MEPENEX® 500mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lek MEPENEX je indikovan kod odraslih i dece uzrasta od 3 meseca i starije, u terapiji sledećih infekcija (videtiodeljke 4.4 i 5.1):

• Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,

• Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,

• Komplikovane infekcije urinarnog trakta,

• Komplikovane intraabdominalne infekcije,

• Intra- i postpartalne infekcije,

• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,

• Akutni bakterijski meningitis.

Lek MEPENEX se može primenjivati u terapiji febrilnih pacijenata sa neutropenijom, za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.

Lek MEPENEX se primenjuje u terapiji pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja da je povezana, sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za pravilnu primenu antibiotika.

1 od 12

Doziranje

U tabelama koje sledeprikazane su opšte preporuke za doziranje.

Pri određivanju doze meropenema koju treba primeniti i trajanja terapije, treba uzeti u obzir vrstu infekcije, uključujući težinu infekcije, i klinički odgovor pacijenta.

Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno kod dece, mogu biti posebno odgovarajuće za lečenje nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili za lečenje veoma teških infekcija.

Prilikom lečenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom potrebna su detaljnija razmatranja doze leka (videti tabelu u nastavku).

Odrasli i adolescenti

Infekcija Doza koju treba primeniti nasvakih 8 sati Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu

pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze Komplikovane infekcije urinarnog trakta Komplikovane intraabdominalne infekcije

Intra- i postpartalne infekcije Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva Akutni bakterijski meningitis

Lečenje febrilnih pacijenata sa neutropenijom

500 mg ili 1 g

2 g

500 mg ili 1 g 500 mg ili 1 g 500 mg ili 1 g 500 mg ili 1 g 2 g

1 g

Meropenem se obično primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 15 do 30 minuta (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6).

Alternativno, doze do 1 g se mogu primeniti putem intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Podaci o bezbednosti primene 2 g meropenema putem intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je klirens kreatinina manji od 51 mL/min, na način prikazan u tabeli u nastavku. Podaci koji podržavaju primenu ovih prilagođenih doza za pojediničnu dozu od 2 g, su ograničeni.

Klirens kreatinina (mL/min)

26 - 50 10 - 25 < 10

Doza (na osnovu pojedinačnih doza od 500 mg ili 1 g ili 2 g, videti prethodnu tabelu)

Jedna pojedinačna doza Polovina jedne pojedinačne doze Polovina jedne pojedinačne doze

Učestalost doziranja

Svakih 12 sati Svakih 12 sati Svaka 24 sata

Meropenem se uklanja hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebnu dozu treba primeniti nakon završetka ciklusa hemodijalize.

Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

2 od 12

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanomfunkcijom bubrega i onih čije su vrednosti klirensa kreatinina veće od 50 mL/min.

Pedijatrijska populacija Deca uzrasta do 3 meseca

Bezbednost i efikasnost primene meropenema kao i optimalanrežim doziranja kod dece uzrasta do3 meseca nisu ustanovljeni. Međutim, ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi odgovarajući režim doziranja mogao biti 20 mg/kg na svakih 8 sati (videti odeljak 5.2).

Deca uzrasta od 3 meseca do 11 godina i telesne mase do 50 kg Preporučeni režim doziranja je prikazan u sledećoj tabeli:

Infekcija Doza koju treba primeniti na svakih 8 sati Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu

pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze Komplikovane infekcije urinarnog trakta Komplikovane intraabdominalne infekcije Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva Akutni bakterijski meningitis

Lečenje febrilnih pacijenata sa neutropenijom

10 ili 20 mg/kg

40 mg/kg

10 ili 20 mg/kg 10 ili 20 mg/kg 10 ili 20 mg/kg 40 mg/kg

20 mg/kg

Deca telesne mase preko 50 kg Treba primenjivati dozu za odrasle.

Deca sa oštećenjem funkcije bubrega

Ne postoje iskustva o primeni leka kod dece sa oštećenom funkcijom bubrega.

Način primene

Meropenem se obično primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 15 do 30 minuta (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg se mogu primeniti putem intravenske bolus injekcije u trajanju od 5 minuta. Podaci o bezbednosti primene doze od 40 mg/kg meropenema kod dece putemintravenske bolus injekcije su ograničeni.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.

Teška reakcija preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija na koži) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (npr. penicilini ili cefalosporini).

Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta, treba uzeti u obzir adekvatnost primene karbapenemskog antibiotika, na osnovu faktora kao što su težina infekcije, mogućnost pojave rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike i rizik od pogrešnog izbora za lečenje infekcije izazvane karbapenem-rezistentnombakterijom.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. na antibiotike sa

3 od 12

penemskom strukturom varira širom Evropske Unije. Lekarima koji propisuju lek savetuje se da uzmu u obzir lokalnu mogućnost pojaverezistencije navedenih bakterija na antibiotike sa penemskom strukturom.

Reakcije preosetljivosti

Kao i kod primene drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Pacijenti koji su imalireakcijepreosetljivosti na karbapeneme, peniciline ili ostalebeta-laktamske antibiotike u anamnezi mogu takođe biti preosetljivi i na meropenem. Pre započinjanja terapije meropenemom, neophodno je pažljivoispitati prethodne pojave reakcija preosetljivosti na beta-laktamske antibiotike. Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je obustaviti primenu leka i preduzeti odgovarajuće mere.

Kod pacijenata koji su primali meropenem prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), erythema multiforme (EM) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, potrebno je odmah obustaviti primenu meropenema i treba razmotriti drugu terapijsku opciju. Kod primene drugih beta-laktamskih antibiotika bilo je izveštaja o reakcijama preosetljivosti koje su napredovale do Kounis-ovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, videti odeljak 4.8).

Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika

Prilikom upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i meropenem, prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis, koji mogu varirati po težini od blage do životno ugrožavajuće forme. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih dođe do pojave dijareje tokom ili nakon primene meropenema (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti prekid terapije meropenemom i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne treba primenjivati lekove koji usporavaju peristaltiku creva.

Konvulzije

Konvulzije su retko prijavljene tokom terapije karbapenemima, uključujući i meropenem (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Tokom primene meropenema treba pažljivo pratiti funkciju jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre sa holestazom i citolizom) (videti odeljak 4.8).

Primena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa već postojećim poremećajem funkcije jetre treba pratitifunkciju jetre tokom terapije meropenemom. Prilagođavanje doze nije neophodno (videti odeljak 4.2).

Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije

Tokom lečenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili indirektnog Coombs testa.

Istovremena primena sa valproinskom kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom

Ne preporučuje se istovremena primena meropenema i valproinske kiseline/natrijum-valproata/valpromida (videti odeljak 4.5).

Lek MEPENEX sadrži natrijum.

MEPENEX, 500 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju: Ovaj lek sadrži 45 mg natrijuma po jednoj bočici što odgovara 2,25% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

MEPENEX, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju: Ovaj lek sadrži 90 mg natrijuma po jednoj bočici, što odgovara 4,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

4 od 12

Nisu sprovedenespecifičnestudije interakcija, osim sa probenecidom.

Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega što utiče na produženje poluvremena eliminacije i povećanje koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se probenecid primenjuje istovremeno sa meropenemom.

Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih lekova za proteine plazme ili njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje meropenema za proteine plazme je toliko malo, da se ne očekuje bilo koja interakcija sa drugim lekovima koja bi se objasnila ovim mehanizmom.

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabeleženo pri istovremenoj primeni sa karbapenemima što dovodi do 60-100% smanjenja koncentracije valproinske kiseline za oko dva dana. Zbog brzog efekta i visokog stepena smanjenja koncentracije, istovremena primena valproinske kiseline/natrijumvalproata/valpromida i karbapenema nije pogodna i zbog toga je treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegovo antikoagulantno dejstvo. Postoji veliki broj prijava o povećanju antikoagulantnog efekta oralno primenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antibioticima. Rizik može varirati u zavisnosti od postojeće infekcije, starosti i opšteg stanja pacijenta, pa je teško proceniti uticaj antibiotika na povećanje INR vrednosti (engl. international normalised ratio). Preporučuje se često kontrolisanje INR vrednosti tokom i ubrzo nakon istovremene terapije antibioticima i oralnim antikoagulansima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Trudnoća

Podaci o primeni meropenema kod trudnica ne postoje ili su ograničeni.

Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale direktno ili indirektno štetno dejstvo ovog leka u pogledu reproduktivnetoksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, preporučuje se da se izbegava primena meropenema tokom trudnoće.

Dojenje

Zabeleženo je da se male količine meropenema izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Meropenem ne treba primenjivati kod žena koje doje, osim ukoliko potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za bebu.

Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pri upravljanju vozilima ilirukovanju mašinama, treba uzeti u obzir da su glavobolja, parestezijei konvulzije prijavljeni kodprimene meropenema.

Sažetak bezbednosnog profila

Pregledom podataka dobijenih od 4872 pacijenta kod kojih je primenjeno 5026 terapijskih ciklusa meropenemom, izdvojene su najčešće prijavljivane neželjene reakcije u vezi sa upotrebom meropenema: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i zapaljenje na mestu primene injekcije (1,1%). Najčešće prijavljivani neželjeni događaji vezani za meropenem koji se odnose na laboratorijske analize bili su trombocitoza (1,6%) i povećane vrednosti enzima jetre (1,5 - 4,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

5 od 12

Sve neželjene reakcije su prikazane u sledećoj tabeli i klasifikovane su prema klasi sistema organa i učestalosti: veoma često(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Gastrointestinalni poremećaji

Učestalost Povremeno Često Povremeno

Povremeno

Retko Često Povremeno Retko Često

Povremeno

Često

Neželjeno dejstvo

Oralna i vaginalna kandidijaza Trombocitemija Agranulocitoza, hemolitička anemija, trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, eozinofilija

Anafilaksa (videti odeljke 4.3. i 4.4), angioedem Delirijum

Glavobolja Parestezija

Konvulzije (videti odeljak 4.4) Dijareja, abdominalni bol, povraćanje, mučnina

Kolitis izazvan primenomantibiotika (videti odeljak 4.4)

Povećanje vrednosti transaminaza,

povećanje vrednosti alkalne fosfataze i povećanje vrednosti

Hepatobilijarni poremećaji laktat dehidrogenaze u krvi Povremeno Povećanje vrednosti bilirubina u

krvi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često Povremeno

Nepoznato

Povremeno

Često Povremeno

Osip, pruritus Toksična epidermalna

nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni

eritem (videti odeljak 4.4), urtikarija

Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (videti odeljak 4.4) Povećanje vrednosti kreatinina, povećanje vrednostiuree u krvi Zapaljenje, bol

Tromboflebitis, bol na mestu primeneinjekcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kounis-ov sindrom(engl. Kounis Syndrome)

Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom (Kounis-ov sindrom) je prijavljen kod drugih beta-laktamskihantibiotika (videti odeljak 4.4).

6 od 12

Pedijatrijska populacija

Meropenem je odobren za primenu kod dece starije od 3 meseca. Na osnovu ograničenih dostupnihpodataka nema dokaza o povećanom riziku od bilo koje neželjene reakcije na lek kod dece. Sve prijave su bile u skladu sa događajima koji su zabeleženi u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, ukoliko doza nije prilagođena kao što je opisano u odeljku 4.2. Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije koje se javljaju usled predoziranja u skladu sa opisanim profilom neželjenih reakcija u odeljku 4.8, obično su blage i povlače se po prestanku primene leka ili sa smanjenjem doze. Treba razmotriti simptomatsku terapiju.

Kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije putem bubrega. Meropenem i njegov metabolit mogu se ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa:Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, karbapenemi

ATC šifra:J01DH02

Mehanizam dejstva

Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijomsinteze bakterijskogćelijskog zida kod Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins, PBPs).

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je vreme tokom kojeg je koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije (T > MIK) u najboljoj korelaciji sa njegovom efikasnošću. Na pretkliničkim modelima meropenem je ispoljio aktivnost kada je koncentracija meropenema u plazmi bila veća od minimalne inhibitorne koncentracije za datog uzročnika tokom približno 40% doznog intervala. Ova ciljna vrednost nije utvrđena u kliničkim uslovima.

Mehanizam rezistencije

Bakterijska rezistencija na meropenem može biti rezultat: (1) smanjene propustljivosti spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina) (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin

7 od 12

vezujućih proteina (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi i (4) produkcije beta-laktamaza koje mogu da hidrolizuju karbapeneme.

U okviru Evropske Unije su registrovane lokalizovane grupe infekcija uzrokovanih karbapenem-rezistentnim bakterijama.

Ne postoji ciljna unakrsna rezistencija između meropenema i lekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu ispoljiti rezistenciju na više od jedne grupe antibiotika, ukoliko mehanizam rezistencije uključuje nepropustljivost membrane i/ili efluks pumpu(e).

Granične vrednosti

Kliničke granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), koje je odredio Evropski komitet za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) su prikazani na sledećem linku:

Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za određene sojeve, pa su poželjne, naročito kod teških infekcija, lokalne informacije o rezistentnosti za izolovane vrste. Akoje neophodno, treba tražiti mišljenje stručnjaka kad je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist od terapije lekom kod nekih tipova infekcije sporna.

Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je sledeća lista patogena.

Uobičajeno osetljivisojevi:

Gram-pozitivne aerobne bakterije:

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (osetljive na meticilin)£

Staphylococcus species (osetljive na meticilin) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-negativne aerobne bakterije:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Gram-pozitivne anaerobne bakterije:

Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-negativne anaerobne bakterije:

8 od 12

Bacteroides caccae Bacteroides fragilis grupa Prevotella bivia Prevotella disiens

Sojevikod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem:

Gram-pozitivne aerobne bakterije:

Enterococcus faecium$+

Gram-negativne aerobne bakterije:

Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Prirodno rezistentni mikroorganizmi:

Gram-negativne aerobne bakterije:

Stenotrophomonas maltophilia Legionella species

Drugi mikroorganizmi

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$sojevi koji pokazuju prirodnu intermedijarnu osetljivost

£svi meticilinrezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem +stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više zemalja EU.

Sakagija i melioidoza: Primena meropenema kod ljudi bazira se na in vitro osetljivosti B. mallei i B. pseudomallei i na ograničenim podacima o primeni kod ljudi. Ordinirajući lekar treba da se osloni na nacionalnii/iliinternacionalni konsenzus za lečenje sakagije i melioidoze.

Kod zdravih ispitanika srednje poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 1 sat; srednja vrednost volumena distribucije je oko 0,25 L/kg (11–27 L), i srednji klirens je 287 mL/min pri dozi od 250 mg i smanjuje se do 205 mL/min pri dozi od 2 g. Doze od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje se primenjuju putem intravenske infuzijetokom30 minuta daju Cmax od približno23, 49 i 115 mikrograma/mL, odgovarajuće PIK vrednosti su bile 39,3, 62,3 i 153 mikrograma.h/mL. Nakon primene infuzijetokom 5 minuta, vrednosti Cmax iznosile su 52 i 112 mikrograma/mL nakon primene doze od 500 mg i 1000 mg. Nakon ponovljenog doziranja meropenema u vremenskim intervalima od po 8 sati, kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi doakumulacije leka u organizmu.

U studiji sprovedenoj kod 12 pacijenata koji su postoperativno primali meropenem u dozi od 1000 mg na svakih 8 sati zbog intraabdominalnih infekcija, pokazano je da su postignute vrednosti Cmax i poluvremena eliminacije iz plazme uporedivi sa zdravim ispitanicima, ali da je volumen distribucije bio veći i iznosio je 27 L.

Distribucija

9 od 12

Prosečno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi od koncentracije leka. Nakon brze primene leka (5 minuta ili manje) farmakokinetika je bieksponencijalna, ali je ovo mnogo manje izraženo nakon primene infuzije u trajanju od 30 minuta. Pokazano je da meropenem dobro prodire u većinu telesnih tečnosti i tkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i peritonealne eksudate.

Biotransformacija

Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u mikrobiološki neaktivan metabolit. U in vitro uslovima meropenem pokazuje smanjenu osetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom-I (DHP-I) u poređenju sa imipenemom, te ne postojipotreba za istovremenom primenom inhibitora DHP-I.

Eliminacija

Meropenem se primarno izlučuje nepromenjen putem bubrega; tokom 12 sati približno 70% (50–75%) doze izluči se u nepromenjenom obliku. Preostalih 28% se izlučuje u vidu mikrobiološki neaktivnog metabolita. Samo oko 2% ukupne doze se eliminiše fecesom. Izmeren renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da meropenem podleže i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Insuficijencija bubrega

Oštećenje funkcije bubrega dovodi do povećanja vrednosti PIK i dužeg poluvremena eliminacije meropenema. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33–74 mL/min) došlo je do povećanja vrednosti PIK 2,4 puta, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 4–23 mL/min) došlo je do povećanja vrednosti PIK 5 puta, a kod pacijenata na hemodijalizi (CrCL <2 mL/min)10 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima (CrCL >80 mL/min). Vrednost PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa otvorenim prstenom bila je takođe značajno povećana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.

Insuficijencija jetre

Rezultati studije sa pacijentima sa alkoholnom cirozom pokazali su da oboljenje jetre nema uticaja na farmakokinetiku meropenema nakon primene ponovljenih doza.

Odrasli pacijenti

Farmakokinetičke studije kod pacijenata su pokazale da nema značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima u poređenju sa zdravim ispitanicima sa ekvivalentnom funkcijom bubrega. Populacioni model izveden iz podataka kod 79 pacijenata sa intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom pokazao je zavisnost centralnog volumena od telesne mase pacijenta i klirensa od klirensa kreatinina i starosnog doba.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i dece sa infekcijom, pri primeni doza od 10, 20 i 40 mg/kg pokazano je da su vrednosti Cmax slične onima kod odraslih nakon primene doza od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg. Poređenje je pokazalo konzistentnu farmakokinetiku između doza i poluvremena eliminacije slično kao kod odraslih, izuzev u slučaju najmlađih ispitanika (kod dece mlađe od 6 meseci poluvreme eliminacije je 1,6 sati). Srednje vrednosti klirensa meropenema bile su 5,8 mL/min/kg (6–12 godina), 6,2 mL/min/kg (2–5 godina), 5,3 mL/min/kg (6–23 meseca) i 4,3 mL/min/kg (2–5 meseci). Približno 60% doze se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku u toku 12 sati, a 12% u obliku metabolita. Koncentracije meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod dece sa meningitisom iznose oko 20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne razlike.

Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je potrebna antibiotska terapija pokazalo je veću vrednost klirensa kod novorođenčadi sa većom hronološkom ili gestacionom dobi, sa ukupnim prosečnim poluvremenom eliminacije od 2,9 sata. Monte Karlo simulacija zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu pokazala je da se režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih8 sati postiže 60% T > MIK za Pseudomonas aeruginosa kod 95% prevremeno rođene novorođenčadi i 91% novorođenčadirođene u terminu.

10 od 12

Starijipacijenti

Rezultati farmakokinetičkih studija kod zdravih starijih ispitanika (65–80 godina) su pokazali smanjenje klirensa meropenema iz plazme, što je u vezi sa smanjenjem klirensa kreatinina sa godinama starosti, kao i manje izraženo smanjenje nerenalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, osim u slučaju umerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Studije sprovedene na životinjama ukazuju na dobru bubrežnu podnošljivost meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega su primećeni kod miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim nakon pojedinačne primene i više, a kod majmuna pri dozi od 500 mg/kg u studiji koja je trajala 7 dana.

Meropenem se generalno dobro podnosi od strane centralnog nervnog sistema. Efekti su zapaženi u studijama akutne toksičnosti na glodarima pri primeni doza većih od 1000 mg/kg.

Pri intravenskoj primeni vrednost LD50 meropenema kod glodara je veća od 2000 mg/kg.

U studijama ponovljenog doziranja kod pasa u trajanju do 6 meseci zapaženi su samo manji efekti, uključujući smanjenje parametara vezanih za eritrocite.

Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema na osnovu konvencionalnih testova i nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti, uključujući teratogeni potencijal u studijama na pacovima pri dozama do 750 mg/kg i majmunima pri dozama do 360 mg/kg.

Nije bilo dokaza povećane osetljivosti na meropenem kod mladunaca u odnosu na odrasle životinje. Intravenska formulacija se dobro podnosila u studijama na životinjama.

Jedini metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti kao meropenem u studijama na životinjama.

Natrijum-karbonat.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 4 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Rekonstituisani rastvor za intravensku injekciju ili infuziju treba odmah upotrebiti.

Vremenski interval od početka rekonstitucije do kraja intravenske infuzije ili injekcije ne sme da pređe 1 sat.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

11 od 12

MEPENEX, 500 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I, zapremine 20 mL, koja je zatvorena tamnosivim čepomod brombutil gume i aluminijumskom kapicomsa plastičnim poklopcemplaveboje.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

MEPENEX, 1000mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I, zapremine 20 mL, koja je zatvorena tamnosivim čepom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem crvene boje. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Injekcija:

Meropenem koji se primenjuje bolus intravenskominjekcijomtreba razblažiti sterilnom vodom za injekcije.

Infuzija:

Za intravensku infuziju meropenem se može direktno razblažiti sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida ili 5% infuzionim rastvorom glukoze.

Sve bočice namenjene su isključivo za jednokratnu upotrebu.

Standardna aseptična tehnika primenjuje se prilikom razblaživanja. Pre upotrebe promućkati razblaženi rastvor.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.