Methotrexat Ebewe® 2.5mg tableta

- Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primena antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti(engl. disease modifying antirheumatic drugs, DmARD).

- Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajućiodgovor primenomnesteroidnihantiinflamatornihlekova (NSAIL)

- Antipsorijatične: Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročitoplak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način lečiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i primena retinoida.

- Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastneleukemije.

Važno upozorenje koje se odnosi na doziranje leka Methotrexat Ebewe (metotreksat):

U terapiji reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) i psorijaze, lek Methotrexat Ebewe (metotreksat) se sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje leka Methotrexat Ebewe (metotreksat) može dovesti do ozbiljnih neželjenihreakcija uključujući i smrtni ishod. Molimo Vas da ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka pročitate veoma pažljivo.

Lek Methotrexat Ebewe smeju da propisuju samo lekari sa iskustvom u primeni metotreksata i potpunimrazumevanjem rizika terapije metotreksatom.

Lekar kojipropisujelektreba da odredidanunedeljikada ćepacijentuzimatilek.

Lekar koji propisuje lek mora da bude siguran da se pacijent ili njegovi negovatelji mogu pridržavati 1 od 20

režima doziranja jednom nedeljno.

Doziranje. Tablete treba uzeti 1 sat pre ili 1,5-2 sata posle jela.

Reumatoidni artritis i psorijaza: Lek smeju da propisuju samo lekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.

Psorijaza: Preporučena početna doza je pojedinačna doza od7,5 mg jednom nedeljno, sa povećanjem od 2,5 mg nedeljno.

Reumatoidni artritis: Početna doza od 7,5 mg (10 mg) jednom nedeljno koja se daje kao pojedinačna doza, sa povećanjem od 5 mg svakog meseca do maksimalnog nivoa podnošljivosti koji ne sme da pređe 25 (30) mg/nedeljno, parenteralna primena bi trebalo da se razmotri u slučajevima neadekvatnog kliničkog odgovora ili netolerancije nalek.

Terapijsko dejstvo se obično postiže u toku 6 nedelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže posle 12 nedelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedelja i ne uoče se toksična dejstva, doza se može povećati postepeno kao što je gore navedeno.

Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedelja primene maksimalnih doza, treba prekinuti primenu metotreksata. Kada se postigne odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Do danas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno dobijenodejstvotrajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedelja.

Doziranje kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine(TP)/nedeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvek da se obrate na odeljenje za reumatologiju specijalizovano za lečenje dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti kod ove grupe pacijenata (videti odeljak4.4).

Citostatici:

Moguća je oralna primena metotreksata u dozi do 30 mg/m2, dok se veće doze moraju primenjivati parenteralno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/min) > 50:

20-50: < 20%:

100%doze 50%doze

metotreksat se ne smeprimenjivati

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oštećenjem funkcije jetre, posebno ako je alkoholne etiologije.

Lek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan kod:

preosetljivost na aktivnusupstancuilina bilokojuodpomoćnihsupstancinavedenihuodeljku 6.1

2 od 20

teška i/ili aktivna postojeća infekcija

stomatitis, ulkus gastrointestinalnog trakta teško oštećenjefunkcije jetre

težakporemećaj funkcije bubrega

poremećaj hematopoetskog sistema (npr. nakon prethodne radioterapije ili hemioterapije) imunodeficijencija

povećana konzumacija alkohola

trudnoća, dojenje (videti odeljak4.6)

istovremena vakcinacija živimvakcinama

Lekar koji propisuje lek treba da naznači na receptu dan uzimanja leka.

Lekar koji propisuje lek treba da se uveri da pacijenti razumeju da lek Methotrexat Ebewe (metotreksat) treba da uzimaju samo jednomnedeljno.

Pacijente treba uputiti o važnosti pridržavanja uzimanja leka jednom nedeljno.

Toksičnost

Pacijenti koji su podvrgnuti terapiji metotreksatom moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti ozbiljnih toksičnih reakcija (koje mogu biti sa smrtnim ishodom), kako bi se prepoznali i procenili znaci mogućih toksičnih dejstava sa minimalnim zakašnjenjem.

Pacijenti moraju biti informisani o mogućoj koristi i rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) terapije metotreksatom. Takođe, treba ih obavestiti o neophodnosti hitne konsultacije sa lekarom u slučaju pojave simptoma intoksikacije i obavestiti o naknadnom neophodnom praćenju simptoma intoksikacije (uključujući laboratorijske testove).

Obustavljanje terapije metotreksatom ne dovodi uvek do potpune remisije neželjenih reakcija.

Lečenje metotreksatom zahteva da se može odrediti koncentracija metotreksata u serumu. Doze koje prelaze 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži.

Metotreksat se sporo izlučuje iz patološki nakupljene tečnosti u telesnim šupljinama (tzv. „treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, što dovodi do produženog poluvremena eliminacije iz plazme i neočekivane toksičnosti.

Ovo nagomilavanje tečnosti treba ukloniti pre terapije metotreksatom, ako je moguće punkcijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Ukoliko se pojave ulcerozni stomatitis ili dijareja, hematemeza, crna prebojenost stolice ili krv u stolici, terapija treba da se prekine, jer u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti usled intestinalne perforacije.

Krv i limfni sistem

Metotreksat može da suprimira hematopoezu, uzrokujući anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju i/ili trombocitopeniju.

Prvi znaci ovih po život opasnih komplikacija mogu biti: povišena telesna temperatura, bol u grlu, ulceracije oralne sluznice, tegobe nalik na grip, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija.

U lečenju neoplastičnih bolesti, terapija metotreksatom treba da se nastavi samo ukoliko je moguća korist veća od rizika teške mijelosupresije.

Posebno tokom dugotrajnog lečenja gerijatrijskihpacijenata, prijavljena je megaloblastna anemija.

Kod stanja nakon terapije lekovima sa kumulativnom mijelotoksičnošću, kao i zračenja koje

3 od 20

zahvata koštanu srž, treba uzeti u obzir rezervu koštane srži. To može rezultirati povećanom osetljivošću koštanesrži na terapiju metotreksatom uz pojačanu supresiju hematopoetskih sistema.

Tokom dugotrajnije terapije metotreksatom, treba po potrebi sprovesti biopsiju koštanesrži.

U slučaju akutne limfatične leukemije, metotreksat može prouzrokovati bol u levom gornjem delu abdomena (zapaljenje kapsule slezine zbog razgradnje leukemijskih ćelija).

Funkcija jetre

Zbog svog potencijalno hepatotoksičnog dejstva, tokom terapije metotreksatom ne preporučuje se dodatno uzimanje hepatotoksičnih lekova ili lekova koji se smatraju hepatotoksičnim, kao ni konzumacija alkohola, odnosno, potrebno je ograničiti konzumaciju alkohola.

Postoji rizik da metotreksat može izazvati akutni hepatitis i hroničnu hepatotoksičnost (fibroza i ciroza) sa potencijalno smrtnim ishodom, ali uglavnom tek nakon dugotrajne upotrebe. Često se primećuje akutno povećanje enzima jetre. Obično je prolazno i asimptomatsko i nije naznaka oboljenja jetre.

Metotreksat može da izazove reaktivaciju infekcije hepatitisom B i pogoršanje infekcije hepatitisom C, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Neki slučajevi reaktivacije hepatitisa B dogodili su se nakon prekida primene metotreksata. Da bi se procenila postojeća bolest jetre kod pacijenata sa infekcijom hepatitisom B ili C u anamnezi potrebno je uraditi kliničke i laboratorijske analize. Na osnovu ovih analiza može se ustanoviti da lečenje metotreksatom možda nije prikladno za neke pacijente.

Pored toga, ukoliko postoji neaktivna, hronična infekcija, poput herpes zostera ili tuberkuloze, potreban je poseban oprez zbog moguće aktivacije.

Generalno je potreban poseban oprez kod pacijenata sa postojećim insulin zavisnim dijabetes melitusom, jer su se tokom terapije metotreksatom javili izolovani slučajevi ciroze jetre bez povremenog povećanja vrednostitransaminaza.

Bubrežna funkcija

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, terapija metotreksatom treba da se sprovodi samo uz povećan oprez i primenu male doze, zbog odložene eliminacije metotreksata kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Terapija metotreksatom može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega uz povećanje određenih laboratorijskih vrednosti (kreatinin, urea, koncentracije mokraćne kiseline u serumu) što može rezultirati akutnom bubrežnom insuficijencijom sa oligurijom/anurijom. To se verovatno može pripisati precipitaciji metotreksata i njegovih metabolita u renalnim tubulima.

Stanja koja dovode do dehidracije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata usled povećane koncentracije leka. U takvim slučajevima treba prekinuti uzimanje metotreksata do prestanka simptoma i uključiti suportivnu terapiju.

Nervni sistem

Hronična leukoencefalopatija pojavila se kod pacijenata koji su primili ponovljenu terapiju velikim dozama metotreksata zajedno sa zaštitnom terapijom kalcijum-folinatom bez prethodnog kranijalnog zračenja. Postoje izveštaji o leukoencefalopatiji kod pacijenata koji su primali metotreksat oralno.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata koji su primali metotreksat, uglavnom u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima. PML može imati smrtni ishod i treba je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata sa novom pojavom ili pogoršanjem neuroloških simptoma.

4 od 20

Funkcija pluća

Poseban oprez potreban je kod pacijenata sa oštećenom funkcijom pluća.

Plućne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su suvi kašalj, povišena telesna temperatura, malaksalost, kašalj, bol u grudima, dispnea, hipoksemija i infiltrati na rendgenskom snimku grudnog koša ili nespecifična pneumonija koje se javljaju tokom terapije metotreksatom mogu biti znaci potencijalno opasnog oštećenja sa mogućim smrtnim ishodom. Biopsije pluća pružile su različite nalaze (npr. intersticijalni edem, mononuklearni infiltrati ili nekazeozni granulomi). Kod sumnje na ove komplikacije, terapiju metotreksatom treba odmah prekinuti, a potrebno je temeljno ispitivanje kako bi se isključile infekcije i tumori. Bolest pluća izazvana metotreksatom može se pojaviti bilo kada tokom akutne terapije, nije uvek u potpunosti reverzibilna i zabeležena je i prilikom primene malihdoza od 7,5 mg/nedeljno.

Pored toga, pri primeni metotreksata kod reumatoloških i sa njima povezanim indikacijama zabeležena je plućna alveolarna hemoragija. Ovaj događaj takođe se može povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna laboratorijska ispitivanja kako bi se potvrdila dijagnoza.

Koža i potkožno tkivo

Nakon jedne ili kontinuirane primene metotreksata, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom).

Fotosenzitivnost

Kod pojedinih pacijenata lečenih metotreksatom zabeležena je fotoosetljivost koja se manifestuje preteranim reakcijama na izloženost suncu u vidu opekotina (videti odeljak 4.8). Potrebno je izbegavati izlaganje intenzivnoj sunčevoj svetlosti ili UV zračenju osim ako je to medicinski indikovano. Pacijenti treba da primenjuju odgovarajuću zaštitu od sunca kako bi se zaštitili od intenzivne sunčeve svetlosti.

Zbog rizika od fototoksičnosti, pacijent mora da izbegava sunčevu svetlost i solarijum. Dermatitis izazvan radijacijom i opekotine od sunca se mogu ponovo pojaviti tokom terapije metotreksatom (tzv. „recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metotreksata.

Imunski sistem

Tokom lečenja metotreksatom mogu se javiti oportunističke infekcije sa potencijalno smrtnim ishodom, uključujući pneumocystis-jirovecii pneumoniju. Kod pacijenata sa plućnim simptomima mora se uzeti u obzir mogućnost pneumocistis-jirovecii pneumonije.

Metotreksat, zbog svog mogućeg uticaja na imunski sistem, može smanjiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunskih testova (radi procene imunske reakcije).

Vakcinacija tokom terapije metotreksatom može biti neefikasna.

Zbog povećanog rizika od infekcije tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi vakcinacija živim vakcinama.

Neoplazme

Kod pacijenata sa brzorastućim tumorima, metotreksat, kao i drugi citostatici, može izazvati sindrom lize tumora. Odgovarajuće suportivne i farmakološke mere mogu da spreče ili smanje ove komplikacije.

Kod primene metotreksata u maloj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma; u nekim slučajevima su se povukli nakon prekida terapije metotreksatom. Zbog toga, ako se pojave limfomi, treba prvo obustaviti terapiju metotreksatom, a samo ukoliko se limfom ne povuče, potrebno je

5 od 20

započeti odgovarajuću terapiju. U novijoj studiji povećana učestalost pojave limfoma tokom terapije metotreksatom nije mogla da se ustanovi.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema, vezivnog tkiva i kostiju

Radioterapija tokom primene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekog tkiva ili kostiju.

Suplementacija folne kiseline

Deficit folata može povećati toksičnost metotreksata (videti odeljak 4.5).

Upotreba folne kiseline ili folinske kiseline može umanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povećanjevrednosti enzima jetre).

Pre uzimanja preparata folne kiseline, preporučuje se kontrola vrednosti vitamina B12, jer uzimanje folata može da maskira nedostatak vitamina B12, posebno kod odraslih starijih od 50 godina.

Preporučene kontrole i mere zaštite

Pre terapije treba obaviti sledeće analize:

kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom, enzimi jetre (ALAT GPT, ASAT GOT, AP),

bilirubin,

serumski albumin,

analiza funkcije bubrega (ako je potrebno sa klirensom kreatinina), serološki testovi za hepatitis (A, B, C),

po potrebi treba isključiti tuberkulozu kao i uraditi rendgen grudnog koša.

Testovi funkcije pluća mogu biti korisni ako se sumnja na oboljenje pluća (npr. intersticijalnu pneumoniju) ili ako postoje relevantne referentne vrednosti od prvog pregleda.

Potrebno je redovno praćenje koncentracije metotreksata u serumu, u zavisnosti od doze ili primenjenog protokola lečenja, naročito tokom i posle terapije velikim dozama metotreksata (videti takođe odeljak 4.9). Prilagođavanjem doze metotreksata i primenom odgovarajućih zaštitnih mera, toksičnost i potencijalna smrtnost usled lečenja metotreksatom mogu se značajno smanjiti.

Kod pacijenata sa stanjima kao što su pleuralni izliv, ascites, okluzije u gastrointestinalnom traktu, prethodna terapija cisplatinom, dehidracija, sniženi pH mokraće ili oštećena funkcija bubrega postoji poseban rizik od povećanja koncentracije metotreksata ili sporog smanjivanja koncentracije metotreksata; moraju biti pod strogim nadzorom. Kod nekih pacijenata takođe može doći do odloženog izlučivanje metotreksata, i bez navedenih prepoznatljivih razloga. Važno je identifikovati ove pacijente u roku od 48 sati nakon terapije, jer u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.

Tokom terapije metotreksatom krvna slika, uključujući trombocite i leukocite, mora stalno da se prati(dnevno do jedanput nedeljno).

Pre početka kombinovane terapije koja uključuje velike doze metotreksata, broj leukocita i trombocita trebalo bi da bude iznad minimalnih vrednosti navedenih u odgovarajućem protokolu lečenja (leukociti 1000 do 1500/mikrolitar, trombociti 50000 do 100000/mikrolitar).

Najmanji broj cirkulišućih leukocita, neutrofila i trombocita obično se javljaju između 5 i 13 dana nakon i.v. primene metotreksata (sa oporavkom između 14 do 28 dana). Povremeno može doći do dva smanjenja broja leukocita i neutrofila, prvog koji se javlja 4-7 dana, a druga najmanja vrednost posle 12-21 dan, nakon čega sledi oporavak.

Ispitivanja funkcije jetre i bubrega kao i analiza mokraće trebalo bi da se vrši u redovnim intervalima.

Terapija se ne sme započeti ili je treba prekinuti ako postoje trajna ili značajna odstupanja u vrednostima testova funkcije jetre, drugim neinvazivnim ispitivanjima fibroze jetre ili biopsijama 6 od 20

jetre.

Privremeno povećanje vrednosti transaminaza do dva ili tri puta veće od gornje granice normale je prijavljeno kod pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentno povećanje vrednosti enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu može biti indikativno za tešku hepatotoksičnost. U slučaju trajnog povećanja vrednosti enzima jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije. Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre ne moraju da prethode histološkim promenama, fibrozi i ređe cirozi jetre. Postoje slučajevi ciroze jetre gde su vrednosti transaminaza normalne. Stoga, pored testova funkcije jetre, treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete pacijenta, istoriju bolesti i rizike vezane za biopsiju. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prekomernu prethodnu konzumaciju alkohola, perzistentno povećanje vrednosti enzima jetre, bolest jetre u anamnezi, porodičnu anamnezu naslednih poremećaja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodni kontakt sa hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produženo lečenje metotreksatom. Tokom terapije metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove osim ako je to jasno neophodno. Treba izbegavati konzumiranje alkohola (videti odeljke 4.3 i 4.5). Pažljivije praćenje enzima jetre treba preduzeti kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, potreban je povećan oprez, pošto se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvijala ciroza jetre bez ikakvog povećanja vrednosti transaminaza.

Preporučuje se praćenje koncentracije kreatinina, uree i elektrolita 2. i 3. dana, kako bi se u ranoj fazi dijagnostikovao poremećaj izlučivanja metotreksata.

Ako postoji dokaz o oštećenoj funkciji bubrega (npr. teška neželjena dejstva prilikom prethodne terapije metotreksatom ili urinarna opstrukcija), treba odrediti klirens kreatinina.

Ako su vrednosti kreatinina povećane, dozu treba smanjiti; za koncentracije kreatinina u serumu > 2 mg/dL terapiju metotreksatom ne treba započinjati. U slučaju granične oslabljenosti bubrežne funkcije (npr. u starijem dobu) potrebno je pažljivo praćenje. Ovo se posebno odnosi kada se daju dodatni lekovi koji mogu smanjiti izlučivanje metotreksata, uzrokovati nefrotoksičnost (npr. nesteroidni antireumatici) ili dovesti do hematopoetskih poremećaja.

Trebalo bi svakodnevno pregledati usnu šupljinu i ždrelo zbog promena na sluzokoži.

Potrebno je posebno striktno praćenje pacijenta pri prethodnoj intenzivnoj radioterapiji, lošijem opštem stanju, i kod mladih i kod starijih.

Češće kontrole mogu biti potrebne pri započinjanju lečenja, promeni doze ili u epizodama povećanog rizika od povećane koncentracije metotreksata (npr. dehidratacija, oštećena funkcija bubrega, dodatna ili povećana primena istovremeno propisanih lekova, kao što su nesteroidni antireumatici).

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje plodnosti, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, delovanjem na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primene, a čini se da su ovi uticaji reverzibilni nakon prekida terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne malformacije kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa pacijentkinjama u generativnom dobu o mogućim rizicima usled uticaja leka na reprodukciju, gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (videti odeljak 4.6). U ne-onkološkim indikacijama, pre početka primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću. Ukoliko se leče polno zrele žene treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje šest meseci nakon prestanka terapije.

Za savet o kontracepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

7 od 20

Upotreba kod dece i adolescenata

Potrebno je obratiti posebnu pažnju prilikom primene metotreksata u lečenju dece. Lečenje treba da se sprovodi prema protokolima za lečenje posebno namenjenim deci.

Upotreba kod starijih pacijenata

Poseban oprez potreban je i kod pacijenata starijeg životnog doba. Pacijente treba pregledati u kratkim intervalima radi otkrivanja ranih znakova toksičnosti.

Klinička farmakologija metotreksata kod starijih još nije u potpunosti istražena. Dozu metotreksata treba prilagoditi funkcijama jetre i bubrega koje se smanjuju starenjem. Delimično modifikovani protokoli lečenja, npr. za lečenje ALL, pripremljeni su za starije pacijente (od 55 godina i starije).

Lek Metotrexat Ebewe tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukoznom-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Pre primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću.

L-asparaginaza deluje antagonistički na dejstvo metotreksata tokom istovremene primene sa metotreksatom.

Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, zbog prekida enterohepatične cirkulacije.

Istovremena primena koncentrovanih eritrocita i metotreksata zahteva posebno praćenje pacijenata, jer može doći do povećane toksičnosti zbog produženih koncentracija metotreksata u serumu.

Istovremena upotreba lekova koji uzrokuju nedostatak folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećane toksičnosti metotreksata. Stoga je potreban poseban oprez i kod već postojećeg nedostatka folne kiseline.

S druge strane, istovremena primena lekova koji sadrže folnu kiselinu, kao i vitaminskih preparata koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Hepatotoksičnost metotreksata može se povećati tokom redovne konzumacije alkohola ili primene drugih hepatotoksičnih lekova, kao štu su npr. azatioprin, leflunomid, retinoidi, sulfasalazin. Pacijente koji pored toga uzimaju hepatotoksične lekove potrebno je pažljivo pratiti. Tokom terapije metotreksatom treba izbegavati konzumiranje alkohola.

U izolovanim slučajevima, kortikosteroidi su doveli do diseminovanog herpes zostera kod pacijenata sa herpes zosterom ili postherpetičnom neuralgijom i istovremenom upotrebom metotreksata.

Kombinovana upotreba metotreksata sa leflunomidommože povećati rizik od pancitopenije.

Istovremena upotreba merkaptopurina i metotreksata može povećati koncentraciju merkaptopurina u plazmi, tako da će biti potrebno prilagođavanje doze tokom istovremene primene.

U ispitivanju na životinjama, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući salicilnu kiselinu, doveli su do smanjenja tubularne sekrecije metotreksata i time do povećanja njegove toksičnosti usled povećane koncentracije metotreksata. Zbog toga se NSAIL i mala doza metotreksata moraju primenjivati istovremeno samo s oprezom.

Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina dati istovremeno pacijentima sa reumatoidnim artritisom, nije primećeno povećanje neželjenih reakcija. Lečenje reumatoidnog artritisa 8 od 20

takvim lekovima može se nastaviti tokom terapije malom dozom metotreksa, ali samo pod striktnim medicinskimnadzorom.

Zabeležena su ozbiljna neželjena dejstva, uključujući smrtne slučajeve, uključujući neočekivano izraženu supresiju koštane srži, aplastičnu anemiju i gastrointestinalnu toksičnost prilikom istovremene primene NSAIL-a i posebno velikedoze metotreksata.

U prisustvu faktora rizika, npr. granična bubrežna funkcija, istovremena primena NSAIL-a i metotreksata se ne preporučuje.

Istovremena primena metotreksata i osnovnih terapeutika (npr. jedinjenja zlata, penicilamin, hidrohlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) nije ispitivana i ne može se isključiti povećanje toksičnih dejstava metotreksata.

Kombinacija metotreksata i sulfasalazina može pojačati dejstvo metotreksata, s obzirom da sulfasalazin uzrokuje inhibiciju sinteze folne kiseline. Ovo može rezultirati povećanim rizikom od neželjenih reakcija, mada je u nekolikostudija to primećeno samo kod pojedinačnih pacijenata.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklin, hloramfenikol, kao i antibiotici širokog spektra koji se ne resorbuju, mogu da smanje intestinalnu resorpciju metotreksata ili da ometaju enterohepatičnu cirkulaciju inhibicijom crevne flore i inhibicijom metabolizma leka od strane bakterija.

Penicilini i sulfonamidi mogu da smanje bubrežni klirens metotreksata u izolovanom slučaju, tako da se mogu javiti povećane koncentracije metotreksata u serumu uz istovremenu hematološku i gastrointestinalnu toksičnost.

Bubrežna tubularna sekrecija se smanjuje ciprofloksacinom; upotrebu metotreksata sa ovim lekom treba pažljivo pratiti.

Pirimetamin ili kotrimoksazol koji se koriste u kombinaciji sa metotreksatom mogu izazvati pancitopeniju, verovatno aditivnom inhibicijom reduktaze dihidrofolinske kiseline zbog ovih supstanci i metotreksata (videti gore interakcije između sulfonamida i metotreksata).

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može dovesti do odlaganja ili inhibicije eliminacije metotreksata putem bubrega, a time i do povećanja koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga treba pratiti koncentraciju teofilina kada se primenjuje istovremeno sa metotreksatom.

Sledeći lekovi mogu povećati bioraspoloživost metotreksata (indirektni porast doze) i povećati njegovu toksičnost usled istiskivanja metotreksata sa mesta vezivanja za proteine plazme: derivati amidopirina, p-aminobenzoeva kiselina, barbiturati, doksorubicin, oralni kontraceptivi, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetraciklini, trankilizeri, derivati sulfoniluree, penicilini, pristinamicin i hloramfenikol. Stoga treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Sledeći lekovi mogu da uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije i posledično povećanu toksičnost metotreksata, posebno pri malim dozama: p-aminohipurna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, probenecid, salicilati, sulfonamidi i druge slabe organske kiseline. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Tokom (prethodne) terapije lekovima koji mogu izazvati neželjene reakcije na koštanu srž (npr. derivati amidopirina, hloramfenikol, fenitoin, pirimetamin, sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, citostatici), treba voditi računa o mogućnosti izraženih poremećaja hematopoeze usled terapije metotreksatom.

9 od 20

Istovremena primena metamizola i metotreksata može povećati hematotoksičnodejstvo metotreksata, naročito kod pacijenata starije životne dobi. Zbog toga treba izbegavati njihovu istovremenu primenu.

Supresija koštane srži i smanjenje koncentracije folata opisano je kod istovremene primene triamterenai metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom ne sme da se sprovodi vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak 4.4).

Prijavljeno je da istovremena primena levetiracetama i metotreksata smanjuje klirens metotreksata, što dovodi do povećane/produžene koncentracije metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji se istovremeno leče sa ova dva leka.

Upotreba azot oksida potencira dejstvo metotreksata na metabolizam folata dovodeći do povećane toksičnosti, kao što su teška nepredvidiva mijelosupresija, stomatitis kao i ozbiljna, nepredvidiva neurotoksičnost prilikom intratekalne primene. Iako se ovaj uticaj može umanjiti primenom kalcijum-folinata, treba izbegavati istovremenu primenu.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ako dođe do trudnoće tokom terapije metotreksatom i do šest meseci nakon toga, potrebno je dati medicinski savet o riziku pojave štetnog dejstva na dete povezanim sa terapijom, a treba uraditi preglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa. U ispitivanjima na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt fetusa, pobačaje i/ili kongenitalne anomalije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ilivezaneza ekstremitete).

Metotreksat kod ljudi ima jako teratogeno delovanje, uz povećan rizik od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

Spontani pobačaji zabeleženi su u 42,5% trudnica izloženih lečenju malom dozom metotreksata (nižoj od 30 mg/nedeljno), u poređenju sa zabeleženom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umestometotreksata.

Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene dece žena izloženih lečenju niskom dozom metotreksata (nižom od 30 mg/nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umesto metotreksata.

Dostupni podaci o izloženosti metotreksatu tokom trudnoće u dozi višoj od 30 mg nedeljno su nedovoljni, ali očekuju se više stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija, posebno pri primeni doza koje se uobičajeno koriste u onkološkim indikacijama.

Kada se primena metotreksata prekine pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće.

Kada se primenjuje u onkološkim indikacijama, metotreksat ne treba da se uzima tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. U svakom pojedinačnom slučaju mora se proceniti odnos koristi terapije u odnosu na rizik za fetus. Ukoliko se lek koristi tokom trudnoće, ili pacijentkinja ostane u drugom stanju dok uzima metotreksat, pacijentkinju treba informisati o potencijalnom riziku pofetus.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

10 od 20

Žene ne smeju ostati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, i treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. test trudnoće. Tokom terapije test trudnoće treba ponoviti, ukoliko je klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavetovati o sprečavanju trudnoće iplaniranju.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermatozoidu. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti. Ograničeno kliničko iskustvo ne ukazuje na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca niskoj dozi metotreksata (nižoj od 30 mg nedeljno). Za više doze nema dovoljno podataka da bi se procenili rizici od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efektivne kontracepcije tokom lečenja, a kod muških pacijenata i najmanje 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata. Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom lečenja i 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata.

Dojenje

S obzirom da metotreksat prolazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom terapije (videti odeljak 4.3). Ako primena leka tokom dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi. Smatra se da su u najvećem broju slučajeva ta dejstva reverzibilna nakon prestanka terapije. U onkološkim indikacijama, žene koje planiraju da zatrudne treba da odu u genetsko savetovalište, ako je moguće, već pre terapije, a muškarci treba da zatraže savet o mogućnosti zamrzavanja sperme pre započinjanja terapije, jer pri većim dozama metotreksat može biti genotoksičan (videti odeljak 4.4).

Pošto se tokom upotrebe metotreksata mogu javiti neželjene reakcije centralnog nervnog sistema kao što su umor i vrtoglavica, u izolovanim slučajevima može biti smanjena sposobnost upravljanja vozilima i/ili rukovanja mašinama. Ovo je u većoj meri primećeno u slučajevima kada se konzumira alkohol.

Učestalost i težina neželjenih reakcija zavise od primenjene doze i učestalosti primene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti pri nižim dozama, neophodno je da lekari prate redovno pacijenta u kratkim vremenskimintervalima.

Većina neželjenih reakcija je reverzibilna ako se na vreme uoče.

Međutim, neke od dole navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija mogu dovesti do iznenadne smrti u veoma retkim slučajevima.

Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju u zavisnosti od ozbiljnosti i intenziteta, i primeniti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba uvesti ponovo sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i

11 od 20

sa povećanom pažnjom u smislu moguće ponovne pojave toksičnosti.

Mijelosupresija i mukozitis su obično toksična dejstva koja ograničavaju dozu. Njihova ozbiljnost zavisi od doze, načina i trajanja upotrebe metotreksata. Mukozitis se pojavljuje približno 3-7 dana nakon upotrebe metotreksata, leukopenija i trombocitopenija se javljaju 5-13 dana nakon upotrebe metotreksata. Mijelosupresija i mukozitis su generalno reverzibilni u roku od 14 dana kod pacijenata sa neometanim mehanizmima eliminacije.

Neželjene reakcije koje se najčešće prijavljuju su trombocitopenija, leukopenija, glavobolja, vrtoglavica, kašalj, gubitak apetita, dijareja, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, ulcerozni stomatitis (naročito u prvih 24-48 sati nakon primene metotreksata), povećanje vrednosti hepatičnih enzima i bilirubina, alopecija, smanjen klirens kreatinina, umor i malaksalost.

Ulcerozni stomatitis je obično prvi znak toksičnosti.

Učestalost u ovoj tabeli se definiše prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Više detalja je navedeno u sledećoj tabeli.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Veoma često Često

Herpes zoster

Povremeno Retko

Oportunističke Sepsa infekcije (uključujući (mogu biti sepsu sa

sa smrtnim smrtnim ishodom) ishodom)

Maligni limfom*

Veoma Nepoznata retko učestalost

Herpes Pneumonija, simpleks reaktivacija hepatitis, infekcije kriptokokoza, hepatitisa B, histoplazmoza pogoršanje infekcije infekcije

citomegaloviru hepatitisa C

som uključujući pneumoniju, diseminovani herpes simpleks, nokardiozu, Pneumocystis jiroveci pneumonija*

12 od 20

Poremećaji krvi i limfnog sistema*

Trombocitope- Anemija, nija, pancitopenija,

leukopenija mijelosupresija, agranulocitoza

Megaloblastna anemija

Aplastična anemija, eozinofilija i neutropenija, limfadenopatija (delimično reverzibilna), limfo-proliferativne bolesti (delimično reverzibilne) (videti „opis“ u nastavku),

Poremećaji imunskog sistema*

Poremećaji metabolizma

Alergijske reakcije, anafilaktički šok, imunosupresija

Dijabetes melitus

Hipogama-globulinemija

i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Depresija Promene raspoloženja, prolazni poremećaji percepcije

13 od 20

Poremećaji nervnog sistema*

Glavobolja, vrtoglavica

Pospanost, parestezija

Hemipareza, konfuzija

Pareza, Miastenija i bol eurotoksičnost poremećaji u , arahnoiditis,

govora ekstremitetima, paraplegija,

uključujući disgeuzija stupor, ataksija, dizartriju i ukus), povećanje

akutni pritiska aseptični cerebrospinalne meningitis, tečnosti meningizam

(paraliza, povraćanje), sindrom kranijalnog nerva, parestezija/ hipoestezija

Poremećaji oka

Konjunktivitis Oštećenje vida Periorbitalni (donekle edem, teško), teška blefaritis,

Kardiološki poremećaji

retinalna venska tromboza

Perikarditis, perikardni izliv, perikardna tamponada

epifora, fotofobija, prolazno slepilo, gubitak vida

Vaskularni poremećaji

Vaskulitis, alergijski vaskulitis

Hipotenzija, tromboemboli jski događaji (uključujući arterijsku i cerebralnu trombozu, trombo-flebitis, duboka venska tromboza

14 od 20

Respira- Kašalj torni,

torakalni i medijastinal ni Poremećaji*

Plućne Plućna komplikacije fibroza,

zbog pleuralni izliv interstinalnog

alveolitisa/ pneumonitisa i sa tim povezani smrtni slučajevi (nezavisno

od primenjene doze i dužine terapije

metotreksatom)

Faringitis, respiratorni arest, plućna embolija

Hronična Plućna instersticijalna alveolarna bolest pluća, hemoragija**, reakcije slične bol u grudima, bronhijalnoj hipoksija astmi sa

kašljem, dispneom i patološkim nalazima u

testovima funkcije pluća

Gastrointest inalni poremećaji*

Gubitak apetita, dijareja (naročito tokom prvih 24-48 sati nakon

primene metotreksata), abdominalni bol

mučnina, povraćanje, ulcerozni stomatitis (naročito tokom prvih 24-48 sati nakon primene metotreksata)

Gastrointesti nalne ulceracije i hemoragije, pankreatitis

Enteritis, gingivitis, melena.

Hematemeza Neinfektivni peritonitis, intestinalna perforacija, glositis

Hepatobilija rni poremećaji*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva*

Povećanje vrednosti enzima jetre (ALAT [GPT], ASAT, [GOT], alkalne fosfataze i bilirubina)

Alopecija

Hepatotoksi- Akutni čnost, hepatična hepatitis steatoza,

hronična hepatična fibroza i ciroza, smanjenje koncentracije albumina u serumu

Egzantem, Stevens- Akne, eritem, pruritus, ohnson-ov petehije,

ulceracije kože sindrom*, ekhimoze,

toksična eritema epidermalna multiforme, nekroliza eritematozni

(Lyell-ov osip, sindrom)*, pojačana

kao teški pigmentacija

toksični noktiju,

fenomeni; oniholiza

herpetiformne

15 od 20

Akutna hepatična nekroza, akutna degeneracija jetre, insuficijencija jetre

Furunkuloza, Reakcija na lek telangiektazije, sa eozinofilijom akutna i sistemskim paronihija simptomima

(DRESS), dermatitis eksfolijacija kože/ eksfolijativni dermatitis

erupcije kože, urtikarija, pojačana pigmentacija kože, noduloza, otežano zarastanje rana, fotosenzitivne reakcije

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Artralgija, Stres fraktura mijalgija,

osteoporoza

Osteonekroza vilice (kao posledica limfoprolifera-tivnih poremećaja)

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema*

Smanjen klirens kreatinina

Nefropatija, Hiperurikemija Hematurija,

bubrežna , povišena proteinurija

insuficijencija, koncentracija

uree i ulceracijama kreatinina u (moguće sa

hematurijom), poremećaj mokrenja, dizurija, oligurija, anurija

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

Fetalni Pobačaj Fetalna smrt poremećaji

Poremećaji reproduktiv nog sistema i dojki

Opšti Zamor, poremećaji i malaksalost reakcije na

mestu primene

Inflamacija i ulceracija vagine

Pireksija

Prolazna Oštećena Urogenitalna

oligosperimija, ovogeneza/sperdisfunkcija

prolazni matogeneza*,

menstrualni neplodnost*, poremećaji ciklusa, gubitak libida, impotencija, vaginalni sekret, gineko-mastija

Edem, jeza

16 od 20

* Za informacije o ozbiljnim neželjenim dejstvima videti odeljak 4.4

**(prijavljene za metotreksat kada se koristi za reumatskei sa njima povezane indikacije)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su slučajevi predoziranja, ponekad sa smrtnim ishodom, zbog pogrešne primene metotreksata za oralnu upotrebu jedanput dnevno umesto jedanput nedeljno. U tim slučajevima, obično prijavljeni simptomi bile su hematološke i gastrointestinalne reakcije.

Npr. javljale su se leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, neutropenija, mijelosupresija, mukozitis, stomatitis, ulceracije u ustima, mučnina, povraćanje, kao i gastrointestinalne ulceracije i hemoragije. U nekim slučajevima nije bilo znakova intoksikacije.

Prijavljeni su takođe slučajevi sa smrtnim ishodom usled predoziranja. U ovim slučajevima takođe su prijavljeni sepsa, septični šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Terapijske mere u slučaju predoziranja

Kalcijum-folinat je dostupan kao specifični antidot za sprečavanje i terapiju toksičnih neželjenih reakcija metotreksata.

U slučaju smanjenja broja leukocita pri primeni malih doza metotreksata, npr. 6- 12 mg kalcijum-folinata se može što pre primeniti putem intravenske ili intramuskularne injekcije, što treba ponoviti još nekoliko puta (najmanje 4 puta) u istoj dozi u intervalu od 3- 6 sati.

Efikasnost kalcijum-folinata se smanjuje kako se povećava interval između primene metotreksata i upotrebe kalcijum-folinata. Da bi se odredila optimalna doza i trajanje terapije kalcijum-folinatom, neophodno je praćenje koncentracije metotreksata u serumu.

U slučaju masivnog predoziranja, hidratacija i alkalizacija urina mogu biti neophodni radi prevencije precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnimtubulima.

Ukoliko je intoksikacija uzrokovana značajno odloženom eliminacijom (koncentracije metotreksata u serumu), npr. kao rezultat akutne bubrežne insuficijencije, mogu se razmotriti hemodijaliza i/ili hemoperfuzija.

Efikasan klirens metotreksata postignut je putem hemodijalize sa visoko-protočnim dijalizatorom.

Ni standarna, ni peritonealna dijaliza nisu dovele do poboljšane eliminacije metotreksata.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijatičnim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može da

17 od 20

smanji toksičnost metotreksata (gastrointestinalne simptome, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i povećanje vrednosti enzima jetre), videti odeljak 4.5. Pre upotrebe preparata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12, s obziromda folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.

Farmakoterapijska grupa:

- imunosupresivi; ostali imunosupresivi; ATC šifra:L04AX03

- antimetaboliti; analozi folne kiseline; ATC šifra: L01BA01

Metotreksat je antagonista folne kiseline koji pripada grupi citostatika poznatoj kao antimetaboliti. Deluje kao kompetitivni inhibitor enzima dihidrofolat reduktaze i time inhibira sintezu DNK. Nije još uvek razjašnjeno, da li je efikasnost metotreksata u lečenju psorijaze, psorijatičnog artritisa i hroničnog poliartritisa uzrokovana antiinflamatornim ili imunosupresivnim dejstvom metotreksata i u kom obimu metotreksatom indukovan porast ekstracelularne koncentracije adenozina na mestu inflamacije doprinosi ovim dejstvima.

Nakon oralne primene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Kada se primenjuje u malim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m² telesne površine), metotreksat ima srednju bioraspoloživost od oko 70%, iako su moguće značajne inter- i intra-individualne razlike (25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1-2 sata. Supkutana, intravenska i intramuskularna primena pokazuju sličnu bioraspoloživost.Oko50%metotreksata sevezujeza proteineplazme.

Nakon distribucije u telesna tkiva, visoke koncentracije se mogu postići naročito u jetri, bubrezima i slezini u obliku poliglutamata, koje se mogu održavati nedeljama ili mesecima. Kada se primeni u malim dozama, metotreksat prolazi u likvor u minimalnim količinama; pri velikim dozama (300 mg/kg telesne mase) u likvoru su izmerene koncentracije između 4 i 7 mikrogram/mL.

Prosečno terminalno poluvreme eliminacije je 6-7 sati i pokazuje značajne varijacije(3-17 sati). Poluvreme eliminacije može biti produženo do 4 puta kod pacijenata sa trećim prostorom (pleuralni izliv, ascites).

Oko 10% primenjenog metotreksata se metaboliše intrahepatično. Glavni metabolit je 7-hidroksimetotreksat. Lek se izlučuje, uglavnom u neizmenjenom obliku, primarno preko bubrega glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalni tubulima. U proseku 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše putem žuči. Postoji izražena enterohepatična cirkulacija.

U slučaju bubrežne insuficijencije, dolazi do značajnog odlaganja eliminacije. Nije poznato da postoji odložena eliminacije u prisustvu insuficijencije jetre. Metotreksat prolazi placentu kod pacova i majmuna.

Hronična toksičnost

Studije hronične toksičnosti na miševima, pacovima i psima pokazale su toksična dejstva u vidu gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Dugotrajne studije na pacovima, miševima i hrčcima nisu pokazalebilo kakve dokaze tumorogenog potencijala metotreksata. Metotreksat indukuje mutacije gena i hromozoma i in vitro i in vivo. Sumnja se na mutagena dejstva kod ljudi.

18 od 20

Reproduktivna toksičnost

Teratogena dejstva su uočena kod četiri životinjske vrste (pacovi, miševi, kunići, mačke). Kod rezus majmuna, nisu se pojavile malformacije koje se mogu odnositi na ljude.

Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanjejePVC/PVDC-Alblister sa 10tableta.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo zalek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Methotrexat Ebewe tablete sadrže aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat se najčešće primenjuje kao citotoksični lek za uništavanje tumorskih ćelija. Međutim, ovaj lek se takođe primenjuje i za smanjivanje imunskog odgovora samog organizma (imunosupresiv), i efikasan je u lečenju zapaljenja.

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje kod:

- reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih kada Vaš lekar smatra da bi trebalo se lečite i ovom vrstom leka; - artritisa kod dece ili tinejdžera (teški, juvenilni artritis) kada je zahvaćeno pet ili više zglobova, a lečenje

drugim lekovima (tzv. nesteroidni antiinflamatorni lekovi - NSAIL) nije dalo odgovarajući odgovor;

- psorijaze (crvene pločaste promene na koži koje se perutaju), koja se ne može adekvatno lečiti drugim oblicima terapije (npr. svetlosna terapija sa ili bez kombinacije sa lekovima, terapija sa tzv. retinoidima)

Pored toga lek Methotrexat Ebewe se primenjuje i za lečenje određenih vrsta raka kao što je limfocitna leukemija (oboljenje sa povećanim brojem limfocita (određena vrsta belih krvnih zrnaca)).

Važne napomene koje se odnose na doziranje leka Methotrexat Ebewe (metotreksat):

Uzmite lek Methotrexat Ebewe samo jednom nedeljno za terapiju reumatoidnog artritisa,

juvenilnog idiopatskog artritisa i psorijaze. Uzimanje previše leka Methotrexat Ebewe (metotreksata)

može da bude smrtonosno.

Molimo Vas da veoma pažljivopročitate odeljak 3 ovog Uputstva za lek.

Ako imate bilo kakva pitanja obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre primene leka.

Lek Methotrexat Ebewe ne smete uzimati:

akoste alergični (preosetljivi) na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

ako imate tešku ili postojeću infekciju

ako imate ulceracije u usnoj duplji i grlu ili čir na želucu icrevima

ako imate teško oboljenje jetre (Vaš lekar će proceniti težinu Vašeg oboljenja)

ako imate teško oboljenjebubrega (Vaš lekar će proceniti težinu Vašegoboljenja)

ako imate poremećaje organa koji stvarajukrv (npr. nakon prethodne radio ili hemioterapije) ako Vaš imunski sistem ne funkcionišedobro (npr. HIV)

ako konzumirate alkohol u velikojmeri

ako dojite i dodatno za neonkološke indikacije (za nekancersku terapiju) ukoliko ste trudni (vidite odeljak „Trudnoća, dojenje iplodnost“)

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne treba da primate žive vakcine (npr. za žutu groznicu).

Upozorenja i mere opreza

Lek Methotrexat Ebewe uzimajte jednom nedeljno.

Vaš lekar će vam objasniti moguće koristi i rizike terapije metotreksatom, uključujući rane znakove i simptome toksičnosti. Pažljivo će Vas pratiti kako bi simptomi toksičnosti mogli da se brzootkriju.

2 od 14

Ako se pojave znakovi i simptomi toksičnosti (vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“), morate odmah da se obratite lekaru koji će doneti odluku o potrebnom praćenju simptoma i obavestiti Vas o daljim koracima lečenja.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Methotrexat Ebewe. ako ste dijabetičar i primateinsulin

akoimateinaktivnu, produženuinfekciju(npr. tuberkulozu, hepatitisBiliC, herpeszoster); s obzirom da se ove infekcije mogu ponovo aktivirati

ako imate ili ste imali oboljenje jetre ilibubrega;

akoimateili ste imali problemesa funkcijom pluća; ako ste gojazni

ako imate nakupljanjetečnosti u stomaku ili u šupljinama između pluća i grudnog koša (ascites, pleularni izliv);

Funkcija jetre

Metotreksat može da ošteti jetru.

Tokom terapije lekom Metotreksat Ebewe treba da izbegavate ostale lekove koji mogu da oštete jetru i nemojte da pijete alkohol.

Pre i za vreme terapije Vaš lekar treba da vrši testove krvi kako bi proverio koliko dobro funkcioniše Vaša jetra. Viditetakođe odeljak„Drugi lekovi i lek Metotreksat Ebewe“, odeljak„Uzimanje leka Metotreksat Ebewe sa hranom, pićima i alkoholom“ i odeljak 4.

Funkcija bubrega

Metotreksat može da ošteti bubrege.

Pre i za vreme terapije Vaš lekar treba da vrši testove krvi kako bi proverio koliko dobro funkcionišu Vaši bubrezi. Stanja koja dovode do dehidracije (nedovoljno tečnosti u organizmu) kao što su povraćanje, proliv, zapaljenje desni, mogu pojačati toksičnost metotreksata. U tim slučajevima, Vaš lekar može da odluči da obustavi terapiju metotreksatom. Viditeodeljak 4.

Krvotvorni sistem i imunski sistem

Terapija metotreksatom može oštetiti Vašu koštanu srž (depresija koštanesrži).

Ukoliko je Vaša koštana srž oštećena, to može dovesti do infekcija i/ili teškog krvarenja i anemije. Vaš lekar će vršiti testove krvi kako bi što je pre moguće započeo terapiju.

Razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko imate visoku telesnu temperaturu, bol u grlu, ulceracije u ustima, simptome slične gripu, izraženu iscrpljenost, modrice i krvarenje.

Zbog mogućeg dejstva na imunski sistem metotreksat može dati pogrešne rezultate testova (imunološke procedure da bi se zabeležile imunske reakcije) i rezultate vakcinacija.

Nervni sistem

Zabeleženo je oštećenje mozga (encefalopatija/leukoencefalopatija) sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali metotreksat intravenski. Postoje i izveštaji o encefalopatiji kod pacijenata koji su metotreksat uzimali oralno. Ako Vi, Vaš partner ili Vaš negovatelj primetite nove neurološke simptome ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma, uključujući opštu slabost mišića, poremećaj vida, promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji koje dovode do konfuzije i promena ličnosti, odmah kontaktirajte svog lekara, jer to mogu biti simptomi veoma retke, ozbiljne infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Koža

Metotreksat može Vašu kožu učiniti osetljivijom na sunčevu svetlost. Izbegavajte izloženost sunčevoj svetlosti i ne koristite solarijume ni lampe za sunčanje bez savetovanja sa lekarom. Nosite odgovarajuću odeću ili upotrebljavajte kremu za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom kako biste zaštitili kožu od jake sunčeve svetlosti.

Ako ste imali problema sa kožom nakon terapijezračenjem(dermatitis uzrokovan zračenjem) i opekotine od sunca, ova stanja se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom (“recall” reakcija).

Ako uzimate lek Methotrexat Ebewe za lečenje psorijaze, a takođe dobijate i svetlosnu terapiju, lezije na koži se

3 od 14

mogu pogoršati.

Molimo vidite odeljak 4 u kom su opisane ozbiljnije kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, eritem multiforme).

Digestivni trakt

Ozbiljne komplikacije mogu se pojaviti u gastrointestinalnom traktu tokom terapije metotreksatom. U tom slučaju terapija mora biti obustavljena.

Razgovarajte sa svojim lekarom ako osetite bilo kakve probleme u digestivnom traktu (viditeodeljak 4).

Infekcije

Za vreme lečenja metotreksatom može doći do infekcija koje mogu biti sa smrtnim ishodom. Razgovarate sa svojim lekarom ako osetite bilo kakve znakove infekcije (vidite odeljak 4).

Pluća

Teške komplikacije mogu se pojaviti u plućima tokom terapije metotreksatom. U tom slučaju terapija se mora obustaviti.

Razgovarajte sa svojim lekarom ako imate bilo kakve probleme sa disanjem ili probleme sa plućima (viditeodeljak 4).

Pri primeni metotreksata kod pacijenata sa osnovnom reumatskom bolešću zabeleženo je akutno krvarenje iz pluća. Ako primetite da pljujete ili iskašljavate krv, odmah se obratite svom lekaru.

Tumori

Može da se pojavi raklimfnih čvorova (maligni limfom); u nekim slučajevima je nestao nakon prestanka terapije metotreksatom. Stoga, ako se pojave limfomi, treba prvo prekinuti terapiju metotreksatom i tek ako limfom ne nestane, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju.

Preporučeni naknadni pregledi i mere predostrožnosti:

Čak i kada se metotreksat koristiu malimdozama, mogu se pojaviti ozbiljna neželjena dejstva. Kako bi ih blagovremeno otkrio, Vaš lekar mora da obavi preglede ilaboratorijska ispitivanja.

Pre početka lečenja:

Pre nego što započnete lečenje, Vaš lekar može izvršiti testove krvi kako bi proverio da li imate dovoljno krvnih ćelija, kao i da proveri koliko dobro funkcioniše Vaša jetra i da se proveri da li imate hepatitis. Pored toga, biće provereni albuminu serumu (protein u krvi), status hepatitisa (infekcija jetre) i funkcija bubrega. Lekar može takođe odlučiti da izvrši druge testove jetre, a neki od njih mogu uključivati snimanje (imaging) Vaše jetre, a za druge analize će možda biti potrebno uzeti mali uzorak tkiva iz jetre (biopsija) da bi se jetra bolje ispitala. Vaš lekar može takođe da proveri da li imate tuberkulozu i može da uradi rentgen grudnog koša ili test funkcije pluća.

Ako se lečite od artritisa ili psorijaze, Vaš lekar može da Vam propiše folnu ili folinsku kiselinu kako bi se smanjila određena neželjena dejstva i proveri vrednost vitamina B12 u krvi.

Tokom lečenja

Vaš lekar može da obavi sledeća ispitivanja:

- Pregled usne duplje i ždrela na promene na sluzokoži kao što su zapaljenje ili ulceracija

- Analize krvi/krvna slika sa brojem krvnih zrnaca i merenje koncentracije metotreksata u serumu - Test krvi za praćenje funkcije jetre

- Imaging testovi za praćenje stanja jetre

- Mali uzorak tkiva iz jetre radi boljeg pregleda - Test krvi za praćenje funkcije bubrega

- Praćenje respiratornog trakta i po potrebi ispitivanje plućne funkcije

Veoma je važno da se pojavite na ovim zakazanim pregledima.

Ako rezultati bilo kog od ovih testova odstupaju od normalnih vrednosti, Vaš lekar će prilagoditi Vašu terapiju u skladu sa tim.

Ne propustite termine za analizu krvi i druge preglede!

Vaš lekar može da prilagodi Vašu terapiju na osnovu rezultata ovih testova. 4 od 14

Primena kod starijihpacijenata

Starije osobe koje su na terapiji metotreksatom trebalo bi da budu pod pažljivim lekarskim nadzorom, kako bi se što pre otkrila moguća neželjena dejstva.

Smanjena funkcija jetre i bubrega kao i smanjenjerezerve vitamina folne kiseline koje se javljaju sa starenjem zahtevaju relativno malu dozu metotreksata.

Za starije pacijente (> 55 godina) razvijeni su modifikovani protokoli terapije (npr. za lečenje ALL).

Kontracepcija

Metotreksat može naškoditi nerođenom detetu, pa se pre početka lečenja mora isključiti trudnoća. Muškarci i žene trebalo bi da koriste efektivnu kontracepciju ako primaju metotreksat i najmanje šest meseci nakon prestanka lečenja metotreksatom.

Primena kod dece i adolescenata

Metotreksat treba koristiti s oprezom kod dece.

Treba razmotriti terapijske protokole vezane za odgovarajuću dozu i primenu.

Posebne mere opreza tokom terapije metotreksatom

Važno je da pre započinjanja terapije lekom Methotrexat Ebewe budete sigurni da niste trudni, s obzirom da ovaj lek može oštetiti Vašu bebu.

Metotreksat privremeno deluje na stvaranje sperme i jajnih ćelija. Metotreksat može uzrokovati pobačaj i teška urođena oštećenja. Ukoliko ste žena, treba da izbegavate ostvarivanje potomstva ako primate metotreksat, tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije metotreksatom. Ako ste muškarac, treba da izbegavate očinstvo tokom terapije metotreksatom i najmanje 3 meseca nakon prestanka terapije.

Vidite takođe odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“.

Drugi lekovi i lek Methotrexat Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da obavestite lekara ako uzimateili dobijate neke od sledećih lekova: Lekove koji mogu da oštete jetru, npr.

o azatioprin (koristi se za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije) o leflunomid (koristi se u terapiji reumatoidnog artritisa)

o retinoidi (koriste se za terapiju poremećaja kože)

o sulfasalazin (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa, koristi se takođe za lečenje zapaljenja creva)

Lekovi za terapiju reumatoidnog artritisa ili psorijaze kao što su jedinjenja zlata, penicilmanin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin i ciklosporin

Lekovi za terapiju bola i/ili zapaljenja (nesteroidni antireumatski lekovi/NSAIL kao što su ibuprofen, indometacin, fenibutazon, amidopiridini i acetilsalicilna kiselina) čak i ako su dostupni bez recepta

Lekovi za terapiju karcinoma (citotoksični lekovi, npr. doksorubicin, merkaptopurin, prokarbazin, cisplatin, L-asparaginaza, vinkristin, citarabin i 5-fluorouracil)

Antibiotici (npr. penicilini, sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, tetraciklini, ciprofloksacin, pristinamicin i hloramfenikol)

Metamizol (sinonimi novaminsulfon i dipiron) (lek protiv jakihbolova i/ili povišene telesne temperature) Lekovi za smirenje (nrp. benzodiazepini, kao što su lorazepam, alprazolam)

Kortikosteroidi (za lečenje različitih vrsta bolesti, alergija/problema sa disanjem i kožnih bolesti) P-aminobenzoeva kiselina (za lečenje kožnih bolesti)

Oralni kontraceptivi

Triamteren (npr. za terapiju visokog krvnog pritiska i srčane insuficijencije) Holestiramin (koristi se za lečenje visokog holesteroa)

Fenitoin i fenobarbital (za sprečavanje napada)

5 od 14

Probenecid (za lečenje gihta)

P-amino-hipurna kiselina (koristi se za proveru funkcije bubrega) Pirimetamin (koristi se za prevenciju i lečenje malarije)

Lekovi koji se koriste u terapiji izražene gorušice i čireva (inhibitori protonske pumpe, npr. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol)

Teofilin (koristi se za lečenje astme i drugih bolesti pluća) Amjodaron (za lečenjenepravilnog srčanog ritma)

Anestezija na bazi azot-oksida (razgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko treba dasepodvrgneteplaniranoj operacijiiprimiteanesteziju)

Koncentracija eritrocita (za transfuziju krvi)

Lekovi i vitaminski preparati koji sadrže folnu kiselinu

Levetiracetam (lek koji se koristi za lečenje epileptičnih napada)

Ne smete da primite vakcine koje sadrže žive vakcine tokom terapije metotreksatom. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Možete primiti vakcinu protov zapaljenja pluća i gripa tokom terapije metotreksatom.

Uzimanje leka Methotrexat Ebewe sa hranom i pićima

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne smete da konzumirate alkohol, jer to može povećati rizik od neželjenih dejstava, posebno za jetru.

Vaš lekar ili farmaceut mogu preporučiti da pijete dosta bezalkoholne tečnosti. To može pomoći da se lek ispere iz organizma i spreči da imate probleme sa bubrezima.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća:

Nemojte uzimati lek Methotrexat Ebewe tokom trudnoće, osim ako Vam je to propisao Vaš lekar za onkološku terapiju. Metotreksat može da dovede do urođenih poremećaja, ošteti nerođenu bebu ili da dovede do spontanog pobačaja.

Povezuje se sa malformacijama lobanje, lica, srca i krvnih sudova, mozga i udova. Stoga je veoma važno da se metotreksat ne daje pacijentkinjama koje su trudne ili planiraju trudnoću, osim ukoliko se ne koristi u onkološkoj terapiji.

Za ne-onkološke indikacije, kod žena u reproduktivnom periodu pre terapije mora se isključiti postojanje trudnoće sprovođenjem odgovarajućih mera, npr. testova za trudnoću.

Nemojte koristiti lek Methotrexat Ebewe ukoliko pokušavate da ostanete u drugom stanju. Morate izbegavati začeće tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije. Zato je važno da primenjujete efektivnu kontracepciju tokom celog ovog perioda (viditetakođe odeljak „Upozorenja i mere opreza“).

Ako ostanete trudni tokom terapije, ili posumnjate da ste možda trudni, obratite se svom lekaru što je pre moguće. Ako ste ostali trudni tokom terapije, dobićete savet koji se odnosi na rizike pojave štetnih dejstava na dete tokom terapije.

Ako želite da zatrudnite, konsultujte se sa svojim lekarom koji Vas, pre planiranog početka terapije, može uputiti da se posavetujete sa lekarom specijalistom.

Dojenje:

S obzirom da metotreksat prelazi u majčino mleko i može imati toksično dejstvo na dete koje dojite, nemojte dojiti tokom terapije.

Ako Vaš lekar smatra da je terapija metotreksatom apsolutno neophodna tokom perioda dojenja, morate da prekinete sa dojenjem.

Plodnost

Metotreksat takođe može da smanji Vašu sposobnost da ostanete trudni ili da ostvarite potomstvo tokom terapije i

6 od 14

kratak perioda nakon prekida terapije.

Ako želite da zatrudnite, konsultujte se sa svojim lekarom, koji Vas može uputiti da se posavetujete sa lekarom specijalistom.

Plodnost muškaraca

Dostupni podacine ukazuju da postoji povećan rizik od malformacija ili pobačaja ako otac uzima metotreksat u dozi manjojod 30 mg/nedeljno. Međutim, rizik se ne može potpuno isključiti i nema informacija o velikimdozama metotreksata. Metotreksat može biti genotoksičan. Ovo znači da lek može uzrokovati genetske mutacije. Metotreksat može uticati na stvaranje sperme sa potencijalom da uzrokuje urođene anomalije.

Treba da izbegavate očinstvo ili doniranje sperme tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 3 meseca nakon prestanka terapije. S obzirom da terapija metotreksatom pri većimdozama koja se obično koristi za lečenje kancera može da uzrokuje neplodnost i genske mutacije, preporučljivo je da pacijenti koji se leče dozama metotreksata većimod 30 mg/nedeljno razmotre čuvanje sperme pre započinjanja terapije (videti takođe odeljak „Upozorenja i mere opreza“).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

S obzirom da se tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe mogu javiti neželjena dejstva na nervni sistem kao što su umor i vrtoglavica, Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti narušena. To se može pogoršatiako ste konzumirali alkohol.

Lek Methotrexat Ebewe sadrži laktozu, monohidrat

Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da ne podnosite pojedinešećere, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Preporučena doza:

Doza kod reumatoidnog artritisa i psorijaze:

Uzmite lek Methotrexat Ebewe samo jednom nedeljno.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tablete treba progutati cele i treba ih uzeti 1 sat pre ili 1,5-2 sata posle obroka.

Doza leka koju ćete Vi dobiti zavisi od oboljenja koje lečite, Vašeg zdravstvenog stanja, Vaše starosne dobi, kao i od funkcije Vaših bubrega.

Uobičajena doza je:

Za reumatoidni artritis:

Uobičajeno je da ćete Vaše tablete uzimati jednom nedeljno istoga dana svake nedelje. Uobičajena doza je između 7,5 i 30 mg. Međutim, doza se može promeniti u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju.

Za decu i adolescente sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), lekar će izračunati dozu individualno, u zavisnosti od površine tela.

Za psorijazu:

Za teške oblike psorijaze, uobičajena početna doza je jednokratna doza od 7,5 mg jednom nedeljno.

Za lečenje raka:

Lekar će izračunati potrebnu dozu na osnovu površine Vašeg tela. Vaš lekar će odlučiti koja je odgovarajuća doza za Vas, aako želite više informacija obratite se svom lekaru.

Ukoliko ste stariji, može Vam biti potrebna manja doza metotreksata.

7 od 14

Ako imate problema sa bubrezima, Vaš lekar može smanjiti dozu u zavisnosti od toga kako Vam bubrezi funkcionišu.

Ako imate probleme sa jetrom, posebno ukoliko je to zbog alkohola, Vaš lekar će biti veoma oprezan sa lekom Methotrexat Ebewe, ili Vam ga možda uopšte neće propisati.

Tokom terapije Vaš lekar će vršiti analize krvi, kako bi proverio Vaše krvne ćelije i uverio se da jetra i bubrezi ispravno funkcionišu. Važno je da ne propustite nijednu analizu krvi.

Ako imate utisak da je delovanje leka Methotrexat Ebewe prejako ili preslabo razgovarajte sa Vašim lekarom.

Ukoliko imate bilo koja dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Methotrexat Ebewe nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je lekar propisao (na primer uzimali ste lek jednom dnevno umesto jednom nedeljno), zatražite odmah medicinsku pomoć ili pozivom lekara ili tako što ćete odmah otići u hitnu službu najbliže bolnice.

Simptomi predoziranja mogu uključivati pojavu modrica ili krvarenje, neuobičajenu slabost, ulceracije u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćni sadržaj koji izgleda kao talog kafe i smanjeno izlučivanje mokraće.

Uvek nosite pakovanje leka sa sobom bez obzira da li sadrži tablete leka Methotrexat Ebewe ili ne.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Methotrexat Ebewe

Molimo Vas da se posavetujete sa svojim lekarom. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu, ali nastavite sa uzimanjem propisane doze.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Methotrexat Ebewe

Vaš lekar će odlučiti o tome kada bi trebalo da prekinete terapiju lekom Methotrexat Ebewe.

Ne treba da prekidate terapiju lekom Methotrexat Ebewe osim ukoliko o tome niste razgovarali sa svojim lekarom. Ako sumnajte na teške neželjene efekte, odmah se obratite svom lekaru za savet.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva su obično zavisna od doze i trajanja lečenja metotreksatom. Međutim, teška neželjena dejstva koja mogu rezultirati prekidom ili obustavom terapije mogu se javiti čak i kod male doze. Neželjena dejstva se mogu javiti u bilo koje vreme tokom terapije. Većina neželjenih dejstava je reverzibilna ako se dijagnostikuje rano.

Neželjena dejstva ne mogu uvek da budu u potpunosti reverzibilna nakon prekida lečenja metotreksatom. Međutim, neke od teških neželjenih reakcija navedenih u nastavku mogu rezultirati iznenadnom smrću u veoma retkim slučajevima. Postoji i rizik da se neka neželjena dejstva mogu pojaviti tek nakon nekog vremena. Razgovarajte sa svojim lekarom.

Obratite se svom lekaru odmah ako se kod Vas jave neki od sledećih simtoma, jer to mogu biti znaci ozbiljnih i potencijalno po život opasnih neželjenih dejstava. Vaš lekar može da odluči da obustavi terapiju.

Alergijske reakcije kao što su iznenadno šištanje u grudima, otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana (što može dovesti do teškoća sa gutanjem), osip ili svrab (naročito ako je zahvaćeno celo telo) s obzirom da ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije.

Plućne tegobe (simptomi mogu biti opšti osećaj bolesti, suvi iritirajući kašalj, kratak dah, nedostatak vazduha u miru, bol u grudima ilipovišena telesna temperatura); to mogu biti znakovi plućne infekcije (zapaljenje pluća, pneumonitis, alveolitis).

8 od 14

Simptomi oštećenja jetre kao što su žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), tamna boja urina, mučnina, povraćanje, smanjen apetit, bol u desnoj strani stomaka i svrab

Simptomi oštećenja bubrega, kao što su oticanje šaka, zglobova i stopala ili smanjeno izlučivanje mokraće –to mogu biti znaci bubrežne slabosti

Simptomi infekcije kao što su povišena telesna temperatura, bol u grlu; metotreksat može smanjiti Vašu sposobnost da se borite sa infekcijama. Mogu se javiti teške infekcije kao što su posebne forme plućne infekecije (pneumocistitis, zapaljenjepluća, jiroveci) i sepsa.

Povišena telesna temperatura, bol u grlu, ulceracije u ustima, opšti osećaj bolesti iizražene iscrpljenosti, krvarenje iz nosa ili male crvene tačkice na koži jer to mogu biti znaci da Vaša koštana srž ne fukcioniše dobro

Ulceracije u ustima

Bol u predelu trbuha (gornjeg dela stomaka), mučnina, povraćanje ili povišena telesna temperatura;to može da bude uzrokovanozapaljenjem pankreasa

Jak bol u stomaku, povišena telesna temperatura, mučnina, povraćanje, težak proliv, krv u stolici ili promena navike pražnjenja creva jer to mogu biti znakovi ozbiljnih komplikacija digestivnog trakta, npr.čirevi ili perforacije želuca ili creva

Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritem multiforme): započinju crvenim tačkama ili mrljama na Vašem telu, često sa plikovima u sredini. Ove kožne reakcije kombinovanesu sa opštim osećajembolesti i visokom telesnom temperaturom. Osip se može pogoršati do teškog ljuštenja kože ili pojave plikova što može biti opasno po život.

Simptomi vezani za zgrušavanje krvi (tromboembolijski događaj) kao što su bol, stezanje u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, otežano disanje, utrnulost ili slabost jedne strane tela, teškoće govora i vrtoglavica

Kašalj, bolu grudima, iznenadan nedostatak vazduha ili iskašljavanje krvi; to mogu da budu simptomi plućne embolije (krvni ugrušak u plućima)

Prijavljena su i sledeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

Promena u broju belik krvnih zrnaca (leukocitopenija) i trombocita (trombocitopenija) Glavobolja, osećaj okretanja

Kašalj

Gubitakapetita, proliv (naročito u prvih 24-48 časova od terapije lekom Methotrexat Ebewe), bol u stomaku, mučnina (osećaj da ste bolesni), povraćanje, zapaljenje i rane u ustima i grlu naročito u prvih 24-48 časova od terapije lekom Methotrexat Ebewe)

Povećanje vrednosti enzima jetre Gubitak kose

Smanjeno izlučivanje kreatinina (lekar može detektovati pomoću analiza, a to je znak smanjene funkcije bubrega)

Zamor, pospanost

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata): Herpes zoster

Promena u broju crvenih krvnih zrnaca (anemija); oštećenje koštane srži što može dovesti do izrazitog smanjenja belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), ili svih krvnih ćelija (pancitopenija)

Ošamućenst, trnci i osećaj bockanja Crveno oko (konjunktivitis)

Osip, crvenilo, svrab, pojačana osetljivost kože na sunčevu svetlost, čirevi na koži

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata:

Povećan rizik od infekcija/zapaljenja zbog suprimovanog imunskog sistema

Određen tip kancera koji se zove limfom, koji može da nestane nakon obustave terapije metotreksatom Dijabetes

Depresija

Paraliza jedne strane Vašeg tela, konfuzija

Zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), alergijski vaskulitis

Porast vezivnog tkiva u plućima (plućna fibroza), tečnost između segmenata pluća (plućna efuzija)

9 od 14

Oštećenje jetre (hepatotoksičnost), pojava masne jetre, fibroza (povećanje vezivnog tkiva), ciroza (transformacija tkiva sa otvrdnjavanjem i odbacivanjem normalne strukture jetre), smanjenje vrednosti albumina u serumu (tip proteina u krvi)

Teške toksične reakcije, stvaranje grozdova vezikula koje podsećaju na kožne lezije uzrokovane infekcijom virusa herpesa (herpetiforme erupcije kože)

Koprivnjača, tamnjenje kože, kvrge ispod kože (noduloza), oslabljeno zarastanje rana Bol u zglobovima ili mišićima, krte kosti (osteoporoza)

Reakcije slične opekotinama usled povećane osetljivosti kože na sunčevu svetlost

Zapaljenje i ulceracije bešike (moguća pojava krvi u urinu), problemi sa pražnjenjem bešike, bolno mokrenje, malo ili nimalo urina

Malformacije fetusa

Zapaljenje i ulceracije vagine Povišena telesna temperatura

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

Anemija povezana sa povećanjem broja crvenih krvnih zrnaca (megaloblastna anemija) Promene raspoloženja, prolazni poremećaji percepcije

Paraliza, problemi sa govorom, oštećenje bele mase u mozgu (leukoencefalopatija) Poremećaji vida (mogu biti teški), ugrušci u venama retine (retinalna tromboza)

Nizak krvni pritisak (hipotenzija), komplikacije usled krvnih ugrušaka u venama i arterijama (tromboembolijski događaji)

Bol u grlu (faringitis), prekid disanja

Zapaljenje digestivnog trakta, zapaljenje desni, crna ili katranasta stolica Zapaljenje jetre (hepatitis)

Akne, modrice, tamnjenje noktiju, gubitak noktiju Stres frakture

Povećanje koncentracije uree, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi (znaci problema sa bubrezima), povećanje koncentracije azota uree u krvi (azotemija)

Pobačaj

Promene menstrualnog ciklusa i smanjeno stvaranje sperme što se vraća u normalu nakon završetka terapije Limfoproliferativni poremećaji (prekomeran porast belih krvnih zrnaca)

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata):

Zapaljenje jetre uzrokovano virusom herpesa (herpes simpleks hepatitis)

Gljivične infekcije (histoplazmoza, kriptokokoza), virusne infekcije (citomegalovirusne infekcije, uključujući zapaljenje pluća), disemenovani herpes simpleks, bakterijske infekcije (nokardioza)

Anemija uzrokovana nedovoljnim stvaranjem crvenih krvnih zrnaca (aplastična anemija), smanjenjem broja belih krvnih zrnaca (eozinofilija, neutropenija), otečene žlezde u predelu glave i vrata, pazuhu i preponama (delimično reverzibilne), nekontrolisan porast broja limfocita (delimično reverzibilan)

Smanjenja koncentracija antitela u krvi (hipogamaglobulinemija)

Slabost mišića i bol u rukama i nogama, metalni ukus, akutni aseptični meningitis sa simptomima kao što su jaka glavobolja, povišena telesna temperatura, mučnina, povraćanje, gubitak svesti, oštećenje/problemi kranijalnog nerva

Otok oko očiju, zapaljenje očnog kapka, pojačano stvaranje suza, pojačana osetljivost na svetlost, prolazno slepilo, gubitak vida

Zapaljenje srčane kese (perikarditis), tečnost između odeljaka srca (perikardijalna efuzija), poremećaj nakupljanja tečnosti oko srca uzrokovan izlivom u srčanu kesu (perikardijalna tamponada)

Hronično oštećenje strukture pluća, reakcije slične astmi uključujući kašalj, probleme sa disanjem, odstupanja u rezultatima testova funkcije pluća

Povraćanje krvi

Raspadanje ćelija jetre (akutna nekroza jetre), dezintegracija jetre, insuficijencija jetre

Infekcija folikula dlake (furunkuloza), vidljivo i trajno povećanje kapilara ispod kože (telangiektazis), zapaljenje ležišta nokta

Krv u urinu, pojačano izlučivanje proteina u urinu Fetalna smrt

Smanjeno stvaranje jajašaca i sperme, neplodnost, poremećaji ciklusa, gubitak seksualnog nagona, 10 od 14

impotencija, vaginalni sektret, povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija) Krvarenje iz pluća*

Osećaj utrnulosti ili peckanja/manje osetljivosti na stimulaciju od normalne

*(prijavljeno je za metotreksat kada ga koriste pacijenti sa osnovnom reumatskom bolešću).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Zapaljenje pluća, ponovna aktivacija infekcije hepatitisa B, pogoršanje infekcije hepatitisa C

Oštećenje nervnog sistema (neurotoksičnost), zapaljenje cerebralne membrane (arahnoiditis), paraliza nogu (paraplegija), ukočenost celog tela (stupor), nekordinisanost pokreta mišića, demencija, povećanje pritiska cerebrospinalne tečnosti (cerebrospinalni likvor) sa simptomima kao što su glavobolja, mučnina povraćanje, visok krvni pritisak, konfuzija

Krvarenje u plućima (pulmonarna alveolarna hemoragija) Bol u grudima

Nedostatak kiseonika (hipoksija)

Zapaljenje peritoneuma, koje karakteriše bol u stomaku i osetljivost na pritisak; zapaljenje jezika Reakcija na lek sa osipom celog tela i povećanjem eozinofila (posebnog tipa krvnih ćeija) u krvi

(takovzvani DRESS sindrom), zapaljenje kože Odumiranje koštane materije (osteonekroza)

Gubitak funkcije bešike i seksualnih organa (urogenitalna disfunkcija) Drhtavica

Oštećenje kosti vilice (posledica prekomernog porasta belih krvnih zrnaca) Oticanje

Crvenilo i osip po koži

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Methotrexat Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek MethotrexatEbewe

11 od 14

Aktivna supstanca je: metotreksat.

Jedna tableta sadrži 2,5 mg metotreksata.

Pomoćne supstancesu: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Kako izgleda lek Methotrexat Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: Svetložute tablete, sa mogućim žutim do crvenim tačkicama metotreksata.

Unutrašnje pakovanjejePVC/PVDC-Alblister sa po10 tableta.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži5 blistera (ukupno50 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

SALUTAS PHARMA GMBH, Otto-von-Guericke-Allee 1, Barleben, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lekse može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđinirecepta.

Broj i datum dozvole:

001542966 2024 od 24.03.2025.

12 od 14

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Terapijske indikacije

- Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primena antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti(engl. disease modifying antirheumatic drugs, DmARD).

- Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajućiodgovor primenomnesteroidnihantiinflamatornihlekova (NSAIL)

- Antipsorijatične: Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročitoplak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način lečiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i primena retinoida.

- Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastneleukemije.

Doziranje i način primene

Važno upozorenje koje se odnosi na doziranje leka Methotrexat Ebewe (metotreksat):

U terapiji reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) i psorijaze, lek Methotrexat Ebewe (metotreksat) se sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje leka Methotrexat Ebewe (metotreksat) može dovesti do ozbiljnih neželjenihreakcija uključujući i smrtni ishod. Molimo Vas da ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka pročitate veoma pažljivo.

Lek Methotrexat Ebewe smeju da propisuju samo lekari sa iskustvom u primeni metotreksata i potpunim razumevanjem rizika terapije metotreksatom.

Lekar kojipropisujelektreba da odredidanunedeljikada ćepacijentuzimatilek.

Lekar koji propisuje lek mora da bude siguran da se pacijent ili njegovi negovatelji mogu pridržavatirežima doziranja jednom nedeljno.

Doziranje. Tablete treba uzeti 1 sat pre ili 1,5-2 sata posle jela.

Reumatoidni artritis i psorijaza: Lek smeju da propisuju samo lekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.

Psorijaza: Preporučena početna doza je pojedinačna doza od 7,5 mg jednom nedeljno, sa povećanjem od 2,5 mg nedeljno.

Reumatoidni artritis: Početna doza od 7,5 mg (10 mg) jednom nedeljno koja se daje kao pojedinačna doza, sa povećanjem od 5 mg svakog meseca do maksimalnog nivoa podnošljivosti koji ne sme da pređe 25

(30) mg/nedeljno, parenteralna primena bi trebalo da se razmotri u slučajevima neadekvatnog kliničkog odgovora ili netolerancije nalek.

Terapijsko dejstvo se obično postiže u toku 6 nedelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže posle 12 nedelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedelja i ne uoče se toksična dejstva, doza se može povećati postepeno kao što je gore navedeno.

Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedelja primene maksimalnih doza, treba prekinuti primenu metotreksata. Kada se postigne odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Dodanas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno dobijeno dejstvo trajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedelja.

Doziranje kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine(TP)/nedeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je

13 od 14

učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvek da se obrate na odeljenje za reumatologiju specijalizovano za lečenje dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti kod ove grupe pacijenata (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Citostatici:

Moguća je oralna primena metotreksata u dozi do 30 mg/m2, dok se veće doze moraju primenjivati parenteralno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/min) > 50:

20-50: < 20%:

100%doze 50%doze

metotreksat se ne smeprimenjivati

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oštećenjem funkcije jetre, posebno ako je alkoholne etiologije.

Lista pomoćnih supstanci

Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni; Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum, stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Alblister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo zalek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

14 od 14