Methotrexat Ebewe® 2.5mg tableta

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje u terapiji sledećih stanja:

• Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primena bolest- modifikujućih antireumatskih lekova (DmARD).
• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajući odgovor primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL)
• Antipsorijatičke: Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročito plak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način lečiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i retinoidi.
• Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastne leukemije.

Važno upozorenje koje se odnosi na doziranje metotreksata:

Metotreksat se u terapiji reumatoidnog artritisa i psorijaze mora primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući i fatalni ishod. Molimo Vas da ovaj odeljak pročitate veoma pažljivo.

- Lekar koji Vam je propisao lek može odrediti koji dan u nedelji će pacijent uzimati lek.

Doziranje. Tablete treba uzeti 1 sat pre ili 1,5-2 sata posle jela.

Reumatoidni artritis i psorijaza: Lek smeju da propisuju samo lekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.

Psorijaza: Preporučena početna pojedinačna doza treba da iznosi jednokratno 7,5 mg jednom nedeljno, ili alternativno planirana nedeljna doza može biti primenjena tri puta u podeljenim dozama u toku 24 sata, sa razmacima od po 12 sati, sa povećanjem od 2,5 mg nedeljno.

Reumatoidni artritis: Početna doza od 7,5 mg (10 mg) jednom nedeljno koja se daje kao pojedinačna doza, sa povećanjem od 5 mg svakog meseca do maksimalnog nivoa podnošljivosti koji ne sme da pređe 25 (30) mg/nedeljno, parenteralna primena bi trebalo da se razmotri u slučajevima neadekvatnog kliničkog odgovora ili netolerancije na lek.

Terapijski efekat se obično postiže u toku 6 nedelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže posle 12 nedelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedelja i ne uoče se toksični efekti, doza se može povećati postepeno kao što je gore navedeno.

Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedelja sa primenom maksimalnih doza, treba prekinuti primenu metotreksata. Kada se postigne efikasan odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Do danas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno dobijeni efekat trajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedelja.

Doziranje kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine(TP)/nedeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvek da se obrate na odeljenje za reumatologiju specijalizovano za lečenje dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.4).

Citostatici: Moguća je oralna primena metotreksata u dozi do 30 mg/m2, dok se veće doze moraju primenjivati parenteralno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/min)

>50: 100% doze

20-50: 50% doze

<20%: metotreksat se ne sme primenjivati

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oštećenjem funkcije jetre, posebno ako je alkoholne etiologije. Ako je bilirubin >5 mg/dL (85,5 µmol/L), primena metotreksata je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Metotreksat ne treba koristiti ako postoji:

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• težak poremećaj funkcije jetre [bilirubin >5 mg/dL (85,5 mikromola/L)]
• zloupotreba alkohola
• težak poremećaj funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 mL/min ili vrednosti serumskog kreatinina iznad 2 mg/dL (videti takođe odeljke 4.2 i 4.4),
• prisutne krvne diskrazije, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija,
• imunodeficijencija
• ozbiljne, akutne ili hronične infekcije, kao što su tuberkuloza i hiv
• stomatitis, ulceracije u usnoj duplji i poznata aktivna gastrointestinalna ulkusna bolest
• trudnoća, dojenje (videti odeljak 4.6)
• istovremena vakcinacije živim vakcinama

Lekar koji propisuje lek treba da naznači na receptu dan uzimanja leka.

Lekar koji propisuje lek treba da se uveri da pacijenti razumeju da lek Methotrexat Ebewe (metotreksat) treba da uzimaju samo jednom nedeljno.

Pacijente treba uputiti o važnosti pridržavanja uzimanja leka jednom nedeljno.

Pacijente koje primaju terapiju treba pratiti na odgovarajući način, kako bi se prepoznali i procenili bez odlaganja znaci mogućih toksičnih efekata ili neželjenih reakcija. Stoga bi metotreksat trebalo da se daje pod nadzorom lekara ili da lek daje sam lekar koji ima znanja i iskustva u primeni antimetabolitne terapije.

Zbog rizika od teških ili čak fatalnih toksičnih reakcija, lekar treba detaljno da informiše pacijenta o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporučenim merama bezbednosti. Pacijente treba informisati o neophodnosti da odmah obavestite lekara ako se simptomi intoksikacije pojave, kao i neophodnosti daljeg praćenja simptoma intoksikacije (uključujući i redovne laboratorijske analize).

Doze koje su veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, posebno supresije kostne srži.

Fertilitet

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje fertiliteta, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, delovanjem na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primene, a čini se da su ovi efekti reverzibilni nakon prekida terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne malformacije kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa pacijentkinjama u generativnom dobu o mogućim rizicima usled uticaja leka na reprodukciju, gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (videti odeljak 4.6). U ne-onkološkim indikacijama, pre početka primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću. Ukoliko se leče polno zrele žene treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje šest meseci nakon prestanka terapije.

Za savet o kontracepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Toksične reakcije na koži: Zbog rizika od fototoksičnosti, pacijent mora da izbegava sunčevu svetlost i solarijum. Dermatitis izazvan radijacijjom i opekotine od sunca se mogu ponovo pojaviti tokom terapije metotreksatom (tzv. „recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metoreksata.

Preporuke o pregledima i bezbednosnim merama:

Pre započinjanja ili ponovnog uvođenja terapije metotreksata nakon perioda odmora: Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita,enzimi jetre, bilirubin,

serumski albumin,rendgenski snimak pluća,funkcija bubrega i ako je klinički indikovano, isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Tokom terapije (jednom nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim na dve nedelje tokom narednog meseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sledećih šest meseci, a zatim najmanje na svaka tri meseca):

Takođe, uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza. Posebno treba pregledati starije pacijente u kratkim vremenskim intervalima na rane znakove toksičnosti.

• Pregled usne duplje i grla zbog promena na sluznici
• Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita. Supresija hematopoeze uzrokovana metotreksatom može se javiti naglo i u naizgled bezbednim dozama. Bilo kakva nagli pad broja leukocita ili trombocita zahteva trenutni prekid terapije i primenu potpornih mera. Pacijente treba savetovati da prijave bilo kakve znake i simptome koji ukazuju na infekciju. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove (npr. leflunomid) treba pažljivo pratiti broj leukocita i trombocita. Tokom duže terapije metotreksatom, treba vršiti biopsije koštane srži.
• Funkcionalni testovi jetre: Poseban oprez je neophodan kada se javi toksičnost jetre. Terapiju ne treba ni započinjati ili je treba prekinuti ako se jave ili se tokom terapije razviju bilo kakve promene funkcionalnih testova jetre ili biopsije jetre. Ove promene bi trebalo da se vrate na normalu tokom dve nedelje, nakon čega se terapija može ponovo započeti, po odluci lekara.

Privremeni porast transaminaza dva ili tri puta u odnosu na gornju referentnu vrednost prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Konstantne anomalije enzima jetre, i/ili smanjenja serumskog albumina mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnot. Dijagnostika na osnovu enzima ne omogućava pouzdano predviđanje razvoja hepatotoksičnosti koje se može morfološki ustanoviti, tj. čak i u slučaju normalnih transaminaza, mogu biti prisutne hepatička fibroza koja se može samo histološki identifikovati, a ređe i ciroza jetre.

Nema dokaza koji bi podržali biopsiju jetre u cilju praćenja hepatotoksičnosti u reumatološkim indikacijama. Za pacijente sa psorijazom, potreba za biopsijom jetre pre i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdilo da li serijske hemijske analize jetre ili propeptid kolagena tipa III mogu u dovoljnoj meri detektovati hepatotoksičnost. Ova procena treba da napravi razliku između pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika kao što su prethodno ekscesivno konzumiranje alkohola, trajno povišenje enzima jetre, oboljenja jetre u anamnezi, porodična anamneza hereditarnog oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produžena terapija metotreksatom ili kumulativne doze od 1,5 g ili više.

U slučaju trajnog porasta vrednosti jetrenih enzima, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Zbog mogućih toksičnih efekata metotreksata na jetru, ne treba uzimati dodatne hematotoksične lekove tokom terapije metotreksatom osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove (npr. leflunomid) potrebno je pažljivo praćenje vrednosti enzima jetre. Isti oprez je neophodan i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove.

Obično je potreban povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetesom melitusom, jer se tokom terapije metotreksatom razvila ciroza jetre u izolovanim slučajevima bez povremenog povišenja transaminaza.

• Funkcionisanje bubrega treba pratiti funkcionalnim testovima za bubrege i analizom urina.
• Ako su vrednosti kreatinina u serumu povišene, treba smanjiti dozu. Ukoliko su vrednosti kreatinina u serumu iznad 2 mg/dL, ne treba primenjivati terapiju metotreksatom.
• S obzirom da se metotreksat eliminiše uglavnom putem bubrega, povišene koncentracije metotreksata se mogu očekivati u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, koja može dovesti do teških neželjenih reakcija.Visoke doze metotreksat mogu uzrokovati precipitaciju metotreksata ili njegovih metabolita u renalnim tubulima i time dodatno povećati rizik od oštećenja bubrega. Prilikom primene visokih doza metotreksata, preporučuje se da se spreči precipitacija alkalinizacijom urina kako bi se obezbedila obilna diureza.

Učestalije praćenje je neophodno u situacijama kada funkcija bubrega može biti oštećena (npr. kod starijih osoba). Ovo se posebno odnosi na situacije kada se lekovi primenjuju istovremeno, što utiče na eliminaciju metotreksata, uzrokuje oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili koji potencijalno mogu da dovedu do hematopoetskih poremećaja.. Dehidratacija može takođe da pojača toksičnost metotreksata.

Ukoliko su prisutni faktori rizika, kao što su – čak i granično – oštećenje bubrežne funkcije, istovremena pimena nesteroidnih antiflogistika se ne preporučuje. Dehidracija takođe može da potencira toksičnost metotreksata.

Respiratorni sistem:

Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća.

Može nastati akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često povezan sa eozinofilijom u krvi, a zabeleženi su i smrtni ishodi. Simptomi obično uključuju dispneu, kašalj (posebno suvi, neproduktivan kašalj), bol u grudnom košu i groznicu, zbog čega pacijente treba nadzirati prilikom svakog kontrolnog pregleda. Potrebno je obavestiti pacijente o riziku od pneumonitisa i savetovati im da se odmah obrate svom lekaru ako razviju uporan kašalj ili dispneu.

Pored toga, pri primeni metotreksata kod reumatoloških i sa njima povezanim indikacijama zabeležena je plućna alveolarna hemoragija. Ovaj događaj takođe se može povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna laboratorijska ispitivanja kako bi se potvrdila dijagnoza.

Primenu metotreksata treba prekinuti kod pacijenata sa simptomima poremećaja funkcije pluća i treba da se urade temeljna ispitivanja (uključujući rendgenski snimak grudnog koša) kako bi se isključili infekcija i tumori. Ako se sumnja da je bolest pluća izazvana metotreksatom treba započeti lečenje kortikosteroidima i lečenje metotreksatom ne treba ponovo započeti.

Bolesti pluća izazvane metotreksatom nisu uvek bile u potpunosti reverzibilne.

Simptomi poremećaja funkcije pluća zahtevaju brzu dijagnozu i prekid terapije metotreksatom. Bolesti pluća izazvane metotreksatom, poput pneumonitisa, mogu se javiti akutno u bilo koje vreme terapije, nisu uvek bile potpuno reverzibilne i zabeležene su u svim dozama (uključujući male doze od 7,5 mg/nedeljno).

Tokom terapije metotreksatom, može doći do oportunističke infekcije, uključujući pneumocistis carinii pneumonije, koja može imati i smrtni ishod. Ako pacijent ima plućne simptome, treba uzeti u obzir mogućnost pneumocistis carinii pneumonije.

Poseban oprez potreban je kod pacijenata sa oštećenom plućnom funkcijom.

Poseban oprez je neophodan u prisustvu inaktivne, hronične infekcije (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C) zbog moguće aktivacije bolesti.

• Metotreksat, zbog svog efekta na imunski sistem, može smanjiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunskih testova. Ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama.
• Kod primene metotreksata u niskoj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma, i u tom slučaju treba obustaviti terapiju metotreksatom. Ukoliko se limfom ne povuče spontano, treba započeti citotoksičnu terapiju.
• Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u telesnim šupljinama (treći prostor) kao što su ascites ili pleuralni izliv, produženo je poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme. Pre započinjanja terapije metotreksatom potrebno je drenirati pleuralni izliv i ascites.
• Stanja koja dovode do dehidratacije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu dovesti do porasta toksičnosti metotreksata zbog povišenih vrednosti leka u krvi. U ovim slučajevima primenu leka treba prekinuti do povlačenja simptoma.

Važno identifikovati pacijente sa mogućim povećanim vrednostima mateotreksata u roku od 48 sati od primene terapije, jer u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.

• Dijareja i ulcerativni stomatitis mogu biti toksični efekti i zahtevaju prekid terapije, u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti usled intestinalne perforacije. Ako se javi hematemeza, crna stolica ili krv u stolici, terapija se mora prekinuti.
• Vitaminski preparati ili ostali produkti koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti efikasnost metotreksata.
• Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje s obzirom da nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju pacijenata (videti odeljak 4.2).
• Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom („recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metotreksata.

Encefalopatija/leukoencefalopatija su prijavljeni kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat i ne može se isključiti mogućnost pojave kod ne-onkoloških pacijenata koji su na terapiji metotreksatom.

Metotrexat Ebewe tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim hereditarnim problemom sa intolerancijom na galaktozu, laktoza deficijencija ili malapsorpciju glukoze-galaktoze ne treba da

uzimaju ovaj lek.

Pre primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

U eksperimentima na životinjama nestreoidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu uzrokovali su smanjenje tubularne sekrecije metotreksata, a time i povećanje njegovog toksičnog dejstva. Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina davane istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim lekovima se može nastaviti tokom terapije sa niskim dozama metotreksata, ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Hepatotoksični/hematotoksični lekovi i alkohol

Hepatotoksičnost može biti povećana tokom redovne konzumacije alkohola ili dodatne primene hepatotoksičnih lekova. Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične i hematotoksične lekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoide) treba pažljivo pratiti, zbog mogućnosti porasta hepatotoksičnosti.

Potrebno je izbegavati konzumiranje alkohola tokom terapije metotreksatom.

Primena dodatnog hematotoksičnog leka (npr. metamizol) povećava mogućnost za pojavu teških hematotoksičnih efekata metotreksata.

Interakcije usled farmakokinetičkim parametrima

Imajte na umu farmakokinetičke interakcije između metotreksata, antikonvulzivnih lekova (smanjuju vrednosti metotreksata u krvi) i 5-fluorouracila (povećavaju t½ 5-fluorouracila).

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni kontraceptivi, tetraciklini,derivati aminopirina, sulfonamidi kao i p-aminobenzoeva kiselina, istiskuju metotreksat sa mesta vezivanja za serumske albumine, čime se povećava njegova bioraspoloživost (indirektni porast doze).

Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno povećanje doze.

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin mogu smanjiti renalni klirens metotreksata u pojedinačnim slučajevima, tako da se ove povišene koncentracije metotreksata u serumu mogu javiti sa istovremenom hematološkom i gastrointetsinalnom toksičnošću.

Oralni antibiotici

Oralni antibioticikao što su tetraciklini, hloramfenikol i antibiotici širokog spektra koji se ne resorbuju mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju inhibicijom intestinalne flore ili time što suprimiraju metabolizam bakterija.

Lekovi koji deluju na koštanu srž

U slučaju prethodne terapije lekovima koji deluju štetno na kostnu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim, sulfometoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba voditi računa o mogućem izraženom poremećaju hematopoeze.

Folna kiselina

Istovremena terapija sa lekovima koji uzrokuju nedostatak folne kiseline (npr. sulfonamidi, trimetoprim- sulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Takođe je poseban oprez neophodan u slučaju već postojećeg nedostatka folne kiseline. Sa druge strane, istovremena terapija sa lekovima koji sadrže folnu kiselinu ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Antireumatski lekovi

Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se metotreksat istovremeno primenjuje sa ostalim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidrohlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin)

Inhibitori protonske pumpe

Istovremena primena inhibitora protonska pumpe kao što su omeprazol ili pantoprazol može dovesti do interakcija: Istovremena primena metotreksata i omeprazola dovela je do odlaganja eliminacije metotreksata putem bubrega. U kombinaciji sa pantoprazolom, u jednom slučaju je prijavljena inhibicija eliminacije 7- hidroksimetotreksat metabolita putem bubrega, sa mijalgijom i drhtavicom.

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata i time uzrokovati porast neželjenih efekata usled inhibicije sinteze folne kiseline uzrokovane sulfasalazinom, ovakvi efekti su uočeni samo u nekoliko slučajeva tokom kliničkih studija.

Teofilin i kofein

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je potrebno redovno određivati vrednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima metotreksat.

Konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja sadrže kofein, crni čaj) u velikim količinama treba izbegavati tokom terapije metotreksatom, s obzirom da efikasnost metotreksata može biti smanjena zbog interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije.

Metotreksat dovodi do porasta vrednosti merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva leka može zahtevati prilagođavanje doze.

Naročito u slučaju ortopedske hirurške intervencije gde je sklonost ka infekcijama visoka, kombinacija metotreksata i imunomodulatora se mora primenjivati sa oprezom.

Upotreba azot oksida potencira efekat metotreksata na metabolizam folata dovodeći do povećane toksičnosti, kao što su teška nepredvidiva mijelosupresija, stomatitis i neurotoksičnost prilikom intratekalne primene. Iako se ovaj efekat može umanjiti primenom kalcijum-folinata, treba izbegavati istovremenu primenu.

Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, tako što remeti enterohepatičku cirkulaciju. U kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima treba uzeti u obzir mogućnost odloženog klirensa metotreksata.

Radioterapija tokom primene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.

Zbog mogućih efekata na imuni sistem, metotreksat može davati lažne rezultate vakcinacija i testova (imunološke procedure koje beleže imunološke reakcije).

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3).

Ako dođe do trudnoće tokom terapije metotreksatom i do šest meseci nakon toga, potrebno je dati medicinski savet o riziku pojave štetnog dejstva na dete povezanim sa terapijom, a treba uraditi preglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa. U ispitivanjima na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeni efekat kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt fetusa, pobačaje i/ili kongenitalne anomalije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili vezane za ekstremitete)

Metotreksat kod ljudi ima jako teratogeno delovanje, uz povećan rizik od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

• Spontani pobačaji zabeleženi su u 42,5% trudnica izloženih lečenju niskom dozom metotreksata (nižoj od 30 mg/nedeljno), u poređenju sa zabeleženom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umesto metotreksata.
• Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene dece žena izloženih lečenju niskom dozom metotreksata (nižom od 30 mg/nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umesto metotreksata.

Dostupni podaci o izloženosti metotreksatu tokom trudnoće u dozi višoj od 30 mg nedeljno su nedovoljni, ali očekuju se više stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija, posebno pri primeni doza koje se uobičajeno koriste u onkološkim indikacijama.

Kada se primena metotreksata prekine pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće.

Kada se primenjuje u onkološkim indikacijama, metotreksat ne treba da se uzima tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. U svakom pojedinačnom slučaju mora se proceniti odnos koristi terapije u odnosu na rizik za fetus. Ukoliko se lek koristi tokom trudnoće, ili pacijentkinja ostane u drugom stanju dok uzima metotreksat, pacijenkinju treba informisati o potencijalnom riziku za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Žene ne smeju ostati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, i treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. test trudnoće. Tokom terapije test trudnoće treba ponoviti, ukoliko je klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavetovati o sprečavanju trudnoće i planiranju.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermatozoidu. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti. Ograničeno kliničko iskustvo ne ukazuje na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca niskoj dozi metotreksata (nižoj od 30 mg nedeljno). Za više doze nema dovoljno podataka da bi se procenili rizici od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efektivne kontracepcije tokom lečenja pacijenta i najmanje 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata. Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom lečenja i 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata.

Dojenje

S obzirom da metotreksat prolazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod odojčadi, terapija je kontraindikovana tokom perioda laktacije (videti odeljak 4.3). Ako primena leka tokom dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi. Smatra se da su u najvećem broju slučajeva ta dejstva reverzibilna nakon prestanka terapije. U onkološkim indikacijama, žene koje planiraju da zatrudne treba da odu u genetsko savetovalište, ako je moguće, već pre terapije, a muškarci treba da zatraže savet o mogućnosti zamrzavanja sperme pre započinjanja terapije, jer pri većim dozama metotreksat može biti genotoksičan (videti odeljak 4.4).

Simptomi CNS-a, kao što su umor i konfuzija mogu da se jave tokom terapije. Metotreksat ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Učestalost i težina neželjenih efekata zavise od primenjene doze i učestalosti primene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti pri nižim dozama, neophodno je da lekari prate redovno pacijenta u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih efekata je reverzibilna ako se na vreme uoče. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i primeniti odgovarajuće kontramere (videti odeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba uvesti ponovo sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i sa povećanom pažnjom u smislu moguće ponovne pojave toksičnosti.

Učestalost u ovoj tabeli se definiše prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Više detalja je navedeno u sledećoj tabeli

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Mogu se javiti sledeće neželjene reakcije:

*(prijavljene za metotreksat kada se koristi za reumatološke i sa njima povezane indikacije)

Pojava i stepen težine neželjenih dejstava zavisi od doze i učestalosti primene. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti čak i pri manjim dozama, neohodno je da lekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

• Simptomi predoziranja

Toksičnost metotreksata uglavnom utiče na hematopoetski i gastrointetsinalni sistem. Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, ulceracije u ustima, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i gastrointestinalne hemoragije. Neki pacijenti ne pokazuju znake predoziranja.

Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom usled sepse, septičkog šoka, bubrežne insuficijencije i aplastične anemije.

• Terapija predoziranja

Kalcijum folinat je specifični antidot koji neutrališe toksična neželjena dejstva metotreksata.

U slučaju nenamernog predoziranja doze kalcijum-folinata koje su iste ili veće od primenjene doze metotreksata treba primeniti intravenski ili intramuskularno u roku od 1 sata, a doziranje nastaviti dok serumske vrednosti metotreksata ne budu ispod 10-7 mol/L.

U slučaju masivnog predoziranja, hidratacija i alkalizacija urina može biti potrebna da bi se izbegle precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Niti hemodijaliza, a ni peritonealna dijaliza ne dovode do poboljšanja eliminacije metotreksata. Efikasan klirens metotreksata je prijavljen kod akutne, intermitentne hemodijalize primenom visoko-protočnih dijalizera.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijatičnim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može da smanji toksičnost metotreksata (gastrointestinalne simptome, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i porast enzima jetre), videti odeljak

4.5. Pre upotrebe preparata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12, s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.

Prijavljeni su slučajevi predoziranja, nekada fatalni, zbog pogrešnog uzimanja oralnog metotreksata svakodnevno umesto jednom nedeljno. U ovim slučajevima, simptomi koji su često bili prijavljeni su hematološke i gastrointestinalne reakcije.

Antimetaboliti, analozi folne kiseline, ATC šifra: L01BA01

Metotreksat je antagonista folne kiseline koji pripada grupi citostatika poznatoj kao antimetaboliti. Deluje kao kompetitivni inhibitor enzima dihidrofolat reduktaze i time inhibira sintezu DNK. Nije još uvek razjašnjeno, da li je efikasnost metotreksata u lečenju psorijaze, psorijatičnog artritisa i hroničnog poliartritisa uzrokovana antiinflamatornim ili imunosupresivnim efektom metotreksata i u kom obimu metotreksat-indukovan porast ekstracelularne koncentracije adenozina na mestu inflamacije doprinosi ovim efektima.

Nakon oralne primene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Kada se primenjuje u malim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m² telesne površine), metotreksat ima srednju bioraspoloživost u proseku 70%, iako su moguće značajne inter- i intra-individualne razlike (25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1-2 sata. Supkutana, intravenska i intramuskularna primena pokazuju sličnu bioraspoloživost. U proseku 50% metotreksata se vezuje za proteine plazme.

Nakon distribucije u telesna tkiva, visoke koncentracije se mogu postići naročito u jetri, bubrezima i slezini u obliku poliglutamata, koje se mogu održavati nedeljama ili mesecima. Kada se primeni u malim dozama, metotreksat prolazi u likvor u minimalnim količinama; pri visokim dozama (300 mg/kg telesne mase) u likvoru su izmerene koncentracije između 4 i 7 µg/ml.

Prosečno terminalno poluvreme eliminacije je 6-7 sati i pokazuje značajne razlike (3-17 sati). Poluvreme eliminacije može biti produženo do 4 puta kod pacijenata sa trećim prostorom (pleuralni izliv, ascites).

Oko 10% primenjenog metotreksata se metaboliše intrahepatički. Glavni metabolit je 7-hidroksimetotreksat. Lek se izlučuje, uglavnom u neizmenjenom obliku, primarno preko bubrega glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalni tubulima. U proseku 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše putem žuči. Postoji izraženi enterohepatički protok krvi.

U slučaju renalne insuficijencije, dolazi do značajnog odlaganja eliminacije. Nije poznato da postoji odložena eliminacije u prisustvu insuficijencije jetre. Metotreksat prolazi placentu kod pacova i majmuna.

Hronična toksičnost

Studije hronične toksičnosti na miševima, pacovima i psima pokazale su toksične efekte u vidu gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Dugotrajne studije na pacovimaa, miševima i hrčcima nisu pokazale bilo kakve dokaze tumorogenog potencijala metotreksata. Metotreksat indukuje mutacije gena i hromozoma i in vitro i in vivo. Sumnja se na mutagene efekte kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Teratogeni efekti su uočeni kod četiri životinjske vrste (pacovi, miševi, zečevi, mačke). Kod rezus majmuna, nisu se pojavile malformacije koje se mogu odnositi na ljude.

Laktoza monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Celuloza, mikrokristalna;

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Jaki oksidansi i kiseline. Precipitacija ili zamućenje rastvora zapaženo je kod kombinacija sa hlorpromazinom, hidrohloridom, droperidolom, idarubicinom, metoklopramid hidrohloridom, rastvorom heparina, prednizolon natrijum fosfatom i prometazin hidrohloridom.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 18 meseci.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvatiu originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje: PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan polipropilenski kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Methotrexat Ebewe tablete sadrže aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat se najčešće primenjuje kao citotoksični lek za uništavanje tumorskih ćelija. Međutim, ovaj lek se takođe primenjuje i za smanjivanje imunskog odgovora samog organizma (imunosupresiv), i efikasan je u lečenju zapaljenja.

Methotrexat Ebewe se primenjuje kod:

• reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih kada Vaš lekar smatra da bi trebalo se lečite i ovom vrstom leka;
• artritisa kod dece ili tinejdžera (teški, juvenilni artritis) kada je zahvaćeno pet ili više zglobova, a lečenje drugim lekovima (tzv. nesteroidni antiinflamatorni lekov i- NSAIL) nije dalo odgovarajući odgovor;
• psorijaze (crvene pločaste promene na koži koje se perutaju), koja se ne može adekvatno lečiti drugim oblicima terapije (npr. svetlosna terapija sa ili bez kombinacije sa lekovima, terapija sa tzv. retinoidima)

Pored toga lek Methotrexat Ebewe se primenjuje i za lečenje određenih tumora kao što je limfocitna leukemija (oboljenje sa povećanim brojem limfocita (određena vrsta belih krvnih zrnaca)).

Lek Methotrexat Ebewe ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6) ako imate teško oboljenje bubrega (Vaš lekar će proceniti težinu oboljenja)
• ako imate teško oboljenje jetre (Vaš lekar će proceniti težinu Vašeg oboljenja)
• ako imate poremećaje organa koji stvaraju krv
• ako konzumirate alkohol u velikoj meri
• ako Vaš imunski sistem ne funkcioniše dobro
• ako imate tešku ili postojeću infekciju, npr. tuberkulozu ili HIV
• ako imate ulceracije u usnoj duplji i grlu ili čir na želucu i crevima
• ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne treba da primate žive vakcine (npr. za žutu groznicu).

Upozorenja i mere opreza

Lek Methotrexat Ebewe uzimajte jednom nedeljno.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Methotrexat Ebewe

• ako imate inaktivnu, produženu infekciju (npr. tuberkulozu, hepatitis B ili C, herpes zoster);
• ako imate ili ste imali oboljenje jetre ili bubrega;
• ako imate problema sa plućima; takođe obavestite svog lekara ukoliko se to javi tokom terapije;
• Ako imate abnormalno nagomilavanje tečnosti u stomaku ili u šupljinama između pluća i grudnog koša (ascites, pleularni izliv);ako ste dehidrirali ili patite od stanja koja dovode do dehidratacije (povraćanje, dijareja (proliv), stomatitis).
• ako ste dijabetičar i morate da uzimate insulin

Pri primeni metotreksata kod pacijenata sa osnovnom reumatskom bolešću zabeleženo je akutno krvarenje iz pluća. Ako iskusite pljuvanje ili iskašljavanje krvi, odmah se obratite svom lekaru.

Ako uzimate lek Methotrexat Ebewe za lečenje psorijaze a takođe dobijate i svetlosnu terapiju, lezije na koži se mogu pogoršati.

Ako ste imali problema sa kožom nakon zračne terapije (dermatitis uzrokovan zračenjem) i opekotine od sunca, ova stanja se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom („recall“ reakcija).

Oštećenje mozga (Encefalopatija/leukoencefalopatija) su prijavljeni kao neželjeno dejstvo kod pacijenata koji dobijaju Metotreksat za lečenje raka; ne može se isključiti mogućnost pojave i kada uzimate lek Methotrexat Ebewe za lečenje artritisa ili psorijaze.

Primena kod dece i adolescenata

Deca mlađa od 3 godine ne smeju da dobijaju lek Methotrexat Ebewe.

Primena kod starijih

Potreban je poseban medicinski nadzor starijih pacijenata koji su na terapiji lekom Methotrexat Ebewe, kako bi se uočila moguća neželjena dejstva što je pre moguće.

Posebne mere opreza tokom terapije metotreksatom:

Važno je da pre započinjanja terapije lekom Methotrexat Ebewe budete sigurni da niste trudni, s obzirom da ovaj lek može oštetiti Vašu bebu.

Metotreksat privremeno deluje na stvaranje sperme i jajnih ćelija, Metotreksat može uzrokovati pobačaj i teška urođena oštećenja. Vi i Vaš partner treba da izbegavate ostvarivanje potomstva ako primate metotreksat, tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije metotreksatom. Videti takođe odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“.

Vaša koža i oči mogu da budu izuzetno osetljivi na sunčevu svetlost ili druge oblike svetla tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe. Zbog toga treba izbegavati sunčevu svetlost ili solarijum.

Preporuke za ispitivanja i mere opreza tokom praćenja pacijenata

Čak i kada se metotreksat primenjuje u niskim dozama, mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva. U cilju njihovog blagovremenog prepoznavanja, Vaš lekar mora da proverava Vaše stanje i vrši laboratorijska ispitivanja.

Pre započinjanja terapije:

Pre započinjanja terapije Vaš lekar će uraditi analizu krvi i takođe proveriti funkciju Vaše jetre i bubrega. Možda ćete takođe morati da uradite rengenski snimak pluća.

Dodatna ispitivanje se takođe mogu uraditi tokom i nakon terapije (u početku svake nedelje, zatim na svake dve nedelje, potom u zavisnosti od toga kako podnosite terapiju); pored ispitivanja koja se navedena u tekstu iznad takođe se mogu uraditi i ispitivanja usne duplje i grla i biopsije koštane srži ukoliko lek dobijate duže vreme.

Ako se doza poveća, mogu biti potrebne i učestalije provere.

Nemojte da zaboravite da dolazite na zakazane analize krvi i ostala ispitivanja!

Drugi lekovi i lek Methotrexat Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji druge lekove.

Veoma je važno da obavestite lekara ako uzimate ili dobijate neke od sledećih lekova:

• druge vrste terapije za reumatoidni artritis ili psorijazu kao što su leflunomid, sulfasalazin (takođe se primenjuje za lečenje ulceroznog kolitisa), lekove protiv bolova (uključujući metamizol), aspirin, fenilbutazon, ili amidopirin
• azatioprin (koristi se za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije)retinoide (koriste se za lečenje oboljenja kože)
• antikonvulzivne lekove (sprečavaju konvulzije-napade)
• antikanceroznu terapiju za leukemiju
• barbiturate (injekcije za spavanje)
• lekove za smirenje
• oralne kontraceptive
• probenecid (za lečenje gihta)
• antibiotike
• pirimetamin (koristi se za sprečavanje i lečenje malarije)
• vitaminske preparate, koji sadrže folnu kiselinu
• inhibitore protonske pumpe (koriste se za lečenje izražene gorušice ili ulkusa)
• teofilin (koristi se za lečenje astme)
• merkaptopurin (koristi se za lečenje hroničnog oboljenja creva)
• treba da se podvrgnete planiranoj operaciji i primite anesteziju
• holestiramin (koristi se za lečenje povišenog holesterola)
• druge citostatike za lečenje karcinoma
• ukoliko ćete tokom lečenja dobijati radioterapiju

Uzimanje leka Methotrexat Ebewe sa hranom i pićima

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne smete da konzumirate alkoholna pića a trebalo da bi da izbegavate unošenje velikih količina kafe, napitaka koji sadrže kofein i crni čaj.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća:

Nemojte uzimati lek Methotrexat Ebewe tokom trudnoće, osim ako Vam je to propisao Vaš lekar za onkološku terapiju. Metotreksat može da dovede do urođenih poremećaja, ošteti nerođenu bebu ili da dovede do spontanog pobačaja.

Povezuje se sa malformacijama lobanje, lica, srca i krvnih sudova, mozga i udova. Stoga je veoma važno da se metotreksat ne daje pacijentkinjama koje su trudne ili planiraju trudnoću, osim ukoliko se ne koristi u onkološkoj terapiji.

Za ne-onkološke indikacije, kod žena u reproduktivnom periodu pre terapije mora se isključiti postojanje trudnoće sprovođenjem odgovarajućih mera, npr. testova za trudnoću.

Nemojte koristiti lek Methotrexat Ebewe ukoliko pokušavate da ostanete u drugom stanju. Morate izbegavati začeće tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije. Zato je važno da primenjujete efektivnu kontracepcije tokom celog ovog perioda (videti takođe odeljak „Upozorenja i mere opreza“).

Ako ostanete trudni tokom terapije, ili posumnjate da ste možda trudni, obratite se svom lekaru što je pre moguće. Ako ste ostali trudni tokom terapije, dobićete savet koji se odnosi na rizike pojave štetnih dejstava na dete tokom terapije.

Ako želite da zatrudnite, konsultujte se sa svojim lekarom koji Vas, pre planiranog početka terapije, može uputiti da se posavetujete sa lekarom specijalistom.

Dojenje:

Nemojte dojiti tokom terapije.

Ako Vaš lekar smatra da je terapija metotreksatom apsolutno neophodna tokom perioda dojenja, morate da prekinete sa dojenjem.

Plodnost

Metotreksat takođe može da smanji Vašu sposobnost da ostanete trudni ili da ostvarite potomstvo tokom terapije i kratak perioda nakon prekida terapije.

Ako želite da zatrudnite, konsultujte se sa svojim lekarom, koji Vas može uputiti da se posavetujete sa lekarom specijalistom

Fertlitet (plodnost) kod muškaraca

Dostupni dokazi ne ukazuju da postoji povećan rizik od malformacija ili pobačaja ako otac uzima metotreksat u dozi nižoj od 30 mg/nedeljno. Međutim, rizik se ne može potpuno isključiti i nema informacija o visokim dozama metotreksata. Metotreksat može biti genotoksičan. Ovo znači da lek može uzrokovati genetske mutacije. Metotreksat može uticati na stvaranje sperme sa potencijalom da uzrokuje urođene defekte.

Treba da izbegavate očinstvo ili doniranje sperme tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije. S obzirom da terapija metotreksatom pri višim dozama koja se obično koristi za lečenje karcinoma može da uzrokuje neplodnost i genske mutacije, preporučljivo je da pacijenti koji se leče dozama metotreksata višim od 30 mg/nedeljno razmotre čuvanje sperme pre započinjanja terapije (videti takođe odeljak „Upozorenja i mere opreza“).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe mogu se javiti umor i ošamućenost; ovi simptomi mogu da se pogoršaju ako ste konzumirali alkohol. Ako se osećate umorno ili ošamućeno, ne smete voziti niti upravljati mašinama.

Lek Methotrexat Ebewe sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Preporučena doza:

Doza kod reumatoidnog artritisa i psorijaze:

Uzmite lek Methotrexat Ebewe samo jednom nedeljno.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tablete treba progutati cele i treba ih uzeti 1 sat pre ili 1,5-2 sata posle obroka.

Doza leka koju ćete Vi dobiti zavisi od oboljenja koje lečite, Vašeg zdravstvenog stanja, Vaše starosne dobi, kao i od funkcije Vaših bubrega.

Uobičajena doza je:

Za reumatoidni artritis:

Uobičajeno je da ćete Vaše tablete uzimati jednom nedeljno istoga dana svake nedelje. Uobičajena doza je između 7,5 i 30 mg. Međutim, doza se može promeniti u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju.

Za decu i adolescente sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), lekar će izračunati dozu individualno, u zavisnosti od površine tela.

Za psorijazu:

Za teške oblike psorijaze, uobičajena početna doza je jednokratna doza od 7,5 mg jednom nedeljno, ili se alternativno planirana nedeljna doza može podeliti u 3 doze od 2,5 mg tokom 24 časa u intervalu od 12 sati. To treba da se prilagodi u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju i neželjena dejstva.

Za lečenje tumora:

Lekar će izračunati potrebnu dozu na osnovu površine Vašeg tela. Vaš lekar će odlučiti koja je odgovarajuća doza za Vas, a ako želite više informacija obratite se svom lekaru.

Ukoliko ste stariji, može Vam biti potrebna manja doza metotreksata.

Ako imate problema sa bubrezima, Vaš lekar može smanjiti dozu u zavisnosti od toga kako Vam bubrezi funkcionišu.

Ako imate probleme sa jetrom, posebno ukoliko je to zbog alkohola, Vaš lekar će biti veoma oprezan sa lekom Methotrexat Ebewe, ili Vam ga možda uopšte neće propisati.

Tokom terapije Vaš lekar će vršiti analize krvi, kako bi proverio Vaše krvne ćelije i uverio se da jetra i bubrezi ispravno funkcionišu. Važno je da ne propustite nijednu analizu krvi.

Ako imate utisak da je delovanje leka Methotrexat Ebewe prejako ili preslabo razgovarajte sa Vašim lekarom.

Ukoliko imate bilo koja dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Methotrexat Ebewe nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je lekar propisao (na primer uzimali ste lek jednom dnevno umesto jednom nedeljno), zatražite odmah medicinsku pomoć ili pozivom lekara ili tako što ćete odmah otići u hitnu službu najbliže bolnice.

Predoziranje metotreksatom može dovesti do teških toksičnih reakcija. Simptomi predoziranja mogu uključivati pojavu modrica ili krvarenje, neuobičajenu slabost, ulceracije u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćni sadržaj koji izgleda kao talog kafe i smanjeno izlučivanje mokraće. Videti takođe odeljak 4.

Uvek nosite pakovanje leka sa sobom bez obzira da li sadrži tablete leka Methotrexat Ebewe ili ne. Antidot u slučaju predoziranja je kalcijum folinat.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Methotrexat Ebewe

Molimo Vas da se posavetujete sa svojim lekarom. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu, ali nastavite sa uzimanjem propisane doze

Ako naglo prestanete da uzimate lek Methotrexat Ebewe

Vaš lekar će odlučiti o tome kada bi trebalo da prekinete terapiju lekom Methotrexat Ebewe.

Ne treba da prekidate terapiju lekom Methotrexat Ebewe osim ukoliko o tome niste razgovarali sa svojim lekarom. Ako sumnajte na teške neželjene efekte, odmah se obratite svom lekaru za savet.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obratite se svom lekaru odmah ako se kod Vas javi iznenadno šištanje u grudima, otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrab (naročito ako je zahvaćeno celo telo) s obzirom da ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije.

Takođe, obratite se odmah svom lekaru ako se kod Vas javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata:

• plućne tegobe (simptomi mogu biti opšti osećaj bolesti, suvi iritirajući kašalj, kratak dah, nedostatak vazduha u miru, bol u grudima ili groznica)
• pljuvanje ili iskašljavanje krvi*
• simptomi kao što su groznica, bol u grlu, ulceracije u ustima, opšti osećaj bolesti i izražena iscrpljenost, krvarenje iz nosa ili male crvene tačkice na koži, s obzirom da ovo mogu biti znaci da vaša kostna srž ne funkcioniše dobro
• izraženo perutanje ili ljušćenje kože
• neuobičajeno krvarenje (uključujući povraćanje krvi) ili modrice
• izražena dijareja (proliv)
• crna ili boje katrana stolica
• krv u mokraći ili stolici
• žuta prebojenost kože (žutica)
• bol pri mokrenju ili otežano mokrenje
• žeđ i/ili učestalo mokrenje
• napadi (konvulzije)
• gubitak svesti
• zamućenje ili smanjenje vida
• povraćanje i gubitak mišićne funkcije (na primer, nemogućnost kretanja) s obzirom da ovo mogu biti simptomi meningitisa (zapaljenje mozga))

*(prijavljeno je za metotreksat kada ga koriste pacijenti sa osnovnom reumatskom bolešću).

Prijavljena su i sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata) Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata) Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata) Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata)

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata) Nepoznata učestalost: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Veoma često:

Gubitak apetita, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, zapaljenje i rane u ustima i grlu i porast enzima jetre (može se ustanoviti analizama koje sprovodi lekar)-

Često:

Promena broja belih i crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica (može se ustanoviti analizama koja sprovodi lekar), glavobolja, zamor, pospanost, proliv, osip koji liči na boginje (samostalno), crvenilo i svrab kože, plućne komplikacije (simptomi mogu biti: opšta malaksalost, suv, iritirajući kašalj, nedostatak daha,osećaja gušenja u miru, bol u grudima ili groznica).

Povremeno:

Osećaj vrtoglavice, konfuzija, depresija, epi napadi (konvulzije), oštećenje pluća kao što je fibroza (porast vezivnog tkiva), ulceracije i krvarenje u digestivnom traktu, poremećaji funkcijejetre (mogu se ustanoviti analizama koje sprovodi lekar), kao što je masna degeneracija, fibroza (porast vezivnog tkiva), ciroza (transformacija tkiva sa očvrsnućem i prekidom normalne strukture jetre), dijabetes, smanjenje proteina u krvi (može se ustanoviti analizama koje sprovodi lekar), i drugi poremećaji krvi, određena vrsta raka koja se naziva limfom*, koprivnjača (samostalno), osetljivost na svetlost, tamnjenje kože, teško ljuštenje kože ili pojava plikova na koži, gubitak kose, povećanje reumatskih nodula (čvorići ispod kože), herpes zoster, bolne

lezije pločastih plakova uzrokovanih psorijazom, zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), stvaranje grozdova vezikula koje podsećaju na kožne lezije uzrokovane infekcijom virusa herpesa, bol u zglobovima ili mišićima, krte kosti, zapaljenje i ulceracije mokraćne bešike (moguće sa krvi u mokraći), bolno mokrenje, teške alergijske reakcije, zapaljenje i ulceracije vagine.

Retko:

Zapaljenje srčane maramice, stvaranje tečnosti oko srca, teški poremećaji vida, promene raspoloženja, nizak krvni pritisak, komplikacije koje su posledica zgrušavanja krvi u venama i arterijama, bol u grlu, prekidi u disanju, simptomi koji liče na astmu, zapaljenje digestivnog trakta, crna ili katranasta stolica, zapaljenje desni, poremećaj varenja, promena boje noktiju, gubitak noktiju, akne, crvene ili purpurne tačkice na koži, modrice, zapaljenje kože, prelomi kostiju, slabost bubrega, stvaranje malo ili nimalo mokraće, abnormalni nivoi otpadnih produkata u krvi, smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, žuta prebojenost kože (žutica), promene menstrualnog ciklusa, smanjeno stvaranje sperme.

Veoma retko:

Teške infekcije (trovanje krvi), otečene žlezde, nesanica, bol, mišićna slabost, osećaj bockanja i mravinjanja po koži, promene čula ukusa (metalni ukus), gubitak svesti, zapaljenje moždanih ovojnica koje uzrokuje paralizu ili povraćanje, crvenilo očiju, oštećenje mrežnjače oka, bakterijske i gljivične infekcije pluća, tečnost u plućima, povraćanje krvi, limfoproliferativni poremećaji (prekomeran rast belih krvnih ćelija), poremećaji imunskog sistema, perhlade, proteini u mokraći (mogu se ustanoviti analizama koje sprovodi lekar), gubitak seksualne želje, problemi sa postizanjem erekcije, infekcija kože oko noktiju, teške komplikacije digestivnog trakta, teški akutni i hronični poremećaji jetre, čirevi, vidljivi mali krvni sudovi na koži, gljivične infekcije, oštećenje krvnih sudova na koži, kvržice ispod pazuha i na preponama, vaginalni sekret, neplodnost, povećanje grudi kod muškaraca, iznenadno povećanje nivoa kalijuma i drugih agenasa zbog raspadanja ćelija koje mogu oštetiti Vašu jetru i bubrege (sindrom lize tumora).

*primećeni su pojedinačni slučajevi limfoma koji se povlači u velikom broju slučajeva čim se obustavi terapija metotreksatom. U nedavnoj studiji, nije bilo moguće da se ustanovi da li terapija metotreksatom povećava incidencu limfoma.

Nepoznata učestalost: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): krvarenje iz pluća*, oštećenje kosti vilice (posledica prekomernog porasta belih krvnih zrnaca)

*(prijavljeno je za metotreksat kada ga koriste pacijenti sa osnovnom reumatskom bolešću).

Pojava i stepen težine neželjenih dejstava zavisi od doze i učestalosti primene. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti čak i pri manjim dozama, neohodno je da lekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Methotrexat Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca je: metotreksat.

Jedna tableta sadrži 2,5 mg metotreksata.

Ostali sastojci su: laktoza monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Kako izgleda lek Methotrexat Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: Svetlo žute tablete, sa mogućim žutim do crvenim tačkicama metotreksata. Unutrašnje pakovanje: PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan polipropilenski kontejner za tablete (ukupno

50 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG.KG

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi: izuzetno, lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini.

Broj i datum dozvole:

515-01-01100-19-001 od 24.09.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Terapijske indikacije

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje u terapiji sledećih stanja:

• Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primena bolest- modifikujućih antireumatskih lekova (DmARD).
• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajući odgovor primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL)
• Antipsorijatičke: Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročito plak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način lečiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i retinoidi.
• Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastne leukemije.

Doziranje i način primene

Važno upozorenje koje se odnosi na doziranje metotreksata:

Metotreksat se u terapiji reumatoidnog artritisa i psorijaze mora primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući i fatalni ishod. Molimo Vas da ovaj odeljak pročitate veoma pažljivo.

- Lekar koji Vam je propisao lek može odrediti koji dan u nedelji će pacijent uzimati lek.

Doziranje. Tablete treba uzeti 1 sat pre ili 1,5-2 sata posle jela.

Reumatoidni artritis i psorijaza: Lek smeju da propisuju samo lekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.

Psorijaza: Preporučena početna pojedinačna doza treba da iznosi jednokratno 7,5 mg jednom nedeljno, ili alternativno planirana nedeljna doza može biti primenjena tri puta u podeljenim dozama u toku 24 sata, sa razmacima od po 12 sati, sa povećanjem od 2,5 mg nedeljno.

Reumatoidni artritis: Početna doza od 7,5 mg (10 mg) jednom nedeljno koja se daje kao pojedinačna doza, sa povećanjem od 5 mg svakog meseca do maksimalnog nivoa podnošljivosti koji ne sme da pređe 25 (30) mg/nedeljno, parenteralna primena bi trebalo da se razmotri u slučajevima neadekvatnog kliničkog odgovora ili netolerancije na lek.

Terapijski efekat se obično postiže u toku 6 nedelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže posle 12 nedelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedelja i ne uoče se toksični efekti, doza se može povećati postepeno kao što je gore navedeno.

Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedelja sa primenom maksimalnih doza, treba prekinuti primenu metotreksata. Kada se postigne efikasan odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Do danas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno dobijeni efekat trajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedelja.

Doziranje kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine(TP)/nedeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvek da se obrate na odeljenje za reumatologiju specijalizovano za lečenje dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Citostatici: Moguća je oralna primena metotreksata u dozi do 30 mg/m2, dok se veće doze moraju primenjivati parenteralno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/min)

>50: 100% doze

20-50: 50% doze

<20%: metotreksat se ne sme primenjivati

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oštećenjem funkcije jetre, posebno ako je alkoholne etiologije. Ako je bilirubin >5 mg/dL (85,5 µmol/L), primena metotreksata je kontraindikovana (videti odeljak 4.3 Sažetka karakteristika leka).

Lista pomoćnih supstanci

Laktoza monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Celuloza, mikrokristalna;

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Inkompatibilnost

Jaki oksidansi i kiseline. Precipitacija ili zamućenje rastvora zapaženo je kod kombinacija sa hlorpromazinom, hidrohloridom, droperidolom, idarubicinom, metoklopramid hidrohloridom, rastvorom heparina, prednizolon natrijum fosfatom i prometazin hidrohloridom.

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 18 meseci.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvatiu originalnom pakovanju.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan polipropilenski kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.