Mycamine™ 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Mycamine je indikovan za:

Odrasli, adolescenti uzrasta ≥16 godina i starije osobe: - Lečenje invazivne kandidijaze;

- Lečenje ezofagealne kandidijaze kod pacijenata kod kojih je intravenska primena odgovarajući način primene leka.

-Profilaksa Candida infekcija kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija / mikrolitru) tokom 10 ili više dana.

Deca (uključujući novorođenčad) i adolescenti uzrasta <16 godina: - Lečenje invazivne kandidijaze.

- Profilaksa Candida infekcija kod pacijenata podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze ili kod pacijenata kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 ćelija / mikrolitru) tokom 10 ili više dana.

1 od 15

Pri donošenju odluke o primeni leka Mycamine treba uzeti u obzir mogući rizik za razvoj tumora jetre (videti odeljak 4.4). Iz tog razloga lek Mycamine treba primenjivati samo ukoliko drugi antimikotici nisu odgovarajući.

Potrebno je razmotriti zvanične/nacionalne smernice o pravilnoj primeni antimikotika.

Primenu leka Mycamine treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju gljivičnih infekcija.

Doziranje

Pre početka lečenja treba uzeti uzorke za kultivaciju kulture gljivica i obaviti druga bitna laboratorijska ispitivanja (uključujući histopatologiju) kako bi se izolovali i utvrdili uzročnici. Primena leka se može započeti pre nego što se dobiju rezultati kultivisanih kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja. Međutim, nakon dobijanja rezultata, lečenje gljivične infekcije treba uskladiti prema dobijenim rezultatima.

Doziranje mikafungina zavisi od telesne mase pacijenta, kako je prikazano u sledećoj tabeli.

Primena kod odraslih, adolescenata ≥16godina i starijih osoba

Indikacija

Lečenje invazivne kandidijaze Lečenje ezofagealne kandidijaze Profilaksa infekcije Candidom

Telesna masa > 40kg 100 mg dnevno*

150 mg dnevno 50 mg dnevno

Telesna masa ≤40kg 2 mg/kg dnevno*

3 mg/kg dnevno 1 mg/kg dnevno

*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenta ne poboljšava, doza se može povećati na 200mg dnevno kod pacijenata telesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Trajanje terapije

Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba nastaviti najmanje nedelju dana nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Ezofagealna kandidijaza: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila.

Primena kod dece uzrasta ≥4 meseca do uzrasta adolescenata <16 godina

Indikacija

Lečenje invazivne kandidijaze Profilaksa infekcije Candidom

Telesna masa > 40kg 100 mg dnevno*

50 mg dnevno

Telesna masa≤ 40kg 2 mg/kg dnevno*

1 mg/kg dnevno

*Ako odgovor pacijenata na primenjeno lečenje nije odgovarajući, npr. kultura je i dalje pozitivna ili ako se kliničko stanje pacijenata ne poboljšava, doza se može povećati na 200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase > 40 kg ili 4 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Primena kod dece (uključujući novorođenčad) uzrasta <4 meseca

Indikacija

Lečenje invazivne kandidijaze 4 -10 mg/kg dnevno*

2 od 15

Profilaksa infekcije Candidom 2 mg/kg dnevno

* Dozom mikafungina od 4 mg/kg kod dece mlađe od 4 meseca se postiže izloženost leku približno kao kod odraslih koji primaju 100 mg dnevno u lečenju invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju centralnog nervnog sistema (CNS) treba primeniti veću dozu (npr.10 mg/kg), zbog dozno zavisne penetracije mikafungina u CNS (videti odeljak 5.2).

Trajanje lečenja

Invazivna kandidijaza: Infekcije Candidom treba lečiti najmanje 14 dana. Lečenje antimikoticima treba da se nastavi još najmanje jednu nedelju nakon što se uzastopno dobiju dve negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primenjivati još najmanje jednu nedelju nakon oporavka neutrofila. Iskustvo sa lekom Mycamine kod pacijenata mlađih od 2 godine je ograničeno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak5.2). Trenutno nema dovoljno podataka o primeni leka mikafungin kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i njegova primena se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak4.4 i5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost doze od 4 i 10 mg/kg, primenjene u lečenju invazivne kandidijaze sa zahvaćenošću CNS kod dece (uključujući novorođenčad) mlađe od 4 meseca, nije odgovarajuće ustanovljena putem kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 4.8, 5.1, 5.2.

Način primene

Za intravensku upotrebu.

Nakon rastvaranja i razblaživanja, rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu dovesti do učestalijeg ispoljavanja reakcija sa oslobađanjem histamina kao medijatora. Uputstvo o rastvaranju videti u odeljku 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge ehinokandine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dejstvo na jetru:

Kod pacova je, nakon primene od 3 meseca ili duže, primećen razvoj žarišta izmenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora. Pretpostavljeni prag za razvoj tumora kod pacova se nalazi otprilike u opsegu kliničke izloženosti leku. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Tokom lečenja mikafunginom potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre. Da bi se smanjio rizik od adaptivne regeneracije i posledično mogućeg nastanka tumora jetre, preporučuje se rano prekidanje terapije ako su vrednosti ALT/AST značajno i neprekidno povećane. Terapiju mikafunginom treba sprovesti na osnovu pažljive procene odnosa rizika i koristi, naročito kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre ili hroničnim oboljenjima jetre za koja je poznato da predstavljaju preneoplastično stanje, kao što su uznapredovala fibroza jetre, ciroza, virusni hepatitis, neonatalna bolest jetre ili urođeni enzimski poremećaji, ili istovremena primena lekova koji imaju hepatotoksična i/ili genotoksična svojstva.

3 od 15

Primena mikafungina je bila povezana sa značajnim oštećenjem funkcije jetre (povećane vrednosti ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina >3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata. Kod nekih pacijenata su zabeležen i teži poremećaji funkcije jetre, hepatitis ili insuficijencija jetre uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do1 godine mogu biti skloniji oštećenju funkcije jetre (videti odeljak4.8).

Anafilaktičke reakcije

Tokom primene mikafungina mogu se javiti anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući i šok. Ukoliko se pojave ove reakcije, primenu infuzije mikafungina treba prekinuti i primeniti odgovarajuće lečenje.

Reakcije na koži

Zabeležene su eksfolijativne reakcije na koži, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se kod pacijenata razvije osip, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta i prekinuti primenu mikafungina u slučaju širenja lezija.

Hemoliza

Kod pacijenata lečenih mikafunginom su zabeleženi retki slučajevi hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku anemiju. Pacijente kod kojih se jave klinički ili laboratorijski znaci hemolize, tokom primene mikafungina, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja ovih stanja i treba proceniti odnos rizika i koristi za nastavak lečenja mikafunginom.

Dejstvo na bubrege

Mikafungin može prouzrokovati probleme sa bubrezima, bubrežnu insuficijenciju i poremećene rezultate koji predstavljaju parametre funkcije bubrega. Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog mogućeg pogoršanja funkcije bubrega.

Interakcije s drugim lekovima

Mikafungin i amfotericinB dezoksikolat se smeju istovremeno primenjivati samo ukoliko je jasno dokazano da korist od primene lekova prevazilazi rizike, a istovremeno treba pažljivo pratiti toksičnost amfotericinB dezoksikolata (videti odeljak4.5).

Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa lekom mikafungin treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ukoliko je neophodno treba smanjiti dozu sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak4.5).

Pedijatrijska populacija

Učestalost pojave nekih neželjenih reakcija je bila veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak4.8).

Lek Mycamine sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Mikafungin ima slab potencijal interakcije sa drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP3A.

Sprovedena su ispitivanja interakcije lekova kod zdravih ispitanika kako bi se procenila mogućnost interakcija mikafungina i mikofenolat mofetila, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa, nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola, vorikonazola i amfotericina B. U ovim ispitivanjima nisu dokazane promene farmakokinetike mikafungina. Kod istovremene primene ovih lekova nisu potrebna prilagođavanja doze mikafungina. Izloženost (izražena preko vrednosti PIK) itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisustvu mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).

Istovremena primena mikafungina sa amfotericinB dezoksiholatom bila je povezana sa povećanjem izloženosti amfotericinB dezoksiholatu za 30%. S obzirom da ovo može biti od kliničkog značaja, ovi se

4 od 15

lekovi smeju primenjivati istovremeno samo kad korist primene leka jasno premašuje rizike primene leka, uz pažljivo praćenjetoksičnosti amfotericinB dezoksikolata (videti odeljak4.4).

Pacijente koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji sa mikafunginom treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ukoliko je potrebno, treba smanjiti doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (videti odeljak4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primeni mikafungina kod trudnica. Prilikom ispitivanja na životinjama, mikafungin je prolazio placentu i primećena je reproduktivna toksičnost (videti odeljak5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Lek Mycamine ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim kada postoji jasna potreba za terapijom.

Dojenje

Nije poznato da li se mikafungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se mikafungin izlučuje u mleko ženki tokom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu terapije lekom Mycamine treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije lekom Mycamine za majku.

Plodnost

Prilikom ispitivanja na životinjama primećena je testikularna toksičnost (videti odeljak5.3). Mikafungin može delovati na plodnost kod muškaraca.

Mikafungin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba obavestiti da je prijavljena vrtoglavica tokom terapije mikafunginom. (videti odeljak4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu iskustva tokom kliničkog ispitivanja ukupno je 32,2% pacijenata imalo neželjene reakcije na lek. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile mučnina (2,8%), povećane vrednosti alkalne fosfataza u krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno kod pacijenata zaraženih HIV-om, sa zahvaćenim perifernim venama), povraćanje (2,5%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (2,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa i MedDRA preporučenoj klasifikaciji. Unutar svake grupe prema učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Klasa sistema organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Česte

≥ 1/100 do < 1/10

leukopenija, neutropenija, anemija

Povremene ≥ 1/1000 do < 1/100

pancitopenija, trombocitopenija, eozinofilija, hipoalbuminemija

Retke

≥ 1/10000 do < 1/1000

hemolitička anemija, hemoliza (videti odeljak 4.4)

Nepoznate (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka) diseminovana intravaskularna koagulacija

5 od 15

Klasa sistema organa

Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji

Česte

≥ 1/100 do < 1/10

Povremene ≥ 1/1000 do < 1/100

anafilaktička / anafilaktoidna reakcija (videti odeljak 4.4), preosetljivost hiperhidroza

Retke

≥ 1/10000 do < 1/1000

Nepoznate (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka) anafilaktički i anafilaktoidni šok (videti odeljak 4.4)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

hipokalemija, hipomagnezemija, hipokalcemija

glavobolja

flebitis

hiponatremija, hiperkalemija, hipofosfatemija, anoreksija nesanica, anksioznost, stanje konfuzije somnolencija, tremor, vrtoglavica, disgeuzija tahikardija, palpitacije, bradikardija

hipotenzija, šok hipertenzija, naleti

Respiratorni, torakalni, i medijastinalni poremećaji

crvenila uz osećaj vrućine

dispneja

Gastrointestina lni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

mučnina, povraćanje, proliv, abdominalni bol

povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti aspartat aminotransferaza, povećane vrednosti alanin aminotransferaza, povećane vrednosti bilirubina u krvi (uključujući hiperbilirubinemiju), poremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre

dispepsija, konstipacija

insuficijencija jetre (videti odeljak 4.4), povećane vrednosti gama-glutamil transferaza, žutica, holestaza, hepatomegalija, hepatitis

hepatocelularno oštećenje uključujući smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4)

6 od 15

Klasa sistema organa

Česte

≥ 1/100 do < 1/10

Povremene ≥ 1/1000 do < 1/100

Retke

≥ 1/10000 do < 1/1000

Nepoznate (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka)

Poremećaji osip kože i

urtikarija, svrab, eritem

toksične kožne erupcije,

potkožnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog

povećane vrednosti kreatinina u krvi, povećana

multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.4) oštećenje funkcije

bubrega (videti

sistema koncentracija uree odeljak 4.4),

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

povišena telesna temperatura, rigor

u krvi, pogoršanje renalne insuficijencije tromboza na mestu primene injekcije, zapaljenje na mestu primene infuzije, bol na mestu primene injekcije, periferni edemi povećane vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi

akutna renalna insuficijencija

Opis odabranih neželjenih reakcija Mogući simptomi slični alergiji

U kliničkim ispitivanjima su zabeleženi simptomi poput osipa i rigora. Većinom su bili blagog do umerenog intenziteta i nisu ograničavali primenu leka. Teške reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%, 6/3028) bile su povremeno zabeležene tokom terapije mikafunginom i samo su zabeležene kod pacijenata sa teškim osnovnim bolestima (npr., uznapredovali AIDS, maligne bolesti) koje su zahtevale istovremeno lečenje većim brojem lekova.

Neželjene reakcije koje su se ispoljile na jetri

Ukupna incidenca neželjenih reakcija koje su se ispoljile na jetri kod pacijenata lečenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je 8,6% (260/3028). Neželjene reakcije su uglavnom bile blage i umerene. Najčešće reakcije bile su povećanje vrednosti AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaj rezultata funkcionalnih testova jetre (1,5%). Kod malog broja pacijenata (1,1%; 0,4% teške) je prekinuta terapija zbog neželjenog događaja. Slučajevi teškog poremećaja funkcije jetre su se javljali povremenoi (videti odeljak4.4).

Reakcije na mestu primene injekcije

Ni jedna neželjena reakcija na mestu primene injekcije nije ograničavala primenu leka.

7 od 15

Pedijatrijska populacija

Incidenca nekih neželjenih reakcija (navedenih u tabeli u nastavku) bila je veća kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata. Osim toga, povećane vrednosti ALT, AST i AP su se javljale oko dva puta češće kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu do 1 godine nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak4.4). Najverovatniji razlog ovih razlika su različite osnovne bolesti kod odraslih ili starijih pedijatrijskih pacijenata, posmatrane u kliničkim ispitivanjima. Na početku ispitivanja, udeo pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom bio je nekoliko puta veći nego broj kod odraslih pacijenata (40,2% kod dece i 7,3% kod odraslih), kao i broj pacijenata na alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze (29,4% odnosno 13,4%) i sa hematološkom malignom bolešću (29,1% odnosno 8,7%).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

često

Kardiološki poremećaji često

Vaskularni poremećaji često

Hepatobilijarni poremećaji često

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema često

trombocitopenija

tahikardija

hipertenzija, hipotenzija

hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Akutna insuficijencija bubrega, povećana koncentracija uree u krvi

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenata primenjene su ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez zabeležene toksičnosti koja ograničava dozu. U jednom slučaju iz spontanog prijavljivanja je primenjena doza od 16 mg/kg/dnevno kod novorođenčeta. Nisu bile primećene neželjene reakcije povezane sa ovako velikom dozom.

Nema iskustava sa predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja potrebno je primeniti opšte mere i simptomatsko lečenje. Mikafungin se u velikoj meri vezuje za proteine plazme i ne može se ukloniti dijalizom.

8 od 15

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu. Ostali antimikotici za sistemsku primenu

ATC šifra: J02AX05

Mehanizam delovanja

Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3--D-glukana, osnovne komponente ćelijskog zida gljivice. 1,3--D-glukan nije prisutan u ćelijama sisara.

Mikafungin pokazuje fungicidno delovanje protiv većine vrsta Candida i izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

U modelima kandidijaze ispitivanim na životinjama uočena je povezanost količnika vrednosti izloženosti mikafunginu i vrednosti MIC (AUC/MIC) sa efikasnošču, koja se definiše kao odnos neophodan da spreči progresivni rast gljivica. U ovim modelima je bio potreban odnos od ~2400 za C. Albicans, a ~1300 za C. Glabrata. U preporučenom terapijskom doziranju leka Mycamine, ovi odnosi se mogu postići za distribuciju „divljih tipova“ Candidasojeva.

Mehanizam (mehanizmi) rezistencije

Kao i za sve antimikrobne lekove, zabeleženi su slučajevi smanjene osetljivosti irezistencije pa se ne može isključiti unakrsna rezistencija sa drugim ehinokandinima. Smanjena osetljivost na ehinokandine povezana je sa mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji kodiraju glavnu subjedinicu glukan sintaze.

Granične vrednosti

EUCAST granične vrednosti (verziji 10.0, važeća od 04.02.2020)

Candidasojevi

Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Candida tropicalis 1 Candida krusei1 Candida guilliermondii1

MIC granične vrednosti (mg/L) ≤S (Osetljivost)

0,016 0,03

2

Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza

>R (Rezistencija) 0,016

0,03

2

OstaliCandida sojevi Nedovoljno dokaza

Resorpcija

Farmakokinetika je linearna kod raspona dnevnih doza od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod ponovljene primene leka, a koncentracije u stanju ravnoteže (engl. steady-state) generalno se postižu u roku od 4 do 5 dana.

Distribucija

Nakon intravenske primene, koncentracije mikafungina pokazuju bieksponencijalni pad. Lek se brzo distribuira u tkiva.

U sistemskoj cirkulaciji mikafungin je uglavnom vezan za proteine plazme (> 99%), prvenstveno za albumin. Vezivanje za albumin ne zavisi od koncentracije mikafungina (10-100 mikrograma/mL).

Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) bio je približno 18-19 litara.

Metabolizam

Neizmenjeni oblik mikafungina je glavno jedinjenje koje cirkuliše u sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metaboliše na nekoliko jedinjenja; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi oblik M-1) i M-5 (hidroksilacija na bočnom lancu) metaboliti otkriveni u sistemskoj cirkulaciji. Izloženost ovim metabolitima je mala i oni ne doprinose ukupnoj delotvornosti mikafungina.

Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću CYP3A nije glavni put metabolisanja mikafungina in vivo.

Eliminacija i izlučivanje

Prosečno poluvreme eliminacije iznosi približno 10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon jednokratne kao i nakon ponovljene primene leka. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3 mL/min/kg kod zdravih ispitanika i odraslih pacijenata i nije zavisio od doze nakon jednokratne i ponovljene primene leka.

Nakon jednokratne intravenske primene doze 14C-mikafungina (25 mg) zdravim ispitanicima nađeno je 11,6% radioaktivnosti u urinu, a 71,0% u fecesu tokom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina primarno odvija izvan bubrega. Metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni samo u tragovima u plazmi, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je ukupno 6,5% u odnosu na prekursor.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti: Kod pedijatrijskih pacijenata vrednosti PIK bile su proporcionalne dozi u rasponu od 0,5-4 mg/kg. Telesna masa je uticala na klirens, i prosečne vrednosti klirensa usklađenog prema telesnoj masi kod mlađe dece (u uzrastu od 4 meseca do 5 godina) su približno 1,35 puta veće, a 1,14 puta su veće kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 11 godina. Starija deca (12-16 godina) su imala prosečne vrednosti

11od 15

klirensa slične onima koje su bile utvrđene kod odraslih pacijenata. Prosečni klirens kod dece mlađe od 4 meseca je približno 2,6 puta veći nego kod starije dece (12-16 godina) i 2,3 puta veći nego kod odraslih pacijenata.

Studija dodatnih farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka je pokazala dozno zavisnu penetraciju mikafungina u CNS sa minimalnom PIK vrednosti od 170 mikrograma*h/L potrebnom da se postigne eradikacija gljivičnog prisustva u tkivu CNS. Farmakokinetički modeli za posebne populacije su pokazali da je doza od 10 mg/kg kod dece mlađe od 4 meseca dovoljna da postigne ciljnu izloženost za terapiju Candida infekcija u CNS.

Stariji: Kada je primenjeno 50 mg leka jednokratnom infuzijom u trajanju od jednog sata, farmakokinetika mikafungina kod starijih (uzrasta od 66-78 godina) bila je slična farmakokinetici mikafungina kod mlađih ispitanika (uzrasta od 20 do 24 godine). Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9), (n= 8), farmakokinetika mikafungina se nije značajno razlikovala od one kod zdravih ispitanika (n= 8). Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 10-12) (n= 8), zapažene su manje koncentracije mikafungina u plazmi i veće koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika (n= 8). Ovi podaci nisu dovoljni da bi podržali preporuke za doziranje leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije< 30 mL/min) nije značajno uticala na farmakokinetiku mikafungina. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pol/rasa: pol i rasa (bela, crna i žuta) nisu značajno uticali na farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebno prilgođavanje doze mikafungina prema polu ili rasi.

Razvoj žarišta izmenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora kod pacova zavisio je kako od doze, tako i od trajanja terapije mikafunginom. Žarišta izmenjenih hepatocita zabeležena nakon terapije u trajanju od

13 nedelja, ili duže, bila su prisutna i nakon 13 nedelja po prestanku uzimanja leka i razvila su se u hepatocelularne tumore nakon perioda u kom terapija nije primenjena a koji je trajao koliko i životni vek pacova. Nisu sprovedena standardna ispitivanja kancerogenosti, ali procena je data na osnovu razvoja žarišta izmenjenih hepatocita kod ženki pacova do 20 meseci nakon prestanka tromesečnog lečenja i do 18 meseci nakon prestanka šestomesečnog lečenja. U oba ispitivanja zapažena je povećana incidenca/broj hepatocelularnih tumora nakon 18 i 20 meseci perioda bez primene lečenja, kako u grupi koja je primala veliku dozu od 32 mg/kg na dan, tako i u grupi koja je primala manju dozu (iako razlike nisu bile statistički značajne). Izloženost leku u plazmi u procenjenoj graničnoj koncentraciji za razvoj tumora kod pacova (tj. dozi pri kojoj nisu otkrivena ni žarišta izmenjenih hepatocita, ni tumori jetre) bila je u istom rasponu kao i klinička izloženost. Značaj hepatokancerogenog potencijala mikafungina za terapijsku primenu kod ljudi nije poznata.

Toksikologija mikafungina nakon ponovljene intravenske primene kod pacova i/ili pasa pokazala je štetno dejstvo na jetru, urinarni trakt, crvena krvna zrnca i reproduktivne organe mužjaka. Nivo izloženosti pri kome ova dejstva nisu nastajala (NOAEL) bio je u istom rasponu kao i izloženost kod kliničke primene ili manja. Shodno tome, nastanak ovakvih neželjenih odgovora se može očekivati kod kliničke primene mikafungina kod ljudi.

Standardni farmakološki testovi bezbednosti su pokazali da mikafungin ima dejstvo na kardiovaskularni sistem i oslobađanje histamina za koja se činilo da zavisi od trajanja izloženosti koncentraciji iznad granične

12od 15

vrednosti. Produžavanje trajanja infuzije, čime se smanjuje maksimalna koncentracija u plazmi, smanjuju se ova dejstva.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova, znakovi hepatotoksičnosti sastojali su se od povećanih vrednosti enzima jetre i degenerativnih promena hepatocita, koji su bili praćeni znakovima kompenzatorne regeneracije. Kod psa se ovo dejstvo na jetru ispoljavalo kao povećanje težine jetre i centrolobularne hipertrofije, i nisu zapažene degenerativne promene hepatocita.

Kod pacova je u ispitivanjima ponovljene doze koja su trajala 26 nedelja zapažena vakuolizacija epitela bubrežne karlice, kao i vakuolizacija i zadebljanje (hiperplazija) epitela mokraćne bešike. U drugom 26 nedeljnom ispitivanju, incidenca hiperplazije prelaznog epitela u mokraćnoj bešici bila je znatno manja. Ovi nalazi su se pokazali reverzibilnim tokom perioda praćenja od 18 meseci. Trajanje primene mikafungina u ispitivanjima na pacovima (6 meseci) bilo je duže od uobičajenog trajanja primene mikafungina kod pacijenata (videti odeljak 5.1).

Mikafungin je u in vitro uslovima izazvao hemolizu krvi kunića. Kod pacova su znakovi hemolitičke anemije bili zapaženi nakon ponovljene bolus injekcije mikafungina. U ispitivanjima ponovljene doze kod pasa nije zapažena hemolitička anemija.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti zabeležena je smanjena telesna masa mladunaca. Jedan pobačaj se dogodio kod kunića pri dozi od 32 mg/kg na dan. Mužjaci pacova lečeni intravenski tokom 9 nedelja su imali vakuolizaciju epitelnih ćelija kanalića epididimisa, povećanu težinu epididimisa i smanjen broj spermatozoida (za 15%), međutim, tokom ispitivanja, u trajanju od 13 i 26 nedjelja, ove promene se nisu pojavile. Kod odraslih pasa su zabeleženi atrofija seminifernih tubula sa vakuolizacijom seminifernog epitela i smanjenjem količine sperme u epididimisu nakon produženog lečenja (39 nedelje), ali ne nakon 13 nedelja lečenja. Kod mladih pasa, 39 nedelja lečenja nije izazvalo dozno zavisne lezije testisa i epididimisa na kraju lečenja, ali nakon razdoblja bez primene leka u trajanju od 13 nedelja u lečenim grupama je zabeleženo povećanje ovih lezija u zavisnosti od doze. Oštećenje plodnosti mužjaka ili ženki nije bilo zapaženo tokom ispitivanja uticaja leka na plodnost i rani embrionalni razvoj kod pacova.

Mikafungin nije mutagen ili klastogen tokom procene u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, uključujući in vitrotest neplanirane sinteze DNK na hepatocitima pacova.

Laktoza, monohidrat

limunska kiselina, bezvodna (za podešavanje pH) natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Ovaj lek se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Rekonstituisani koncentrat u bočici:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost nakon rekonstitucije do 48 sati, na temperaturi do 25°C nakon rekonstitucije rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%).

13od 15

Razblažen rastvor za infuziju:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora 96 sati, na temperaturi do 25°C zaštićeno od svetlosti, nakon razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%).

Lek Mycamine ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se rekonstituisanje i razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice leka:

Lek Mycamine, ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica, staklo tipa I sa izobutilen-izoprenskim (laminiranim fluoro smolom) gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa flip-offpoklopcem. Bočica je umotana filmom za zaštitu od UV zračenja.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

Lek Mycamine se ne sme mešati niti primenjivati u infuziji zajedno sa drugim lekovima osim sa lekovima navedenim u daljem tekstu, u uputstvu za primenu. Primenom sterilne tehnike na sobnoj temperaturi, lek Mycamine se rekonstituiše i razblažuje na sledeći način:

1. Plastični poklopac se mora ukloniti sa bočice, a čep dezinfikovati alkoholom.

2. Pet mililitara rastvora za infuziju natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvora za infuziju glukoze od 50 mg/mL (5%) (koji se uzmu iz boce/kese za infuziju od 100 mL) treba pod aseptičnim uslovima i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutrašnju stranu zida bočice. Iako će koncentrat zapeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pene bude što manja. Mora se rastvoriti dovoljan broj bočica leka Mycamine kako bi se dobila potrebna doza u mg (videti tabelu ispod).

3. Bočicu treba nežno okretati. NE TRESTI BOČICU. Prašak će se potpuno rastvoriti. Koncentrat treba odmah primeniti. Bočica je namenjena isključivo za jednokratnu primenu. Zato odmah bacite rastvoreni koncentrat koji nije primenjen.

4. Sav rastvoreni koncentrat treba izvući iz pojedinačne bočice i ubaciti u bocu/kesu za infuziju iz koje je prvobitno uzet rastvor. Razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primeniti. Dokazana hemijska i fizička stabilnost razblaženog infuzionog rastvora je 96 sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svetlosti i razblažen na način kako je prethodno opisano u uputstvu.

5. Bocu/kesu za infuziju treba nežno okrenuti tako da se razblaženi rastvor rasprši, ali se NE SME mućkati da se ne stvori pena. Rastvor nemojte primeniti ako je zamućen ili se stvorio talog.

6. Bocu/kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor za infuziju treba staviti u neprozirnu kesu koja se može zatvoriti radi zaštite od svetlosti.

14od 15

Priprema rastvora za infuziju

Doza Bočica leka (mg) Mycamine koji

će se primeniti (mg/bočica)

50 1 x 50

100 1 x 100

150 1 x 100 +1 x50

200 2 x 100

Zapremina rastvora natrijum hlorida (0,9%) ili glukoze (5%) koji treba dodati po bočici

5 mL

5 mL

5 mL

5 mL

Zapremina (koncentracija) rastvorenog praška

približno

5 mL (10 mg/mL) približno

5 mL (20 mg/mL) približno 10 mL

približno 10 mL

Standardna infuzija (dodato do 100 mL) Konačna koncentracija

0,5 mg/mL

1,0 mg/mL

1,5 mg/mL

2,0 mg/mL

Nakon rekonstitucije/razblaživanja, rastvor treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.