Mircera® 30mcg/0.3mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Terapija simptomatske anemije povezane sa hroničnim oboljenjem bubrega (HOB), kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Terapija lekom Mircera mora se započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa oštećenjem funkcijebubrega.

Doziranje

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega

Simptomi i posledice anemije mogu varirati u zavisnosti od starosti, pola, i težine bolesti; neophodna je evaluacija kliničkog toka i stanja svakog pojedinačnog pacijenta od strane lekara.

Lek Mircera primenjuje se supkutano ili intravenski, sa ciljem da se koncentracija hemoglobina poveća do najviše 12 g/dL (7,45 mmol/L). Supkutana primena poželjna je kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi, da bi se izbeglo punktiranje perifernih vena.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, kodpacijenata se mogu povremeno uočitivrednosti hemoglobina iznad i ispod željenih koncentracija hemoglobina. Varijabilnost koncentracije hemoglobina treba rešavati korekcijom doze leka, uzimajući u obzir da je preporučeni raspon ciljnih vrednosti hemoglobina od 10 g/dL (6,21 mmol/L) do 12 g/dL (7,45 mmol/L). Stabilnu koncentraciju hemoglobina veću od 12 g/dL (7,45 mmol/L) treba izbegavati; preporuke za prilagođavanje doze kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad 12 g/dL (7,45 mmol/L) opisane su u daljem tekstu.

Povećanje koncentracije hemoglobina veće od 2 g/dL (1,24 mmol/L) tokom perioda od četiri nedelje treba izbegavati. Ukoliko ipak do toga dođe, dozu leka treba prilagoditi kao što je opisano.

Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se obezbedilo da se najmanja preporučena efektivna doza leka Mircera primenjuje uz obezbeđivanje odgovarajuće kontrole simptoma anemije dok se pritom održava koncentracija hemoglobina ispod ili na 12 g/dL (7,45 mmol/L).

Treba biti oprezan sa povećanjem doze leka Mircera kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom funkcije bubrega. Kod pacijenata sa slabim odgovorom hemoglobina na lek Mircera, potrebno je razmotriti drugo objašnjenje za slab odgovor (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Preporučuje se da se koncentracija hemoglobina prati na svake dve nedelje dok se ne stabilizuje, a potom da se prati periodično.

Pacijenti koji trenutno nisu na terapiji lekovima za stimulaciju eritropoeze):

Da bi se koncentracija hemoglobina povećala na više od 10 g/dL (6,21 mmol/L), preporučena početna doza kod pacijenata koji nisu na dijalizi je 1,2 mikrograma/kg telesne mase, primenjena jednom mesečno kao pojedinačna supkutana injekcija.

Alternativno, početna doza od 0,6 mikrograma/kg telesne mase može biti primenjena jednom svake dve nedelje kao pojedinačna intravenska ili supkutana injekcija kod pacijenata na dijalizi ili onih koji još nisu na dijalizi.

Ova doza se može povećavati za približno 25% prethodne doze ako je brzina povećnja koncentracije hemoglobina manja od 1,0 g/dL (0,621 mmol/L) tokom mesec dana. Dalja povećanja za približno25% mogu se vršiti jednom mesečno dok se ne dostigne individualna ciljna vrednost hemoglobina.

Ako je porast vrednosti hemoglobina veći od 2 g/dL (1,24 mmol/L) mesečno, ili ako se koncentracija hemoglobina povećava i približava vrednosti od 12 g/dL (7,45 mmol/L), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako koncentracija hemoglobina nastavi da raste, terapiju treba prekinuti sve dok koncentracija hemoglobina ne počne da se smanjuje, a onda je treba ponovo započeti, ali dozom koja je otprilike 25% manja od doze koju je pacijent prethodno primao. Nakon prekida terapije, očekivano je da koncentracija hemoglobina počne da se smanjuje brzinom od 0,35 g/dL (0,22 mmol/L) nedeljno. Prilagođavanje doze ne vršitičešće od jednom mesečno.

Pacijenti koji dobijaju lek jednom u dve nedelje, a čija koncentracija hemoglobina je iznad 10 g/dL (6,21 mmol/L) mogu primati lek Mircera jednom mesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primenjivana jednom u dve nedelje.

Pacijenti koji su trenutno naterapiji lekovima za stimulaciju eritropoeze:

Pacijenti koji trenutno primaju terapiju LSE mogu preći na terapiju lekom Mircera, primenjenim jednom mesečno, u vidu pojedinačne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza leka Mircera bazira se na prethodno izračunatoj nedeljnoj dozi darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamene terapije, kako je prikazano u Tabeli 1. Prvu injekciju treba dati u trenutku kada je na redu sledeća redovna injekcija prethodno primenjenog darbepoetina alfa ili epoetina.

Tabela 1: Početne doze leka Mircera

Prethodna intravenska ili Prethodna intravenska ili Mesečna intravenska ili

supkutana nedeljna darbepoetina alfa

doza supkutana epoetina

nedeljna doza supkutana doza leka Mircera (mikrograma/jednom

(mikrograma/nedeljno) <40

40-80 >80

(i.j./nedeljno) <8000

8000-16000 >16000

mesečno) 120

200 360

Ako se zahteva prilagođavanje doze da bi se se održala ciljna koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dL (6,21 mmol/L), mesečna doza može sepovećati za približno25%.

Ako je povećanje vrednosti hemoglobina veći od 2 g/dL (1,24 mmol/L) mesečno, ili ako koncentracija hemoglobina raste i približava se vrednosti od 12 g/dL (7,45mmol/L), ovu dozu treba smanjiti za približno 25%. Ukoliko koncentracija hemoglobina nastavlja da raste, terapiju treba prekinuti sve dok koncentracija hemoglobina ne počne da se smanjuje, a onda terapiju treba ponovo započeti sa dozom koja je približno 25% manja od one koja je prethodno primenjena. Po prekidu terapije, očekivano je smanjenje koncentracije hemoglobina za približno 0,35 g/dL (0,22 mmol/L) nedeljno. Dozu ne prilagođavati češće od jednom mesečno.

Budući da je terapijsko iskustvo ograničeno sa pacijentima koji su na peritonealnoj dijalizi, kod ovih pacijenata se preporučuje redovno praćenje vrednosti hemoglobina i strogo pridržavanje preporuka za doziranje.

Prekid terapije

Terapija lekom Mircera obično je dugotrajna. Međutim, ona se može prekinutiu svakom trenutku, ukolikoje neophodno.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza leka Mircera, tu propuštenu dozu treba primeniti što je moguće pre, a primenu leka Mircera nastavitiuz preporučenu učestalost doziranja.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje početne doze, kao ni izmena preporuka za prilagođavanje doziranja (videti odeljak5.2).

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama 24% pacijenata koji su primali lek Mircera bilo je između 65 i 74 godina starosti, dok je 20% imalo 75 i više godina. Za pacijente starosti 65 godina i više godina ne zahteva se posebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Mircera se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti primene.

Način primene

Lek Mircera se može primeniti supkutano ili intravenski.

Supkutano se može ubrizgavati u abdomen, nadlakticu ili butinu. Sva tri mesta ubrizgavanja su jednako pogodna. Za uputstvo za primenu leka, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Nekontrolisana hipertenzija.

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Mircera za druge indikacije, uključujući anemiju kod pacijenata sa kancerom.

Treba biti oprezan pri povećanju doze leka Mircera kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega iz razloga što visoka kumulativna doza epoetina može biti povezana sa povećanim rizikom od smrtnog ishoda, ozbiljnim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim događajima. Kod pacijenata sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetin treba tražiti druga objašnjenja za slab odgovor (videti odeljak 4.2 i 5.1).

Dopunska terapija gvožđem preporučuje se svim pacijentima sa vrednostima feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/L ili zasićenošću transferina manjom od 20%. U cilju obezbeđivanja delotvorne eritropoeze, kod svih pacijenata se pre i tokom terapije mora određivati status gvožđa.

Ako pacijent ne reaguje na terapiju lekom Mircera mora se odmah potražiti uzročnik takvog stanja. Nedostatak gvožđa, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuje efikasnost ASE (agensi stimulacije eritropoeze) i zato to treba korigovati. Povremene infekcije, zapaljenske ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teška intoksikacija aluminijumom, osnovno teško hematološko oboljenje, ili fibroza koštane srži mogu takođe da ugroze eritropoetski odgovor. Kao deo procene treba određivati i broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, i ako je nagli pad koncentracije hemoglobina kod pacijenta povezan sa retikulocitopenijom i anti-eritropoetinskim antitelima, treba razmisliti o pregledu koštane srži u cilju dijagnostikovanja izolovane aplazije crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA). Ako se dijagnostikuje PRCA, terapija lekom Mircera se mora prekinutii pacijenta treba prebaciti na neki drugi ASE.

Lekari mogu tražiti od nosioca dozvole za lek testiranje ili ponovno testiranje uzoraka seruma u referentnoj laboratoriji u slučaju suspektne ili potvrđene izolovane aplazije crvene krvne loze izazvane anti-eritropoetinskim antitelima ili nerazjašnjenog gubitka delovanja tokom lečenja lekom Mircera (npr. koji se klinički manifestujeteškom anemijom i malimbrojem retikulocita).

Izolovana aplazija crvene krvne loze izazvana anti-eritropoetskim antitelima prijavljena je u vezi sa primenom svih ASE, uključujućí lek Mircera. Pokazano je da ova antitela stupaju u unakrsne reakcije sa svim ASE, pa kod pacijenata kod kojih se sumnja da imaju antitela na eritropoetin, ili kod kojih je ovo stanje potvrđeno, ne treba prelaziti na lek Mircera (videti odeljak 4.8).

PRCA kod pacijenata sa hepatitisom C: ukoliko dođe do paradoksalnog pada koncentracije hemoglobina i razvoja teške anemije sa smanjenim brojem retikulocita, treba brzo prekinuti lečenje sa epoetinom i testirati pacijenta na anti-eritropoetinska antitela. Prijavljeni su slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji su lečeni interferonom i ribavirinom, a epoetini su primenjivani istovremeno. Epoetini nisu dozvoljeni za lečenje anemije udružene sa hepatitisom C.

Praćenje krvnog pritiska: kao i sa drugim ASE, tokom terapije lekom Mircera može doći do povećanja krvnog pritiska. Zbog toga, pre, tokom uvođenja, i kasnije tokom terapije lekom Mircera kod svih pacijenata treba na odgovarajući način kontrolisati krvni pritisak. Ako se visok krvni pritisak teško kontroliše lekovima i promenom načina ishrane, dozu treba ili smanjiti ili potpuno obustaviti (videti odeljak 4.2).

Teške neželjene reakcije kože (engl, severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti opasne po žitvot ili smrtonosne, su prijavljene u vezi sa terapijom epoetinom (videti odeljak 4.8). Neželjene reakcije bile su teže kod dugodelujućih epoetina. U trenutku propisivanja leka, pacijentima treba ukazati na znake i simptome i pažljivo pratiti reakcije kože. Ako se jave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah obustaviti primenu leka Mircera i treba razmotriti drugu terapiju. Ako je pacijent razvio tešku neželjenu reakciju kože kao što su SJS ili TEN usled uzimanja leka Mircera, ne sme se ponovo započinjati terapija ASE kod ovog pacijenta u bilo kom trenutku.

Koncentracija hemoglobina: kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavatitako da ne pređe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina, preporučeneu odeljku 4.2. U kliničkim studijama, primećeno je povećanje rizika od nastanka smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, uključujući i trombozu ili cerebrovaskularnih događaja, uključujući šlog, kada su ASE bili primenjivani da bi se postigla ciljna vrednost hemoglobina veća od 12 g/dL (7,5 mmol/L) (videti odeljak 4.8).

Kontrolisane kliničke studije nisu pokazale značajnu korist ukoliko bi se epoetini primenjivali da bi se koncentracija hemoglobina povećala iznad vrednosti neophodnih da se kontrolišu simptomi anemije i da se izbegnetransfuzija krvi.

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Mircera nije utvrđena kod pacijenata koji imaju hemoglobinopatije, konvulzije, krvarenja ili nedavna krvarenja koja su iziskivala transfuziju ili kojima je broj trombocita veći od 500 x 109/L. Prema tome, kod ovih pacijenata je potreban oprez.

Dejstvo na rast tumora:lek Mircera, kao i drugi ASE, jeste faktor rasta koji prvenstveno stimuliše produkciju crvenih krvnih zrnaca. Receptori eritropoetina mogu se eksprimirati na površini brojnih tumorskih ćelija. Kao što je to slučaj i sa svim drugim faktorima rasta, postoji mogućnost i rizik da bi ASE mogli da stimulišu rast bilo kog oblika maligniteta. Dve kontrolisane kliničke studije u kojima su epoetini primenjivani pacijentima sa različitim vrstama kancera, uključujući kancer glave i vrata, kao i kancer dojke, pokazali su neobjašnjeno povećanje mortaliteta.

Zloupotreba leka Mircera od strane zdravih ljudi može da dovede do prekomernog povećanja koncentracije hemoglobina. Ovo može da bude povezano sa kardiovaskularnim komplikacijama opasnim po život.

Praćenje primene leka Mircera: da bi se poboljšalo praćenje primene ASE, zaštićeni naziv primenjenog ASE treba da bude jasno zabeležen (ili naznačen) u dokumentaciji pacijenta.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mL, odnosnosuštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija. Nema dokaza da lek Mircera utiče na metabolizam drugih lekova.

Trudnoća

Nema podataka o primenileka Mircera kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj, ali ukazuju na reverzibilno smanjenje telesne mase fetusa koje je karakteristično za celu grupu ovih lekova (videti odeljak 5.3). Kada se ovaj lek propisuje trudnicama potreban je oprez.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Mircera izlučuje u majčino mleko. Jedna studija na životinjama je pokazala da se metoksipolietilenglikol-epoetin beta izlučuje u majčino mleko. Odluka o tome da li da se nastavi ili prekine sa dojenjem, ili da se nastavi ili prekine terapija lekom Mircera treba da se bazira na proceni koristi terapije lekom Mircera za ženu u odnosu na korist dojenja za dete.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale štetan uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Mircera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

a) Sažetak bezbednosnog profila

Bazom podataka o bezbednosti dobijenom iz kliničkih studija obuhvaćeno je 3042 pacijenta sa HOB, uključujući i 1939 pacijenta koji su primali lek Mircera i 1103 koji su primali drugi ASE. Očekuje se da približno 6% pacijenata koji primaju lek Mircera imaju neke neželjene reakcije. Najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipertenzija (često).

(b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u Tabeli 2 prikazne su u skladu sa MedDRA klasom sistema organa i prema učestalosti. Učestalost se definišeprema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko(<1/10000); nepoznato(ne možese proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije koje su pripisane terapiji lekom Mircera kodpacijenatasa HOB. Neželjene reakcije koje su primećene samo nakon puštanja leka u promet su obeležene (*)

Klasa sistema organa

Poremećajikrvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji

Učestalost Povremeno Nepoznato Retko Nepoznato Povremeno Retko

Često

Retko Povremeno Retko Retko

Neželjene reakcije Trombocitopenija*

Izolovana aplazija crvene krvne loze* Preosetljivost

Anafilaktička reakcija* Glavobolja

Hipertenzivna encefalopatija

Hipertenzija

Naleti vrućine Tromboza* Plućna embolija*

Osip, makulopapularni

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Nepoznato

Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza *

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Povremeno Tromboza vaskularnogpristupa

c) Opisi odabranih neželjenih reakcija

Nakon puštanja leka u promet prijavljivani su i slučajevi trombocitopenije. U kliničkim studijama je zabeleženo neznatnosmanjenjebroja trombocita koji je ostajao u granicama normale.

Kod 7% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Mircera i kod 4% pacijenata koji su primali druge ASE zabeležen je broj trombocita manji od 100 x 109/L. U ispitivanju bezbednosti nakon dobijanja dozvole, u kom se ispitivala bezbednost leka kod dugoročne izloženosti do 8,4 godina, početni broj trombocita manji od 100 x 109/L bio je prisutan kod2,1% pacijenata u grupi lečenoj lekomMircera i kod2,4% pacijenata u grupi koja je primala druge lekove za stimulaciju eritropoeze. Tokom ispitivanja, broj trombocita manji od 100 x 109/L primećen je svake godine kod 1,5% - 3,0% pacijenata lečenih lekom Mircera i kod 1,6% - 2,5% pacijenata koji su primali druge lekove za stimulaciju eritropoeze.

Podaci iz kontrolisanog kliničkog ispitivanja sa epoetinom alfa i darbepoetinom alfa, ukaziju da je pojava

šloga prijavljivana kao česta neželjena reakcija. U ispitivanju bezbednosti nakon dobijanja dozvole zabeležena je slična učestalost moždanog udara u grupi lečenoj lekom Mircera (6,3%) i grupama koje su primale referentne lekove za stimulaciju eritropoeze (epoetin alfa, darbepoetin alfa i epoetin beta) (7%).

Kao i kod ostalih ASE, u postmarketinškom praćenju, prijavljivani su slučajevi tromboza, uključujući i plućnu emboliju (videti odeljak 4.4.).

Prijavljivana je izolovana aplazija crvene krvne loze (PRCA) izazvana neutrališućim antieritropoetinskim antitelima, nepoznate učestalosti. Ukoliko je dijagnostikovana PRCA, terapija lekom Mircera se mora prekinuti i pacijenta ne treba lečiti nekim drugim rekombinantnim eritropoetinskim proteinom (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Terapijski raspon leka Mircera je širok. Kada se započinje terapija, mora se imati u vidu individualnost odgovora. Predoziranje može da dovede do manifestacija prekomernog farmakodinamskog dejstva, npr. prekomerne eritropoeze. U slučaju prevelikih koncentracija hemoglobina primenu leka Mircera treba privremeno obustaviti (videti odeljak 4.2). Ako je to klinički indikovano, može se uraditi flebotomija.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antianemijski preparati

ATC šifra: B03XA03

Mehanizam dejstva

Lek Mircera stimuliše eritropoezu interakcijom sa receptorima eritropoetina na progenitorskim ćelijama u koštanoj srži. Metoksipolietilenglikol-epoetin beta, aktivna supstanca leka Mircera, predstavlja kontinuirani aktivator receptora eritropoetina koji pokazuje različitu aktivnost na nivou receptora i odlikuje se sporijom asocijacijom ka receptoru i bržom disocijacijom od receptora, smanjenom specifičnom aktivnošću in vitro, uz povećanu aktivnost in vivo, kao i produženim poluvremenom eliminacije, za razliku od eritropoetina. Prosečna molekulska masa mu je približno 60 kDa, od čega proteinski deo zajedno sa ugljeno-hidratnim delomčinipribližno 30 kDa.

Farmakodinamskodejstvo

Kao primarni faktor rasta za eritroidni razvoj, prirodni hormon eritropoetin se produkuje u bubrezima i oslobađa u krvotok kao odgovor na hipoksiju. U tom odgovoru na hipoksiju, prirodni hormon eritropoetin ulazi u interakciju sa eritroidnim progenitorskim ćelijama da povećava produkciju crvenih krvnih zrnaca.

Klinička efikanost i bezbednost

Podaci studija korekcije hemoglobina kod pacijenata koji su lek dobijali jednom u dve nedelje i jednom u četiri nedelje pokazuju da su stope odgovora vrednosti hemoglobina u grupi koja je primala lek Mircera na kraju perioda ispitivanja bile velike i bile slične komparativnim preparatima. Medijana vremena do postizanja odgovora u grupi koja je primala lek Mircera bila je 43 dana, a u kontrolnoj grupi je iznosila 29 dana, gde je povećanje vrednosti hemoglobina u prvih 6 nedelja iznosio 0,2 g/dL/nedeljno, odnosno 0,3 g/dL/nedeljno.

Sprovedene su četiri randomizovane kontrolisane studije sa pacijentima na dijalizi koji su u vreme uključenja u studiju primali darbepoetin alfa ili epoetin. Pacijenti su randomizovani u grupe tako da ostanu na tekućoj terapiji ili da se prebace na lek Mircera u cilju dostizanja stabilnih koncentracija hemoglobina. U periodu evaluacije (posle 29-36 nedelja), srednje i medijana vrednosti hemoglobina kod pacijenata koji su primali lek Mircera bilesu praktično istekao i vrednostihemoglobina kada su prebačeni na ovu terapiju.

U jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji, koja je uključivala 4038 pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji nisu bili na dijalizi, sa dijabetesom tipa 2 i vrednostima hemoglobina ≤ 11g/dL, pacijenti su primali ili terapiju darbepoetinom alfa do povećanja vrednosti hemoglobina na 13g/dL ili placebo (videti odeljak 4.4). Studija nije ispunila primarni cilj, smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, kardiovaskularne smrtnosti ili završne faze bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD). Analiza individualnih komponenti kompleksnih ciljeva pokazala je sledeći hazard ratio (HR) (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), šlog 1,92 (1,38; 2,68), kongestivna srčana insuficijencija 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), poslednja faza bubrežne bolesti1,02 (0,87;1,18).

Objedinjena naknadna analiza kliničkih studija sa ASE (agensi stimulacije eritropoeze) sprovedena je kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (na dijalizi ili ne, sa dijabetesom i pacijenata bez dijabetesa). Primećena je tendencija ka povećanom riziku od smrtizbog bilo koguzroka, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih sa povećanim kumulativnim dozama ASE, nezavisno od dijabetesa ili statusa dijalize (videti odeljak4.2 i odeljak 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše produkciju crvenih krvnih zrnaca. Eritropoetinski receptori mogu biti ispoljeni na površini različitih tumorskih ćelija.

Preživljavanje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih kontrolisanih studija koje su uključivale ukupno 2833 pacijenata, od kojih su četiri bile dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije, a jedna je bila otvorena. Dve studije uključivale su pacijente koji su lečeni hemioterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dve studije bila je >13 g/dL; u preostale tri studije bila je 12-14 g/dL. U otvorenoj studiji nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju između pacijenata lečenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i u kontrolnoj grupi. U četiri placebom kontrolisane studije, hazard ratio za ukupno preživljavanje bio je u rasponu 1,25 i 2,47 u korist kontrolne grupe. Ove studije pokazale su konzistentno neobjašnjeno statistički značajno povećanje smrtnosti kod pacijenata koji su imali anemiju povezanu sa različitim tipovima kancera, koji su dobijali rekombinantni humani eritropoetin, u poređenju sa kontrolnom grupom. Ukupna stopa preživljavanja u studijama ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u incidenci tromboze i drugih povezanih komplikacija između pacijenata koji su dobijali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj grupi.

Izvršena je analiza podataka na više od 13900 pacijenta obolelih od kancera (na hemioterapiji, radioterapiji, hemio-radioterapiji ili bez terapije) koji su učestvovali u 53 kontrolisane kliničke studije uključujući i nekoliko sa epoetinima. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljavanju dala je hazard ratio od 1,06 u korist pacijenata u kontrolnoj grupi (95% CI: 1,00; 1,12; 53 studije i 13933 pacijenata), a za pacijente koji su primali hemioterapiju, hazard ratio u ukupnom preživljavanju je bio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 kliničkih studija i 10441 pacijent). Meta-analize su dosledno ukazale na značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja kod pacijenata obolelih od kancera koji su primali rekombinantni humani eritropoetin (videtiodeljak 4.4). U ovu analizu podataka nisu uključeni pacijenti lečeni lekom Mircera.

Lek Mircera nije odobrena za lečenje pacijenata sa anemijom koja je izazvana hemioterapijom (videti odeljke4.1 i 4.4).

Farmakokinetika metoksipolietilenglikol-epoetina beta ispitivana je na zdravim dobrovoljcima i na anemičnim pacijentima sa HOB uključujući pacijente na dijalizi i one koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primene pacijentima sa HOB koji nisu na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksipolietilenglikol-epoetina beta u serumu zabeležene su 95 sati (vrednost medijane) nakon primene. Apsolutna bioraspoloživost metoksipolietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primene iznosila je 54%. Zabeleženo terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 142 sata kod pacijenata sa HOB koji nisu na dijalizi.

Nakon supkutane primene kod pacijenata sa HOB na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksipolietilen glikol-epoetina u serumu zabeležene su 72 sata (vrednost medijane) nakon primene. Apsolutna bioraspoloživost metoksipolietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primene iznosila je 62%, a zabeleženo terminalnopoluvreme eliminacije iznosilo je 139 satikod pacijenata sa HOB koji su na programu dijalize.

Nakon intravenske primene pacijentima sa HOB koji su na dijalizi, ukupni klirens u serumu bio je 0,494 mL/h/kg telesne mase. Poluvreme eliminacije nakon intravenske primene metoksipolietilenglikol-epoetina beta iznosi 134 sata.

Poređenje koncentracija metoksipolietileglikol-epoetina beta u serumu mereno pre i posle hemodijalize kod 41 pacijenta sa HOB pokazalo je da hemodijaliza nema uticaja na farmakokinetiku ovog leka.

Analiza kod 126 pacijenata sa HOB pokazala je da nema farmakokinetičkih razlika između pacijenata koji su na hemodijalizi i onih koji nisu.

U studiji koja je ispitivala primenu samo jedne doze, nakon intravenske primene, farmakokinetika metoksipolietilenglikol-epoetina beta bila je slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima (videti odeljak4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija kardiovaskularne bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Karcinogeni potencijal leka metokspolietilenglikol-epoetin beta nije ispitivan u dugotrajnim studijama na životinjama. On nije doveo do proliferativnog odgovora kod tumorskih ćelija koje ne potiču od hematopoeznog tkiva u in vitro linijama. U jednoj šestomesečnoj studiji toksičnosti na pacovima, odnosno njihovim tumorskim ćelijama koje ne potiču od hematopoeznog tkiva nije zabeležen ni povećan tumorski, niti neočekivani mitogeni odgovor. Uz to, korišćenjem različitih ćelijskih linija humanih tkiva, in vitro vezivanje metoksipolietilenglikol-epoetina beta zabeleženo je samo za ciljne ćelije (progenitorske ćelije koštane srži).

Nije zabeležen ni značajni prolazak metoksipolietilenglikol-epoetin beta kroz placentu pacova, a ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakvo štetno dejstvo na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Međutim, primećeno je reverzibilno smanjenje telesne mase fetusa i smanjenje postnatalnog povećanja telesne mase potomaka koje je karakteristično za celu klasu ovih lekova, i to pri dozama koje su dovodile i do preteranih farmakodinamskih dejstava kod majki. Fizički, kognitivni ili seksualni razvoj potomaka majki koje su primale metoksipolietileglikol-epoetin beta tokom gestacije i laktacije nije bio ugrožen. Kada je lek Mircera primenjivan supkutano mužjacima i ženkama pacova pre i tokom parenja, njihov reproduktivni učinak, plodnost i parametri nalaza sperme nisu biliugroženi.

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohodrat; Natrijum-sulfat;

Manitol (E421); Metionin; Poloksamer 188; Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do8ºC). Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric čuvati u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Krajnji korisnik može da lek izvadi iz frižidera i čuva ga na sobnoj temperaturi (do 30ºC) tokom samo jednog jednomesečnog perioda. Kada se jednom izvadi iz frižidera, lek se mora iskoristiti u ovom roku.

Unutrašnje pakovanje leka je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa gumenim delom klipa šprica od bromobutil gume i zatvaračem vrha špricaod bromobutil gume i iglom 27G1/2.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjen injekcioni špric koji sadrži 0,3 mL rastvora i nalazi se u plastičnom ulošku i Uputstvo za lek.

Ovaj već napunjeni injekcioni špric je spreman za upotrebu. Sterilni napunjeni injekcioni špric ne sadrži konzervanse i mora se koristiti samo za jedno ubrizgavanje. Samo jedna doza se sme primeniti po jednom špricu. Sme se primenjivati isključivo rastvor koji je bistar, bezbojan do svetlo žućkaste boje, i u kome nema vidljivih čestica.

Ne sme se mućkati.

Pre primenesačekajteda napunjeni injekcioni špric dostignesobnu temperaturu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.