Myozyme® 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Myozyme je indikovan za dugotrajnu supstitucionu enzimsku terapiju (SET) kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Pompeove bolesti (nedostatak kisele alfa-glukozidaze).

Lek Myozyme je indikovan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata svih uzrasta.

Terapija lekom Myozyme sprovodi se pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa Pompeovom bolešću ili drugim naslednim metaboličkim ili neuromišićnim bolestima.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja alglukozidaze alfa je 20 mg/kg telesne mase, jednom u dve nedelje.

Odgovor pacijenta na terapiju treba rutinski procenjivati na osnovu sveobuhvatne evaluacije svih kliničkih manifestacija ove bolesti.

Pedijatrijski pacijenti i osobestarije životne dobi

Nema dokaza o posebnim potrebama za doziranje kada se lek Myozyme daje pedijatrijskim pacijentima svih uzrasta ili pacijentima starije životne dobi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Bezbednost i efikasnost leka Myozyme kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu procenjivane, te se kod ovih pacijenata ne može preporučiti bilo koji poseban režim doziranja leka.

Način primene

Lek Myozyme se primenuje u vidu intravenske infuzije.

1 od 18

Brzinu infuzije treba postepeno povećavati. Preporučuje se da se infuzija započne inicijalnom brzinom od 1 mg/kg/h i da se, ukoliko nema znakova reakcija povezanih sa infuzijom (infusion associated reaction - IAR) postepeno povećava za po 2 mg/kg/h na svakih 30 minuta sve dok se ne dostigne maksimalna brzina od 7 mg/kg/h. IAR su opisane u odeljku 4.8.

Primena infuzije u kućnim uslovima

Primena infuzije leka Myozyme u kućnim uslovima može se razmotriti kod pacijenata koji dobro podnose infuziju i koji u okviru nekoliko prethodnih meseci nisu imali umerene ili teške reakcije povezane sa infuzijom. Odluku o prelasku na primenu infuzije u kućnim uslovima treba doneti nakon procene i preporuke nadležnoglekara.

Za primenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući edukaciju. Infuziju kod kuće treba da nadgleda zdravstveni radnik koji bi trebao uvek da bude na raspolaganju tokom primanja infuzije kod kuće i određeno vreme nakon infuzije.

Doza i brzina infuzije treba da budu konstantni za vreme primanja infuzije kod kuće i ne smeju se menjati bez nadzora zdravstvenog radnika.

Lekar i/ili medicinska sestra trebaju da daju pacijentu i/ili negovatelju odgovarajuće informacije pre početka primene infuzije kod kuće.

Ako pacijent primeti neželjena dejstva tokom primene infuzije kod kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju (videti odeljak 4.4). Naredne infuzije će možda morati da budu primenjene u bolnici ili u odgovarajućim ambulantnim uslovima sve dok takva neželjena dejstva ne nestanu.

Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju ovog leka pre neposredne primene, videti odeljak 6.6.

Životno ugrožavajuća preosetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1, kada ponovno izlaganje leku nije bilo uspešno (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Praćenje

U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Preosetljivost/Anafilaktičke reakcije

Ozbiljne i životno ugrožavajuće anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok, zabeležene su kod pacijenta sa infantilnim i kasnim tipom bolesti tokom infuzije leka Myozyme (videti odeljak 4.8). Zbog mogućih teških reakcija povezanih sa infuzijom, odgovarajuće medicinske potporne mere, uključujući opremu za kardiopulmonalnu reanimaciju, treba da budu dostupne kada se daje lek Myozyme. Ukoliko se jave teške reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije, momentalni prekid infuzije leka Myozyme treba razmotriti i preduzeti odgovarajuće medicinske terapijske mere. Za hitnu terapiju anafilaktičkih reakcija, treba se pridržavativažećih medicinskih protokola.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod približno polovine pacijenata lečenih lekom Myozyme u kliničkim studijama koje su proučavale infantilni tip Pompeove bolesti i 28% pacijenata lečenih ovim lekom u studijama koje su proučavale kasni tip ove bolesti, došlo je do razvoja reakcija povezanih sa infuzijom (IAR). IAR se definiše kao bilo koji neželjeni događaj povezan sa infuzijom, koji se javlja tokom primene infuzije ili nekoliko sati nakon završetka infuzije. Neke reakcije su bile ozbiljne (videti odeljak 4.8). Kod infantilnih pacijenata koji su lečeni višim dozama (40 mg/kg) zabeležena je tendencija ka javljanju većeg broja simptoma ukoliko je došlo do razvoja IAR. Međutim, reakcije povezane sa infuzijom su se pojavile bez obzira na titar antitela. Pacijenti sa infantilnim tipom bolesti kod kojih je zabeležen visok titar IgG

2 od 18

antitela, izloženi su izgleda većem riziku od pojave češćih IAR. Pacijenti sa nekom akutnom bolešću (npr. pneumonija, sepsa) u vreme primene infuzije leka Myozyme, izloženi su takođe većem riziku od IAR. Klinički status pacijenta treba pažljivo razmotriti pre primene leka Myozyme. Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti, a sve slučajeve IAR, odloženih reakcija i mogućih imunskih reakcija treba prijaviti lokalnom nosiocu dozvole za lek.

Pacijente kod kojih se javila IAR (posebno, anafilaktička reakcija) treba oprezno lečiti, i to naročito pri ponovnoj primeni leka Myozyme (videti odeljke 4.3 i 4.8). Blaga i prolazna neželjena dejstva ne moraju da iziskuju medicinsku terapiju ili prekid infuzije. Smanjenje brzine infuzije, privremen prekid infuzije ili prethodna preventivna terapija, generalno sa oralnim antihistaminicima i/ili antipireticima i/ili kortikosteroidima, omogućava efikasno zbrinjavanje većine reakcija. IAR mogu da se jave u bilo kom momentu tokom infuzije leka Myozyme ili generalno do 2 sata nakon toga i one su verovatnije pri većim brzinama infuzije.

Kod pacijenata sa uznapredovalom Pompeovom bolešću, srčana i respiratorna funkcija mogu da budu kompromitovane, što može da ih učini podložnijim većem riziku od teških komplikacija usled reakcija udruženih sa infuzijom. Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti tokom primene leka Myozyme.

Imunogenost

Efekat stvaranja IgG antitela na bezbednost i efikasnost procenjen je u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet. U kliničkim studijama je većina pacijenata razvila IgG antitela na alglukozidazu alfa, a do serokonverzije je obično došlo tokom prva 3 meseca lečenja. Razvoj IgG antitela se zbog toga očekuje kod većine pacijenata lečenih lekom Myozyme. Uopšteno, nije uočena korelacija između vremena pojave reakcija povezanih sa infuzijom i vremena stvaranja IgG antitela. Reakcije povezane sa infuzijom mogu se pojaviti kod svih vrednosti titra antitela, međutim primećen je trend češće pojave reakcija povezanih sa infuzijom kod višeg titra IgG antitela. Klinički uticaj na efikasnost je posledica više faktora, ipak faktor koji doprinosi je razvoj visokih i postojanih titara IgG antitela.

Kod infantilnog oblika Pompeove bolesti (engl. Infantile-onset Pompe disease, IOPD) kod pacijenata lečenih većom dozom (40 mg/kg) je uočena tendencija razvijanja višeg titra IgG antitela. Dalje, pokazalo se da je CRIM status (engl. Cross Reactive Immunologic Material, CRIM) povezan sa imunogenošću i odgovorima pacijenata na enzimsku supstitucionu terapiju. Negativan CRIM status, koji ukazuje da nije otkriven endogeni enzim, je faktor rizika za razvoj visokog i održivog titra IgG antitela. Ovaj rizik je veći među CRIM negativnim pacijentima u odnosu na CRIM-pozitivne pacijente i on je faktor koji doprinosi lošem ishodu. Međutim, visok i održiv titar IgG antitela pojavio se takođe kod ograničenog broja CRIM-pozitivnih pacijenata, generalno sa vrlo niskim endogenim enzimom.

Kod pacijenata sa kasnim oblikom Pompeove bolesti (engl. Late-onset Pompe disease, LOPD) većina je pokazala stabilizaciju ili smanjenje titra antitela tokom vremena. Razvoj visokog i postojanog titra IgG antitela je redak kod pacijenata sa LOPD-om. Stoga, uticaj IgG antitela je ograničeniji za pacijente sa LOPD-om.

Titar IgG antitela treba pratiti na osnovu kliničkog fenotipa. Izrazito se preporučuje prikupljanje osnovnog uzorka seruma pre prve infuzije. Za pacijente sa IOPD-om predlaže se redovno praćenje tokom prve godine lečenja (primer: svaka 3 meseca) i naknadno praćenje zavisno od kliničkih ishoda i vrednosti titra antitela. Za pacijente sa LOPD-om, razvoj antitela treba proceniti u tokom prvih 6 meseci i naknadno pratiti ako je to klinički opravdano na osnovu razmatranja bezbednosti i efikasnosti.

Pacijenti kod kojih su se javile reakcije preosetljivosti, mogu se takođe testirati na formiranje IgE antitela na alglukozidazu alfa i druge medijatore anafilakse. Pacijenti koji razviju IgE antitela na alglukozidazu alfa, izloženi su većem riziku od pojave IAR pri ponovnoj primeni leka Myozyme (videti odeljak 4.8). Stoga, stanje ovih pacijenata treba pažljivije pratiti tokom ponovne primene leka Myozyme. Kod nekih IgE pozitivnih pacijenata, lek Myoyzme je uspešno ponovo primenjen sporijom

3 od 18

infuzijom i u manjim početnim dozama i oni su nastavili da dobijaju lek Myozyme pod pažljivim kliničkim nadzorom.

Imunoskiposredovane reakcije

Teške kožne reakcije, koje su verovatno imunski posredovane, zabeležene su kod primene alglukozidazealfa, uključujući ulcerozne i nekrotizirajuće lezije na koži (videti odeljak 4.8). Nefrotski sindrom je zabeležen kod malog broja pacijenata sa Pompeovom bolešću koji su lečeni alglukozidazom alfa i koji su imali visoke titre IgG antitela (≥ 102400) (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata je biopsija bubrega pokazala deponovanje imunskih kompleksa. Stanje se kod pacijenata popravilo nakon prekida terapije. Stoga se preporučuje da se periodično vrši analiza urina kod pacijenata sa visokimtitromIgG antitela.

Stanje pacijenata treba pratiti radi znakova i simptoma sistemskih imunski posredovanih reakcija koje zahvataju kožu i druge organe tokom primene alglukozidaze alfa. Ukoliko se jave imunski posredovane reakcije, treba razmotriti prekid primene alglukozidaze alfa i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju. Treba razmotriti rizike i koristi od ponovne primene alglukozidaze alfa nakon imunski posredovane reakcije. Kod nekih pacijenata je ponovno izlaganje bilo uspešno i oni su nastavili da dobijaju alglukozidazu alfa pod pažljivim kliničkim nadzorom.

Imunomodulacija

Podaci o imunogenosti iz kliničkih ispitivanja i objavljene literature kod CRIM-negativnih pacijenata sa infantilnim tipom bolesti(engl. infantile-onset patients - IOPD) ukazuju da primena terapije indukcije imunske tolerancije (engl. immune tolerance induction -ITI) kod pacijenata koji prethodno nisu primali alglukozidazu alfa (profilaktička ITI) može biti efikasna u sprečavanju ili smanjenju razvoja trajno visokog titra antitela na alglukozidazu alfa (engl. High Sustained Antibody Titer-HSAT). Podaci dobijeni iz praćenja malog broja pacijenata sa HSAT, sa ili bez inhibitorneaktivnosti, pokazali su ograničen terapijski efekat indukcije imunske tolerancije. Primećeni su bolji odgovori na lečenje kod mlađih pacijenata sa manje uznapredovalom bolešću koji su primili profilaktičku ITI pre razvoja HSAT, što ukazuje da rano započinjanje ITI može rezultirati poboljšanimkliničkim ishodima. Možda će biti potrebno prilagoditi režime doziranja za indukciju imunske tolerancije individualnim potrebama pacijenata (videti odeljak 5.1).

Kod obolelih od Pompeove bolesti postoji povećan rizik od razvoja respiratornih infekcija zbog progresivnog dejstva bolesti na respiratorne mišiće. Kod pacijenata sa Pompeovom bolešću koji se leče imunosupresivima, može se dodatno povećatirizik od razvoja teških infekcija, pa sepreporučuje poseban oprez. Kod nekih od tih pacijenata zabeleženesurespiratorne infekcije sa smrtnim ishodom ili životno ugrožavajuće.

Nisu sprovedene studije interakcija ovog leka sa drugim lekovima. S obzirom na to da je ovaj lek -rekombinantni humani protein, malo je verovatno da lek-lek interakcije (posredovane citohromom P450) mogu da se jave pri istovremenoj primeni alglukozidaze alfa i drugih lekova.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni alglukozidaze alfa kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Myozyme se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje alglukozidazom alfa.

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se alglukozidaza alfa izlučuje u majčino mleko u veoma niskim koncentracijama. Ne očekuje se kliničko dejstvo kod odojčeta zbog slabog prelaska u majčino mleko i

4 od 18

slabe bioraspoloživosti. Stoga se može razmotriti dojenje tokom lečenja lekom Myozyme. Kao mera opreza, može se razmotriti prekid dojenja tokom prva 24 sata nakon primene leka.

Plodnost

Klinički podaci o dejstvu alglukozidaze alfa na plodnost su previše ograničeni za procenu njenog efekta. Pretklinički podaci nisu otkrili nikakve značajnije neželjene nalaze (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene nikakve studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom na to da su zabeleženi vrtoglavica, somnolencija, tremor i hipotenzija kao reakcije udružene sa infuzijom, to može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama na dan primene infuzije.

Sažetak bezbednosnog profila

Pompeova bolest infantilnog tipa

U kliničkim studijama, 39 pacijenata kod kojih se javio infantilni tip bolesti lečeni su lekom Myozyme duže od tri godine (168 nedelja sa medijanom od 121 nedelje; videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije koje su zabeleženekod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1 prema klasama sistema organa. Neželjene reakcije bile su uglavnom blagog do umerenog intenziteta i skoro sve su se javile tokom infuzije ili tokom perioda od 2 sata nakon infuzije (reakcije povezane sa infuzijom, IAR). Zabeležene su i ozbiljne reakcije na infuziju, uključujući urtikariju, krkljanje (ropac) prilikom disanja, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, bronhospazam, tahipneju, periorbitalni edem i hipertenziju.

Pompeova bolest kasnog tipa

Ujednoj placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 78 nedelja, 90 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, uzrasta od 10 do 70 godina (tretiranih lekom Myozyme ili placebom), randomizovani su u odnosu 2:1 (videti odeljak 5.1). Generalno, u ove dveterapijske grupe broj pacijenata kod kojih su se javile neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije bio je komparabilan. Najčešće zabeležena neželjena reakcija bio je IAR. IAR se desio kod nešto većeg broja pacijenata u grupi koja je dobijala lek Myozyme nego u grupi koja je dobijala placebo (28% prema 23%). Većina ovih reakcija nije bila ozbiljna, one su bile blagog do umerenog intenziteta i spontano su se povukle. Neželjene reakcije, koje su zabeležene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1. Ozbiljne neželjene reakcije, koje su zabeležene kod 4 pacijenata lečena lekom Myozyme, bile su sledeće: angioedem, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, nekardijalni bol u grudima i supraventrikularna tahikardija. Kod 2 od ova 4 pacijenta, ove reakcije bile su IgE-posredovane reakcije preosetljivosti.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1: Neželjene reakcije (zabeležene kod najmanje 2 pacijenta) i neželjene reakcije zabeležene u postmarketinškom periodu, tokom produženih programa dostupnosti leka i nekontrolisanih kliničkih studija po klasama sistema organa prikazane su po kategorijama učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 to<1/10), povremene (≥1/1000 to <1/100), retke (≥1/10000 to <1/1000), veoma retke (<1/10000) i nepoznateučestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka). Zbog male populacije pacijenata, neželjene reakcije zabeležene kod 2 pacijenta su klasifikovane kao česte. Za svaku grupu učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

5 od 18

6 od 18

1 Reakcije zabeležene kod 39 pacijenata sa infantilnim tipom Pompeove bolesti u 2 kliničke studije.

2 Reakcije zabeležene kod 60 pacijenata sa kasnim tipom Pompeove bolesti u jednoj kliničkoj placebo-konztrolisanoj studiji.

3 Reakcije koje su češće beležene kod grupe koja je dobijala placebo nego kod grupe koja je dobijala lek Myozyme kod pacijenata sa kasnim tipom bolesti.

4 Dodatne neželjene reakcije zabeležene tokom postmarketinškog perioda, proširenih programa dostupnosti i nekontrolisanih kliničkih studija.

Opis odabranih neželjenih dejstava

7 od 18

Kod malog broja pacijenata (<1%), tokomkliničkih studija i komercijalne primene leka, došlo je do anafilaktičkog šoka i/ili srčanog zastoja tokom infuzije leka Myozyme koji su iziskivali neophodne merereanimacije. Reakcije su se obično javile ubrzo nakon započinjanja infuzije. Kod pacijenata se ispoljila kombinacijama znakova i simptoma, koji su po svojoj prirodi bili primarno respiratorni, kardiovaskularni, edematozni i/ili kožni (videti odeljak 4.4).

Rekurentnereakcije koje su se manifestovale kao bolest nalik gripu ili kao kombinacija pojava poput groznice, jeze, mijalgije, artralgije, bola ili umora koji se javlja nakon primljene infuzije, obično u trajanju od nekoliko dana, zabeležene su kod nekih pacijenata lečenih alglukozidazom alfa. Većina pacijenata uspešno je ponovo lečena alglukozidazom alfa u manjim dozama i/ili uz prethodno lečenje antiinflamatornim lekovima i/ili kortikosteroidima te su nastavili da primaju terapiju pod strogim kliničkimnadzorom.

Pacijenti sa umerenim do teškim recidivnim IAR, ispitivani su na formiranje IgE antitela specifičnih za alglukozidazu alfa; rezultati ispitivanja kod nekih pacijenata bili su pozitivni, uključujući i neke pacijente kod kojih su se javile anafilaktičke reakcije.

Nefrotski sindrom kao i teške kožne reakcije, verovatno imunskiposredovane, zabeleženi su pri primeni alglukozidaze alfa, uključujući i pojavu ulceroznihi nekrotizirajućih lezija na koži (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama korišćene su doze do 40 mg/kg telesne mase. Veća je verovatnoća da će se IAR pojaviti pri većim dozama ili brzinama infuzije od preporučenih (videti odeljak 4.4).

Simptomi i znaci

Prijavljeni IAR, koji su uključivali:

• cijanozu, tahikardiju, palpitacije

• hipoksiju, dispneju, kašalj

• vrtoglavicu, glavobolju, disgeuziju

• hipertenziju, crvenilo

• edem jezika, povraćanje, dijareju, mučninu

• bol u grudima, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, pireksiju, jezu, osećaj hladnoće, eritem na mestu infuzije

• mijalgija

• eritem

8 od 18

Terapija predoziranja

U slučaju predoziranja, brzinu infuzije treba smanjiti ili infuziju privremeno prekinuti. Ne postoji poznat specifičan antidot za predoziranje alglukozidazom alfa. Pacijenta treba pratiti zbog bilo kakvih znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah primeniti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi

ATC šifra: A16AB07

Pompeova bolest

Pompeova bolest je retka progresivna i životno ugrožavajuća metabolička miopatija sa procenjenom globalnom učestalošću odjednog obolelog na 40000 rođene dece. Drugi nazivi Pompeove bolesti su bolest nakupljanja glikogena tipa II (GSD-II), deficijencija kisele maltaze (AMD) i glikogenoza tipa II. Pompeova bolest spada u poremećaje nakupljanja glikogena u lizozomima, s obzirom na toda je izaziva nedostatak prirodnog enzima lizozomne hidrolaze ili kisele alfa-glukozidaze (GAA), koja lizozozomni glikogen razlaže u glukozu. Nedostatak ovog enzima dovodi do nakupljanja glikogena u različitim tkivima, posebno u srčanom, respiratornim i skeletnim mišićima, što dovodi do hipertrofične kardiomiopatije i progresivne slabosti mišića, uključujući i oslabljenu respiratornu funkciju.

Kliničko ispoljavanje Pompeove bolesti može se opisati kao spektar različitih oblika ove bolesti, koji se kreće od infantilnog tipa koji brzo napreduje (javljanje simptoma Pompeove bolesti tipično tokom prve godine života i veoma kratak očekivani životni vek) pa do kasnog tipa koji sporije napreduje.

Infantilni tip Pompeove bolesti karakteriše masivno deponovanje glikogena u srcu i skeletnim mišićima, što uvek dovodi do brze progresije kardiomiopatije, generalizovane slabosti mišića i hipotonije. Motorni razvoj je često potpuno zaustavljen, ili ukoliko se motorne funkcije dostignu, one kasnije bivaju izgubljene. Smrt obično nastupa zbog srčane/respiratorne insuficijencije pre navršene prve godine života.

U jednoj retrospektivnoj studiji prirodne istorije (toka bolesti) kod pacijenata sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa (n=168), medijana starostiu momentu javljanja simptoma bila je 2,0 meseca dok je medijana starostiu momentu smrti bila 9,0 meseci. Kaplan-Meier-ove stope preživljavanja pacijenata uzrasta od 12, 24 i 36 meseci, iznosile su 26%, 9% i 7%, istim redom.

Opisan je i jedan oblik netipične Pompeove bolesti sa sporijom progresijom koji karakteriše manje teška kardiomiopatija i shodno tome duže preživljavanje.

Pompeova bolest kasnog tipa, manifestuje se u ranom detinjstvu, detinjstvu, adolesceniciji ili čak tokom odraslog doba i njena progresija je daleko sporija nego kod infantilnog tipa bolesti. Obično je karakteriše prisustvo dovoljne rezidualne aktivnosti GAA što sprečava razvoj kardiomiopatije, međutim zabeležena je i zahvaćenost srca u određenoj meri kod približno 4% pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa.

Pacijenti sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, najčešće se javljaju sa progresivnom miopatijom, pretežno proksimalnih mišića karlice i ramenog pojasa i sa različitom zahvaćenošću respiratorne muskulature, koja na kraju napreduje do teške nesposobnosti i/ili potrebe za mehaničkom ventilacijom. Vremenski tok progresije bolesti je ekstremno različit i nije predvidljiv, pošto kod nekih pacijenata dolazi do brzog pogoršanja funkcije respiratornih i skeletnih mišića koje dovodi do gubitka pokretljivosti i respiratorne insuficijencije, kod drugih pacijenata progresija je sporija, a ostali pacijenati imaju različitu progresiju pogoršanja funkcije skeletnih i respiratornih mišića koji su obuhvaćeni.

9 od 18

Mehanizam dejstva

Pretpostavlja se da će lek Myozyme obnoviti lizozomnu GAA aktivnost, što će dovesti do stabilizacije ili obnavljanja funkcije srčanog i skeletnih mišića (uključujući respiratorne mišiće). Zbog efekta krvno-moždane barijere i veličine molekula samog enzima, malo je verovatno preuzimanje alglukozidaze alfa od strane centralnog nervnog sistema.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih 6 meseci ili manje Bezbednost i efikasnost leka Myozyme procenjivana je u jednoj pivotalnoj, randomizovanoj i otvorenoj kliničkoj studiji (kontrolisanoj nelečenom grupom pacijenata sa prirodnim tokom bolesti tj. istorijskom kohortom), koja je uključila 18 pacijenata sa infantilnim tipom bolesti kod kojih nije primenjena ventilacija, starih 6 meseci ili manje u momentu početka lečenja. Nelečena kontrolna grupa pacijenata poticala je iz jedne retrospektivne studije prirodnog toka bolesti (n=42) kod pacijenata sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa i bila je usklađena sa ispitivanom grupom u ovoj pivotalnoj studiji. Pacijenti u ispitivanoj grupi, randomizovani su tako da su dobijali 20 mg/kg ili 40 mg/kg jednom dnevno na svake dve nedelje, tokom perioda od 52 nedelje. Nakon minimalno 52 nedelje, 16 od ovih 18 pacijenata uključeno je u produžetak studije kako bi dobijali produženu terapiju u istim dozama tokom ukupnog trajanja do tri godine (150 nedelja).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata koji su preživeli i bez invazivne mehaničke ventilacije. Međutim, preživljavanje bez invazivne mehaničke ventilacije nije zabeleženo kod nelečene kontrolne grupe pacijenata (istorijske kohorte), pa poređenje ovog parametra nije bilo moguće. Nakon 52 nedelje lečenja , svih 18 pacijenata lečenih lekom Myozyme prerživeli su, a njih 15 od ukupno 18 preživeli su i bez invazivnemehaničke ventilacije, u poređenju sa samo jednim pacijentom od njih 42 iz istorijskog kohorta (iz kontrolne grupe nelečenih pacijenata), koji je preživeo u uzrastu od 18 meseci. Dva pacijenta su umrla i nisu uključena u produžetak studije. Nakon 104 nedeljelečenja, svih 16 pacijenata koji u uključeni u produžetak studije bili su živi, a njih 10 od ukupno 16 preživelo je i bez invazivnemehaničke ventilacije. Na kraju ove studije (u kojoj se individualno trajanje lečenja kretalo od 60 do 150 nedelja; prosečni period praćenja iznosio je 119 nedelja), 14 od ovih 16 pacijenata bilo je živo, a 9 od njih 16 preživelo je i bez invazivnemehaničke ventilacije. Po završetku studije, preminuo je jedanpacijent, a drugi nakon prekida učešća u ovoj studiji.

Poređenje krive preživljavanja od momenta dijagnoze (kod lečenih ispitanika) sa nelečenim istorijskim kohortom, izvršeno je uz pomoć Cox-ove regresione analize proporcionalnih rizika. Pacijenti lečenilekom Myozyme ispoljili su značajno duže preživljavanje u poređenju sa preživljavanjem kod nelečenog istorijskog kohorta (videti Tabelu 2).

Tabela 2: Rezultati za primarni parametar –preživljavanje, uz pomoć Cox-ovog regresionog modela

Ehokardiografski indeksi kardiomiopatije, mereni smanjenjemmase leve komore (LVM), takođe su se poboljšali. Nakon 52 nedelje lečenja kod svih 14 pacijenata za koje su podaci bili dostupni došlo je do smanjenja mase leve komore u poređenju sa početnim vrednostima, a masa leve komore bila je u normalnim granicama kod 3 od 14 pacijenata. Nakon prve godine (64 do 130 nedelja) lečenja, masa

10 od 18

leve komore dodatno se smanjila kod 8 pacijenata. U 104. nedelji lečenja, masa leve komore mogla se proceniti kod 8 pacijenata, pri čemu se kod njih 5 masa leve komore smanjila do normalnih granica.

Odnos motoričke funkcije i uzrasta, određen na osnovu skorova skale motoričke funkcije Alberta (engl. Alberta Infant Motor Scale -AIMS) poboljšao se kod 7 od 18 pacijenata tokom ovog kliničkog ispitivanja i oni su hodali bez pomoći (lečenje pojedinačnih pacijenata je trajalo od 52 do 130 nedelja; prosečno vreme praćenja iznosilo je 94 nedelje). Do motoričkog poboljšanja došlo je još kod 4 pacijenata tokom kliničkog ispitivanja i oni su na poslednjem studijskom pregledu samostalno sedeli (lečenje pojedinačnih pacijenata trajalo je od 78 do 130 nedelja; prosečno vreme praćenja iznosilo je 110 nedelja), iako nisu mogli funkcionalno da koriste noge. Kod preostalih 7 pacijenata, nije došlo do klinički značajnih motoričkih poboljšanja ili oni nisu bili u stanju da održe motoričko poboljšanje do koga je došlo i imali su veoma ograničene motoričke pokrete na poslednjem studijskom pregledu (lečenje individualnih pacijenata trajalo je od 52 do 142 nedelje; prosečno vreme praćenja iznosilo je 103 nedelje).

Nakon 52 nedelje lečenja, 14 od 18 pacijenata (77,8%) zadržalo je ili poboljšalo percentiltelesne mase prema uzrastu (iznad 3. percentila), kod 14 od 15 pacijenata (93,3%) vrednost dužine bila je iznad 3. pecentila, a kod 12 od 15 pacijenata (80,0%) vrednost obima glave bila je iznad 3. percentila. U drugoj godini lečenja, kod 15 od 17 pacijenata došlo je daljeg poboljšanja percentila telesne mase prema uzrastu (pri čemu je individualno vreme lečenja bilo od 78 do 142 nedelje, a prosečno vreme praćenja 111 nedelja), kod 10 od 16 pacijenata došlo je daljeg poboljšanja percentila dužine prema uzrastu (pri čemu je individualno vreme lečenja bilo od 90 do 130 nedelja, a prosečno vreme praćenja 113 nedelja), a kod 11 od 15 pacijenata povećaose percentilobima glave prema uzrastu (pri čemu je individualno vreme lečenja bilo od 90 do 130 nedelja, a prosečno vreme praćenja 110 nedelja). U 104. nedeljilečenja svih 13 pacijenata za koje su podaci bili dostupni zadržalo je ili poboljšalo percentil telesne mase prema uzrastu (iznad 3. percentila), a kod svih 12 pacijenata za koje su podaci bili dostupni vrednost dužine bila je iznad 3. percentila i vrednost obima glave iznad 3. percentila.

Analize efikasnosti (vezane za preživljavanje, preživljavanje bez invazivne mehaničke ventilacije, preživljavanje bez ikakve ventilacije, smanjenje mase leve komore, pokazatelje poboljšanja rasta i ostvarivanje motoričkih ciljeva) nisu pokazale znatnije razlike između dve terapijske grupe koje su dobijale različite doze leka. Na osnovu tih rezultata, preporučuje se doza 20 mg/kg telesne mase jednom u dve nedelje.

Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih 6 meseci do 3,5 godine Bezbednost i efikasnost leka Myozyme, ispitivani su i u drugoj otvorenoj kliničkoj studiji koja je uključila 21-og pacijenta sa pretežno netipičnim oblikom Pompeove bolesti infantilnog tipa, uzrasta od 6 meseci do 3,5 godine na početku terapije. Pacijenti su dobijali 20 mg/kg leka Myozyme jednom u dve nedelje tokom 52 nedelje, osim 8 pacijenata koji su primali 40 mg/kg nakon najmanje 26 nedelja terapije. Posle 52 nedelje, svi pacijenti nastavili su lečenje koje je ukupno trajalo više od 3 godine (168 nedelja sa medijanom od 121 nedelje).

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovojpivotalnojstudijibio je da se utvrdi udeo pacijenata koji su preživeli. Nakon 52 nedelje lečenja, 16 od 21 pacijenta (76,2%) tretiranih lekom Myozyme bili su živi. Nakon 104 nedeljelečenja, 14 od 21 pacijenta (66,7%) bili su živi, kao i još 1 pacijent koji je preživeo, ali je isključen iz studije. Ova stopa preživljavanja održala se do kraja studije (sa dužinom individualnog lečenja pacijenata od 1 do 168 nedelja i srednjom dužinom praćenja od 109 nedelja). Kod nelečenog istorijskog kohorta (kontrolna grupa), 5 od 47 pacijenata (10,6%) za koje su podaci bili dostupni bilo je živo u tridesetom mesecu (uzrast od 2,5 godine).

Preživljavanje lečenja pacijenata (ispitivana grupa), upoređivano je sa preživljavanjem kod sličnih nelečenih pacijenata istorijske kohorte(kontrolna grupa), uz pomoć regresione analize Cox-ovih proporcionalnih rizika (Videti Tabelu 3).

Tabela 3: Rezultati za parametar praćenja - preživljavanjeuz pomoć Coxovog regresionog modela

11 od 18

Dodatni podaci o efikasnosti pokazali su da je od ukupno 16 pacijenata bez invazivne mehaničke ventilacije na početku terapije, ovaj status ostao isti kod 7 pacijenata nakon 104 nedelje terapije. Preostalih 9 pacijenata ili je umrlo (5 pacijenata) ili su postali zavisni od invazivne mehaničke ventilacije (4 pacijenta). Kod svih 5 pacijenata (od njih 21) koji su na početku terapije dobijali invazivnu mehaničku ventilaciju, ona je i dalje bila potrebna tokom cele studije (4 pacijenta živela su duže od 104 nedelje, a jedan pacijent je umro).

Nakon 52 nedelje lečenja, LMV se smanjila u odnosu na početne vrednosti kod svih 12 pacijenta za koje su postojali podaci, a bila je u normalnim granicama kod 6 od 12 pacijenta. Nakon prve godine lečenja (58 do 168 nedelja) LMV se i dalje smanjivala kod 9 od 12 pacijenta za koje su podaci bili dostupni. Posle104 nedelje lečenja, LVM se mogla odrediti kod 10 pacijenta, od kojih je kod 9 pacijenta došlo so smanjenja LMV do normalnih granica.

Nakon 52 nedelje lečenja, kod 3 od 8 pacijenta za koje su podaci bili dostupni, izmereno je poboljšanje motorne funkcije u odnosu na početnu vrednost, a ono se merilo grubim skorovima prema uzrastu primenom AIMS skale. Kod 6 od 11 pacijenta sa dostupnim podacima i dalje se nastavilo poboljšanje motorne funkcije nakon 52 nedelje (pri čemu je individualno lečenje trajalo od 58 do 168 nedelja, uz prosečan period praćenja od 121 nedelje), uključujući 3 pacijenta koja su bila pokretna i 3 pacijenta koja su pri poslednjemstudijskom pregledu imala samo funkcionalnu sposobnost sedenja. Preostalih 5 pacijenta nije pokazalo bitnu promenu u motoričkom razvoju nakon 52 nedelje (pri čemu je lečenje trajalo od 104 do 168 nedelje, uz prosečan period praćenja od 140 nedelja), uključujući 4 pacijenta bez značajnijih motoričkih sposobnosti ni u jednom od vrednovanih kriterijuma i jednog pacijenta koji je na poslednjem studijskom pregledu imao samo funkcionalnu sposobnost sedenja.

Kod velike većine pacijenata sa infantilnimtipomPompeove bolesti lečenih lekom Myozyme došlo je do poboljšanja srčane funkcije i stabilizacije ili poboljšanja parametara rasta. Motorički i respiratorni odgovori na terapiju bili su, međutim, varijabilniji. Pacijentisa infantilnimtipom Pompeove bolesti kod kojih je došlo dopoboljšanja motorne funkcije imali su bolje očuvanu motornu funkciju i niži sadržaj glikogena u mišićima kvadricepsa na početku ispitivanja. Treba napomenuti da je veći udeo pacijenata sa boljim motoričkim ishodom pokazao stabilnost ili poboljšanje parametara rasta (telesna masa), dok je kod velike većine pacijenata, bez obzira na njihove motoričke ishode ili karakteristike na početku studije, došlo do reverzije kardiomiopatije, što je izmereno na osnovu Z-skora za LVM.

Ukupni podaci ukazuju da rana dijagnoza i terapija bolesti mogu biti od ključnog značaja za postizanje najboljih ishoda kod ovih pacijenata sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti.

Indukcija imunske tolerancije kod pacijenata sa infantilnim tipom Pompeove bolesti (engl. IOPD -Immune Tolerance Induction)

Upotreba indukcije imunske tolerancijei alglukozidaze alfa procenjena je u jednom kliničkom ispitivanju kao i retrospektivnim pregledom medicinske dokumentacije pacijenata koji nisu primali supstitucionu enzimsku terapiju pre početka primene ITI i u 1 kliničkom ispitivanju pacijenata koji su već primali alglukozidazu alfa u vreme uvođenja ITI.

Retrospektivnim pregledom medicinske dokumentacije u Duke Centru identifikovan je 21 CRIM-negativan pacijent sa IOPD, od kojih 19 pacijenata nije primalo supstitucionu enzimsku terapiju pre uvođenja ITI. Od 21 pacijenta, 16 je preživelo do kraja ove studije, sa srednjim vremenom od početka

12 od 18

supstitucione enzimske terapije do poslednje procene od 44,6 meseci (raspon: 5,7 do 105,47); 5 pacijenata je umrlo usled respiratorne insuficijencije i progresijebolesti, niko od njih nije primao supstitucionu enzimsku terapiju pre uvođenja terapije ERT+ITI. Mlađi pacijenti kojima je rano dijagnostikovana i lečena bolest i koji su istovremeno primali ITI i supstitucionu enzimsku terapiju pokazalisu trend ka većoj stopipreživljavanja od pacijenata lečenih sličnim režimom u kasnijoj dobi. Podaci studije pokazali su da profilaktički ITI sprečava ili smanjuje pojavu antitela protiv alglukozidaze alfa tokom vremena, što može održati kliničku korist supstitucione enzmske terapije i poboljšati preživljavanje kod CRIM-negativnihpacijenata sa IOPD-om.

Pompeova bolest kasnog tipa; pivotalno kliničko ispitivanje

Bezbednost i efikasnost leka Myozyme procenjena je u jednoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj i placebo-kontrolisanoj studiji, koja je uključila 90 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od 10 do 70 godina u vreme započinjanja terapije, pri čemu niko od njih nikada ranije nije dobijao supstitucionu enzimsku terapiju. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su 20 mg/kg telesne mase leka Myozyme (n=60) ili placebo (n=30) jednom u dve nedelje, tokom ukupno 78 nedelja (18 meseci).

Dva primarna parametra praćenja efikasnosti, uključila su razdaljinu (u metrima) koju pacijent može da pređe za 6 minuta (6-minutni test hodanja, 6MWT) i vrednost FVC (forsirani vitalni kapacitet pluća) u sedećem položaju izražena u % predviđenog. Nakon 78 nedelja, pacijenti tretirani lekom Myozyme ispoljili su poboljšanje pređene razdaljine merenu testom 6MWT i stabilizaciju funkcije pluća merenu % predviđenog FVC, u poređenju sa pacijentima lečenih placebom. Razdaljina pređena za 6 minuta povećala se u proseku za 15,0 metara kod pacijenata tretiranih lekom Myozyme i smanjila se u proseku za 7,5 metara kod pacijenata tretiranih placebom, što je ukazalo na statistički značajan uticaj tretmana lekom Myozyme u odnosu na placebo (p=0,0283). Medijana procenta predviđene FVC iznosila je0,0 % kod pacijenata lečenihlekom Myozyme, dok je medijana smanjenja ove vrednosti iznosila 3% kod pacijenata lečenihplacebom, što ukazuje na statistički značajan uticaj terapije (p=0,0026). Rezultati su prikazani na Tabeli 4.

Tabela 4: Promena u odnosu na početnu vrednost za parametre efikasnosti u placebo-kontrolisanoj studiji

Kasni oblik Pompeove bolesti; ostala klinička ispitivanja i analize

13 od 18

Sprovedena su četirinezavisna, otvorena klinička ispitivanja, bez kontrolne grupe, inicirana od strane istraživača sa lekom Myozyme:

• Jedno ispitivanje u Holandiji uključivalo je 102 pacijenta pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove bolesti, sa medijanom praćenja 5 godina (60 meseci).

• Jedno ispitivanje u Italiji uključivalo je 74 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove bolesti, sa periodompraćenja do 48 meseci.

• Jedno ispitivanje u Nemačkoj uključivalo je 38 pacijenata sa kasnim oblikom Pompeove bolesti, sa periodom praćenja 36 meseci.

• Jedno ispitivanje u Holandijiuključivalo je 69 pacijenata sa kasnim oblikom Pompeove bolesti, sa medijanom praćenja 23 meseca.

Ova četiri ispitivanja sa lekomMyozyme ukazivala su na stabilizaciju ilipoboljšanje motoričkih funkcija i stabilizaciju plućne funkcije, za period do 5 godina u ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove bolesti.

U prethodno opisanom ispitivanju na 69 pacijenata sa kasnim oblikom Pompeove bolesti u Holandiji, lekMyozyme je pokazao poboljšanje u mišićnoj snazi. Međutim, mišićna funkcija se poboljšala samo kodpacijenata koji nisu vezani za invalidska kolica i kod onih s manje izraženom slabošću mišića.

Poboljšanje mišićne snage potvrđeno je za period do 5 godina u ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove bolesti.

U dva dodatna otvorena klinička ispitivanja sa lekom Myozyme, sa periodom paćenja od 24 meseca, deset pacijenata sa teškim kasnim oblikom Pompeove bolesti (umereno do teško motoričko oštećenje i ventilacijska potpora) pokazali su varijabilan odgovor na vrednosti motoričke i respiratorne funkcije, većinom u obliku umerenog poboljšanja (AGLU03105, AGLU04107).

U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji, procenjivani su bezbednost i efikasnost leka Myozyme kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od 5 do 15 godina na početku lečenja (AGLU02804). Pacijenti su dobijali 20 mg/kg leka Myozyme jednom u dve nedelje, tokom ukupno 26 nedelja. Svi pacijenti bili su potpuno pokretni, a samo jednom bila je potrebna mehanička ventilacija (1 pacijent imao je neinvazivnu ventilaciju tokom noći). Od 3 pacijenta sa značajnom zahvaćenošću pluća pri skriningu ili na početku studije (% predviđenog FVC u sedećem položaju kretao se od 58-67%), 2 pacijenta pokazala su klinički značajnija poboljšanja FVC (za +11,5% i +16,0%) u sedećem položaju do 26. nedelje. Procena motorne funkcije dala je različite rezultate.

Deset pacijenata sa uznapredovalim kasnim oblikom Pompeove bolesti (tj. 10/10 vezanih za kolica i 9/10 zavisnih od respiratora) uzrasta 9 -54 godine, lečeno je (u programu proširenog pristupa) alglukozidazom alfa u dozi od 20 - 40 mg/kg svake 2 nedelje tokom perioda od 6 meseci i 2,5 godine. Uočeno povoljno delovanje terapije na funkciju pluća obuhvatalo je klinički bitno poboljšanje FVC od 35% kod jednog pacijenta kao i bitno smanjenje broja sati potrebne mehaničke ventilacije kod 2 pacijenta. Kod nekih pacijenata uočeno je povoljno delovanje terapije na motoričku funkciju, uključujući ponovno sticanje izgubljenih motoričkih sposobnosti. Samo jedan pacijenti, više nije bio vezan za kolica. U ovoj grupi pacijenata zabeležen je različit odgovor u vezi sa motornom funkcijom.

Pompeova bolest kasnog tipa, Ishodi koje su prijavili pacijenti

Internacionalna Asocijacija za borbu protiv Pompeove bolesti iz Holandije (engl. An International Pompe Association - IPA / Erasmus Medical Center, Holandija) procenila je uticaj leka Myozyme na različite ishode, iz podataka koji se godišnje prikupljaju od pacijenata u istraživanju Pompeove bolesti:

Lek Myozyme je značajno smanjio rizik od zavisnosti pacijenta od invalidskih kolica: u bilo kom trenutku tokom praćenja, zavisnost od invalidskih kolica pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa bila je manje verovatna kod pacijenata koji su bili na terapiji nego kod nelečenih pacijenata (odnos rizika: 0,36; 95% CI: 0,17; 0,75 u ispitivanju sa 198 kvalifikovanih pacijenata sa medijanom praćenja od 5 godina). U ovom ispitivanju nije dokazan uticaj na respiratornu podršku.

14 od 18

Posle terapije lekom Myozyme u trajanju od 3 godine kod 163 odrasla pacijenta srednji skor skale težine zamora (engl. Fatigue Severity Scale - FSS) je bio značajno poboljšan za 0,13 skor poena godišnje (p <0,001), što ukazuje da je terapija doprinela smanjenju zamaranja u ispitivanju. Pre lečenja lekom Myozyme (medijana praćenja od 4 godine), srednji FSS skor je bio stabilan i iznosio je približno 5,3 skor poena.

Lek Myozyme je obezbedio poboljšanje i stabilizaciju kvaliteta života u vezi sa zdravljem i učešća kod 174 odraslih pacijenata sa medijanom praćenja od 4 godine (raspon 0,5-8) i pre i tokom lečenja

o Nakon pogoršanja pre terapije (-0,73 skor poena godišnje (sp/y); 95% CI: -1,07; -0,39), rezime mera fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary measure) iz podataka dobijenih iz SF36 upitnika pokazao je poboljšanje u prve 2 godine terapije lekom Myozyme (1,49 sp/y; CI: 0,76;2,21) i ostao je stabilan i nakon toga.

o Nakon pogoršanja pre terapije (-0,49 sp/year; 95% CI: -0,64; -0,34), rezultat na Roterdamskoj skali hendikepa (engl. Rotterdam Handicap Scale- RHS) se stabilizovao tokom terapije lekom Myozyme (-0,02 sp/year; 95% CI: -0,17;0,13).

Konačno, u petogodišnjem prospektivnom ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 odrasla pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog tipa (engl. Late-onset Pompe disease, LOPD), uticaj terapije lekom Myozyme na svakodnevne životne aktivnosti meren je Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT)skalom. U poređenju sa početnim vrednostima, R-PACT skor se poboljšao za 3,6 procentnih poena (p = 0,004) tokom 5 godina lečenja, pokazujući korist leka Myozyme kod ovih pacijenata.

Registar obolelih od Pompeove bolesti

Lekari i zdravstveni radnici treba da se podstiču da registruju pacijente sa dijagnozom Pompeove bolesti na internet adresi www.registrynxt.com. U tom registru podaci o pacijentima će se prikupljati anonimno. Svrha registra je da unapredi razumevanje Pompeove bolesti i da prati pacijente i njihov odgovor na enzimsku supstitucionu terapiju tokom vremena, sa krajnjim ciljem da se poboljša klinički ishod za ove pacijente.

Pompeova bolest infantilnog tipa

U jednoj pivotalnoj studiji koja je uključila ukupno 18 pacijenata, farmakokinetika alglukozidazealfa procenjena je kod 15 pacijenata sa infantilnim tipom Pompeove bolesti (svi su imali manje od 6 meseci u trenutku početka terapije), koji su dobijali doze od 20 mg/kg ili 40 mg/kg alglukozidaze alfa putem infuzije koja je trajala približno 4 do 6,5 sati.

Distribucija i eliminacija

Nakon prve i šeste infuzije leka Myozyme, srednja najviša koncentracija u plazmi (Cmax) kretala se od 178,2 do 263,7 mikrograma/mL kod grupa ispitanika koje su dobijale dozu od 20 mg/kg, odnosno 40 mg/kg. Srednja vrednost površine ispod krive koncentracija-vreme (PIK) kretala se od 977,5 do 1872,5 mikrogramah/mL za grupe koje su dobijale doze od 20 mg/kg, odnosno 40 mg/kg. Srednja vrednost klirensa iz plazme (CL) bila je 21,4 mL/h/kg, a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) bio je 66,2 mL/kg kod obe terapijskegrupe, sa malim razlikama između ispitanika od 15%, odnosno 11 %. Srednje poluvreme eliminacije iz plazme (t ½ ) iznosilo je 2,75 sati kod obe grupe ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika je bila srazmerna dozi i nije se menjala sa vremenom.

15 od 18

Farmakokinetika alglukozidaze alfa procenjivana je i u jednoj posebnoj studiji kod 21 pacijenta sa infantilnim tipomPompeove bolesti (svi uzrasta između 6 meseci i 3,5 godine u momentu početka terapije) koji su dobijali doze od 20 mg/kg alglukozidaze alfa. Kod 12 pacijenata za koje su podaci bili dostupni, vrednosti PIK i Cmax bile su približno ekvivalentne onima koje su zabeležene kod grupe ispitanika koja je dobijala dozu od 20 mg/kg u pivotalnoj kliničkoj studiji. Poluvreme eliminacije (t ½) od približno 2 – 3 sata, takođe je bilo slično kao i kod ove grupe pacijenata.

Pompeova bolest kasnog tipa

Farmakokinetika alglukozidaze alfa procenjivana je u jednoj studiji kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta 6-15 godina, koji su dobijali 20 mg/kg alglukozidaze alfa jednom u dve nedelje. Nije bilo razlike u farmakokinetičkom profilu alglukozidaze alfa kod ovih juvenilnih pacijenata sa kasnim tipom bolesti u poređenju sa pacijentima sa infantilnim tipom bolesti.

Farmakokinetika alglukozidaze alfa ispitivana je u jednoj populacionoj analizi kod 32 pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog tipa starosti od 21 do 70 godina (iz randomizovane, dvostruko-slepe i placebo-kontrolisane studije), koji su dobijali lek Myozyme u dozi od 20 mg/kg jednom u dve nedelje. PIK i Cmax bile su slične pri posetama nakon 0, 12 i 52 nedeljelečenja, što je ukazivalo da farmakokinetika alglukozidaze alfa nije vremenski zavisna (Tabela 5).

Distribucija i eliminacija

Tabela 5: Farmakokinetika alglukozidaze alfa nakon pojedinačne doze i nakon 12 i 52 nedelje terapije

Bilo je ograničenih dokaza da su IgG antitela na alglukozidaza alfa uticala na farmakokinetiku leka. Viši srednji klirens, niža srednja PIK∞, i niže srednje Cmax su zabeležene kod 5 pacijenata koji su bili pozitivni na inhibiciju ćelijskog preuzimanja enzima. Međutim, nije bilo očigledne udruženosti između inhibicije preuzimanja i dva primarna parametara praćenja efikasnosti (videti odeljak 4.4).

Pretklinički podaci nisu otkrili nikakvu posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosti i toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza. Nisu uočeni nikakva značajna neželjena dejstva na embriofetalni razvoj u studijama embriofetalnog razvoja na miševima i kunićima. Takođe, nisu uočena nikakva značajna neželjena dejstva u studiji plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod miševa. U studiji embriofetalnog razvoja kod kunića, nakon primene leka Myozyme (10-40 mg/kg/dan) uz istovremenu primenu difenhidramina, zabeleženo je povećanje učestalosti abortusa i prevremenih porođaja (okota) koje je bilo povezano sa lečenjem. Ovo dejstvo se jednim delom može pripisati maternalnoj toksičnosti, s obzirom na to da je kod skotnih ženki zabeleženo značajno smanjenje konzumiranja hrane i porasta telesne mase.

Primena leka Myozyme kod miševa u dozi od 40 mg/kg intravenski jednom svakog drugog dana uz istovremenu primenu difenhidramina tokom perioda organogeneze, pa do laktacije dovela je do povećanja mortaliteta potomaka tokom perioda laktacije. Nije bilo drugih efekata na bilo koji procenjeni parametar, uključujući klinička opažanja ili porast telesne mase kod mladunaca F1 generacije. Štaviše, kod miševa generacije F1 nije bilo nikakvog efekta na polno sazrevanje, učenje ili pamćenje, ili sposobnost stvaranja još jedne generacije.

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Polisorbat 80.

S obzirom da nisu sprovedene studije kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine.

Posle razblaživanja, infuzioni rastvor se mora upotrebiti odmah. Međutim, hemijska i fizička stabilnost infuzionog rastvora pripremljenog za primenu, pokazana je samo tokom perioda od 24 sata, kada se čuva na temperaturi od 2C do 8C i zaštićeno od svetlosti.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Za uslove čuvanja nakonrazblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica odstakla tipa 1, sa silikonizovanim gumenim čepom od bromobutil ili hlorobutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (1x50 mg) i Uputstvo za lek.

Lek Myozyme mora se rekonstituisati vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, i davati putem intravenske infuzije. Rekonstituciju i razblaživanje treba sprovesti u skladu sa pravilima dobre prakse, koja se posebno odnosi na aseptične uslove.

Zbog proteinske prirode aktivne supstance leka (alglukozidaze alfa) u rekonstituisanom rastvoru, a potom i u kesama za infuziju, može doći do stvaranja čestica. Stoga, pri primeni infuzije treba koristiti linijski filter od 0,2 mikrometra sa niskim vezivanjem proteina. Pokazalo se da se upotrebom linijskog filtera od 0,2 mikrometra, eliminišu samo vidljive čestice i da pri tome ne dolazi do gubitka proteina ili aktivnosti leka.

Treba unapred utvrditi tačan broj bočica koje treba rekonstituisati, na osnovu režima doziranja za određenog pacijenta (mg/kg) i izvaditi potrebne bočice iz frižidera, tako da se zagreju do sobne temperature (oko 30 minuta). S obzirom na to da lek Myozyme ne sadrži konzervanse, svaka bočica leka Myozyme namenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Koristite aseptičnu tehniku Rekonstitucija

17 od 18

Rekonstituisati 50 mg praška za koncentrat za infuziju leka Myozyme u svakoj bočici sa 10,3 mL vode za injekcije. Vodu za injekcije dodajte polako (kap po kap) niz ivicu bočice, a ne direktno u liofilizovanu masu. Svaku bočicu pažljivo nagnite i laganim kružnim pokretom promešajte. Bočicu nemojte okretati naopako, mešati ili mućkati. Pripremljeni koncentrat je zapremine 10,5 mL, sadrži 5 mg/mL alglukozidaze alfa i ima izgled bistrog, bezbojnog do bledo žutog rastvora koji može da sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih vlakana. Bočice sa pripremljenim koncentratom odmah pregledajte, radi uočavanja vidljivih čestica ili diskoloracije. Ukoliko se pri direktnom pregledu otkriju strane čestice (osim onih koje su prethodno opisane) ili ukoliko dođe do diskoloracije koncentrovanog rastvora, nemojte ga koristiti. Rekonstituisani koncentrovani rastvor ima pH vrednost od približno 6,2.

Nakon rekonstitucije, preporučuje se da se koncentrovani rastvor u bočicama odmah razblaži(videti u nastavku teksta).

Razblaživanje

Nakon rekonstitucije koja je obavljena kako je prethodno opisano, rekonstituisani rastvor u bočici sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po mL. Rekonstituisana zapremina omogućava tačno izvlačenje 10,0 mL (što odgovara 50 mg alglukozidaze alfa) iz svake bočice. Nju treba zatim dodatno razblažiti na sledeći način: polako izvlačite rekonstituisani rastvor iz svake bočice sve dok ne dobijete zapreminu za dozu koja je potrebna za pacijenta. Preporučena finalna koncentracija alglukozidaze alfa u kesama za infuziju kreće se od 0,5 mg/mL do 4 mg/mL. Eliminišite vazduh iz kese za infuziju. Takođe, izvadite onu zapreminu rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije koja će biti zamenjena rekonstituisanim lekom Myozyme. Polako ubrizgajte rekonstituisani lek Myozyme direktno u rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije. Lagano okrenite naopako ili protresite kesu za infuziju, kako bi se razblaženi rastvor izmešao. Nemojte mućkati niti prekomerno mešati kesu za infuziju.

Finalni infuzioni rastvor treba dati pacijentu što pre nakon pripreme (razblaživanja).

Sav neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba ukloniti bezbedno, u skladu sa lokalnim zahtevima.

Lek Myozyme koristi se za lečenje odraslih, dece i adolescenata svih uzrasta kod kojih je potvrđena dijagnoza Pompeove bolesti.

Osobe sa Pompeovom bolešću imaju niske vrednosti jednog enzima koji se naziva alfa-glukozidaza. Ovaj enzim pomaže organizmu da kontroliše nivoe glikogena (jedne vrste ugljenih hidrata). Glikogen obezbeđuje telu energiju, ali kod Pompeove bolesti njegove vrednosti mogu da budu suviše visoki.

Lek Myozyme je veštački enzim koji se naziva alglukozidaza alfa i on može da zameni prirodan enzim koji nedostaje kod Pompeove bolesti.

Kod pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa (koja predstavlja oblik Pompeove bolesti sa sporijom progresijom, čiji se simptomi javljaju nakon perioda najranijeg detinjstva), dokazi o efikasnosti leka su ograničeni

Ukoliko su se kod Vas javile životno ugrožavajuće alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) na alglukozidazu alfa ili bilo koju pomoćnu supstancu leka Myozyme (navedenih u odeljku 6), i ako ponovna primena ovog leka nije bila uspešna. U simptome životno ugrožavajućih alergijskih reakcija spadaju nizak krvni pritisak, veoma brzi otkucaji srca, otežano disanje, povraćanje, otok lica, koprivnjača ili osip.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Myozyme.

Ukoliko se lečite lekom Myozyme, kod Vas može da se javi takozvana reakcija povezana sa infuzijom dok dobijate infuziju ili nekoliko sati nakon infuzije. Takva reakcija uključuje različite simptome kao što su osećaj vrućine, jeza, glavobolja, vrtoglavica, svrab kože i mučnina (videti odeljak 4 za pregled svih reakcija povezanih sa infuzijama). Reakcija povezana sa infuzijom može ponekad da bude veoma teška. Ukoliko se kod Vas javi takva reakcija, o tome treba odmah da obavestite svog lekara. Možda ćete morati da dobijete dodatne lekove kako bi se sprečila alergijska reakcija (npr. antihistaminike i/ili kortikosteroide) ili smanjila telesna temperatura (antipiretike).

Lekari su u ispitivanjima koristili lekove za supresiju imunološkog sistema kako bi se smanjilo stvaranje antitela. Budući da imate Pompeovu bolest, postoji opasnost da ćete dobiti tešku infekciju disajnih puteva ili pluća. Uzimanje lekova za supresiju imunološkog sistema, može dodatno da poveća rizik.

Ukoliko se na Vašoj koži jave teške ulcerozne lezije (gnojne rane i kožni čirevi), molimo Vas obavestite o tome svog lekara. Ukoliko se javi otok Vaših donjih ekstremiteta ili generalizovani otok, molimo Vas obavestite svog lekara. Vaš lekar bi trebalo da razmotri prekid primene leka Myozyme i započinjanje odgovarajuće terapije. Vaš lekar treba da razmotri rizike i koristi od ponovne primene leka Myozyme.

Drugi lekovi i Myozyme

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje i plodnost

Nema nikakvih iskustava o upotrebi leka Myozyme kod trudnica. Lek Myozyme ne treba da dobijate tokom trudnoće, osim ukoliko to nije apsolutno neophodno. Preporučuje se da prekinete dojenje dok dobijate lek Myozyme. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni ukoliko upravljate vozilom ili koristite neki alat ili mašine neposredno nakon infuzije leka Myozyme, s obzirom na to da kod Vas može da se javi vrtoglavica.

Lek Myozyme sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. on suštinski ‘ne sadrži natrijum’

Lek Myozyme ćete dobijati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju Pompeove bolesti.

Doza koju dobijate je zasnovana na Vašoj telesnoj masi. Preporučena doza leka Myozyme je 20 mg po kg telesne mase. Dobijaćete je jednom u 2 nedelje.

Upotreba kod dece

Preporučena doza leka Myozyme kod dece je ista kao i kod odraslih.

Uputstva za odgovarajuću upotrebu

Lek Myozyme daje se putem intravenske infuzije. On se izdaje u obliku praška koji će biti pomešan sa sterilnom vodom pre nego što ga dobijete.

Ako ste primili više leka Myozyme nego što treba

Nema iskustva sa predoziranjem leka Myozyme.

Ako ste zaboravili da primite lek Myozyme

Ukoliko ste propustili neku infuziju, molimo Vas obratite se svom lekaru.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da primate lek Myozyme

Nije primenljivo

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva su se uglavnom javljala dok su pacijenti dobijali infuziju leka Myozyme ili ubrzo nakon toga (“neželjena dejstva povezana sa infuzijom”). Neka od ovih neželjenih dejstava povezanih sa infuzijom su bila ozbiljna ili životno ugrožavajuća. Životno ugrožavajuće reakcije, uključujući veoma teške generalizovane alergijske reakcije i anafilaktički šok, zabeležene su kod nekih pacijenata. U simptome takvih reakcija spadaju nizak krvni pritisak, veoma brzi otkucaji srca, otežano disanje, povraćanje, otok lica, usana ili jezika, koprivnjača ili osip. Neki pacijenti su imali neželjena dejstva povezana sa infuzijom u obliku simptoma nalik gripu koji su trajali nekoliko dana nakon završetka infuzije.

Ukoliko se kod Vas javi neka od navedenih reakcija, molimo Vas recite to odmah svom lekaru. Možda ćete prethodno morati da dobijete lekove kako bi se sprečila neka od alergijskih reakcija (npr. antihistaminike i/ili kortikosteroide) ili smanjila telesna temperatura (antipiretike).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Koprivnjača
• Osip
• Ubrzani otkucaji srca
• Crvenilo lica
• Groznica ili povišena telesna temperatura
• Kašalj
• Ubrzano disanje
• Povraćanje
• Niska koncentracija kiseonika u krvi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Bledilo
• Povišen ili visok krvni pritisak
• Plavičasta boja kože
• Jeza
• Uznemirenost (agitacija)
• Drhtanje (tremor)
• Glavobolja
• Trnci (peckanje, bockanje, utrnulost)
• Bol ili lokalna reakcija na mestu davanja infuzije
• Vrtoglavica
• Razdražljivost
• Svrab kože
• Nagon za povraćanjem
• Otok lica, otok grla ili težak kombinovani otok lica, grla i jezika zbog teške alergijske reakcije
• Otok ruku i nogu
• Mučnina
• Nelagodnost u grudima
• Stezanje u grlu
• Proliv (dijareja)
• Zamor
• Bol u mišićima
• Mišićni grč (spazam)
• Teške ulcerozne lezije na koži (gnojne rane i čirevi)
• Crvenilo kože

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• Otok oko očiju
• Neuobičajen disajni šum, uključujući i zviždanje
• Otežano disanje (uključujući kratak dah)
• Hladni udovi (npr. šake, stopala)
• Nizak krvni pritisak
• Sužavanje krvnih sudova koje dovodi do smanjenja protoka krvi
• Iznenadno suženje bronhija koje dovodi do smanjenog dotoka vazduha u vaša pluća
• Osećaj vrućine
• Povećano znojenje
• Suzenje očiju
• Šarena koža
• Uznemirenost
• Zviždanje u grudima
• Smanjena brzina otkucaja srca
• Prestanak rada srca
• Bol u grudima (ne u srcu)
• Zapaljenje sluzokože koja pokriva očnu jabučicu i kapke
• Bol u abdomenu
• Bol u zglobovima
• Privremen prekid ili iznenadan prekid disanja
• Pojava proteina u urinu
• Nefrotski sindrom: otok donjih udova, generalizovani otok i gubitak proteina u urinu
• Otok i zadebljanje kože na mestu primene infuzije u slučaju curenja leka izvan krvnih sudova.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Myozyme posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon:

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u frižideru (2C - 8C).

Posle razblaživanja, infuzija se mora upotrebiti odmah. Međutim, hemijska i fizička stabilnost infuzije (pripremljene za upotrebu), pokazane su tokom 24 sata na temperaturi od 2C do 8C, kada se čuva zaštićeno od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca leka je alglukozidaza alfa.

Jedna bočica sadrži 50 mg alglukozidaze alfa. Nakon rekonstitucije, rastvor sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po mL, a posle razblaživanja koncentracija varira od 0,5 mg do 4 mg/mL.

• Pomoćne supstance su:

manitol; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; polisorbat 80.

Kako izgleda lek Myozyme i sadržaj pakovanja

Beli do skoro beli prašak ili kolač.

Nakon rekonstitucije dobija se bistar, bezbojan do bledo žut koncentrovani rastvor koji može da sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih vlakana. Rekonstituisani rastvor mora se dodatno razblažiti, neposredno pre davanja infuzije.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od stakla tipa 1, sa silikonizovanim gumenim čepom od bromobutil ili hlorobutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (1x50 mg) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd- Novi Beograd

Proizvođači:

• GENZYME LIMITED, 37 Hollands Road, Haverhill, Velika Britanija
• GENZYME IRELAND LIMITED, Ida Industrial Park- Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-05480-17-001 od 07.11.2018.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Myozyme je indikovan za dugotrajnu supstitucionu enzimsku terapiju (SET) kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Pompeove bolesti (nedostatak kisele alfa-glukozidaze).

Myozyme je indikovan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata svih uzrasta.

Doziranje i način primene

Terapija lekom Myozyme sprovodi se pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa Pompeovom bolešću ili drugim naslednim metaboličkim ili neuromišićnim bolestima.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja alglukozidaze alfa je 20 mg/kg telesne mase, jednom u dve nedelje.

Odgovor pacijenta na terapiju treba rutinski procenjivati na osnovu sveobuhvatne evaluacije svih kliničkih manifestacija ove bolesti.

Pedijatrijski pacijenti i osobe starije životne dobi

Nema dokaza o posebnim potrebama za doziranje kada se Myozyme daje pedijatrijskim pacijentima svih uzrasta ili ljudima starije žiotne dobi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Bezbednost i efikasnost leka Myozyme kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre nisu procenjivane, te se kod ovih pacijenata ne može preporučiti bilo koji poseban režim doziranja leka.

Način primene

Lek Myozyme se primenuje u vidu intravenske infuzije.

Brzinu infuzije treba postepeno povećavati. Preporučuje se da se infuzija započne inicijalnom brzinom od 1 mg/kg/h i da se, ukoliko nema znakova reakcija povezanih sa infuzijom (infusion associated reaction - IAR) postepeno povećava za po 2 mg/kg/h na svakih 30 minuta sve dok se ne dostigne maksimalna brzina od 7 mg/kg/h. IAR su opisane u odeljku: „Neželjena dejstva”.

Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju ovog leka pre neposredne primene, videti odeljak: „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Kontraindikacije

Životno ugrožavajuća preosetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku: „Lista pomoćnih supstanci”, kada ponovno izlaganje leku nije bilo uspešno (videti odeljke: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Neželjena dejstva”).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Preosetljivost/Anafilaktičke reakcije

Ozbiljne i životno ugrožavajuće anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok, zabeležene su kod pacijenta sa infantilnim i kasnim tipom bolesti tokom infuzije leka Myozyme (videti odeljak„Neželjena dejstva”). Zbog mogućih teških reakcija povezanih sa infuzijom, odgovarajuće medicinske potporne mere, uključujući opremu za kardiopulmonalnu reanimaciju, treba da budu dostupne kada se daje lek Myozyme. Ukoliko se jave teške reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije, momentalni prekid infuzije leka Myozyme treba razmotriti i preduzeti odgovarajuće medicinske terapijske mere. Za hitnu terapiju anafilaktičkih reakcija, treba se pridržavati važećih medicinskih protokola.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod približno polovine pacijenata lečenih lekom Myozyme u kliničkim studijama koje su proučavale infantilni tip Pompeove bolesti i 28% pacijenata lečenih ovim lekom u studijama koje su proučavale kasni tip ove bolesti, došlo je do razvoja reakcija povezanih sa infuzijom (IAR). IAR se definiše kao bilo koji neželjeni događaj povezan sa infuzijom, koji se javlja tokom primene infuzije ili nekoliko sati nakon završetka infuzije. Neke reakcije su bile ozbiljne (videti odeljak„Neželjena dejstva”). Kod infantilnih pacijenata koji su lečeni višim dozama (40 mg/kg) zabeležena je tendencija ka javljanju većeg broja simptoma ukoliko je došlo do razvoja IAR. Pacijenti sa infantilnim tipom bolesti kod kojih je zabeležen visok titar IgG antitela, izloženi su izgleda većem riziku od pojave češćih IAR. Pacijenti sa nekom akutnom bolešću (npr. pneumonija, sepsa) u vreme primene infuzije leka Myozyme, izloženi su takođe većem riziku od IAR. Klinički status pacijenta treba pažljivo razmotriti pre primene leka Myozyme. Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti, a sve slučajeve IAR, odloženih reakcija i mogućih imunoloških reakcija treba prijaviti lokalnom nosiocu dozvole za lek.

Pacijente kod kojih se javila IAR (posebno, anafilaktička reakcija) treba oprezno lečiti, i to naročito pri ponovnoj primeni leka Myozyme (videti odeljke: „Kontraindikacije” i „Neželjena dejstva”). Blaga i prolazna neželjena dejstva ne moraju da iziskuju medicinsku terapiju ili prekid infuzije. Smanjenje brzine infuzije, privremen prekid infuzije ili prethodna preventivna terapija, generalno sa oralnim antihistaminicima i/ili antipireticima i/ili kortikosteroidima, omogućava efikasno zbrinjavanje većine reakcija. IAR mogu da se jave u bilo kom momentu tokom infuzije leka Myozyme ili generalno do 2 sata nakon toga i one su verovatnije pri većim brzinama infuzije.

Kod pacijenata sa uznapredovalom Pompeovom bolešću, srčana i respiratorna funkcija mogu da budu kompromitovane, što može da ih učini podložnijim većem riziku od teških komplikacija usled reakcija udruženih sa infuzijom. Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti tokom primene leka Myozyme.

Imunogenost

U većini kliničkih studija, većina pacijenata je razvila IgG antitela na alglukozidazu alfa, tipično tokom prva 3 meseca lečenja. Zato se i očekuje serokonverzija kod većine pacijenata koji se leče lekom Myozyme. Kod pacijenata za infantilnim tipom ove bolesti, koji su lečeni višom dozom (40 mg/kg), primećena je tendencija ka razvoju višeg titra IgG antitela. Izgleda da nema korelacije između javljanja IAR i vremena formiranja IgG antitela. Ograničen broj pregledanih IgG pozitivnih pacijenta bio je pozitivan na inhibitorna dejstva pri in-vitro ispitivanju. Zbog činjenice da je u pitanju retka bolest, kao i zbog ograničenih iskustava stečenih do danas, dejstvo formiranih antitela na bezbednost i efikasnost leka Myozyme do sada nije potpuno ustanovljeno. Verovatnoća lošijeg ishoda i razvoja viših i održivih titara IgG antitela je kako izgleda veća kod CRIM-negativnih pacijenata (Cross Reactive Imunologic Material; pacijenti kod kojih endogeni GAA protein nije otkriven Western blot analizom) nego kod CRIM-pozitivnih pacijenata (kod kojih je endogeni GAA protein otkriven Western blot analizom). Međutim, visoki i održivi titri IgG antitela takođe se javljaju kod nekih CRIM-pozitivnih pacijenta. Smatra se da je uzrok lošeg kliničkog ishoda i razvoja visokih i održivih titara IgG antitela rezultat više faktora. Titar IgG antitela treba redovno pratiti.

Pacijenti kod kojih su se javile reakcije preosetljivosti, mogu se takođe testirati na formiranje IgE antitela na alglukozidazu alfa i druge medijatore anafilakse. Pacijenti kod kojih se razviju IgE antitela na alglukozidazu alfa, kako izgleda izloženi su većem riziku od pojave IAR kada se lek Myozyme ponovo daje (videti odeljak:

„Neželjena dejstva”). Stoga, stanje ovih pacijenata treba pažljivije pratiti tokom ponovne primene leka Myozyme. Kod nekih IgE pozitivnih pacijenata, lek Myoyzme je uspešno ponovo primenjen sporijom infuzijom i u manjim početnim dozama i oni su nastavili da dobijaju Myozyme pod pažljivim kliničkim nadzorom.

Imunološki posredovane reakcije

Teške kožne reakcije, koje su verovatno imunološki posredovane, zabeležene su kod primene alglukozidaze alfa, uključujući ulcerozne i nekrotizirajuće lezije na koži (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). Nefrotski sindrom je zabeležen kod malog broja pacijenata sa Pompeovom bolešću koji su lečeni alglukozidazom alfa i koji su imali visoke titre IgG antitela (≥ 102400) (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). Kod ovih pacijenata je biopsija bubrega pokazala deponovanje imunskih kompleksa. Stanje se kod pacijenata popravilo nakon prekida terapije. Stoga se preporučuje da se periodično vrši analiza urina kod pacijenata sa visokim titrom IgG antitela.

Stanje pacijenata treba pratiti radi znakova i simptoma sistemskih imunološki posredovanih reakcija koje zahvataju kožu i druge organe tokom primene alglukozidaze alfa. Ukoliko se jave imunološki posredovane reakcije, treba razmotriti prekid primene alglukozidaze alfa i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju. Treba razmotriti rizike i koristi od ponovne primene alglukozidaze alfa nakon imunološki posredovane reakcije. Kod nekih pacijenata je ponovno izlaganje bilo uspešno i oni su nastavili da dobijaju alglukozidazu alfa pod pažljivim kliničkim nadzorom.

Imunomodulacija

Kod obolelih od Pompeove bolesti postoji rizik od respiratornih infekcija zbog progresivnog dejstva bolesti na respiratorne mišiće. Imunosupresivni lekovi davali su se u eksperimentalnim postavkama malom broju pacijenata u pokušaju smanjenja ili sprečavanja razvoja antitela na alglukozidazu alfa. Kod nekih od tih pacijenata zabeležene su respiratorne infekcije sa smrtnim ishodom ili životno ugrožavajuće. Stoga lečenje obolelih od Pompeove bolesti imunosupresivnim lekovima može dodatno povećati rizik od razvoja teških respiratornih infekcija te se preporučuje oprez.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. on suštinski ‘ne sadrži natrijum’

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedene studije interakcija ovog leka sa drugim lekovima. S obzirom na to da je ovaj lek - rekombinantni humani protein, malo je verovatno da lek-lek interakcije (posredovane citohromom P450) mogu da se jave pri istovremenoj primeni alglukozidaze alfa i drugih lekova.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primeni alglukozidaze alfa kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz Sažetka karakteristika leka). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Myozyme ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

Alglukozidaza alfa može da se izluči u majčino mleko. S obzirom na to da nema raspoloživih podataka o dejstvu na novorođenčad koja su izložena alglukozidazi alfa putem majčinog mleka, preporučuje se prekid dojenja tokom terapije lekom Myozyme.

Fertilitet

Nema kliničkih podataka o uticaju alglukozidaze alfa na fertilitet. Pretklinički podaci nisu otkrili nikakve značajnije neželjene nalaze (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz Sažetka karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene nikakve studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom na to da je zabeležena vrtoglavica kao reakcija udružena sa infuzijom, to može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama na dan primene infuzije.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Pompeova bolest infantilnog tipa

U kliničkim studijama, 39 pacijenata kod kojih se javio infantilni tip bolesti lečeni su lekom Myozyme duže od tri godine (168 nedelja sa medijanom od 121 nedelje; videti odeljak: „Farmakodinamski podaci” iz Sažetka karakteristika leka). Neželjene reakcije koje su zabeležene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1 prema klasama sistema organa. Neželjene reakcije bile su uglavnom blagog do umerenog intenziteta i skoro sve su se javile tokom infuzije ili tokom perioda od 2 sata nakon infuzije (reakcije povezane sa infuzijom, IAR). Zabeležene su i ozbiljne reakcije na infuziju, uključujući urtikariju, krkljanje (ropac)

prilikom disanja, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, bronhospazam, tahipneju, periorbitalni edem i hipertenziju.

Pompeova bolest kasnog tipa

U jednoj placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 78 nedelja, 90 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, uzrasta od 10 do 70 godina (tretiranih lekom Myozyme ili placebom), randomizovani su u odnosu 2:1 (videti odeljak: „Farmakodinamski podaci” iz Sažetka karakteristika leka). Generalno, u ove dve terapijske grupe broj pacijenata kod kojih su se javile neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije bio je komparabilan. Najčešće zabeležena neželjena reakcija bio je IAR. IAR se desio kod nešto većeg broja pacijenata u grupi koja je dobijala Myozyme nego u grupi koja je dobijala placebo (28% prema 23%).

Većina ovih reakcija nije bila ozbiljna, one su bile blagog do umerenog intenziteta i spontano su se povukle. Neželjene reakcije, koje su zabeležene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1. Ozbiljne neželjene reakcije, koje su zabeležene kod 4 pacijenata lečena lekom Myozyme, bile su sledeće: angioedem, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, nekardijalni bol u grudima i supraventrikularna tahikardija. Kod 2 od ova 4 pacijenta, ove reakcije bile su IgE-posredovane reakcije preosetljivosti.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1: Neželjene reakcije (zabeležene kod najmanje 2 pacijenta) i neželjene reakcije zabeležene u postmarketinškom periodu, tokom produženih programa dostupnosti leka i nekontrolisanih kliničkih studija po klasama sistema organa prikazane su po kategorijama učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 to<1/10), povremene (≥1/1000 to <1/100), retke (≥1/10000 to <1/1000), veoma retke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). Zbog male populacije pacijenata, neželjene reakcije zabeležene kod 2 pacijenta su klasifikovane kao česte. Za svaku grupu učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

1 Reakcije zabeležene kod 39 pacijenata sa infantilnim tipom Pompeove bolesti u 2 kliničke studije.

2 Reakcije zabeležene kod 60 pacijenata sa kasnim tipom Pompeove bolesti u jednoj kliničkoj placebo-konztrolisanoj studiji.

3 Reakcije koje su češće beležene kod grupe koja je dobijala placebo nego kod grupe koja je dobijala lek Myozyme kod pacijenata sa kasnim tipom bolesti.

4 Dodatne neželjene reakcije zabeležene tokom postmarketinškog perioda, proširenih programa dostupnosti i nekontrolisanih kliničkih studija.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Kod malog broja pacijenata (<1%), tokom kliničkih studija i komercijalne primene leka, došlo je do anafilaktičkog šoka i/ili srčanog zastoja tokom infuzije leka Myozyme koji su iziskivali neophodne mere reanimacije. Reakcije su se obično javile ubrzo nakon započinjanja infuzije. Kod pacijenata se ispoljila kombinacijama znakova i simptoma, koji su po svojoj prirodi bili primarno respiratorni, kardiovaskularni, edematozni i/ili kožni (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Rekurentne reakcije koje su se manifestovale kao bolest nalik gripu ili kao kombinacija pojava poput groznice, jeze, mijalgije, artralgije, bola ili umora koji se javlja nakon primljene infuzije, obično u trajanju od nekoliko dana, zabeležene su kod nekih pacijenata lečenih alglukozidazom alfa. Većina pacijenata uspešno je ponovo lečena alglukozidazom alfa u manjim dozama i/ili uz prethodno lečenje antiinflamatornim lekovima i/ili kortikosteroidima te su nastavili da primaju terapiju pod strogim kliničkim nadzorom.

Pacijenti sa umerenim do teškim recidivnim IAR, ispitivani su na formiranje IgE antitela specifičnih za alglukozidazu alfa; rezultati ispitivanja kod nekih pacijenata bili su pozitivni, uključujući i neke pacijente kod kojih su se javile anafilaktičke reakcije.

Nefrotski sindrom kao i teške kožne reakcije, verovatno imunološki posredovane, zabeleženi su pri primeni alglukozidaze alfa, uključujući i pojavu ulceroznih i nekrotizirajućih lezija na koži (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nema iskustava sa predoziranjem alglukozidaze alfa. U kliničkim studijama korišćene su doze do 40 mg/kg telesne mase.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Polisorbat 80.

Inkompatibilnost

S obzirom da nisu sprovedene studije kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

3 godine.

Posle razblaživanja, infuzioni rastvor se mora upotrebiti odmah. Međutim, hemijska i fizička stabilnost infuzionog rastvora pripremljenog za primenu, pokazana je samo tokom perioda od 24 sata, kada se čuva na temperaturi od 2C do 8C i zaštićeno od svetlosti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2C-8C).

Za uslove čuvanja posle razblaživanja leka videti odeljak: „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja <> posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka>

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od stakla tipa 1, sa silikonizovanim gumenim čepom od bromobutil ili hlorobutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (1x50 mg) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Myozyme mora se rekonstituisati vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, i davati putem intravenske infuzije. Rekonstituciju i razblaživanje treba sprovesti u skladu sa pravilima dobre prakse, koja se posebno odnosi na aseptične uslove.

Zbog proteinske prirode aktivne supstance leka (alglukozidaze alfa) u rekonstituisanom rastvoru, a potom i u kesama za infuziju, može doći do stvaranja čestica. Stoga, pri primeni infuzije treba koristiti linijski filter od 0,2 mikrona sa niskim vezivanjem proteina. Pokazalo se da se upotrebom linijskog filtera od 0,2 mikrona, eliminišu samo vidljive čestice i da pri tome ne dolazi do gubitka proteina ili aktivnosti leka.

Treba unapred utvrditi tačan broj bočica koje treba rekonstituisati, na osnovu režima doziranja za određenog pacijenta (mg/kg) i izvaditi potrebne bočice iz frižidera, tako da se zagreju do sobne temperature (oko 30 minuta). S obzirom na to da lek Myozyme ne sadrži konzervanse, svaka bočica leka Myozyme namenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Koristite aseptičnu tehniku Rekonstitucija

Rekonstituisati 50 mg praška za koncentrat za infuziju leka Myozyme u svakoj bočici sa 10,3 mL vode za injekcije. Vodu za injekcije dodajte polako (kap po kap) niz ivicu bočice, a ne direktno u liofilizovanu masu. Svaku bočicu pažljivo nagnite i laganim kružnim pokretom promešajte. Bočicu nemojte okretati naopako, mešati ili mućkati. Pripremljeni koncentrat je zapremine 10,5 mL, sadrži 5 mg/mL alglukozidaze alfa i ima izgled bistrog, bezbojnog do bledo žutog rastvora koji može da sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih vlakana. Bočice sa pripremljenim koncentratom odmah pregledajte, radi uočavanja vidljivih čestica ili diskoloracije. Ukoliko se pri direktnom pregledu otkriju strane čestice (osim onih koje su prethodno opisane) ili ukoliko dođe do diskoloracije koncentrovanog rastvora, nemojte ga koristiti. Rekonstituisani koncentrovani rastvor ima pH vrednost od približno 6,2.

Nakon rekonstitucije, preporučuje se da se koncentrovani rastvor u bočicama odmah razblaži (videti dole).

Razblaživanje

Nakon rekonstitucije koja je obavljena kako je prethodno opisano, rekonstituisani rastvor u bočici sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po mL. Rekonstituisana zapremina omogućava tačno izvlačenje 10,0 mL (što odgovara 50 mg alglukozidaze alfa) iz svake bočice. Nju treba zatim dodatno razblažiti na sledeći način: polako izvlačite rekonstituisani rastvor iz svake bočice sve dok ne dobijete zapreminu za dozu koja je

potrebna za pacijenta. Preporučena finalna koncentracija alglukozidaze alfa u kesama za infuziju kreće se od 0,5 mg/mL do 4 mg/mL. Eliminišite vazduh iz kese za infuziju. Takođe, izvadite onu zapreminu rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije koja će biti zamenjena rekonstituisanim lekom Myozyme. Polako ubrizgajte rekonstituisani lek Myozyme direktno u rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije. Lagano okrenite naopako ili protresite kesu za infuziju, kako bi se razblaženi rastvor izmešao. Nemojte mućkati niti prekomerno mešati kesu za infuziju.

Finalni infuzioni rastvor treba dati pacijentu što pre nakon pripreme (razblaživanja).

Sav neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba ukloniti bezbedno, u skladu sa lokalnim zahtevima.