lečenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na mladuncima pasa lečenim od 14. do 42. postnatalnog dana zapažena je smanjena težina testisa i veličine Leydig-ovih ćelija kod mužjaka pri dozama od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa, kao i edem vaginalnog tkiva kod ženki pri dozama od 4 mg/kg na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno lečenje u skladu sa režimom preporučenih doza, smatra se da ovi nalazi najverovatnije nemaju kliničku važnost.

Sadržaj kapsule Saharoza;

Celuloza, mikrokristalna;

Hipromeloza;

Poloksamer 407.

Sastav omotača kapsule (125 mg) Želatin;

Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Natrijum-laurilsulfat.

Sastav omotača kapsule (80 mg) Želatin;

Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat.

Sastav mastila za obeležavanje Šelak;

Propilenglikol;

Amonijak, rastvor koncentrovani; Gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Nije primenjivo.

30 meseci.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz OPA/ALU/PVC-Al folije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta i jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Izben sadrži aktivnu supstancu aprepitant i pripada grupi lekova koji se nazivaju „antagonisti neurokinin 1 (NK1) receptora”. Mozak ima određeno područje koje kontroliše mučninu i povraćanje. Lek Izben deluje tako što blokira signale koji odlaze u taj deo mozga i tako smanjuje mučninu i povraćanje. Izben kapsule se koriste kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih u kombinaciji sa drugim lekovima za sprečavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom (lekovima za lečenje raka) koja je jaki ili umereni izazivač mučnine i povraćanja (kao što su cisplatin, ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

• ukoliko ste Vi ili dete alergični (preosetljivi) na aprepitant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• istovremeno sa lekovima koji sadrže pimozid (za lečenje psihijatrijskih poremećaja), terfenadin i astemizol (za lečenje sezonske tj. polenske groznice i drugih alergijskih stanja), cisaprid (za lečenje stomačnih problema). Obavestite Vašeg lekara ako Vi ili dete uzimate ove lekove, jer će morati da prilagodi terapiju pre nego što Vi ili dete počnete da uzimate lek Izben.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Izben .ili date ovaj lek detetu.

Pre lečenja lekom Izben recite svom lekaru ako vi ili dete imate oboljenje jetre zato što je jetra važna za razgradnju leka u organizmu. Lekar će zbog toga možda morati da prati stanje Vaše ili detetove jetre.

Deca i adolescenti

Nemojte davati Izben 80 mg i 125 mg kapsule deci mlađoj od 12 godina, zato što kapsule od 80 mg i 125 mg nisu ispitane u ovoj populaciji.

Drugi lekovi i Izben

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Izben može da utiče na delovanje drugih lekova za vreme, kao i nakon prestanka njegove primene. Neki lekovi se ne smeju uzimati zajedno sa lekom Izben (npr. pimozid, terfenadin, astemizol i cisaprid) ili je potrebno prilagoditi njihovu dozu (videti takođe podnaslov: Lek Izben ne smete uzimati).

Dejstvo leka Izben ili drugih lekova se može promeniti ukoliko Vi ili dete uzimate lek Izben zajedno sa drugim lekovima, uključujući dole navedene. Molimo Vas da obavestite lekara ili farmaceuta ako Vi ili dete uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• lekovi za sprečavanje neželjene trudnoće, uključujući „anti-bebi“ pilule, flastere za kožu, implantate ili određene intrauterine uloške (spirale koje se uvode u matericu) koji oslobađaju hormone, jer kada se koriste istovremeno sa lekom Izben njihovo delovanje može da izostane. Zbog toga, tokom uzimanja leka Izben, kao i dva meseca nakon prestanka njegove primene, treba koristiti druge ili dodatne nehormonske metode zaštite od trudnoće.
• ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresivni lekovi),
• alfentanil, fentanil (lekovi za terapiju bola),
• hinidin (za lečenje nepravilnog rada srca),
• irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid (lekovi za lečenje karcinoma),
• lekove koji sadrže derivate ergot alkaloida kao što su ergotamin i diergotamin (za lečenje migrene),
• varfarin, acenokumarol (lekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi), možda će biti potrebno da se urade određeni testovi krvi),
• rifampicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici za lečenje infekcija),
• fenitoin (lek za lečenje epileptičkih napada),
• karbamazepin (za lečenje depresije i epilepsije),
• midazolam, triazolam, fenobarbital (lekovi za smirenje ili spavanje),
• kantarion (biljni preparat za lečenje depresije),
• inhibitore proteaze (za lečenje HIV infekcije),
• ketokonazol, izuzev šampona (primenjuje se za lečenje Kušingovog sindroma – kada se u organizmu stvara previše kortizola),
• itrakonazol, vorikonazol i posakonazol (za lečenje gljivičnih infekcija),
• nefazodon (za lečenje depresije),
• kortikosteroide (kao što su deksametazon i metilprednizolon),
• lekove za lečenje anksioznosti (poput alprazolama),
• tolbutamid (lek za lečenje dijabetesa).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste Vi ili Vaše dete trudni, mislite da ste trudni, planirate trudnoću ili ukoliko Vi ili Vaše dete dojite obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ovaj lek ne treba uzimati u periodu trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno

Za informacije u vezi kontracepcije, pogledati odeljak „Drugi lekovi i Izben“.

Nije poznato da li se lek Izben izlučuje u majčino mleko. Zato se ne preporučuje dojenje tokom primene ovog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Treba uzeti u obzir da nakon upotrebe leka Izben neke osobe osećaju vrtoglavicu i pospanost. Ako nakon uzimanja ovog leka Vi ili dete osetite vrtoglavicu ili pospanost, izbegavajte upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (videti odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“).

Lek Izben sadrži saharozu

Izben kapsule sadrže saharozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka..

Uvek uzimajte ovaj lek ili dajte ovaj lek detetu tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uvek uzimajte lek Izben zajedno sa drugim lekovima kako biste sprečili mučninu i povraćanje. Nakon terapije lekom Izben, lekar može preporučiti Vama ili detetu da nastavite sa uzimanjem drugih lekova za sprečavanje mučnine i povraćanja, uključujući kortikosteroide (kao što je deksametazon) i „antagoniste 5-5- HT3“ (kao što je ondansetron). Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ukoliko niste sigurni.

Preporučena oralna doza leka Izben je:

Prvog dana:

• jedna kapsula od 125 mg 1 sat pre početka hemioterapije i

drugog i trećeg dana:

• jedna kapsula od 80 mg svakog dana.
• Ako se ne daje hemioterapija, uzmite Izben ujutru.
• Ako se daje hemioterapija, uzmite Izben 1 sat pre početka hemioterapije.

Izben se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Kapsulu treba progutati celu sa malo tečnosti.

Ako ste uzeli više leka Izben nego što treba

Nemojte uzeti više kapsula nego što Vam je preporučio Vaš lekar. Ako ste Vi ili dete uzeli previše kapsula, odmah se javite lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Izben

Ako ste Vi ili dete propustili da uzmete jednu dozu leka, obratite se svom lekaru za savet.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Izben i odmah se obratite svom lekaru ako kod sebe ili deteta primetite bilo koju od sledećih neželjenih reakcija, koje bi mogle biti ozbiljne, i zbog kojih će Vama ili detetu možda biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Koprivnjača, osip, svrab, otežano disanje ili gutanje (nepoznata učestalost, ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Ovo su znaci alergijske reakcije.

Ostale prijavljene neželjene reakcije su navedene u nastavku.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• zatvor, smetnje u varenju,
• glavobolja,
• umor,
• gubitak apetita,
• štucanje,
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• vrtoglavica, pospanost,
• akne, osip po koži,
• anksioznost,
• podrigivanje, mučnina, povraćanje, gorušica, bol u stomaku, suva usta, gasovi,
• učestalo mokrenje praćeno bolom ili pečenjem,
• slabost, generalno se loše osećate,
• naleti vrućine/ crvenilo lica ili kože,
• ubrzan ili nepravilan rad srca,
• groznica sa povećanim rizikom od infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• otežano razmišljanje, nedostatak energije, poremećaj ukusa,
• osetljivost kože na sunce, prekomerno znojenje, masna koža, ranice na koži, osip koji svrbi, Stivens- Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (retka ozbiljna kožna reakcija),
• euforija (stanje preterane sreće), gubitak osećaja za vreme i prostor (dezorjentacija).
• bakterijska infekcija, gljivična infekcija,
• težak zatvor, čir na želucu, zapaljenje tankog i debelog creva, ranice u ustima, nadutost,
• učestalo mokrenje, mokrenje većih količina mokraće nego uobičajeno, prisustvo šećera u krvi ili urinu,
• nelagodnosti u grudima, oticanje, promena načina hoda,
• kašalj, slivanje sluzi u grlo, nadraženo grlo, kijanje, bolno grlo,
• iscedak iz oka i svrab oka,
• zujanje u ušima,
• grčevi u mišićima, mišićna slabost,
• preterana žeđ,
• usporen rad srca, bolest srca i krvnih sudova,
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca, snižene vrednosti natrijuma u krvi, gubitak telesne mase.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Izben posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na unutrašnjem pakovanju leka nakon „Važi do“:. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Kapsulu izvaditi iz blistera neposredno pre nego što ćete je uzeti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je aprepitant. Jedna kapsula leka Izben od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta. Jedna kapsula leka Izben od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: saharoza; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; poloksamer 407.

Sastav omotača kapsule (125 mg): želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); natrijum-laurilsulfat.

Sastav omotača kapsule (80 mg): želatin; titan-dioksid (E 171); natrijum-laurilsulfat.

Sastav mastila za obeležavanje: šelak; propilenglikol; amonijak, rastvor koncentrovani; gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Izben i sadržaj pakovanja

Izben kapsula od 125 mg je tvrda neprovidna želatinska kapsula, sa belim telom i ružičastom kapom i utisnutom crnom oznakom "125mg" na telu kapsule.

Izben kapsula od 80 mg je tvrda neprovidna želatinska kapsula, sa belim telom i belom kapom i utisnutom crnom oznakom "80mg" na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz OPA/ALU/PVC-Al folije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta i jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O.,

Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

PHARMATHEN INTERNATIONAL S.A

Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi, Grčka i

PHARMATHEN S.A.

Dervenakion 6, Pallini Attiki, Grčka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00367-19-001 od 22.01.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih sa jako i umereno emetogenom hemioterapijom maligniteta kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Izben 125 mg/80 mg se primenjuje kao deo kombinovane terapije (videti odeljak „Doziranje i način primene”).

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli

Lek Izben se primenjuje tri dana u sklopu terapijskog režima koji uključuje kortikosteroid i 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je 125 mg oralno prvog dana terapije jedan sat pre početka hemioterapije, a zatim doza od 80 mg, drugog i trećeg dana terapije, ujutro.

Preporučuju se sledeći terapijski režimi kod odraslih radi prevencije mučnine i povraćanja povezanih sa emetogenom hemioterapijom maligniteta:

Režim pri visoko emetogenoj hemioterapiji

Deksametazon treba primeniti prvog dana terapije 30 minuta pre započinjanja hemioterapije, a zatim ujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu njegovih interakcija sa drugim lekovima.

Režim pri umereno emetogenoj hemioterapiji

Deksametazon treba primeniti prvog dana terapije 30 minuta pre započinjanja hemioterapije. Doza deksametazona određena je na osnovu njegovih interakcija sa drugim lekovima.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina)

Lek Izben se primenjuje tokom 3 dana u sklopu režima lečenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza Izben kapsula je 125 mg oralno prvog dana terapije i 80 mg oralno drugog i trćrg dana terapije. Lek Izben se primenjuje oralno 1 sat pre hemioterapije prvog, drugog i trećeg dana terapije. Ako se hemioterapija ne daje drugog i trećeg dana, Izben treba primeniti ujutru. Videti Sažetak karakteristika leka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istovremeno sa lekom Izben primenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manja od uobičajene doze (videti odeljke „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka i Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Bezbednost i efikasnost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana kod dece mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.

Opšte informacije

Podaci o efikasnosti pri istovremenoj primeni sa drugim kortikosteroidima i 5-HT3 antagonistima su ograničeni. Za više podataka o istovremenoj primeni sa kortikosteroidima videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka. Molimo vas pročitajte Sažetak karakteristika leka za 5-HT3 antagoniste koji se daju istovremeno sa ovim lekom.

Posebne populacije

Starije osobe (osobe koje imaju ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu u zavisnosti od pola pacijenata (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, dok podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre nema. Kod tih pacijenata aprepitant treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Tvrdu kapsulu treba progutati celu.

Lek Izben može da se uzima sa hranom ili bez hrane.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule Saharoza;

Celuloza, mikrokristalna;

Hipromeloza;

Poloksamer 407.

Sastav omotača kapsule (125 mg) Želatin;

Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Natrijum-laurilsulfat.

Sastav omotača kapsule (80 mg) Želatin;

Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat.

Sastav mastila za obeležavanje Šelak;

Propilenglikol;

Amonijak, rastvor koncentrovani; Gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Inkompatibilnost

Nije primenjivo.

Rok upotrebe

30 meseci.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz OPA/ALU/PVC-Al folije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta i jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.