Melcetin® 10mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Melcetinkao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanimmultiplimmijelomomkojisupodvrgnutiautolognojtransplatacijimatičnihćelija.

Lek Melcetin, kaokombinovana terapija sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Melcetin, u kombinaciji sa deksametazonom, indikovan je za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata kojisu već primili najmanjejednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastičnisindrom

Lek Melcetin, kao monoterapija, indikovan je za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanom citogenetskimporemećajem– delecijom5q, kada sudrugeterapijskeopcijenedovoljneilineadekvatne.

Mantlećelijskilimfom

LekMelcetin, kaomonoterapija, indikovanjeza lečenjeodraslihpacijenata sarelapsnimilirefraktornim mantlećelijskimlimfomom(engl. mantlecell lymphoma) (videtiodeljke4.4i5.1).

Folikularni limfom

Lek Melcetin, u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Terapija lekom Melcetin treba da bude pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni terapije protiv kancera.

Za sveindikacije opisane u nastavku:

Doza semodifikujeprema kliničkimilaboratorijskimnalazima (videtiodeljak4.4)

Prilagođavanja doze, tokom terapije ili ponovnog početka terapije, preporučuju se za terapiju trombocitopenijeilineutropenijestepena 3ili4ilidrugihtoksičnostistepena 3ili4za kojeje procenjeno da supovezanesa lenalidomidom.

Uslučaju neutropenije, treba razmotritiupotrebu faktorarasta uterapijipacijenata

Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je prošlo vise od 12 sati od uobičajenog vremena za dozu, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzmenarednu dozu u uobičajenovreme narednogdana.

Doziranje Novodijagnostikovanimultiplimijelom(NDMM)

Lenalidomidukombinacijisa deksametazonomdoprogresijebolestikodpacijenata kojine ispunjavaju usloveza transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50x 109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u okviru 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i todanima 1, 8, 15. i 22. u okviru 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresijebolestiilido pojave intolerancije (nepodnošenja leka).

Koraciusmanjivanjudoze

Lenalidomida Deksametazona

Početna doza 25 mg Doza - nivo 1 20 mg Doza - nivo 2 15 mg Doza - nivo 3 10 mg Doza - nivo 4 5 mgb

Doza - nivo 5 2,5 mgb

40 mg 20 mg 12 mg 8 mg 4 mg

nijeprimenljivo

a Redukcijadoze zaobalekamože sesprovoditi nezavisno

b Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg, 5 mgi 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 2,5 mg, 5 mgi 15 mgkoristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji jedostupan na tržištu.

Trombocitopenija

Kada se broj trombocita Smanjina < 25 x109/L Vratina ≥ 50 x109/L

Preporučenitok

Prekinutiterapiju lenalidomidomdokraja ciklusaa Usledećemciklusuterapijunastavitidozom

smanjenom za jedan nivo

aAko se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomidatrebaprekinuti najmanjedokrajatog28-dnevnogciklusa.

Apsolutni broj neutrofila, ABN –neutropenija

Kada se ABN

Prviputsmanji na <0,5x 109/L

Vratina ≥1x109/L, a kada je neutropenija jedina primećena toksičnost

Vratina ≥ 0,5x 109/L, a kada suporedneutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti

Svakisledećiput smanjina < 0,5 x109/L

Vrati na ≥ 0,5x 109/L

Preporučenitok lečenjaa

Privremeno prekinutiterapiju lenalidomidom Nastavititerapijulenalidomidompočetnom dozom, jednomdnevno

Nastavititerapijulenalidomidom dozom- nivo 1, jednomdnevno

Privremeno prekinutiterapiju lenalidomidom Nastavititerapijulenalidomidomprimenomdoze

narednog nižeg nivoa, jednom dnevno

aPrema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

U slučaju hematološketoksičnosti, doza lenalidomida se može ponovo uvesti primenom narednog višeg nivoa doze(sve dopočetne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa:ABN ≥1,5 x 109/Lsa brojemtrombocita ≥ 100x109/Lna početku novog ciklusa.)

Lenalidomid u kombinacijisa bortezomibomi deksametazonom, praćena sa lenalidomidom i deksametazonom svedoprogresijebolestikodpacijenata kojineispunjavajuusloveza transplantaciju

Inicijalnaterapija:Lenalidomidukombinacijisabortezomibomideksametazonom

Terapija lenalidomidomu kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonomse ne sme započeti ako je ABN < 1,0x109/L i/ilibrojtrombocita <50x109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana u okviru 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib bi trebalo primiti supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dvaput nedeljno danima 1, 4, 8 i 11 u okviru svakog 21-

dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu i prilagođavanju doze lekova primljenih u kombinacijisa lenalidomidom, videtiodeljak5.1iodgovarajućiSažetakkarakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavakterapije:Lenalidomidukombinacijisadeksametazonomsve doprogresije

Terapiju nastaviti lenalidomidom u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno od 1 do 21 dana u okviru 28-dnevnog ciklusa koji se ponavlja u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresijebolestiilidopojaveneprihvatljivetoksičnosti.

Koraciusmanjivanjudoze

Lenalidomida Početna doza 25 mg Doza - nivo1 20 mg Doza - nivo2 15 mgb Doza - nivo3 10 mg Doza - nivo4 5 mgb

Doza - nivo5 2,5 mgb

a Redukcijadoze zaobalekamože sesprovoditi nezavisno

b Primenalenalidomida u dozi od 2,5 mg,5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu

leka jačine 2,5 mg, 5 mg i 15 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Trombocitopenija

Kada sebrojtrombocita Smanjina < 30 x109/L

Preporučenitoklečenja

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom

Vrati na ≥50x109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1, jednomdnevno

Svakisledeći put smanjiispod30 x109/L Vrati na ≥50x109/L

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze

narednog nižeg nivoa, jednom dnevno

Apsolutnibrojneutrofila,ABN-neutropenija

Kada seABN

Prviputsmanji na < 0,5 x 109/L

Vratina ≥ 1,0x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost

Vrati na ≥ 0,5x 109/L, a kada supored neutropenije vidljivi idrugiznaci dozno-zavisne hematološketoksičnosti

Svakisledećiput smanjina < 0,5 x109/L

Poveća na ≥0,5x109/L

Preporučenitoklečenjaa

Privremeno pekinutiterapijulenalidomidom

Nastavititerapiju lenalidomidompočetnom dozom, jednomdnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo 1, jednom dnevno

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze

narednog nižeg nivoa

aPrema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidomkodpacijenata kojineispunjavaju usloveza transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u okviru 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju, do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u okviru 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju usled intolerancije, leče se sledećom monoterapijom lenalidomidom: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana tokom28-dnevnihciklusa kojiseponavljajusve doprogresijebolesti.

Koraciusmanjivanjudoze

Lenalidomid Melfalan Prednizon

Početna doza 10 mga Doza - nivo1 7,5 mgb Doza - nivo2 5 mgb

Doza - nivo3 2,5 mgb

0,18mg/kg 0,14mg/kg 0,10mg/kg

Nijeprimenljivo

2mg/kg 1mg/kg 0,5 mg/kg

0,25mg/kg

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacijerastakolonijegranulocita

(G-CSF)i održavtidozulenalidomida naistomdoznomnivou.

b Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg,5 mg i 7,5 mgnije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu

leka jačine 2,5 mg, 5 mg i 7,5 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Trombocitopenija

Kada sebrojtrombocita Prviputsmanji na < 25 x109/L

Preporučenitoklečenja

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom

Vrati na ≥25x109/L Nastaviti terapiju lenalidomidomi melfalanom dozom - nivo 1

Svakisledeći put smanjiispod30 x 109/L Vrati na ≥30x109/L

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze

narednog nižeg nivoa (doza - nivo 2 ili - nivo3) jednomdnevno

Apsolutnibrojneutrofila,ABN-neutropenija

Kada seABN

Prviput smanjina <0,5 x109/L

Vrati na ≥ 0,5 x 109/L, a kada je neutropenija jedini vidljiviznaktoksičnosti

Vrati na ≥ 0,5 x 109/L, a kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološketoksičnosti Svakisledećiput smanji na < 0,5x109/L

Vrati na na ≥ 0,5x109/L

Preporučenitoklečenjaa

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastavititerapiju lenalidomidompočetnom dozom, jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo 1, jednomdnevno

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze

narednog nižeg nivoa, jednomdnevno

aPrema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Terapija održavanja lenalidomidomkodpacijenata koji su podvrgnutiautolognojtransplantaciji matičnihćelija (engl. autologousstem celltransplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon ASCT, kod pacijenata bez dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN <1,0 x 109/Li/ilibrojtrombocita < 75 x109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana u okviru 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza semožepovećatina 15mgoralno, jednomdnevno, akojepacijentpodnosi.

Koraciusmanjivanjudoze

Početna doza (10 mg) Uslučaju povećanja doze(15mg)ab

Doza - nivo1

Doza - nivo2

5 mgb 10 mg

5mg(od1. do 21. dana svakih28dana)b 5mgb

Doza - nivo3 Nijeprimenljivo 5 mg(od1. do 21. dana svakih28 dana)b Doza nesmebiti manja od5 mgb (od1. do 21. dana svakih28 dana)

a Nakon 3ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg oralno, jednom dnevno ukoliko je pacijent podnosi.

b Primena lenalidomida u dozama od 5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 5 mg i 15 mg

koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Trombocitopenija

Kada sebrojtrombocita Smanjina < 30 x 109/L Vrati na ≥30x109/L

Svakisledećiput smanjiispod30 x109/L Vrati na ≥30x109/L

Preporučenitoklečenja

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo 1, jednomdnevno

Prekinutiterapijulenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze

narednog nižeg nivoa, jednomdnevno

Apsolutnibrojneutrofila,ABN -neutropenija

Kada se ABN Smanjina < 0,5 x 109/L

Vratina ≥ 0,5x109/L, a kada je neutropenija jedini vidljiviznaktoksičnosti Svakisledećiput smanjiispod < 0,5 x 109/L

Vrati na ≥0,5x109 /L

Preporučenitoklečenjaa

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo 1, jednomdnevno

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze

narednog nižeg nivoa, jednomdnevno

aPrema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Multiplimijelomsanajmanjejednomprethodnomterapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili brojtrombocita < 75 x 109/L ili je, zavisnoodinfiltracijeplazma ćelija u koštanojsrži, brojtrombocita <30x109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana tokom 28-dnevnihciklusima kojiseponavljaju. Preporučena doza deksametazona je40 mgoralno, jednomdnevno, od

1. do4. dana, od9. do12. dana i od 17. do20. dana tokomsvakog 28-dnevnog ciklusa odprva 4 ciklusa terapije izatim40 mgjednomdnevnood1. do4. dana svakih28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstvenostanjepacijenta istadijumbolesti.

Koraciusmanjivanjudoze

Početna doza 25 mg Doza - nivo1 15 mga Doza - nivo2 10 mg Doza - nivo3 5 mga

a Primena lenalidomida u dozama od 5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 5 mg i 15 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Trombocitopenija

Kada sebrojtrombocita Prviput smanjina < 30 x 109/L Vrati na ≥30x109/L

Svakisledećiput smanjiispod30 x109/L Vrati na ≥30x109/L

Preporučenitoklečenja

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo 1 Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze

narednog nižeg nivoa (doza - nivo 2 ili - nivo 3) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manjeod 5 mg, jednom dnevno.

Apsolutnibrojneutrofila,ABN -neutropenija

Kada seABN

Prviput smanjina < 0,5 x 109/L Vrati na ≥ 0,5x 109/L

Vrati na ≥ 0,5 x 109/L, a kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisnehematološketoksičnosti Svakisledećiput smanjina < 0,5 x109/L Vrati na ≥0,5x109/L

Preporučenitoklečenjaa

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom, jednomdnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo 1, jednomdnevno

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza - nivo 1, - nivo2 ili - nivo 3).

Ne primenjivati doze manjeod 5 mg, jednomdnevno.

aPremaodlucilekara,ako je neutropenija jedina toksičnost kodbilokojedoze, treba dodati faktorstimulacije rastakolonijegranulocita (G-CSF)i održavatidozulenalidomidanaistomdoznomnivou.

Mijelodisplastičnisindromi(MDS)

Terapija lenalidomidomsenesmezapočetiakojeABN <0,5 x109 /Li/ilibrojtrombocita <25x109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana tokom 28-dnevnih ciklusa kojiseponavljaju.

Koraciusmanjivanjudoze

Početna doza 10mgjednomdnevno, od1.do 21. dana, tokom28-dnevnogciklusa

Doza- nivo1 5mgjednomdnevno od1. do 28. dana, tokom28-dnevnogciklusaa Doza- nivo2 2,5 mgjednomdnevnood1. do 28. dana, tokom28-dnevnogciklusaa Doza- nivo3 2,5 mgsvakogdrugogdana od1.-28. dana, tokom28-dnevnogciklusaa

a Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg i 5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 2,5 mg i 5mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Trombocitopenija

Kada sebrojtrombocita

Smanjina < 25 x109 /L

Preporučenitoklečenja

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom

Vrati na ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L u Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze najmanje dva navrata na ≥ 7 dana ili kada narednog nižeg nivoa (doza - nivo 1, - nivo2ili- nivo 3) se broj trombocita oporavi do ≥ 50 x

109/L u bilokoje vreme

Apsolutnibrojneutrofila,ABN -neutropenija

Kada seABN Smanjina < 0,5x109/L

Vratina ≥ 0,5x109/L

Preporučenitoklečenja

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižeg nivoa (doza - nivo 1, - nivo 2 ili- nivo 3).

Prekidterapijelenalidomidom

Kod pacijenata kod kojih se ne javlja barem minimalni eritroidni odgovor unutar 4 meseca od početka terapije, što je pokazano sa najmanje 50% smanjenja potreba za transfuzijom krvi ili povećanjem vrednosti hemoglobina za 1g/dL, trebalobiprekinutiterapiju lenalidomidom.

Mantlćelijskilimfom(MCL)

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana tokom28-dnevnihciklusa koji se ponavljaju.

Koraciusmanjivanjudoze

Početna doza Doza - nivo 1 Doza - nivo2

25mgjednomdnevnood1. do21. dana svakih28 dana 20 mgjednomdnevnood1. do21. dana svakih28 dana 15mgjednomdnevnood1. do21. dana svakih28 danaa

Doza - nivo3 10mgjednomdnevnood1. do21. dana svakih28 dana Doza - nivo4 5mgjednomdnevnood1. do21. dana svakih28 danaa Doza - nivo5 2,5 mgjednomdnevnood1. do21. dana svakih28danaa

5mgsvakogdrugogdana od1. do21. dana svakih28 danaa

a Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg, 5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 2,5

mg, 5 mg i 15 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Trombocitopenija

Kada se broj trombocita Smanjina < 50x 109/L

Vratina ≥60x109/L

Svakisledećiput smanjiispod 50 x 109/L

Preporučenitok

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidomiproveravatikompletnu krvnusliku najmanje na svakih7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižeg nivoa (doza –nivo1)

Privremeno prekinutiterapijulenalidomidomiproveravatikompletnu krvnusliku najmanje na svakih7dana

Vratina ≥60x109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižeg nivoa (doza - nivo 2, - nivo 3, -nivo 4ili- nivo 5). Neprimenjivatidozemanjeoddoze- nivo 5.

Apsolutnibrojneutrofila,ABN -neutropenija

Kada seABN

Smanji na < 1 x 109/L tokom najmanje 7 dana ili Smanjina < 1 x 109/L uz groznicu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C)ili

Smanjina < 0,5x 109/L

Vratina ≥1x109/L

Svaki sledeći put smanjiispod 1 x 109/L tokom najmanje 7 dana ili

Smanjina < 1 x 109/L uz groznicu (telesna temperatura ≥ 38,5°C)ili

Smanjina < 0,5x109/L Vratina ≥1x109/L

Preporučenitok

Privremeno prekinutiterapiju lenalidomidom iproveravati kompletnu krvnu sliku najmanjena svakih7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižeg nivoa (doza - nivo1) Privremeno prekinutiterapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižeg nivoa (doza - nivo 2, - nivo 3, - nivo 4, - nivo 5). Neprimenjivatidozemanjeoddoze-nivo 5.

Folikularnilimfom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L, osim kodsekundarneinfiltracije kostnesržilimfomom.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u okviru 28-dnevnihciklusa koji se ponavljaju, do 12 ciklusa lečenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski svake nedelje u prvom ciklusu (dan 1, 8, 15 i 22) i prvog dana svakog 28-dnevnog ciklusa, od drugogdo petogciklusa lečenja.

Koraciusmanjivanjudoze

Početna doza 20mgjednomdnevno, od1. do 21. dana,svakih28dana

Doza - nivo1

Doza - nivo2

Doza - nivo3

15mgjednomdnevnood 1. do21. dana, svakih28 danaa

10 mgjednomdnevnood 1. do 21. dana, svakih28 dana

5mgjednomdnevno, od1. do 21. dana,svakih28danaa

a Primena lenalidomida u dozama od 5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 5 mg i 15 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Za podešavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Trombocitopenija Kada sebrojtrombocita

Smanjina < 50 x109/L

Preporučenitoklečenja

Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom isprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanjena svakih7dana

Vrati na ≥50 x109/L

Svakisledeći put smanjiispod50 x 109/L

Vrati na ≥ 50x 109/L

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednognižeg nivoa (dozom- nivo 1)

Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanje na svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižeg nivoa (dozom - nivo 2, - nivo 3). Ne primenjivati dozu manju od doze - nivo3.

Apsolutnibrojneutrofila,ABN -neutropenija

Kada seABN

Smanji na < 1,0 x 109/L tokom najmanje 7 dana ili

Smanji na < 1,0 x 109/L uz groznicu (telesna

temperatura ≥38,5°C)ili Smanjina < 0,5x109/L

Vratina ≥ 1,0 x109/L

Svaki sledeći put smanji ispod 1,0 x 109/L tokomnajmanje 7 dana ili

Smanji na < 1,0 x 109/L uz groznicu (telesna temperatura ≥38,5°C)ili

Smanji na < 0,5 x 109/L

Vrati na ≥ 1,0x109/L

Preporučenitoklečenjaa

Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanjena svakih7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednognižeg nivoa (dozom- nivo 1)

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanje na svakih7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižeg nivoa (dozom - nivo 2, - nivo 3). Ne

primenjivati dozu manju od doze - nivo3.

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rastakolonijegranulocita (G-CSF)

Mantl ćelijski limfom (engl. Mantle cell lymphoma MCL) ili Folikularnilimfom(FL)

Sindromlizetumora(engl.Tumourlysissyndrome,TLS)

Tokom prve nedelje prvog ciklusa terapije ili tokom dužeg perioda ukoliko je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime TLS profilaksu (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lek prema nacionalnim vodičima) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindoma lize tumora, TLS, pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa terapijeiprema kliničkojindikaciji.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim TLS-om ili klinički manifestnim TLS-om stepena 1, primena lenalidomid se može nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci lekara, može smanjiti doza za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajući medicinski nadzor u skladu sa važećim smernicama nege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrednosti elektrolita.Terapija rasburikazommožebitipotrebna kakobise smanjila hiperurikemija. Hospitalizacija pacijenta ćezavisitiodprocene lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS-om stepena 2 do 4, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko nadziranje u skladu sa 10 od 69

lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrednosti elektrolita. Terapija rasburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procene lekara. Kad se TLS smanji do stepena 0, nastaviti terapiju lenalidomidom primenom doze narednog nižegnivoa prema procenilekara (videtiodeljak4.4).

Reakcijarazbuktavanjatumora

Prema odluci lekara, pacijenti sa 1 ili 2 stepenom reakcije razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction

TFR) mogu nastaviti primenu lenalidomida bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/iliopioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ stepena 1, može se nastaviti terapija lenalidomidom na istom doznom nivou do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za lečenjeTFRstepena 1i2 (videtiodeljak4.4).

Sveindikacije

Za druge stepene toksičnosti 3 ili 4, za koje se proceni da su povezani sa lenalidomidom, terapiju treba privremeno prekinuti i kada se toksičnost smanji na ≤ stepen 2 ponovo početi primenom doze narednog nižeg nivoa, zavisno od odluke lekara.

Potpuni ili delimični prekid terapije lenalidomidom treba razmotriti u slučaju osipa na koži stadijuma 2 i 3. Terapija lenalidomidom mora biti prekinuta u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stadijuma 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa, kada se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS) i terapiju ne treba nastavljati nakon povlačenja ovihreakcija.

Posebnepopulacije

Pedijatrijskapopulacija

Lek Melcetin se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnihrazloga (videtiodeljak 5.1).

Starijipacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je primenjivan u kliničkim studijama kodpacijenata sa multiplimmijelomomstarostido91 godine, kodpacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom starosti do 95 godina i kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba biti oprezan priizboru doze ipreporučujesepraćenjefunkcijebubrega.

Novodijagnostikovanimultiplimijelom:pacijentikojineispunjavajuuslovezatransplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina koji se leče lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jedanput dnevno, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji se leče lenalidomidom u

kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, primećena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do prekida terapije.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili kombinovanu terapiju lenalidomidom u odnosu na mlađu populaciju pacijenata. Kod ovih pacijenata je bila veća stopa obustave terapije zbog nepodnošenja lečenja (neželjenih događaja 3. i 4. stepena i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

Multiplimijelom:pacijentikojisuprimilinajmanjejednu prethodnuterapiju

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom starosne dobi od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kodstarijihpacijenata.

Mijelodisplastičnisindrom

Kod pacijenata obolelih od mijelodisplastičnog sindroma lečenih lenalidomidom, nije primećena sveukupna razlika ubezbednostiiefikasnostiizmeđu pacijenata starijihod65 godina i mlađihpacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti i efikasnosti između pacijenata od 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

Folikularnilimfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupna stopa neželjenih događaja slična je za pacijente od 65 godina i starije u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nijeuočena ukupna razlika u efikasnostiizmeđu tedvestarosnegrupe.

Pacijentisa oštećenomfunkcijombubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Treba biti oprezan pri odabiru doze i savetuje se praćenjefunkcijebubrega.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom, mantlćelijskimlimfomom ili folikularnim limfomom, nijepotrebnoprilagođavanjedoze.

Sledeća prilagođavanja dozesepreporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umerenim ili ozbiljnim oštećenjemfunkcijebubrega ili u terminalnomstadijumu bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima uterminalnomstadijumububrežne bolesti(engl. End Stage Renal Disease, ESRD)(CLcr <30mL/min, potrebna dijaliza).

Multipli mijelom Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr <50mL/min)

Ozbiljnooštećenjefunkcijebubrega

(CLcr <30mL/min, bezpotrebeza dijalizom)

Terminalni stadijum bubrežne bolesti(ESRD ) (CLcr <30mL/min, potrebna jedijaliza)

Prilagođavanjedoze 10mgjednomdnevno1

7,5mgjednomdnevno2 15 mgsvakidrugidan2

5 mg jednom dnevno2

U dane dijalize, dozu treba primenitinakon

dijalize.

1 Doza se može povećati na15mgjednom dnevnonakon2ciklusaukolikopacijent nereagujenaterapijui dobropodnositerapiju.

2 Primena lenalidomida u dozi od 5 mg, 7,5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 5 mg, 7,5 mg i 15 mg koristiti drugi lekodgovarajućejačinekojijedostupannatržištu.

Mijelodisplastičnisindromi

Funkcijabubrega(CLcr) Umerenooštećenje funkcijebubrega

(30 CLcr < 50mL/min)

Ozbiljnooštećenjefunkcijebubrega (CLcr <30 mL/min, bezpotrebeza dijalizom)

Terminalnistadijum bubrežne bolesti (ESRD)(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Udanedijalize, dozutreba primeniti nakon dijalize.

Prilagođavanjedoze Početna doza

Doza - nivo 1*

Doza - nivo 2*

Početna doza

Doza - nivo 1*

Doza - nivo 2*

Početna doza

Doza - nivo 1*

Doza - nivo 2*

5 mg jednom dnevno1

(od 1. do 21. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mgjednomdnevno1

(od 1. do 28. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mgsvakidrugidan1

(od 1. do 28. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mgjednomdnevno1

(od 1. do 21. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mgsvakidrugidan1

(od 1. do 28. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mg dva puta nedeljno1

(od 1. do 28. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mgjednomdnevno1

(od 1. do 21. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mgsvakidrugidan1

(od 1. do 28. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

2,5 mg dva puta nedeljno1

(od 1. do 28. dana tokom28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

* Preporučeni koraci u smanjivanjudoze tokom terapije i ponovnog započinjanjaterapije usledzbrinjavanjaneutropenije ili trombocitopenije stepena 3 ili 4ili druge toksičnosti stepena 3 ili 4,za koje se proceni da su povezane salenalidomidom, kao

štoje navedenoiznad.

1 Primena lenalidomida u dozi od 2,5 mgi 5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 2,5 mg i 5 mg koristiti drugi lekodgovarajućejačinekojijedostupannatržištu.

Mantlćelijskilimfom Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr <50mL/min) Ozbiljnooštećenjefunkcijebubrega

(CLcr <30mL/min, bezpotrebeza dijalizom) Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD)

Prilagođavanjedoze

(od1. do21. dana ponavljanih28-dnevnihciklusa)

10 mgjednomdnevno1

7,5mgjednomdnevno2 15 mgsvakidrugidan2 5mgjednomdnevno2

CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) Udanedijalize, dozutreba primenitinakondijalize. 1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobropodnosi terapiju.

2 Primena lenalidomida u dozi od 5mg, 7,5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine5 mg, 7,5 mgi 15 mg koristiti drugi lekodgovarajućejačinekojijedostupannatržištu.

Folikularnilimfom Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr <60mL/min)

Ozbiljnooštećenjefunkcijebubrega (CLcr <30mL/min,

bezpotrebeza dijalizom)

Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr <30mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanjedoze

(od 1. do 21. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

10mgjednomdnevno1,2

5 mg jednom dnevno.3

5mgjednomdnevno.3

Udanedijalize, dozutreba primenitinakondijalize.

1Dozasemožepovećatina15mgjednomdnevnonakon2ciklusaakopacijentpodnositerapiju.

2Za pacijente sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog lečenja neutropenije ili trombocitopenije stepena 3 ili 4 ili druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koju se procenjuje da je povezana sa lenalidomidom, ne treba primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi danili2,5mgjednomdnevno.

3Primena lenalidomida u dozi od 5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Melcetin. Za primenu leka jačine 5 mg koristiti drugi lek odgovarajućejačinekojijedostupannatržištu.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, naknadno prilagođavanje doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da se zasniva na individualnoj toleranciji pacijenta, kao što je opisano u prethodnomtekstu.

Pacijentisa oštećenomfunkcijomjetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Načinprimene

Oralna primena.

LekMelcetin treba uzimatioralno uotprilikeistovreme svakog dana predviđenogza uzimanjeleka. Kapsulesenesmeju otvarati,lomiti iližvakati. Kapsule treba progutaticele, najboljesa vodom, sa ilibez hrane.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik oddeformacije ililomljenja kapsule.

Preosetljivostna aktivnusupstancuilina bilokojuodpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku6.1. Trudnoća

Ženeu reproduktivnom periodu, osim ukoliko ispunjavaju sveuslove navedene u Programu prevencijetrudnoće(videtiodeljke4.4 i4.6.)

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre započinjanja terapije potrebnoje pročitatiodgovarajuće sažetke karateristikaleka.

Upozorenje vezanoza trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao aktivna supstanca teratogena za ljude, koja izaziva teške, životno ugrožavajućeurođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kaošto su one opisane kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokomtrudnoće, teratogeniefekat kodljudijeočekivan.

Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće moraju biti ispunjeni kod svih pacijenata, osim ako postoji pouzdandokaz da pacijentkinja nema mogućnost da rađa.

Kriterijumiza ženekojenemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da rađa, osimukoliko ispunjava bar jedan od navedenihkriterijuma:

Godine≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakonterapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).

Prevremena insuficijencija jajnika kojujepotvrdiospecijalista ginekologije Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ilihisterektomija

XY genotip,Tarnerovsindrom, ageneza uterusa

Savetovanje

Kodžena kojemogu da rađaju, lenalidomidjekontraindikovan, osimukolikosuispunjeni svisledećizahtevi: Žena razumekakavjeočekivaniteratogenirizikza nerođenodete

Žena razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokomcelokupnogtrajanja terapijei4 nedelje nakonzavršetka terapije

Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, ona mora da postupa po savetu o efektivnoj kontracepciji

Žena treba da budesposobna da seprilagodimerama za efektivnu kontracepciju

Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru akopostojirizikodtrudnoće

Žena razume potrebu da započne terapiju čim joj se lenalidomid izda nakon negativnog testa na trudnoću

Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na najmanje 4nedelje, osimu slučaju potvrđenesterilizacijepodvezivanjemjajovoda

Žena potvrđujeda razumeopasnostiipotrebnemereopreza povezanesa upotrebomlenalidomida.

Kodmuškihpacijenata kojiuzimaju lenalidomid,farmakokinetičkipodacipokazuju da jelenalidomidtokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno niskim nivoima, a da ga nije moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao meru opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjemfunkcije bubrega, svipacijentimuškog pola kojiuzimaju lenalidomidtreba da zadovolje sledećeuslove:

Darazumeju kakavjeočekivaniteratogenirizikukolikoodržavajuseksualne odnosesa trudnom ženomiliženomkoja može da rađa

Darazumejupotrebu da koristekondomukolikoodržavajuseksualneodnosesa trudnomženomili ženom koja može da rađa, a ne koristi efektivnu kontracepciju (čak iako je muškarac imao vazektomiju), tokomtrajanja terapijeinajmanje 7 dana nakonprekida doziranja iliprestanka terapije.

Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ukoliko njihova partnerka zatrudni u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Melcetin, kao i da se preporučuje da se partnerka obratilekaruspecijalistiililekarusaiskustvomuteratologijiradiprocenei savetovanja.

Kodžena u reproduktivnom periodu, lekar kojipropisujelekmora da osigura da:

Pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kodženepostojiodgovarajućinivorazumevanja

Pacijentkinja jeprihvatila navedeneuslove.

Kontracepcija

Ženeu reproduktivnom periodu moraju koristiti makar jednu efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre terapije, tokomterapijeinajmanje 4nedeljenakonzavršetka terapijelenalidomidom, čakiu slučajevima prekida terapije,osimakosepacijentkinja obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja ćese potvrđivatisvakog meseca. Ukolikoza pacijentkinju nije ustanovljeno da koristi efikasnu kontracepciju, mora se uputitiodgovarajućeobučenom zdravstvenomradniku radi saveta kako bi sezapočela kontracepcija.

Sledećemetodesemogusmatratiodgovarajućim: Implant

Intrauterinidostavnisistemsa levonorgestrelom(IUS) Depo preparati medroksiprogesteronacetata

Sterilizacijapodvezivanjemjajovoda

Seksualni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena sa dvenegativneanalizesemena

Tableteza inhibicijuovulacijekojesadržesamoprogesteron(npr. dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidomu kombinovanojterapiji, kaoiu manjemobimukodpacijenata sa multiplimmijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantlćelijskim lifomom, a koji primaju monoterapiju lenalidomidom, kombinovane tablete za oralnu kontracepciju se ne preporučuju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijent trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jednu od prethodnonavedenih efektivnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji još 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremeneterapije deksametazonom(videtiodeljak4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročitokodpacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog gubitka krvi, koji može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testoviza utvrđivanjetrudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osetljivostiod 25 mi.j./mL moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom, kako je opisano u nastavku. Ovaj zahtev seodnosi i na žene koje mogu da rađaju, a koje apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da se testiranjeza utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka sprovedu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba da budeu roku od7 dana odpropisivanja leka.

Prepočetka terapije

Testza utvrđivanjetrudnoćepodmedicinskimnadzoromtreba izvršititokomkonsultacija,uvremekada je lenalidomid propisan ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko je pacijentkinja koristila efektivnu kontracepciju najmanje4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenjeizavršetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati bar svake 4 nedelje, uključujući najmanje4 nedeljenakonzavršetka terapije,osimuslučajupotvrđenesterilizacijepodvezivanjemjajovoda. Ovetestove za utvrđivanjetrudnoćetreba sprovestina danodlaska kodlekararadi prepisivanja recepta ilido 3 dana pre toga.

Dodatnemereopreza

Pacijente treba uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi, kao i da po završetku terapije neiskorišćene kapsule vratesvomfarmaceutu, radibezbednogodlaganja.

Pacijenti netreba da donirajukrv, semenu tečnost ili spermutokomterapije(uključujući i vreme priveremog prekida) i najmanje7 dana nakonprestanka terapijelenalidomidom.

Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikomrukovanja blisterom ilikapsulom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da bi mogle biti trudne ne bi smele rukovati blisterom ili kapsulom (videtiodeljak6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanjeiizdavanjeleka

Kakobipomoglipacijentima da izbegnuizlaganjefetusa lenalidomidu,nosilac dozvoleza lekćezdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanojteratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testovima za utvrđivanjetrudnoće. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente i pacijentkinje o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencijetrudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente (brošura, kartica za pacijenta) i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sadržajem kartica za pacijenta koje su odobrene na nacionalnom nivou. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Sistem kontrolisane

distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka, i prikupljanje detaljnih podataka povezanih sa indikacijama, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba leka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label use).

U idealnom slučaju, test za utvrđivanjetrudnoće treba obaviti istog dan kada ipropisivanje recepta i izdavanje leka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodutreba da budeurokuod7dana odpropisivanja recepta inegativnogtesta za utvrđivanjetrudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu, lekarski recept se može propisatiza terapiju koja će trajatinajviše 4 nedelje, u skladu sa režimima doziranja za odobrene indikacije(videti odeljak 4.2),a svimdrugimpacijentima za terapiju koja će trajatinajviše 12 nedelja .

Druga posebna upozorenja imereopreza priupotrebileka

Infarktmiokarda

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid prijavljen je infarkt miokarda, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika i tokom prvih 12 meseci kada je lek primenjivan u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pažljivo

pratiti i preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venskiiarterijskitromboembolijskidogađaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je povezana sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije primećen je u manjoj meri pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom, monoterapija lenalidomidomjebila povezana sa smanjenimrizikomodvensketromboembolije(prvenstveno tromboze dubokihvena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanomterapijomsa lenalidomidom(videtiodeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona jepovezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda icerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem meri kod terapije lenalidomidom u kombinacijisa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolijeje manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom kojisu lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanojterapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu –treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mere minimizacijesvihpromenljivih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodni tromboembolijski događaji u anamnezi, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovih pacijenata. Stoga, eritropoetski lekoviili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom kojisu na kombinovanojterapiji lenalidomidom ideksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL treba prekinuti primenu eritropoetskihlekova.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se obrate lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanjeruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod

pacijenata sa dodatnimtrombotičkim faktorima rizika. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljiveprocenepostojećih faktora rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaji, terapija se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može ponovo započeti sa početnom dozom nakon procene koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijomtokom terapijelenalidomidom.

Plućnahipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre započinjanja i tokom terapije lenalidomidom potrebno je pregledati pacijente, kako bi se utvrdiloprisustvoznakova isimptoma osnovnekardiopulmonalnebolesti.

Neutropenijaitrombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitarnu formulu, broj trombocita, vrednosti hemoglobina i hematokrita treba da se odrede na početku lečenja, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom, a zatim mesečno, kako bi se pratila pojava citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom, kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3.i4. ciklusu, a zatimna početkusvakogciklusa. Kod folikularnog limfoma, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje ciklusa 1 (28 dana), svake 2 nedelje tokom ciklusa 2 do 4, a zatim, na početku svakog ciklusa nakon toga. Možebitipotrebanprivremeni prekid terapije i/ili redukcija doze (videtiodeljak4.2).

U slučaju neutropenije, lekar treba da razmotriupotrebu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenta. Pacijente treba posavetovatida odmahprijavefebrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak4.8. Hemoragijskiporemećaji).

Istovremena primena lenalidomida sa drugimmijelosupresivnimlekovima treba da sesprovodiuzoprez.

Novodijagnostikovanimultiplimijelom:pacijentikojisu bilipodvrgnutiASCT ilečeniterapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapijeodržavanja.

Sveukupno, neutropenija stepena 4 opažena je sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakonpočetka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kaoštetan neželjeni događaj nastao tokom terapije, a koji vodi do prekida terapije lenalidomidom, prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije

održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da odmah prijavefebrilneepizode, možda ćebitipotrebanprivremeni prekidterapijei/ilismanjenjedoze(videtiodeljak 4.2)

Trombocitopenija stepena 3 i 4 je primećena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakonpočetka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kodpacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak4.8, Hemoragijski poremećaji)

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinacijisa bortezomibomideksametazonom

Neutropenija 4. stepena primećena je s manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomib i deksametazon (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Stadijum 4 febrilne neutropenije prijavljen je sa sličnom učestalošću kod RVd grupe i Rd grupe (0,0% prema 0,4%). Pacijente treba savetovati da odmah prijave epizode febrilnosti; može biti potrebno prekinuti terapiju i/ilismanjiti dozu (videti odeljak4.2).

Trombocitopenija stepena 3 ili 4 primećena je sa velikom učestalošću kod RVd grupe u poređenju sa Rd komparatorskomgrupom(17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečenilenalidomidomu kombinacijisa malomdozomdeksametazona

Neutropenija stepena 4 uočena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona, u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7%ugrupikoja jeprimala melfalan/prednizon/talidomid, videtiodeljak4.8).

Trombocitopenija stepena 3 i 4 uočena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečenilenalidomidomu kombinacijisa melfalanomiprednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (34,1%ugrupipacijenata lečenihmelfalanom,prednizonomilenalidomidom, nakončega jesledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% kodpacijenata lečenihs MPp+p;videtiodeljak4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijomMPR+R/MPR+pupoređenjusa 13,7%kodpacijenata lečenihsa MPp+p;videtiodeljak4.8).

Mutiplimijelom:pacijentisa najmanjejednomprethodnomterapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon;videtiodeljak4.8).Retkosuprimećeneepizodefebrilneneutropenijestepena 4(0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijaliplacebo/deksametazon; videtiodeljak4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i 4 (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videtiodeljak4.8).

Mijelodisplastičnisindromi

Terapija lenalidomidomkodpacijenata sa mijelodisplastičnimsindromompovezana jesa većomincidencom neutropenije stepena 3 i 4 i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak4.8).

Mantlćelijskilimfom

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).

Folikularnilimfom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijeanata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije stepena 3 ili 4 u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videtiodeljak4.8).

Poremećajifunkciještitastežlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitastežlezdeproverina početku ipratitokomterapije.

Perifernaneuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu za koji se zna da izaziva ozbiljnu perifernu neuropatiju. Nije uočeno povećanje učestalosti pojave periferne polineuropatije kada se u terapiji novodijagnostikovanog multiplog mijeloma lenalidomidom primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili kao monoterapija ili kod dugotrajneprimene lenalidomida.

Kombinacija lenalidomida sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i Sažetka karakteristika leka za bortezomib.

Reakcijarazbuktavanjatumoraisindromlizetumora

S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcije razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod pacijentata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti,

posebnotokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzimati odgovarajuće mere opreza.

Mantlćelijskilimfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa velikim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (engl. progression of disease, PD). Kod pacijenata sa TFR stepena 1 ili 2 u

ispitivanjima MCL-002 iMCL-001, simptomi TFR su lečeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje TFR treba doneti nakonpažljive kliničke procene svakog pojedinog pacijenta (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata koji su imali TFR stepena 1 i 2, simptomi reakcije razbuktavanja tumora lečeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenjeTFR-a treba donetinakonpažljive kliničkeprocenesvakog pojedinačnogpacijenta (videtiodeljke4.2 i4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokomprvogciklusa ili duže, kakojeklinički indikovano(videtiodeljke4.2 i4.8).

Opterećenje tumorskom masom Mantl ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ukoliko postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjenasmrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno6/28 (21%) (videtiodeljak5.1).

Neželjenidogađaji

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masomtokom1. ciklusa ugrupilečenojlenalidomidom bilisu neželjenidogađaji;7/11 (64%).

Stoga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videtiodeljak4.8)uključujućiznakereakcijerazbuktavanja tumora (TFR). Zaprilagođavanjedoze kodTFR videtiodeljak4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥5 cm u prečniku ili 3 lezije≥ 3 cm.

Alergijskereakcijeiozbiljnereakcijenakoži

Kodpacijenata lečenihlenalidomidom prijavljenisu slučajevialergijskihreakcija/reakcija preosetljivosti uključujućiangioedem, anafilaktičku reakciju iozbiljne neželjene reakcije na koži, uključujućiStevens-Johnson-ov sindrom(SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek s eozinofilijom i

sistemskim simptomima (DRESS) (videtiodeljak4.8).

Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i da ih uputeda odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi razviju. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESSi više se ne sme uvoditi nakon prekida zbog ovih reakcija. Privremeni prekid ili obustavljanje primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži u zavisnosti od njihove ozbiljnosti. Pacijente koji su prethodno imali alergijskereakcije tokom lečenja talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturiprijavljena mogućnost pojave unakrsnereakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa anamnezomozbiljnogosipa povezanogsa primenomtalidomida nebitrebaloda primaju lenalidomid.

Drugiprimarnimaligniteti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (engl. second primary malignancies -SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). NeinvazivniSPMobuhvata karcinombazalnihćelija ikarcinomskvamoznihćelija kože. Većina invazivnihSPMsusolidnitumori.

U kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenjusa onima kojisu primalimelfalanukombinacijisaprednizonom(0,36na 100osoba-godina).

Povećanjestope incidencesolidnih tumora kao SPM od 2,12puta primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid(9ciklusa)ukombinacijisa melfalanomiprednizonom(1,57na 100osoba-godina)upoređenju sa onima kojisu primali melfalanu kombinacijisa prednizonom(0,74 na 100osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidomu kombinacijisa melfalanomiprednizonom(0,79 na 100osoba-godina).

Povećanjestope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta primećen je kodpacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), upoređenju sa talidomidomu kombinacijisamelfalanomiprednizonom(1,19na 100osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, incidenca hematoloških SPM je bila 0,00 -0,16 na 100 osoba-godina i incidenca solidnihtumora SPM0,21- 1,04na 100osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih malignih bolesti povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalobiga uzetiuobzir prilikomrazmatranja iupotrebeleka Melcetinutakvimslučajevima.

Stopa incidence hematoloških malignihbolesti, presvega AML, MDS imalignihbolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su primali lenalidomid nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu primali lenalidomid nakon

ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora bila je 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali lenalidomid nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu primali lenalidomidnakonASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za kancer radi utvrđivanja pojave SPM i započneterapiju akojeindikovano.

ProgresijabolestiuakutnumijeloidnuleukemijukodMDS malogilisrednjeg-1rizika

Kariotip

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, povezane su sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju poremećajdeleciju 5q. U kombinovanojanalizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanicisa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativnirizik za progresiju bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kodpacijenata sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću delecijom 5q bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kodpacijenata sa delecijom5qijednomdodatnimcitogenetskimporemećajem.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kod MDS povezanogsa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikomnijepoznat.

TP53status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do25% pacijenata sa MDS malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanimrizikomodprogresijebolestiu akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Unaknadnojanalizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentne vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53) i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videtiodeljak4.8).

Progresijaudrugemalignebolestikodmantlćelijskoglimfoma

Kod mantl ćelijskog limfoma, kao mogući rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomskiobliciraka kože(engl. non-melanomaskin cancer, NMSC).

Drugeprimarnemalignebolestikodfolikularnoglimfoma Urelapsnoj/refraktornojstudijiindolentnog ne-Hodgkin-ovoglimfoma (engl. Indolent Non Hodgkin

Lymphoma, iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primećen povećani rizik od SPM-a u grupikoja jeprimala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupomkoja jeprimala placebo/rituksimab. Hematološki SPM AML-a dogodio se u 0,29 na 100osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških i solidnih tumorskih SPM (isključujući nemelanomski kancer kože) iznosila je0,87 na 100 osoba-godina u grupikoja jeprimala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab s medijanom praćenja 30,59 meseci(raspon0,6do50,9 meseci).

Nemelanomski kanceri kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinomebazalnihćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog uočavanja razvoja SPM-a. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti uobzir ipotencijalnu korist lenalidomida irizikod SPM-a.

Poremećajifunkcijejetre

Insuficijencija jetre, uključujućislučajevesa smrtnimishodom, prijavljena je kodpacijenata lečenih lenalidomidomu kombinovanojterapiji:prijavljenisu akutna insuficijencija jetre, toksičnihepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviticitolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lekomizazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima faktori rizika mogu biti prethodnopostojeća virusna bolest jetre, povećanepočetne vrednosti enzima jetre i moguće lečenjeantibioticima.

Čestosu prijavljenineuobičajenirezultatitestova funkcije jetre, a uglavnomsu biliasimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početnevrednosti može se razmotritiprimena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle određene vrednosti u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezanisa oštećenom funkcijomjetre.

Infekcijasailibezneutropenije

Pacijentisa multiplimmijelomomsklonisurazvojuinfekcija uključujućipneumoniju.

Viša stopa infekcija je zabeležena sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom nego uz MPT kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, i sa terapijomodržavanja lenalidomidomupoređenjusa placebomkodpacijenata sanovodijagnostikovanim multiplimmijelomomkojisu bilipodvrgnuti transplantacijiautolognih matičnihćelija.

Infekcije ≥ stepena 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivopratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znakinfekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućitida seranimzbrinjavanjemumanjitežina.

Virusnareaktivacija

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji su primali lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpeszostera ilivirusa hepatitisa B(HBV).

Nekiodslučajeva reaktivacije virusa imalisusmrtniishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtevalo privremen ili trajni prekid terapijelenalidomidomiodgovarajućeantivirusnolečenje.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je retko prijavljena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insufucijencije jetre, rezultujućiprekidomterapijelenalidomidom iadekvatnomantivirusnom terapijom. Statusinfekcije virusomhepatitisa Bbitrebalo da seutvrdiprezapočinjanja terapije

lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalistom za lečenje infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri primeni lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcijetokom terapije.

Progresivnamultifokalnaleukoencefalopatija

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primeni lenalidomida. PML je bila zabeležena nekoliko meseci do nekoliko godina nakon terapije lenalidomidom. Ovislučajevisu generalnobili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno primali deksametazon ili su predhodno lečeni nekom drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o svojoj terapiji, jer onimogu primetitisimptome kojihpacijent nijesvestan.

Procena za PML treba da se zasniva na neurološkom pregledu, snimanju mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanomreakcijom polimeraze (PCR) ilibiopsijom mozga sa testiranjem na JCV. NegativanPCR test na JCV ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procenjivanje pacijenta mogu biti potrebni ukolikosene možepostavitialternativna dijagnoza.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko sePML potvrdi, lenalidomidse mora trajno prekinuti.

Pacijentisanovodijagnostikovanimmultiplimmijelomom

Postojala je veća stopa intolerancije (neželjene reakcije stadijuma 3 ili 4, ozibljne neželjene reakcije, prekid terapije) kod pacijenata starijih od 75 godina, ISS stadijum 3, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji. Pacijente treba pažljivo proceniti zbog njihove sposobnosti da tolerišu lenalidomid u kombinaciji, uzimajući u obzir starost, ISS stadijum 3, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videtiodeljak 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakteprijavljena je kodpacijenata kojisu primalilenalidomidu kombinacijisa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancijanalaktozu

Lek Melcetinsadržilaktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktazeiliglukozno-galaktoznommalapsorpcijomnesmeju koristitiovajlek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Eritropoetskelekove ilidruge lekove koji mogu povećatirizik odtromboze, kaoštoje hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji

lenalidomidomideksametazonom(videtiodeljke4.4 i4.8).

Oralnikontraceptivi

Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid, testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zato se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slabdo umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom lečenja. Moraju se preduzeti efikasne mereza sprečavanjetrudnoće(videtiodeljke4.4 i4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenihdoza od10 mg lenalidomida nije imala uticajna farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticajna varfarinnijepoznat. Savetujesepažljivopraćenjekoncentracije varfarina tokom terapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) povećala je izloženost digoksina u plazmi za 14% uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90% [0,52%- 28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zato se savetuje praćenjekoncentracije digoksina tokomterapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvihnedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput dnevno) nije imala kliničkiznačajanefekatna farmakokinetikuponovljenihdoza lenalidomida (25mgjedanputdnevno).

Interakcijesainhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema kliničkiznačajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak4.4), osimu slučaju kada postojipouzdandokaz da pacijentkinja nema potencijalda rađa.

Ženeureproduktivnomperiodu/Kontracepcija kodmuškaracaižena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu metedu kontracepcije. Ukoliko žena na terapiji lenalidomidomzatrudni, terapija se mora prekinuti i pacijentkinju treba uputiti na pregled i savetovanje

lekaru koji je specijalizovanili ima iskustva u teratologiji. Ukoliko partnerka pacijenta muškog pola koji uzima lenalidomidzatrudni, preporučuje se da se partnerka uputi na pregled isavetovanjelekaru koji je specijalizovan ili ima iskustva u teratologiji.

Lenalidomid je tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u izuzetno malim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ove aktivne supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak5.2). Kaomera opreza i imajućiu vidu posebnepopulacijesa produženim poluvremenom eliminacije, kao što je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondome tokom trajanja terapije, za vreme privremenog prekida lečenja inedelju dana nakon prestanka lečenja ukolikoje njihova partnerka trudna ili je u reproduktivnom periodu, a ne koristikontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljneživotnougrožavajućeurođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće(videtiodeljak4.3).

Dojenje

Nijepoznatoda liselenalidomid izlučujeu majčino mleko. Zbogtoga dojenjetreba prekinutitokomterapije lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200-500 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno 10 mg, na osnovu telesne površine) nije pokazalo neželjene efekte na plodnost iparentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnosti upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Umor, vrtoglavica,pospanost,vertigoizamućenvidsuprijavljenikodupotrebelenalidomida.Zbog togajepotrebnapažnjapri upravljanjuvozilimairukovanjumašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom perioda terapijeodržavanja. UIFM2005-02, neželjena dejstva su bila samoizperioda terapijeodržavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥5%) sa terapijom održavanja lenalidomidom u odnosu na placebosu bila:

Pneumonije(10,6%, kombinovanitermin) izIFM2005-02

Plućneinfekcije(9,4%[9,4%nakonpočetka terapijeodržavanja])izCALGB100104

U studiji IFM 2002-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebosubila neutropenija (60,8%),bronhitis(47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis(34,8%), mišićni spazmi(33,4%), leukopenija (31,7%),astenija (29,7%),kašalj(27,3%),trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis(22,5%)ipireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3%[61,6%]),dijareja (54,5%[46,4%]), osip(31,7%[25,0%]), infekcijegornjih disajnihputeva (26,8%[26,8%]), umor (22,8%[17,9%]), leukopenija (22,8%[18,8%])ianemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinaciji sa bortezomibomi deksametazonom

U SWOG S0777 studiji, ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonombila su:

hipotenzija (6,5%) infekcija pluća (5,7%) dehidratacija (5,0%)

Neželjena dejstva primećena češće sa lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su: zamor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinaciji sa malom dozomdeksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće(≥ 5%) za lenalidomidu kombinacijisa malom dozom deksametazona (RdiRd18) negoza melfalan, prednizonitalidomid(MPT) bila su:

pneumonija (9,8%)

insuficijencija bubrega (uključujućiakutnuinsuficijenciju)(6,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), zamor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjenapetit (23,1%), kašalj(22,7%), pireksija (21,4%)imišićnispazmi(20,5%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidomukombinaciji sa melfalanomiprednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

febrilna neutropenija (6,0%) anemija (5,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija

(22,0%).

Multiplimijelom:pacijentisanajmanjejednomprethodnomterapijom

U dve placebo kontrolisane studije faze 3, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je primalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351pacijent jeprimaokombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće pri primeni kombinacije lenalidomid/deksametazon nego pri primenikombinacijeplacebo/deksametazon,bila su:

venska tromboembolija (duboka venska tromboza iplućna embolija)(videtiodeljak4.4) neutropenija stepena 4(videtiodeljak4.4)

Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su: zamor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%),trombocitopenija (21,5%)iosip(21,2%).

Mijelodisplastičnisindrom

Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze 2 i jednu studiju faze 3 (videti odeljak 5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze 3, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primaloplacebotokomduploslepefazestudije.

Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

venskutromboemboliju(duboka venska tromboza, plućna embolija)(videtiodeljak4.4) neutropenijustepena 3i4, febrilnuneutropenijuitrombocitopenijustepena 3 i4(videtiodeljak4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze 3 češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), zamor (18,1%) i grčevimišića (16,7%).

Mantlćelijskilimfom

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenata uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze II MCL-002 (videtiodeljak5.1).

Osimtoga, utabeli3prikazana suineželjena dejstva izdodatnogispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja suuispitivanjuMCL-002češćeprimećena (sa razlikomodnajmanje2 postotna boda) ugrupilečenojlenalidomidomu poređenju sa kontrolnomgrupom bila su:

Neutropenija (3,6%)

Plućna embolija (3,6%) Dijareja (3,6%).

Najčešće primećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%)iosip(uključujućialergijskidermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijentisa velikimopterećenjemtumorskommasomna početku, podpovećanimsu rizikomodpreuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%)odnosno6/28 (21%) (videti odeljak5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskommasomugrupikoja jeprimala lenalidomidupoređenjusa 1/28(4%)ukontrolnojgrupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupilečenojlenalidomidombilisu neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije≥ 3 cm.

Folikularnilimfom

Sveukupni bezbedonosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 bolesnika iz NHL-007 randomizovane, kontrolisane studije faze 3. Osim toga, u tabelu 5 uključena su neželjena dejstva iz podržavajuće studije NHL-008.

Ozbiljna neželjena dejstva uočena najčešće (s razlikom od najmanje 1 procentualnog boda) u ispitivanju NHL-007 u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2,7%)

• plućna embolija (2,7%)

• pneumonija (2,7%)

U studiji NHL-007 neželjena dejstva češće uočena u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom placebo/rituksimab (sa najmanje 2% većom učestalošću među grupama) bila su neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj(21,9%) i zamor (21,9%).

Tabelarniprikazneželjenihdejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom navedene su u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalostje definisana kao: veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do

<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne možeseprocenitina osnovu dostupnih podataka).

U tabelama u nastavku neželjena dejstva su navedena u okviru odgovarajuće kategorije na osnovu najveće učestalosti koja jeprimećena u nekomodglavnihkliničkihispitivanja.

Sažetitabelarniprikazneželjenihdejstavazamonoterapijukod multiplogmijeloma(MM)

Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebou pivotalnimstudijama za multiplimijelom(videtiodeljak5.1).

Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomomlečenihterapijomodržavanjalenalidomidom

Klasasistema organa/Preporučenitermin

Infekcijeiinfestacije

Neoplazme-benigne, malignei neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećajikrviilimfnog sistema

Poremećajimetabolizmai ishrane

Poremećaji nervnogsistema

Vaskularniporemećaji

Respiratorni, torakalni i medijstinalniporemećaji

Gastrointestinalniporemećaji

Svaneželjenadejstva/učestalost

Veoma često pneumonije◊,a,

infekcija gornjih disajnih puteva, neutropenijska infekcija, bronhitis◊,

influenca◊, gastroenteritis◊, sinuzitis, nazofaringitis, rinitis

Često infekcija◊,

infekcija urinarnogtrakta◊*, infekcija donjih disajnih puteva, infekcija pluća◊

Često mijelodisplastičnisindrom◊,*

Veoma često neutropenija^,◊

febrilna neutropenija^,◊ trombocitopenija^,◊, anemija

leukopenija◊ limfopenija

Veoma često hipokalemija

Veoma često parestezija

Često

periferna neuropatijac Često

plućna embolija◊,* Veoma često kašalj

Često dispneja◊ rinoreja Veoma često dijareja konstipacija

boluabdomenu mučnina

Neželjenadejstvaleka3. do4. stepena/učestalost

Veoma često pneumonije◊,a neutropenijskainfekcija

Često sepsa◊,b, bakterijemija,

infekcija pluća◊, bakterijskainfekcija donjih disajnihputeva,

Bronhitis◊, influenca◊, gastroenteritis◊, herpes zoster◊, infekcija◊

Veoma često neutropenija^,◊ , febrilna neutropenija^,◊ , trombocitopenija^,◊ , anemija,

leukopenija◊ , limfopenija Često pancitopenija◊ Često hipokalemija dehidratacija Često glavobolja

Često

tromboza dubokihvena ^,◊,d

Često dispneja◊

Često dijareja, povraćanje mučnina

Često povraćanje

bolugornjemabdomenu

Hepatobilijarniporemećaji

Poremećajikožeipotkožnog tkiva

Poremećajimišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva

Opštiporemećajiireakcije na mestuprimene

Veoma često izmenjenirezultatiispitivanja funkcijejetre

Veoma često osip

suva koža Veoma često mišićnispazmi

Često mijalgija

bolumišićno-koštanomtkivu Veoma često

umor astenija pireksija

Često izmenjenirezultatiispitivanja funkcijejetre

Često osip pruritus

Često umor astenija

◊ Neželjenadejstvaprijavljenakaoozbiljnaukliničkimispitivanjimakod pacijenatasaNDMMkojisubili podvrgnuti ASCT * Odnosisesamonaozbiljnaneželjenadejstva

^ Videti odeljak4.8Opisodabranihneželjenihdejstava

a “Pneumonije” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonijakoju uzrokuje Pneumocystisjirovecii, pneumonija, pneumonijakojuuzrokujeKlebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna paneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa,septički šok,stafilokoknasepsa

c “Perifernaneuropatija”je kombinovani termin zaneželjenadejstva koji uključujesledeće preporučenetermine:perifernaneuropatija, perifernasenzornaneuropatija, polineuropatija

d “ Tromboza dubokih vena ” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: tromboza dubokihvena, tromboza, venskatromboza

Sažettabelarniprikazneželjenihdejstavazakombinovanuterapijumultiplogmijeloma(MM)

Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su primale komparator u pivotalnim studijama za multipli mijelom(videtiodeljak5.1).

Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, deksametazonomilisa melfalanomiprednizonom

Klasa sistema Svaneželjenadejstva/učestalost organa/Preporučeni

termin

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u ispitivanjima raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze nekipacijentisu bili izloženi dozama do400 mg. Glavnitoksični efekti koji su ograničavali dozu lenalidomida bili su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja savetuju se suportivnemere.

Farmakoterapijskagrupa:Imunosupresivi; ostaliimunosupresivi ATC šifra: L04AX04

Mehanizamdejstva

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-ring E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se vezuje na oštećeno mesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama, lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros, koji su limfocitni transkripcioni faktori, što vodi do njihove ubikvitinacijeinaknadnedegradacije, a rezultat sucitotoksičniiimunomodulatorni efekti.

Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i pojačava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma i one sa delecijom hromozoma 5), pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i ćelijama prirodnim ubicama (engl. Natural Killer, NK) i povećava broj NK ćelija, T ćelija i NK T ćelija. U slučaju mijelodisplastičnih sindroma sa delecijama hromozoma (MDS Del(5q)), pokazalo se da lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon takoštopovećava apoptozu ćelija sa delecijom5q.

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku citotoksičnosti zavisnu od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) idirektnu apoptozu tumora u ćelijama folikularnoglimfoma.

Mehanizam delovanja lenalidomida takođe uključuje dodatne aktivnosti kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelijai formiranje mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnihćelija iinhibira stvaranjeproinflamatornihcitokina u monocitima (npr. TNF-αiIL-6).

Klinička efikasnostibezbednost

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u šest ispitivanja faze III kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze II kod mijelodisplastičnog sindroma i jednog ispitivanja faze II kod mantl ćelijskog limfoma i jednog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze IIIb kod iNHL, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostikovanimultiplimijelom

Terapija održavanja lenalidomidomkodpacijenata kojisubilipodvrgnuti ASCT

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3 sa dve paralelne grupe pacijenata: CALGB100104 iIFM2005-02.

CALGB100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim multiplim mijelomom koji zahteva lečenje i bez prethodneprogresije nakon početneterapijesu biliprikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT, u grupe koje su kao terapiju održavanja primale lenalidomid ili placebo. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koje se ponavljaju (sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca, ako nije postojala toksičnost koja ograničava ovu dozu), aterapija jetrajala bezprekida svedoprogresijebolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrtnog ishoda, kojeseprvo dogodi; studija nije omogućila parametar praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu lenalidomida i 229 pacijenata u grupu placeba. Demografski podaci, kao i

karakteristikepacijenata kojesu povezanesa bolešću, bilisu uravnoteženiu obegrupe.

Studija više nije bila slepa na preporuku Komisije za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu privremenu (interim) analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu u grupu koja prima lenalidomidpreprogresijebolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, koristeći prekid (engl. cut-off) od 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 meseci (95% CI NP, NP) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 19,0meseci(95% CI 16,2;25,6)ugrupi koja jeprimala placebo.

Korist u smislu preživljenja bez progresije bolesti uočena je u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom i u podgrupipacijenata kojinisu postiglipotpuni odgovor.

Rezultatistudije, koristećiprekid od01. februara 2016,prikazanisu uTabeli7.

Tabela7:Sažetakukupnihpodatakaoefikasnosti

Lenalidomid (N = 231)

Placebo (N = 229)

PFSpremaproceniistraživača Medijanaa trajanja PFS,meseci(95%CI)b HR[95%CI]c; p-vrednost

PFS2e

Medijanaa PFS2vremena,meseci(95%CI)b HR[95%CI]c;p-vrednost

56,9 (41,9;71,7) 29,4 (20,7;35,5) 0,61 (0,48;0,76);<0,001

80,2 (63,3;101,8) 52,8 (41,3;64,0) 0,61 (0,48;0,78);<0,001

Ukupnopreživljavanje

Medijanaa OSvremena, meseci(95%CI)b 111,0 (101,8;NP) 84,2 (71,0;102,7)

8-godišnja stopa preživljavanja,%(SE) HR [95%CI]c; p-vrednostd

60,9 (3,78) 44,6 (3,98) 0,61(0,46;0,81);<0,001

Praćenje

Medijanaf (min, max), meseci:svipreživelipacijenti 81,9 (0,0;119,8) 81,0 (4,1;119,5) CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika (hazard ratio); max = maksimum; min = minimum; NP= nije procenljivo; OS =

ukupno preživljavanje(engl. overall survival); PFS= preživljavanjebezprogresije; aMedijanajezasnovananaKaplan-Meierproceni.

b 95%CIintervalpouzdanostiokomedijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojima se upoređuju funkcije hazarda udružene sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan-Meier-ove krive razlika između grupa sanavedenom terapijom.

e Eksploratorni parametar praćenja(PFS2). Lenalidomid koji suprimili ispitanici koji su iz grupe koja je primala placeboprešli u grupu koja jeprimalalenalidomidpreprogresijebolesti nakonotkrivanjaslepešifreispitivanja, nijesesmatraoterapijom druge linije.

f PraćenjemedijanenakonASCT zasvepreživeleispitanike. Podaci zaključeni:17. decembra2009. i 01. februara2016.godine.

IFM2005-02

Pacijenti prikladni za ispitivanje bili su oni koji su mlađi od 65 godina u vreme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti ASCT i koji su postigli najmanje jedan stabilan odgovor na bolest u vreme hematološkog oporavka. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju, sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca, ako nije postojala toksičnost koja

ograničava dozu), posle 2 ciklusa konsolidacije sa lenalidomidom (25 mg dnevno, od 1. do 21. dana tokom 28-dnevnog ciklusa). Lečenjejetrajalobez prekida svedoprogresijebolesti.

Primarni parametar praćenja je bio PFS, definisan kao vreme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrtnog ishoda, koje se pre dogodilo; studija nije omogućila parametar praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno 614 pacijenata je bilo randomizovano: 307 pacijenata u grupi koja je primala lenalidomid i 307 pacijenata uplacebogrupi.

Studija više nije bila slepa na preporuku Komisije za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaska praga za prethodno planiranu interim analizu PFS-a. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijenti koji su primali placebo nisu prešli u grupu koja je primala lenalidomid pre progresije bolesti. Grupa koja je primala lenalidomid je prekinuta, kao proaktivna mera bezbednosti, nakon što je primećen disbalans s obziromna drugeprimarne malignebolesti(videtiodeljak4.4).

Rezultati PFS prilikom otkrivanja slepe šifre u studiji, nakon prethodno planirane interim analize, do datuma zaključenja podataka 7. jula 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 meseca) pokazali su smanjenje rizika od 48% od progresije bolesti ili smrtnog ishoda u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 meseci (95% CI 35,7; 42,4) u grupi koja je primala lenalidomid prema 22,8meseci(95% CI20,7; 27,4)uplacebogrupi.

Korist u smislu preživljavanja bez progresijebolestibila je manja u podgrupipacijenata sa potpunim odgovoromnegou grupipacijenata koji nisu postiglipotpuniodgovor.

Ažurirani PFS, do datuma zaključenja podataka 01. februara 2016. (96,7 meseci praćenja) nastavlja da pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS-a je bila 44,4 meseca (39,6; 52,0) u grupi koja je primala lenalidomid prema 23,8 meseci (95% CI 21,2; 27,3) u placebo grupi. Za PFS2, uočeni HR je bio 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog PFS2 je bila 69,9 meseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupikoja je primala lenalidomid prema 58,4 meseca (95% CI 51,1; 65,0) u placebo grupi. Za OS, uočeni HR je bio 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p =0.355) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 meseci(95% CI 88,8; NE) u grupi koja je primala lenalidomid prema 88,1 meseci (95% CI 80,7; 108,4) u placebogrupi.

Primena lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju usloveza transplantaciju matičnihćelija

U SWOG S0777 studiji procenjeno je dodavanje bortezomiba osnovi koju čine lenalidomid i deksametazon, kao početna terapija, praćena kontinuiranom primenom Rd do progresije bolesti, kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji, ili ne ispunjavaju uslove transplantaciju ili ispunjavaju uslove za transplantaciju, alinisu planirani za skoru transplantaciju matičnihćelija.

Pacijenti u grupi koja je primala lenalidomid, bortezomib i deksametazon (RVd) primali su lenalidomid u dozi od25 mg/danoralno, 1-14. dana, bortezomib intravenski u doziod1,3 mg/m2telesne površine, 1, 4, 8. i

11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg/dan oralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana tokom 21-dnevnog ciklusa koji se ponavlja (24 nedelje). Pacijenti u grupi koja je primala lenalidomid i deksametazon (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dnevno oralno, 1-21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno, 1, 8, 15. i 22. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju, do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti u obe grupe su nastavili uzimanje u kontinuitetu Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno, 1-21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno 1, 8, 15. i 22. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju. Terapiju jetrebalonastavitidoprogresijebolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 pacijenata koji su bili uključeni u studiju, 263 pacijenata je randomizovano u RVd grupu i 260 pacijenata je randomizovano u Rd grupu. Demografski podaci, kao i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću, bilisu uravnoteženiu obegrupe.

Rezultati PFS, procenjeni od strane IRAC (engl. Independent Response Adjudication Committee), u vreme primarne analize do datuma zaključenja podataka 05.novembar 2015. (praćenje u trajanju od 50,6 meseci) pokazuju 24%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda, u korist RVd (HR=0,76; 95% Cl 0,61, 0,94; p=0,010). Medijana ukupnog PFS je bila 42,5 meseci (95% CI 34,0; 54,8) u RVd grupi u odnosu na 29,9 meseci (95% CI 25,6; 38,2) u Rd grupi. Primećena je korist, bez obzira na ispunjavanje uslova za transplantaciju matičnihćelija.

Rezultati studije, koristeći datum zaključenja 01.decembar 2016, gde je medijana ukupnog vremena preživaljavanja pacijenata bila 69,0 meseci, prikazani su u tabeli 8. Korist u prilog RVd grupe primećena je bez obzira na ispunjavanjeuslova za transplantaciju matičnihćelija.

Tabela8. Sažetiprikazukupnihpodatakao efikasnosti

Početnaterapija

PFSpremaproceni IRAC (meseci) Medijanaa trajanja PFS-a, meseci(95%CI)b

RVd

(3-nedeljni ciklus x 8) (N=263)

41,7 (33,1;51,5)

Rd

(4-nedeljni ciklus x 6) (N=260)

29,7 (24,2;37,8)

HR[95%CI]c; p-vrednostd 0,76 (0,62;0,94);0,010

Ukupnopreživljavanje(meseci)

Medijanaa vremena OS, meseci(95%CI)b 89,1 (76,1;NP) 67,2(58,4;90,8) HR[95%CI]c;p-vrednostd 0,72 (0,56;0,94);0,013

Odgovor-n(%)

Ukupniodgovor:CR, VGPRiliPR ≥VGPR

Praćenje(meseci)

Medijanae (min, max):svipacijenti

199 (75,7) 153 (58,2)

61,6 (0,2; 99,4)

170 65,4) 83 (31,9)

59,4 (0,4; 99,1)

CI= interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenljivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS=preživljavanjebezprogresijebolesti;

aMedijanajezasnovananaKaplanMeier-ovoj proceni. b Obostrani 95%CIinterval pouzdanosti okomedijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojima se upoređuju funkcije hazarda udružene sa navedenim terapijskim grupama(RVd:Rd)

d p-vrednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu e Medijana praćenja računata je od datuma randomizacije Podaci zaključeni:01.decembra2016.

Ažurirani OS rezultati, koristeći datum zaključenja podataka 01.maj 2018. (medijana praćenja preživelih ispitanika 84,2 meseca) nastavljaju da pokazuju prednost za OS u korist RVd: HR= 0,73 (95% Cl 0,57; 0,94; p=0,014). Odnos pacijenata koji su preživeli nakon 7 godina je bio 54,7% u RVd grupi prema 44,7% u Rd grupi.

Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnihćelija

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) na 3 grupe pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, ako

su bili mlađi od 65 godina, nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija, jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog cene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedelje, grupa Rd18]) sa melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) primenjivanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedelje). Pacijenti su bili randomizovani(1:1:1) u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) iprema zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana tokom 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno danima 1, 8, 15. i 22. tokom svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (videti odeljak 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno danima 1, 8, 15. i 22. tokom svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulacionu terapiju (heparin male molekularne mase, varfarin, heparin, malu dozu aspirina).

U studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenta, od toga je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo randomizovano na MPT. Demografski podaci, kao i karakteristike pacijenta povezane sa bolešću bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr]<30mL/min). Medijana starostiu3grupeiznosila je73 godine.

U tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) sa datumom zaključenja podataka 03. marta 2014. dobijeni u obnovljenoj analizi, u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanikebila 45,5 meseci:

Tabela9:Sažetakukupnihpodatakaoefikasnosti

PFSpremaproceniispitivača

Rd

(N = 535)

Rd18 (N = 541)

MPT (N = 547)

(meseci)

Medijanaa trajanja PFS-a, meseci (95% CI)b 26,0(20,7, 29,7) 21,0(19,7, 22,4) 21,9(19,8, 23,9) HR[95%CI]c; p-vrednostd

Rdvs MPT RdvsRd18 Rd18 vs MPT PFS2e (meseci)

Medijana trajanja PFS-a, meseci (95% CI)b

0,69(0,59;0,80);<0,001 0,71(0,61;0,83);<0,001 0,99(0,86;1,14); 0,866

42,9(38,1;47,4) 40,0(36,2;44,2) 35,0(30,4;37,8)

HR[95%CI]c; p-vrednostd Rdvs MPT

RdvsRd18 Rd18 vs MPT

0,74 (0,63;0,86);<0,001 0,92(0,78;1,08);0,316 0,80(0,69;0,93);0,004

Ukupnopreživljavanje(meseci)

Medijanaa vremena OS, meseci(95%CI)b 58,9 (56,0; NP) 56,7 (50,1; NP) 48,5(44,2;52,0) HR[95%CI]c; p-vrednostd

Rdvs MPT RdvsRd18 Rd18 vs MPT

0,75(0,62;0,90);0,002 0,91(0,75;1,09);0,305 0,83(0,69;0,99);0,034

Praćenje(meseci)

Medijanaf (min, max):svipacijenti

40,8(0,0;65,9) 40,1(0,4;65,7) 38,7(0,0, 64,2)

Odgovor mijelomag n(%) CR

VGPR PR

Ukupniodgovor:CR, VGPR, iliPR Trajanjeodgovora(CR+PR)h - (meseci) Medijanaa (95% CI)b

81 (15,1) 152 (28,4) 169 (31,6) 402 (75,1)

35,0(27,9;43,4)

77 (14,2) 154 (28,5) 166 (30,7) 397 (73,4)

22,1(20,3;24,0)

51 (9,3) 103 (18,8) 187 (34,2) 341 (62,3)

22,3(20,2;24.9)

AMT= terapijaprotivmijeloma;CI= intervalpouzdanosti;CR=potpuni odgovor;d = maladoza deksametazona;HR

= hazard ratio; IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procenu odgovora (engl. Independent Response Adjudication Committee, IRAC); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; P = prednizon;PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; Rd = Rd davan dodokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan za 18 ciklusa; SE = standardna greška(engl. standard error); T = talidomid; VGPR = vrlodobarparcijalni odgovor (engl. very good partial response); vs=prema(engl.versus)

a Medijanajezasnovanana Kaplan-Meier-ovoj proceni. b 95%CIokomedijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenimterapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan-Meier-ove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorniparametar praćenja(PFS2) fMedijanajeunivarijantnastatistička mera bezprilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procena odgovora tokom faze lečenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora. Datumzaključenja podatakabioje24. maj 2013).

h Podaci zaključeni24. maja2013.

Lenalidomid u kombinacijisa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja kod pacijenata kojine ispunjavaju usloveza transplantaciju

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se poredila terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje, do progresije bolesti, sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti ( 75 prema > 75 godina) istadijumu bolesti(ISS; stadijumiI iII prema stadijumu III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju) kao indukcione terapije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralnood1. do21. dana u28-dnevnimciklusima kojiseponavljaju, doprogresijebolesti.

U studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanjejebilouključenoukupno459pacijenata,odtoga je152pacijenta bilorandomizovanona MPR+R, 153 pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci, kao i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću pre ispitivanja, bile su dobro ujednačene u sve 3 grupe; naročito, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sledeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R iMPR+pi72godineu grupiMPp+p.

U tabeli 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013, gde je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62,4 meseca.

Tabela10:Sažetakukupnihpodatakaoefikasnosti

PFSpremaproceniispitivača (meseci) Medijanaa trajanja PFS-a, meseci (95%CI)

HR[95%CI];p-vrednost

MPR+R (N = 152)

27,4(21,3;35,0)

MPR+p (N = 153)

14,3(13,2;15,7)

MPp+p (N = 154)

13,1(12,0;14,8)

MPR+Rvs MPp+p MPR+Rvs MPR+p MPR+pvs MPp +p PFS2 (meseci)¤

Medijanaa trajanja PFS,meseci(95%CI)

HR[95%CI];p-vrednost MPR+Rvs MPp+p MPR+Rvs MPR+p MPR+pvs MPp +p

0,37(0,27;0,50);<0,001 0,47(0,35;0,65);<0,001 0,78(0,60;1,01);0,059

39,7(29,2, 48,4) 27,8(23,1, 33,1) 28,8(24,3, 33,8)

0,70(0,54;0,92);0,009 0,77(0,59;1,02);0,065 0,92(0,71;1,19);0,051

Ukupnopreživljavanje(meseci)

Medianaa vremena OS, meseci(95%CI) 55,9(49,1;67,5) 51,9(43,1;60,6) 53,9(47,3;64,2)

HR[95%CI];p-vrednost

MPR+Rvs MPp+p MPR+Rvs MPR+p MPR+pvs MPp +p Praćenje(meseci)

0,95(0,70;1,29);0,736 0,88(0,65;1,20);0,43 1,07(0,79;1,45);0,67

Mediana (min, max):svipacijenti Odgovor mijelomapremaproceni ispitivačan(%)

CR PR

Stabilna bolest(SD)

Odgovor sene možeproceniti(NP) Trajanjeodgovora(CR+PR)prema proceniispitivača- meseci Medijanaa (95% CI)

48,4(0,8;73,8)

30 (19,7) 90 (59,2) 24 (15,8) 8 (5,3)

26,5(19,4;35,8)

46,3(0,5;71,9)

17 (11,1) 99 ( 64,7) 31 (20,3) 4 (2,6)

12,4(11,2;13,9)

50,4(0,5;73,3)

9 (5,8) 75 (48,7) 63 (40,9) 7 (4,5)

12,0(9,4;14,5)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = hazard ratio; M = melfalan; NP = nije procenjivo; OS =ukupnopreživljavanje;p=placebo; P=prednizon;

PD = progresivna bolest; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = vrlo dobar parcijalniodgovor.

ªMedijanajezasnovananaKaplan-Meier-ovojproceni.

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definisan je za sve pacijente(ITT) kao vreme odrandomizacije do početka 3. linije terapijeprotivmijeloma(AMT)ilidosmrtisvihrandomizovanih pacijenata.

Dodatnapomoćnaispitivanjanovodijagnostikovanogmultiplogmijeloma

Otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) je sprovedena na 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta su bila randomizovana u grupu koja je primala lenalidomid/malu dozu deksametazona, a 223 pacijenta su bila randomizovana u grupu koja je primala lenalidolid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/standardnu dozu deksametazona su primali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa. Pacijentirandomizovani u grupu koja jeprimala lenalidomid/malu dozu deksametazona su primali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana i malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno 1, 8, 15. i 22. dan svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/mala doza deksametazona, 20 pacijenata

(9,1%) su imali bar jedan prekid doziranja u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, sa medijanom praćenja od 72,3 nedelje, primećena je niža smrtnost u grupi koja je primala lenalidomid/mala doza deksametazona 6,8% (15/220) u poređenju sa grupom koja je primala lenalidomid/standardna doza deksametazona 19,3% (43/223).

Međutim, kod dužeg praćenja, razlika u ukupnom preživljavanju u korist lenalidomida/male doze deksametazona,ima tendenciju smanjenja.

Multiplimijelomsanajmanjejednomprethodnomterapijom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo-kontrolisane studije faze III sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili prethodnu terapiju.

Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su primali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6 % su imali 65 ili više godina. Od 704 pacijenta, koliko ihje ispitivanou MM-009i MM-010studijama, 44,6 % suimali65 ilivišegodina.

U obe studije, pacijenti iz grupe koja je primala lenalidomid/deksametazon (len/deks) su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz grupe koja je primala placebo/deksametazon (placebo/deks) su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obe grupe su uzimali 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana, u prva 4 ciklusa terapije. Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U obe studije lečenje je trebalo nastaviti do progresije bolesti. U obe studije, bilo je dozvoljeno prilagođavanjedozeu zavisnostiodkliničkihilaboratorijskihnalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije je bio vreme do progresije bolesti (engl. time to progression – TTP). U MM-009 studiji je procenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u grupi koja je primala len/deks i 176 u grupi koja je primala placebo/deks, a u MM-010 studiji ukupno je procenjivan 351 pacijent; 176 ugrupikoja jeprimala len/deks i175 ugrupikoja jeprimala placebo/deks.

U obe studije, početne demografske karakteristike i karakteristike povezanesa bolešću bile su uporedive među len/deks i placebo/deks grupama. Obe populacije pacijenata su imale medijanu starosti od 63 godine i uporediv odnos muškaraca i žena. Status funkcionalnog stanja prema ECOG je bio uporediv između obe grupe, kaoibrojivrsta prethodnihterapija.

Prethodno planirane interim analize za obe studije pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno bolja (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon na osnovu primarnog parametra praćenja efikasnosti, vremena do progresije bolesti (medijana vremena praćenja 98,0 nedelja). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno veće nego u grupi koja je primala placebo/deks u obe studije. Rezultati ovih analiza su sledstveno doveli do otkrivanja šifara u obe studije kakobisepacijentima u deks/placebogrupiomogućiloda primeterapiju kombinacijomlen/deks.

Produženo praćenje analize efikasnosti je sprovedena sa medijanom praćenja od 130,7 nedelja. U tabeli 11

sumiranisu rezultatianalizepraćenja efikasnosti– objedinjenoza studijeMM-009 iMM-010.

U ovoj objedinjenoj produženoj analizi praćenja, medijana TTP je iznosila 60,1 nedelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata koji su primali len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedeljom (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata koji su primali placebo/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti je bilo 48,1 nedelju (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata koji su primali len/deks u poređenju sa 20,0 nedelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata koji su primali placebo/deks. Medijana trajanja terapije je iznosila 44,0 nedelje (min: 0,1; max: 254,9) za len/deks i 23,1 nedelju (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora (CR), parcijalnog odgovora (PR) i ukupnog odgovora (CR+PR) su ostale značajno više u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obe studije. Medijana ukupnog preživljavanja u produženim analizama praćenja je 164,3 nedelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su primali len/deks u poređenju sa 136,4 nedelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata koji su primali placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenta koji su bili randomizovani u grupu koja je primala placebo/deks, njih 170 primilo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon otvaranja šifara, objedinjene analize ukupnog preživljavanja pokazale su statistički značajnu prednost u preživljavanju za len/deks u poređenju sa placebo/deks (HR = 0,833; 95% CI= [0,687; 1,009],p=0,045).

Tabela11:Sažetakrezultataanalizeefikasnostioddatumapresekapodatakazaproduženopraćenje –objedinjene studijeMM-009 iMM-010 (datumipreseka23. jul2008.odnosno 02. mart 2008.)

Parametar praćenja

Vreme dodogađaja

Vreme do progresije Medijana [95%CI],nedelje

Preživljavanje bez progresije bolesti Medijana [95% CI],nedelje

Ukupno preživljavanje Medijana [95% CI],nedelje Jednogodišnja ukupna stopa preživljavanja Stopaodgovora

Ukupan odgovor [n, %] Kompletanodgovor [n, %]

len/deks (N=353)

60,1 [44,3; 73,1]

48,1 [36,4; 62,1]

164,3 [145,1;192,6] 82%

212 (60,1) 58 (16,4)

placebo/deks (N=351)

20,1 [17,7;20,3]

20,0 [16,1;20,1]

136,4 [113,1;161,7] 75%

75 (21,4) 11 (3,1)

HR [95% CI], p-vrednosta

0,350 [0,287;0,426], p <0,001

0,393 [0,326;0,473]p< 0,001

0,833 [0,687;1,009]p= 0,045

Odds ratio [95% CI], p-vrednostb

5,53 [3,97; 7,71], p<0,001 6,08[3,13;11,80], p<0,001

a:Dvostranilog-ranktest kojiporedi krivepreživljavanjaizmeđuterapijskihgrupa b:Dvostrani hi-kvadrattest (engl. chi-squaretest)sakorigovanimkontinuitetom

Mijelodisplastičnisindrom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida su procenjeni kod pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije zbog mijelodisplastičnog sindroma malog ili srednjeg - 1 rizika povezanih sa delecijom 5q citogenetskim poremećajem, kao i sa ili bez dodatnih citogenetskih poremećaja, u dve glavne studije: multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom studijom faza 3 sa 3 grupe ispitanika koji su primali dve doze oralnog lenalidomida (10 mg i 5 mg) u poređenju sa placebom (studija MDS-004); i multicentričnom, otvorenom studijom faze 2 sa jednom grupom koja je primala lenalidomid (10 mg) ( studija MDS-003).

Rezultati prikazani u nastavku odnose se na celu populaciju ispitivanu u MDS-003 i MDS-004; a rezultati za

populaciju sa izolovanomdelecijom5qprikazanisu odvojeno.

UstudijiMDS-004 u kojoj je205 pacijenata podjednakorandomizovanou grupe kojesu primale lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analiza primarne efikasnosti se sastojala od poređenja stope odgovora nezavisnosti od transfuzije u grupama koje su primale 10 mg i 5 mg lenalidomida u odnosu na grupe koje su primale placebo (dvostruko slepa faza 16 do 52 nedelje i otvorena faza do ukupno 156 nedelje). Kod pacijenata koji nisu imali dokaze o najmanjem eritroidnom odgovoru nakon 16 nedelja prekinuto je ispitivanje. Pacijenti koji su imali dokaza o najmanjem eitroidnom odgovoru, mogli su nastaviti terapiju sve do eritroidnog relapse, progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijentima, koji su na početku primali placebo ili 5 mg lenalidomida i nisu postigli ni najmanji eritroidni odgovor nakon lečenja od 16 nedelja, bilo je dozvoljeno da se prebace sa placeba na 5 mglenalidomida ili nastave kontinuirano lečenje lenalidomidomu većojdozi(5 mgdo10 mg).

U studiji MDS-003, u kojoj je 148 pacijenata primilo lenalidomid u dozi od 10 mg analizu primarne efikasnosti činila je procena efikasnosti terapije lenalidomidom u smislu postizanja hematopoetskog poboljšanja kodpacijenata sa mijelodisplastičnimsindromom malogilisrednjeg- 1rizika.

Tabela 12. Objedinjen prikaz rezultata efikasnosti - studija MDS-004 (dvostruko slepa faza) i MDS-

003, populacijasa nameromlečenja Parametar praćenja

Nezavisnostodtransfuzije (≥ 182dana)# Nezavisnostodtransfuzije

(≥ 56 dana)#

Medijana vremena donezavisnostiod transfuzije(nedelje)

Medijana trajanja nezavisnostiod transfuzije (nedelje)

10mg† N = 69

38 (55,1%)

42 (60,9%)

4,6

NR∞

MDS-004 N = 205 5mg†† N = 69

24 (34,8%)

33 (47,8%)

4,1

NR

Placebo* N = 67 4 (6,0%)

5 (7,5%)

0,3

NR

MDS-003 N = 148 10 mg N = 148

86 (58,1%)

97 (65,5%)

4,1

114,4

Medijana povećanja vrednosti Hgb, 6,4 5,3 2,6 5,6 g/dL

† Ispitanici lečeni sa10mglenalidomidatokom 21danciklusaod28 dana

†† Ispitanici lečenisa5mglenalidomidatokom 28danaciklusaod28dana

* Većina pacijenatakoji su bili na placebu su prekinuli dvostruko slepu terapiju usled izostajanja efikasnosti nakon 16 nedelja

terapije, preulaskauotvorenufazu #Povezanosapovećanjem vrednostiHgbod≥1g/dL ∞Nijedostignuto(t.j. medijananijedostignuta)

U MDS-004 ispitivanju, značajno veći udeo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su primali 10 mg lenalidomida je postigao primarni parametar praćenja nezavisnost od transfuzije (>182 dana) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (55,1% prema 6,0%). Među 47 pacijenata sa izolovanom Del (5q) citogenetskimporemećajem, lečenihsa 10 mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) je nezavisno od transfuzije eritrocita.

Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije u grupi koja je primala 10 mg lenalidomida je bila 4,6 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije nije postignuta ni u jednoj od grupa, ali bi trebalo da pređe dve godine za pacijente koji su primali lenalidomid. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina od početnognivoa u grupikoja jeprimala 10mglenalidomida bioje6,4 g/dL.

Dodatni parametri praćenja studije uključivali su citogenetski odgovor (u grupi koja je primala 10 mg

lenalidomida primećeni su veći ili manji citogenetski odgovori kod 30,0%, odnosno 24% ispitanika), procenu kvaliteta života povezanu sa zdravljem (engl. Health Related Quality of Life, HRQoL) i progresiju bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju, AML. Rezultati citogenetskog odgovora i HRQoL bili su u skladu sa rezultatima primarnogparametra praćenja ibilisu ukorist lečenju lenalidomidomupoređenju sa placebom.

U MDS-003 ispitivanju, veći udeo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su primali 10 mg lenalidomida (58,1%) postigli su nezavisnost od transfuzije (>182 dana). Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije bila je 4,1 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije bila je 114, 4 nedelje. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina bila je 5,6 g/dL. Veći ili manji citogenetski odgovori su primećeni kod 40,9%, odnosno 30,7% ispitanika.

Veliki udeo pacijenata koji su uključeni u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) su prethodno primili lekove za stimulaciju eritropoeze.

Mantlćelijskilimfom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze II, u poređenju sa primenom samo jednog leka prema izboru lekara ispitivača kod pacijenata koji su se pokazali refraktorni na poslednji režim lečenja ilisu imali odjednogdotrirelapsa (studija MCL-002). Uključenipacijentibilisustarostiodnajmanje18godina sa histološkidokazanimMCLibolešću merljivom CT-om. Uslov je bio da su pacijenti već primili najmanje jednu prethodnu terapiju kombinovanim hemioterapijskim režimom. Osim toga, u trenutku uključivanja u studiju, pacijenti nisu smeli da budu prikladni za intenzivnu hemioterapiju i/ili transplantaciju. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lenalidomid ili u kontrolnu grupu. Lečenje prema izboru lekara ispitivača izabrano je pre randomizacije, a sastojalo se od monoterapije hlorambucila, citarabina, rituksimaba, fludarabina ili gemcitabina.

Lenalidomidjeprimenjivanoralno25 mgjednomdnevnoprvih21 dana (od1. do21. dana)uponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa umerenom bubrežnom insuficijencijom su primali manju početnu dozu lenalidomida od 10 mg dnevno po istom rasporedu.

Demografski podaci na početku ispitivanja bili su uporedivi u grupi koja je primala lenalidomid i kontrolnoj grupi. Obe populacije pacijenata imale su medijanu starosti od 68,5 godina sa uporedivim odnosom pripadnika muškogiženskog pola. FunkcionalnistatusECOG biojesličanuobegrupe, kaoibroj prethodnihterapija.

Primarniparametar praćenja efikasnostistudije MCL-002 biojepreživljavanjebezprogresijebolesti(PFS).

Rezultateefikasnostiza populacijuza kojujenamenjenolečenje(engl. Intent-to-Treat,ITT)procenioje nezavisnikomitetza procenu(engl. IndependentReviewCommittee, IRC),aprikazanisuutabeliispod.

Tabela13: Sažetakrezultataefikasnosti– studijaMCL-002, populacijazakojuje namenjenolečenje

Grupa lečena lenalidomidom N = 170

Kontrolnagrupa

N = 84

PFS

PFS, medijanaa[95% CI]b (nedelje) SekvencijalniHR [95%CI]e

37,6[24,0;52,6] 22,7[15,9;30,1] 0,61[0,44;0,84]

Sekvencijalnilog-ranktest, p-vrednoste 0,004

Odgovora, n(%) Potpuniodgovor (CR) Parcijalniodgovor (PR) Stabilna bolest(SD)b Progresivna bolest(PD) Nijesprovedeno/nedostaje

ORR (CR, CRu, PR), n(%) [95% CI]c p- vrednost

8 (4,7) 60 (35,3) 50 (29,4) 34 (20,0) 18 (10,6)

68 (40,0)[32,58;47,78]

0 (0,0) 9 (10,7)

44 (52,4) 26 (31,0) 5 (6,0)

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

CRR(CR, CRu), n(%) [95%CI]c p-vrednoste

< 0,001

8 (4,7) [2,05;9,06] 0(0,0) [95,70;100,00] 0,043

Trajanjeodgovora, medijana[95%CI] (nedelje) 69,6[41,1;86,7] 45,1[36,3;80,9]

Ukupnopreživljavanje HR [95%CI]c

Log-ranktest, p-vrednost

0,89[0,62;1,28] 0,520

CI = interval pouzdanosti; CRR = stopa potpunog odgovora; CR = potpuni odgovor; CRu = nepotvrđeni potpuni odgovor; DMC = Komitet za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee); ITT = namenjeni za lečenje; HR =hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Međunarodni prognostički indeks za mantl ćelijski limfom (engl. MantleCell Lymphoma International Prognostic Index); NP = nije primenljivo; ORR = stopa ukupnog odgovora; PD =progresivna bolest; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR= parcijalni odgovor; SCT = transplantacija matičnihćelija;SD= stabilnabolest;SE=standardnagreška.

a MedijanajezasnovananaKMproceni.

b Rasponjeizračunatkao 95%CIokomedijanevremenapreživljavanja.

c Srednjavrednosti medijanasuunivarijantnestatističkemerebezprilagođavanjazacenzuru.

d Stratifikacijske varijable uključivale su vreme od postavljanja dijagnoze do prve doze (< 3 godine i ≥ 3 godine), vremeod poslednje prethodne sistemske terapije protiv limfoma do prve doze (< 6 meseci i ≥ 6 meseci), prethodnatransplantacijamatičnihćelija(da ili ne)iMIPInapočetkuispitivanja(nizak,srednjii visoki rizik).

e Sekvencijalni test se zasnivao na statističkoj ponderisanoj srednjoj vrednosti log-ranktesta koristeći nestratifikovani log-rang test za povećanje veličine uzorka i nestratifikovani log-rang test primarne analize. Ponderisanje se zasnivalona događajima primećenim do trenutka održavanja trećeg sastanka DMC i na razlici između primećenih i očekivanihdogađajauvremeprimarne analize. Prikazani supovezani sekvencijalni HRi pripadajući 95%CI.

U studiji MCL-002 u ITT populaciji, zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja smrti unutar 20 nedelja u grupi koja je primala lenalidomid; 22/170 (13%) u poređenju sa 6/84 (7%) u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa velikimopterećenjem tumorskom masom te brojke iznosile su 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (videti odeljak4.4).

Folikularnilimfom

AUGMENT -CC-5013-NHL-007

Efikasnost i bezbednost lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u odnosu na kombinaciju rituksimaba i placeba procenjena je kod pacijenata sa relapsnim/reftraktornim iNHL-om, uključujući FL, u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ukupno je randomizovano 358 pacijenata koji su imali najmanje 18 godina sa histološki potvrđenim limfomom marginalne zone ili folikularnim limfomom 1, 2. ili 3.a stepena (CD20 + protočnom citometrijom ili histohemijom) prema proceni istraživača ili lokalnog patologa bilo je randomizovano u odnosu 1: 1. Ispitanici su prethodno bili lečeni sa najmanje jednom sistemskom hemioterapijom, imunoterapijom ili hemoimunoterapijom.

Lenalidomid je primenjivan oralno u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom prvih 21 dana, tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju, tokom 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti. Doza rituksimaba bila je 375

mg/m2 primenjivana svakih nedelju dana u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i 1. dana svakog 28-dnevnogciklusa od 2. do 5. ciklusa. Sve izračunate doze za rituksimab zasnivale su se na telesnoj površini pacijenta (engl. body surface area, BSA), koristećistvarnu telesnu masu pacijenta.

Demografskeiosnovnekarakteristikepovezanesa bolestima bilesusličneudvegrupe.

Primarni cilj studije bio je uporediti efikasnost lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u odnosu na kombinaciju rituksimab i placebo kod ispitanika sa relapsnim/reftraktornim FL stepena 1, 2 ili 3a ili MZL. Određivanje efikasnosti zasnivalo se na PFS-u kao primarnom parametru praćenja, kako je procenio IRC koristeći kriterijume Međunarodne radne grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez pozitronske emisione tomografije(engl. positron emissiontomography, PET).

Sekundarni ciljevi studije bili su poređenje bezbednosti primene lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u odnosu na primenu kombinacije rituksimaba i placeba. Dalji sekundarni ciljevi bili su poređenje efikasnosti rituksimaba i lenalidomida u odnosu na rituksimab i placebo koristeći ostale parametre efikasnosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa potpunogodgovora (CR) i trajanje odgovora (DoR) prema kriterijumima IWG 2007. bezPET-a iukupnogpreživljavanja (OS).

Rezultati ukupne populacije, uključujući FL i MZL, pokazali su da je sa medijanom praćenja od 28,3 meseca, studija ispunila svoj primarni parametar praćenja PFS sa odnosom rizika (HR) (95% interval pouzdanosti [CI]) od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrednost <0,0001. Rezultati efikasnosti u populaciji sa folikularnim limfomom prikazanisu u tabeli14.

Tabela14. Sažetprikazrezultataefikasnostikod folikularnoglimfoma- studijaCC-5013-NHL-007

FL

(N = 295)

Lenalidomid i Rituksimab (N = 147)

Preživljavanjebezprogresijebolesti(PFS)(EMAcenzorskapravila)

Placebo i Rituksimab (N = 148)

Medijana PFSa (95%CI)(meseci) 39,4 (25,1; NE)

13,8 (11,2; 16,0)

HR [95%CI]

p-vrednost

0,40(0,29;0,55)b

< 0,0001c

Objektivni odgovord (CR +PR), n (%)

(IRC, 2007IWGRC) 95 % CIf

Potpuniodgovord, n(%)

(IRC, 2007IWGRC) 95 % CIf

Trajanjeodgovorad (medijana)(meseci)

95% CI a Ukupnopreživljavanjed,e (OS)

Stopa OSu2. godini

%

118 (80,3)

(72,9; 86,4)

51 (34,7)

(27,0; 43,0)

36,6

(24,9; NE)

126 (85,9) (78,6; 90,9)

82 (55,4)

(47,0; 63,6)

29 (19,6)

(13,5; 26,9)

15,5

(11,2; 25,0)

114 (77,0) (68,9; 83,3)

HR [95%CI] Praćenje

Medijana trajanja praćenja (min, max)(meseci)

0,49(0,28;0,85)b

67,81 65,72

(0,5; 89,3) (0,6; 90,9)

a Procenamedijanenaosnovu Kaplan-Meier-oveanalize

b HR i CI su procenjeni iz nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda c p-vrednostnaosnovu log-rangtesta

d Sekundarni iistraživački parametri praćenjanisuα-kontrolisani

e Samedijanom praćenja od 66,14meseci, bilo je 19smrtnih slučajeva u grupi R2 i 38smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi f Tačanintervalpouzdanosti zabinomnuraspodelu.

Folikularnilimfomzapacijenteotpornenarituksimab MAGNIFY- CC-5013-NHL-008

Ukupno 232 ispitanika koji su imali najmanje 18 godina sa histološki potvrđenim FL (stepen 1, 2, 3a iliMZL), prema proceni istražvača ili lokalnog patologa, bili su uključeni u inicijalni period lečenja sa 12 ciklusa lenalidomida plus rituksimab. Ispitanicikojisu postigli CR/CRu, PRiliSD do kraja perioda inicijalnog lečenja randomizovanisu kakobiušliu periodlečenja održavanjeterapije. Svi uključeniispitanici morali su prethodno biti lečeni najmanje jednom sistemskom terapijom protiv limfoma. Za razliku od studije NHL-007, studija NHL-008 obuhvatala je pacijente koji su bili otporni na rituksimab (nije biloodgovora ili je došlo do recidiva unutar 6 meseci lečenja rituksimabom ili koji su bili dvostruko otporni na rituksimab ihemioterapiju).

Tokom perioda indukcione terapije, pacijenti su primali lenalidomid u dozi od 20 mg od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka ili napredovanja bolesti. Doza rituksimaba bila je 375 mg/msvake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i

1. dan svakog sledećeg 28-dnevnog ciklusa (ciklusi 3, 5, 7, 9 i 11) do 12 ciklusa terapije. Sve izračunate doze za rituksimab zasnivale su sena telesnoj površini pacijenta (BSA) istvarnojtelesnoj masi.

Prikazani podaci zasnivaju se na interim analizi koja se fokusirala na period indukcione terapije jedne grupe. Određivanje efikasnosti zasniva se na stopi ukupnog odgovora (ORR) pri čemu je primarni parametar praćenja bio najbolji postignuti odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor Međunarodneradne grupe iz 1999. (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC). Sekundarni cilj bio je procenitiostaleparametre efikasnosti, poput trajanja odgovora, DoR-a.

Tabela 15. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti (period indukcijskog lečenja) - studija CC-5013-NHL-008

Sviispitanici Ispitanicisa FL-om

Ukupno N=187a

ORR, n (%) 127 (CR+CRu+PR) (67.9)

CRR, n (%) 79 (CR+Cru) (42,2)

Broj odgovora na N=127 terapiju

Refraktorni na rituksimab: Da N=77

45(58,4)

27(35,1)

N=45

Refraktornina Ukupno rituksimab: N=148

Ne N=110

82(75,2) 104 (70,3)

52(47,7) 62 (41,9)

N=82 N=104

Refraktorni na rituksimab: Da N=60

35(58,3)

20(33,3)

N=35

Refraktornina rituksimab: Ne N=88

69(79,3)

42(48,3)

N=69

% ispitanika sa 93,0 DoR b ≥6meseci (85,1; (95% CI) c 96,8)

% ispitanikasa 79,1 DoR b ≥12meseci (67,4; (95% CI) c 87,0)

90,4 (73,0;96,8)

73,3 (51,2;86,6)

94,5 (83,9;98,2)

82,4 (67,5;90,9)

94,3 96,0 (85,5; (74,8;99,4)

97,9)

79,5 73,9 (65,5; (43,0;89,8)

88,3)

93,5 (81,0;97,9)

81,7 (64,8;91,0)

CI=intervalpouzdanosti;DoR=trajanjeodgovora;FL=folikularni limfom

a U ovoj studiji, populacija za primarnu analizu bila je populacija u kojoj se mogla proceniti efikasnost indukcijske terapije (engl. inductionefficacyevaluable, IEE).

b Trajanje odgovora definiše se kao vreme (meseci) od početnog odgovora (najmanje delimični odgovor PR) do dokumentovanog napredovanjabolestiilismrtnogishoda, zavisnoodtoga štasepredogodi.

c Statističkipodaci dobijenisuKaplan-Meier-ovommetodom. 95%CIzasnivasenaGreenwood-ovoj formuli.

Napomene: Analiza se sprovodi samo za pacijente koji su postigli delimični PR ili bolji odgovor nakon datuma prijema prve doze indukcijske terapije i pre bilo koje terapije u periodu održavanja terapije i bilo koje sledeće anti-limfomske terapije u indukcijskom periodu. Procenat sezasniva naukupnombrojuispitanikakoji odgovarajunaterapiju.

Pedijatrijskapopulacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata studija sa lenalidomidom u terapiji tumora zrelih B ćelija kod svih podgrupa pedijatrijske populacije(videti odeljak 4.2 za informacije oupotrebi u pedijatrijskojpopulaciji).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zato može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima,alipokazujenajveću rastvorljivost u 0,1NHClpuferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primene kod zdravih ispitanika u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod krive koncentracija/vreme (PIK) povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Ponovljeno doziranje ne dovodi do značajne kumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih ispitanika smanjuje obim resorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma koje su sprovedene radi registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost za lenalidomid, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Zato se lenalidomid može primenjivatisa hranomilibeznje.

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da je brzina resorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kodpacijenata sa multiplimmijelomom, mijelodisplastičnimsindromom i mantl ćelijskim limfomom.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je slabo, sa srednjim vezivanjem za protein plazmeod23% kodpacijenata sa multiplimmijelomomi29% kodzdravihdobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u humanoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene 25 mg/dan, a lek se ne može detektovatiu spermizdravihispitanika 3 dana nakonprestanka uzimanja leka (videtiodeljak4.4).

Biotransformacija ieliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja humanog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše putem enzima citohrom P450, ukazujući da nije verovatno da primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovodi do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zato nije verovatno da će lenalidomid, kada se primeni istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovatibilo kakvekliničkiznačajne interakcijelekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na rak dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), transportera proteina rezistencije na više lekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. organic anion transporter, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. Organic cation transporter, OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. Multidrug and toxin extrusion, MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. organic cation transporters novel, OCTN) OCT1iOCTN2.

In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 iOCT2.

Lenalidomid se u najvećoj meri eliminiše putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa očuvanomfunkcijombubrega jebilo90%, uz4%lenalidomida eliminisanogputemfecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno urinom. Hidroksilenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59%, odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašujestopuglomerularnefiltracijetese zbogtoga baremdoneke mereizlučujeuaktivnomobliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih ispitanika i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili mantl ćelijskim limfomom.

Starijipacijenti

Nisu sprovedena klinička ispitivanja koja bi procenila farmakokinetiku lenalidomida kod starijih pacijenata. Analize populacione farmakokinetike uključivale su pacijente starosne dobi u rasponu od 39 do 85 godina i ukazuju da starosna dob ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju oštećenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze i preporučljivojepratitifunkciju bubrega.

Oštećenjefunkcijebubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled stanja koja nisu bila maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju bubrežne funkcije: merenje vrednosti klirensa kreatinina u urinu tokom 24 sata i procena vrednosti klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem funkcije bubrega (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens leka lenalidomida što dovodi do povećanja vrednosti PIK. PIK se povećao približno 2,5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa očuvanom funkcijombubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se eliminiše tokom jednokratne četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenomfunkcijombubrega jeopisanou odeljku 4.2.

Oštećenjefunkcijejetre

Analize populacione farmakokinetike uključivale su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16,

ukupni bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijentesa umerenimdoteškimoštećenjemfunkcijejetre.

Drugiintrinzičkifaktori

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke malignebolesti (MM, MDS ili MCL) nemaju kliničkiznačajanuticajna klirens lenalidomida kododraslih pacijenata.

Studija embriofetalnog razvoja je sprovedena na majmunima koji su primali lenalidomid u dozama od 0,5 do 4mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao eksterne malformacije, uključujući neprohodan anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, zarotirani i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ilipolidaktilija) kodpotomaka ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancu tokomtrudnoće.

Različiti efekti na visceralne organe (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, malformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinihfetusa.

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja izazvala je reverzibilno povećanje mineralizacije bubrežne karlice pri primeni sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatra se da je najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level - NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne doze izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena doza od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 20 nedelja dovela je do smrtnih ishoda i značajne toksičnosti (značajan gubitak telesne mase, smanjen broj eritrocita i leukocita i trombocita, krvarenje u više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, atrofije limfoidnog tkiva i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena doza od 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine dovela je do reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blagog smanjenja odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja leukocita je uočena pri dozi od 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja PIK vrednosti.

Studije mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikronukleusu ćelija pacova) nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidomnisu sprovedene.

Studije razvojnetoksičnostisu prethodnosprovedene na kunićima. U ovimstudijama kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno oralno. Odsutnost srednjeg režnja pluća zavisna od doze uočena je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislokacija bubrega su uočeni pri dozi od 20 mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su uočene promene na mekomtkivu iskeletu fetusa pridozama od10 i20mg/kg/dnevno.

Melcetin;10 mg; kapsule, tvrde Sadržajkapsule, tvrde:

Laktoza;

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat.

Sastavkapsule, tvrde:

Telo: Želatin;

Titan-dioksid (E171);

Kapa: Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, žuti(E172); Gvožđe-oksid, crni(E172); Briliant blueFCF (E133)

Melcetin;25 mg; kapsule, tvrde

Sadržajkapsule, tvrde: Laktoza;

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat.

Sastavkapsule, tvrde (telo/kapa): Želatin;

Titan-dioksid(E171).

Nijeprimenljivo.

3godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

UnutrašnjepakovanjejePVC/PE/PCTFE-aluminijumskiblister kojisadrži7tvrdih kapsula. Spoljašnjepakovanjejekartonska kutija koja sadrži3blistera (ukupno21tvrda kapsula)iUputstvoza lek.

Kapsule ne otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa mukoznim membranama, one se moraju temeljnoisprativodom.

Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kada rukuju blisterom ili kapsulom. Rukavice zatim treba pažljivo ukloniti, kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u plastičnu polietilensku vreću koja se može zatvoriti i odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima. Ruke zatim treba dobro

oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da bi mogle biti trudne ne treba da rukuju blisterom ili kapsulom (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe trebaukloniti, u skladu sa važećimpropisima.