Mayzent® 1mg film tableta

Lek Mayzent je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću koja je potvrđena relapsima ili nalazima inflamatorne aktivnosti na snimcima (videti odeljak 5.1).

Potrebno je da terapiju siponimodom započne i nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze.

Pre početka terapije, pacijentima mora da se uradi genotipizacija CYP2C9, kako bi se odredio njihov CYP2C9 status metabolizera (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*3*3 se ne sme primenjivati siponimod (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Doziranje

Početak terapije

Terapija mora da se započne sa pakovanjem za titraciju koja traje 5 dana. Terapija se započinje sa 0,25 mg jednom dnevno prvog i drugog dana, nakon čega slede doze koje se uzimaju jednom dnevno: 0,5 mg trećeg dana, 0,75 mg četvrtog dana i 1,25 mg petog dana, kako bi se postigla propisana doza održavanja siponimoda kod pacijenta počevši od 6. dana (videti Tabelu 1).

Tokom prvih 6 dana od početka terapije, preporučenu dnevnu dozu treba uzimati jednom dnevno i to ujutro sa hranom ili bez nje.

Tabela 1 Režim titracije doze radi postizanja doze održavanja

1 Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (1 x 1 mg ili 4 x 0,25 mg) i uzima se jednom dnevno (videti tekst iznad i odeljke 4.4 i 5.2). Dodatna izloženost od 0,25 mg 5. dana ne ugrožava bezbednost pacijenta.

Terapija održavanja

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Preporučena doza održavanja siponimoda kod pacijenata sa svim ostalim genotipovima CYP2C9 kod kojih je lek indikovan je 2 mg.

Lek Mayzent se uzima jednom dnevno.

Propuštena(e) doza(e) tokom početka terapije

Ako se tokom prvih 6 dana terapije propusti titracijska doza jednog od tih dana, terapiju je potrebno ponovo započeti sa novim pakovanjem za titraciju.

Propuštena doza nakon 6. dana

Ako se propusti doza, propisanu dozu je potrebno uzeti kada je sledeća doza i planirana; sledeća doza se ne udvostručuje.

Ponovno započinjanje terapije održavanja nakon prekida terapije

Ako se terapija održavanja prekine propuštanjem 4 ili više uzastopnih dnevnih doza, primenu siponimoda je potrebno ponovno započeti sa novim pakovanjem za titraciju.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Siponimod nije ispitivan kod pacijenata starosti 65 godina i više. Klinička ispitivanja su uključivala pacijente starosti do 61 godine. Siponimod mora oprezno da se primenjuje kod starijih pacijenata zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu ispitivanja kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Siponimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa

C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez pri započinjanju terapije kod tih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost siponimoda kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba. Siponimod se može uzimati sa hranom ili bez nje. Film tablete progutati cele, sa vodom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Sindrom imunodeficijencije.
• Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili kriptokokni meningitis u anamnezi.
• Aktivni maligniteti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su u prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA), dekompenzovanu insuficijenciju srca (koja zahteva bolničko lečenje), ili insuficijenciju srca NYHA (engl. New York Heart Association, NYHA) klase III/IV (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti koji u anamnezi imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog stepena Mobitz tipa II, AV blok trećeg stepena, sinoatrijalni srčani blok ili sindrom bolesnog sinusnog čvora, ako nemaju pejsmejker (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti koji su homozigotni za genotip CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (spori metabolizeri).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Infekcije

Rizik od infekcija

Ključno farmakodinamsko dejstvo siponimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Delovanje siponimoda na imunski sistem može da poveća rizik od infekcija (videti odeljak 4.8).

Pre započinjanja terapije, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike takođe se preporučuje 3 do 4 meseca nakon započinjanja terapije i najmanje jednom godišnje nadalje, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2 x 109/L, doza treba da se smanji na 1 mg, zato što je u kliničkim ispitivanjima doza siponimoda smanjena kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2 x 109/L. Kod potvrđenog apsolutnog broja limfocita <0,2 x 109/L kod pacijenata koji već dobijaju 1 mg siponimoda, terapiju siponimodom treba obustaviti dok broj limfocita ne dostigne vrednost od 0,6 x 109/L, kada može da se razmatra ponovno uvođenje siponimoda.

Potrebno je odložiti početak terapije kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izleči. Budući da rezidualni farmakodinamski efekti, kao što su efekti na smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi, mogu da traju i 3 do 4 nedelje nakon obustave primene leka, potrebno je i dalje praćenje infekcije

tokom ovog perioda (videti u nastavku deo „Prekid terapije siponimodom”).

Pacijente je potrebno uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom lekaru. Potrebno je primeniti efektivne dijagnostičke i terapijske protokole kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti privremeno prekidanje terapije siponimodom.

Tokom terapije siponimodom prijavljeni su slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM). Pacijenti sa simptomima i znacima koji ukazuju na KM treba odmah da budu upućeni na dijagnostičku procenu. Terapija siponimodom treba da se obustavi dok se ne isključi KM. Ako se postavi dijagnoza KM, potrebno je započeti odgovarajuće lečenje.

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod primene modulatora S1P receptora, uključujući siponimod, i druge terapije za multiplu sklerozu (videti odeljak 4.8). Lekari treba da prate kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnom rezonancom (MR) koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako se sumnja na PML, potrebno je privremeno prekinuti terapiju siponimodom dok se ne isključi PML. Ako je PML potvrđena, terapiju siponimodom treba prekinuti.

Infekcija herpes virusom

Slučajevi herpes virusne infekcije (uključujući slučajeve meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima [VZV]) su zabeleženi u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Ako se pojave herpesni meningitis ili meningoencefalitis, primenu siponimoda treba prekinuti i potrebno je primeniti adekvatnu terapiju za prisutnu infekciju. Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju varičelu u anamnezi koju je potvrdio lekar ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv VZV, testiraju na antitela na VZV pre početka terapije siponimodom (videti u nastavku deo „Vakcinacija”).

Vakcinacija

Preporučuje se potpuni ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele kod pacijenata koji su negativni na antitela pre početka terapije siponimodom, nakon čega početak lečenja treba da se odloži za 1 mesec kako bi se omogućilo ispoljavanje kompletnog efekta vakcinacije (videti odeljak 4.8).

Treba izbegavati primenu živih atenuisanih vakcina dok pacijenti uzimaju siponimod i tokom 4 nedelje nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.5).

Druge vrste vakcina bi mogle da budu manje efikasne ako se primenjuju tokom terapije siponimodom (videti odeljak 4.5). Preporučuje se prekid terapije 1 nedelju pre planirane vakcinacije i do 4 nedelje nakon nje. Ako se prekine lečenje siponimodom zbog vakcinacije, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (videti u nastavku deo „Prekid terapije siponimodom”).

Istovremeno lečenje primenom terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom

Ako se uz siponimod istovremeno primenjuje terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom (uključujući kortikosteroide), potreban je oprez zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem tokom takve terapije (videti odeljak 4.5).

Edem makule

Edem makule sa simptomima poremećaja vida ili bez njih prijavljivan je češće kod pacijenata na terapiji siponimodom (1,8%) nego na placebu (0,2%) u fazi III kliničkog ispitivanja (videti odeljak 4.8). Većina slučajeva se javila tokom prva 3-4 meseca terapije. Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Slučaj edema makule se takođe javio kod dugotrajne terapije, pacijenti treba da prijave poremećaje vida u bilo kom trenutku dok su na terapiji siponimodom i preporučuje se pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Ne treba započinjati terapiju siponimodom kod pacijenata sa edemom makule dok se on ne povuče.

Siponimod treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom, uveitisom ili postojećim/pratećim oboljenjem retine u anamnezi zbog potencijalnog povećanja rizika od edema makule (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da ovi pacijenti pre uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled i kasnije redovne kontrole dok primaju terapiju siponimodom radi otkrivanja edema makule.

Nije procenjivan nastavak terapije siponimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se primena siponimoda prekine ako se kod pacijenta razvije edem makule. Kod donošenja odluke o tome da li terapija siponimodom treba da se ponovo uvede, pošto se edem makule povuče, treba da se uzmu u obzir potencijalne koristi i rizici za svakog pacijenta posebno.

Bradiaritmija

Smanjenje srčane frekvencije

Početak terapije siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvencije (videti odeljke 4.8 i 5.1) i stoga se na početku lečenja primenjuje režim titracije doze do postizanja doze održavanja 6. dana (videti odeljak 4.2).

Nakon prve doze titracije, smanjenje srčane frekvencije započinje u roku od jednog sata i smanjenje 1. dana postiže maksimum nakon približno 3 do 4 sata. Uz nastavak titracije prema većoj dozi, dalje smanjenje srčane frekvencije uočava se u narednim danima, pri čemu se maksimalno smanjenje u odnosu na 1. dan (početak) postiže 5. do 6. dana. Najveće dnevno smanjenje u apsolutnoj časovnoj prosečnoj srčanoj frekvenciji, nakon uzimanja doze, zapaža se 1. dana, pri čemu se puls smanjivao u proseku 5 do 6 otkucaja u minuti. Smanjenja vrednosti srčane frekvencije nakon primene doze u narednim danima su manje izražena. Uz kontinuirano doziranje srčana frekvencija počinje da se povećava nakon 6. dana i dostiže vrednosti kao uz placebo unutar 10 dana od početka terapije.

Vrednosti srčane frekvencije ispod 40 otkucaja u minuti bile su retko zapažane. Pacijenti koji su imali bradikardiju uglavnom su bili asimptomatski. Nekoliko pacijenata je osetilo blage do umerene simptome uključujući vrtoglavicu i bol nesrčanog porekla u grudnom košu, koji su se povukli u roku od 24 sata bez intervencije (videti odeljak 4.8). Ako je neophodno, smanjenje srčane frekvencije koje je izazvano siponimodom može da se poništi parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.

Atrioventrikularno sprovođenje

Početak terapije siponimodom je bio povezan sa prolaznim odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju koje sledi sličan vremenski obrazac koji je zapažen kod smanjenja srčane frekvencije tokom titracije doze. Odlaganja u atrioventrikularnom sprovođenju su se manifestovala u većini slučajeva kao atrioventrikularni (AV) blokovi prvog stepena (produžen PR interval na elektrokardiogramu). U kliničkim ispitivanjima, AV blokovi drugog stepena, obično Mobitz tipa I (Wenckebach), bili su opaženi kod manje od 1,7% pacijenata u vreme početka terapije. Poremećaji u sprovođenju obično su bili prolazni, asimptomatski, povlačili su se unutar 24 sata i nisu zahtevali prekid terapije.

Preporuka za početak terapije kod pacijenata sa određenim već postojećim srčanim stanjima

Kao mera opreza, potrebno je pacijente sa sledećim srčanim stanjima posmatrati tokom perioda od 6 sati nakon prve doze siponimoda zbog mogućih znakova i simptoma bradikardije (videti takođe odeljak 4.3):

• sinusna bradikardija (srčana frekvencija <55 otkucaja u minuti),
• AV blok prvog ili drugog stepena [Mobitz tip I] u anamnezi,
• infarkt miokarda u anamnezi, ili
• srčana insuficijencija u anamnezi (pacijenti sa NYHA klasom I i II).

Kod ovih pacijenata se preporučuje sprovođenje elektrokardiograma (EKG-a) pre primene doze i na kraju perioda posmatranja. Ako nakon primene doze dođe do bradiaritmije ili simptoma povezanih sa sprovođenjem ili ako EKG 6 sati nakon doze pokaže novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili

QTc ≥500 milisekundi, treba da se započne sa odgovarajućim protokolom i nastavi posmatranje dok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebna farmakološka terapija, praćenje tokom noći treba nastaviti i potrebno je ponoviti 6-časovno praćenje nakon druge doze.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, siponimod ne treba da se koristi kod pacijenata koji imaju:

• simptomatsku bradikardiju ili rekurentnu sinkopu u anamnezi,
• nekontrolisanu hipertenziju, ili
• tešku nelečenu apneu u snu.

Kod ovih pacijenata terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika, i potrebno je tražiti savet od kardiologa pre početka terapije kako bi se odredila najprimerenija strategija praćenja.

Temeljno ispitivanje QT-a je pokazalo da nema značajnog direktnog efekta na produženje QT intervala i da siponimod nije povezan sa aritmogenim potencijalom povezanim sa produženjem QT-a. Početak terapije može da dovede do smanjenja srčane frekvencije i indirektnog produžavanja QT intervala tokom faze titracije. Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc

>500 milisekundi) ili onih koji su bili na terapiji lekovima koji produžavaju QT interval. Ako se terapija siponimodom razmatra kod pacijenata sa već postojećim značajnim produženjem QT intervala ili koji su već na terapiji lekovima koji produžavaju QT interval i imaju poznate aritmogene karakteristike, potrebno je tražiti savet od kardiologa pre početka terapije kako bi se odredila najprimerenija strategija praćenja tokom započinjanja terapije.

Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama kod kojih je bilo potrebno lečenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezivani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom. Budući da započinjanje terapije dovodi do smanjenja srčane frekvencije, siponimod ne treba da se primenjuje istovremeno sa tim lekovima tokom započinjanja terapije.

Iskustvo je ograničeno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu da smanje srčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zato što ti lekovi nisu bili ispitivani kod pacijenata koji su dobijali siponimod u kliničkim ispitivanjima. Istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod ovakvih pacijenata, terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako očekivane koristi prevazilaze moguće rizike.

Ako se razmatra istovremena terapija jednim od gore navedenih lekova tokom započinjanja terapije siponimodom, potrebno je tražiti savet od kardiologa u vezi sa prelaskom na lek koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućim praćenjem započinjanja terapije.

Bradiaritmijska dejstva su izraženija kada se siponimod dodaje terapiji beta blokatorom. Kod pacijenata koji primaju stabilnu dozu beta blokatora potrebno je proveriti srčanu frekvenciju u stanju mirovanja pre početka terapije. Ako je srčana frekvencija u stanju mirovanja >50 otkucaja u minuti sa hroničnom terapijom beta blokatorom, siponimod može da se uvede. Ako je srčana frekvenca ≤50 otkucaja u minuti, potrebno je prekinuti lečenje beta blokatorom, dok početna srčana frekvencija ne bude >50 otkucaja u minuti. Potom terapija siponimodom može da se započne, a lečenje beta blokatorom može da se ponovno započne nakon što se doza siponimoda titracijom poveća na ciljnu dozu održavanja (videti odeljak 4.5).

Funkcija jetre

Pre početka terapije siponimodom, potrebno je imati skorije (tj. od poslednjih 6 meseci) rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina.

U kliničkom ispitivanju faze III su bile zabeležene vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) kod 5,6% pacijenata koji su primali 2 mg siponimoda, u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima lečenje je bilo prekinuto u slučaju kada su povećanja bila veća od tri puta, a pacijenti su pokazivali simptome povezane sa funkcijom jetre ili ako su povećanja bila veća od pet puta. U kliničkom

ispitivanju faze III, 1% svih prekida terapija ispunjavao je jedan od ovih kriterijuma.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, potrebno je proveriti vrednosti enzima jetre, a terapiju siponimodom prekinuti ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre. Ponovni nastavak terapije zavisi od toga da li postoji potvrđen drugi uzrok oštećenja funkcije jetre i od toga da li pacijent ima koristi od nastavka terapije nasuprot riziku za ponovnu pojavu poremećaja funkcije jetre.

Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da su pacijenti sa postojećim oboljenjem jetre pod povećanim rizikom od pojave povećanih vrednosti rezultata funkcionalnih testova jetre tokom primene siponimoda, potreban je oprez kod pacijenata sa značajnim oboljenjem jetre u anamnezi.

Kožne neoplazme

Prijavljivani su slučajevi karcinoma bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i drugih neoplazmi kože, uključujući karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) kod pacijenata koji su primali siponimod, posebno kod pacijenata kojima je terapija duže trajala (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se pregled kože kod svih pacijenata na početku terapije, a zatim svakih 6 do 12 meseci uzimajući u obzir kliničku procenu. Tokom dužeg trajanja terapije potrebno je sprovoditi temeljne preglede kože. Pacijente treba savetovati da odmah prijave svom lekaru bilo koju sumnjivu leziju na koži. Pacijente lečene siponimodom je potrebno upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne smeju istovremeno da primaju fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiju.

Neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znaci

Prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior encephalopathy syndrome, PRES) kod primene drugog modulatora sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora. Takvi događaji nisu bili prijavljeni za siponimod tokom programa razvoja. Međutim, ako se kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom razviju bilo koji neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znaci (npr. kognitivni deficiti, promene u ponašanju, kortikalne smetnje vida ili bilo koji drugi neurološki kortikalni simptomi/znaci ili bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje intrakranijalnog pritiska) ili ubrzano neurološko pogoršanje, potrebno je odmah zakazati kompletan fizikalni i neurološki pregled i razmotriti snimanje MR-om.

Prethodno lečenje primenom terapija sa imunosupresivnim ili imunomodulatornim dejstvom

Prilikom prevođenja pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti, u obzir se mora uzeti poluvreme eliminacije i mehanizam dejstva druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje broja limfocita u perifernoj krvi (KKS) se preporučuje pre započinjanja terapije siponimodom da bi se osiguralo da su se imunski efekti prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanog u njegovom Sažetku karakteristika leka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba.

Terapija siponimodom se, generalno, može započeti odmah nakon prestanka uzimanja beta interferona ili glatiramer-acetata.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja i savetuje se posebna nega pacijenata koji imaju nekontrolisanu hipertenziju, a leče se siponimodom.

Hipertenzija je bila češće prijavljivana kod pacijenata koji su dobijali siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%) u kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om. Terapija siponimodom je imala kao posledicu povećanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je počelo rano

nakon početka terapije, dostižući maksimum dejstva nakon otprilike 6 meseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i nakon toga je ostajalo stabilizovano. Ovaj efekat se održao uz nastavak terapije.

Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak tokom terapije siponimodom. Genotip CYP2C9

Pre započinjanja terapije siponimodom pacijentima treba da se uradi genotipizacija CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 status metabolizera (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji su homozigotni za CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotip: približno 0,3 do 0,4% populacije) ne treba lečiti siponimodom. Primena siponimoda kod tih pacijenata dovodi do znatnog povećanja koncentracija siponimoda u plazmi. Preporučena doza održavanja je 1 mg dnevno kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacije) i kod pacijenata sa genotipom *1*3 (9-12% populacije) kako bi se izbegla povećana izloženost siponimodu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju. Pre početka terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku po fetus, moraju da imaju negativan test na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i još najmanje 10 dana nakon prekida terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Prekid terapije siponimodom

Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povratak bolesti, retko je bila prijavljena nakon prekida terapije drugim modulatorom S1P receptora. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost teške egzacerbacije bolesti nakon prekida terapije siponimodom. Pacijente treba pratiti zbog uočavanja relevantnih znakova moguće teške egzacerbacije ili povratka visoke aktivnosti bolesti nakon prekida siponimoda i treba započeti sa odgovarajućom terapijom prema potrebi.

Nakon prekida terapije siponimodom, siponimod ostaje u krvi do 10 dana. Započinjanje drugih terapija tokom tog intervala će dovesti do istovremene izloženosti siponimodu.

Kod velike većine (90%) pacijenata obolelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u normalan opseg u roku od 10 dana od prekida terapije. Međutim, rezidualno farmakodinamsko dejstvo, kao što je smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi, može potrajati do 3-4 nedelje nakon poslednje doze. Primena imunosupresiva tokom ovog perioda može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem pa je zato potreban oprez tokom 3 do 4 nedelje nakon poslednje doze.

Interferencija sa hematološkim testiranjem

Budući da siponimod smanjuje broj limfocita u krvi putem redistribucije u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi ne može da se koristi za evaluaciju statusa podgrupe limfocita kod pacijenata na terapiji siponimodom. Laboratorijski testovi koji uključuju primenu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtevaju veće volumene krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pomoćne supstance

Tablete leka Mayzent sadrže sojin lecitin. Pacijenti koji su preosetljivi na kikiriki ili soju ne smeju da uzimaju siponimod (videti odeljak 4.3).

Tablete leka Mayzent sadrže laktozu (u obliku laktoza, monohidrata). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Primena terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom

Siponimod nije bio ispitivan u kombinaciji sa terapijama sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom. Potreban je oprez tokom istovremene primene zbog rizika od aditivnih imunskih dejstava tokom takve terapije i u nedeljama nakon prekida primene bilo kog od ovih lekova (videti odeljak 4.4).

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanog u njegovom Sažetku karakteristika leka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba, osim ako je jasno da su koristi od terapije veće od rizika za pojedinačnog pacijenta (videti odeljak 4.4).

Antiaritmici, lekovi koji produžavaju QT interval, lekovi koji mogu da smanje srčanu frekvenciju

Tokom započinjanja terapije siponimodom kod pacijenata ne treba istovremeno da se koriste antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol), lekovi koji produžavaju QT interval sa poznatim aritmogenim osobinama, blokatori kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugi lekovi koji mogu da smanje srčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zbog potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni ovih lekova sa siponimodom. Istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno leče tim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako se razmatra terapija siponimodom, potrebno je zatražiti savet od kardiologa u vezi sa prelaskom na lek koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućim praćenjem na početku lečenja.

Beta blokatori

Potreban je oprez kad se započinje terapija siponimodom kod pacijenata koji primaju beta blokatore zbog aditivnog dejstva na smanjenje srčane frekvencije (videti odeljak 4.4). Terapija beta blokatorom može da se započne kod pacijenata koji primaju stabilne doze siponimoda.

Negativno hronotropno dejstvo istovremene primene siponimoda i propranolola bilo je procenjivano u posebnom farmakodinamsko/bezbednosnom ispitivanju. Dodavanje propranolola siponimodu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamske ravnoteže imalo je manje izraženo negativno hronotropno dejstvo (manje nego aditivno) u poređenju sa dodavanjem siponimoda propranololu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamske ravnoteže (aditivno dejstvo na srčanu frekvenciju).

Vakcinacija

Primena živih atenuisanih vakcina može da nosi rizik od infekcije i zato je treba izbegavati tokom terapije siponimodom i do 4 nedelje nakon terapije (videti odeljak 4.4).

Vakcine mogu da budu manje efikasne tokom i do 4 nedelje nakon terapije siponimodom. Smatra se da efikasnost vakcinacije nije kompromitovana ako se terapija siponimodom obustavi 1 nedelju pre vakcinacije i nastavi još 4 nedelje nakon vakcinacije. U fazi I studije koja je sprovedena na zdravim dobrovoljcima, istovremena terapija siponimodom i vakcinom protiv gripa ili kraća pauza u terapiji (od 10 dana pre do 14 dana nakon vakcinacije) je pokazala inferiornu stopu odgovora (oko 15% do 30% manju) u poređenju sa placebom, dok efikasnost PPV 23 vakcine nije bila ugrožena istovremenom terapijom siponimodom (videti odeljak 4.4).

Potencijal drugih lekova da utiču na farmakokinetiku siponimoda

Siponimod se metaboliše prvenstveno putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) i u manjoj meri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 je polimorfni enzim i predviđa se da će efekat interakcija između lekova (engl. drug-drug interaction, DDI) u prisustvu lekova inhibitora ili induktora CYP3A ili CYP2C9 zavisiti od genotipa CYP2C9.

CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori

Zbog značajnog povećanja izloženosti siponimodu, ne preporučuje se istovremena primena siponimoda i lekova koji dovode do umerene inhibicije CYP2C9 i umerene ili snažne inhibicije CYP3A4. Ovaj režim istovremene primene lekova može da se sastoji od umerenog dvostrukog CYP2C9/CYP3A4 inhibitora (npr. flukonazol) ili umerenog CYP2C9 inhibitora u kombinaciji sa drugim umerenim ili snažnim CYP3A4 inhibitorom.

Istovremena primena 200 mg flukonazola (umerenog CYP2C9/CYP3A4 dualnog inhibitora) dnevno u stanju ravnoteže i pojedinačne doze od 4 mg siponimoda kod zdravih dobrovoljaca sa genotipom CYP2C9*1*1 je dovela do dvostrukog povećanja vrednosti PIK (površine ispod krive) siponimoda. Prema proceni potencijala za interakciju lekova koristeći fiziološki zasnovano farmakokinetičko (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelovanje, predviđa se maksimalno dvostruko povećanje vrednosti PIK siponimoda za genotipove sa bilo kojim tipom CYP3A4 i CYP2C9 inhibitora, osim za pacijente sa genotipom CYP2C9*2*2. Kod CYP2C9*2*2 pacijenata se očekuje povećanje vrednosti PIK siponimoda za 2,7 puta u prisustvu umerenih CYP2C9/CYP3A4 inhibitora.

CYP2C9 i CYP3A4 induktori

Siponimod može da se kombinuje sa većinom tipova induktora CYP2C9 i CYP3A4. Međutim, zbog očekivanog smanjenja izloženosti siponimodu, potrebno je razmotriti prikladnost i moguću korist od terapije kada se siponimod kombinuje:

• sa snažnim CYP3A4/umerenim CYP2C9 dualnim induktorima (npr. karbamazepin) ili umerenim CYP2C9 induktorom u kombinaciji sa zasebnim snažnim CYP3A4 induktorom kod svih pacijenata bez obzira na genotip,
• sa umerenim CYP3A4 induktorima (npr. modafinil) ili snažnim CYP3A4 induktorima kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*1*3 ili *2*3.

Očekuje se značajno smanjenje izloženosti siponimodu (za do 76% odnosno 51%) u ovim uslovima prema proceni potencijala za interakciju lekova korišćenjem PBPK modelovanja. Istovremena primena

2 mg siponimoda dnevno u prisustvu dnevnih doza od 600 mg rifampina (snažnog CYP3A4 i umerenog CYP2C9 induktora) smanjila je vrednost PIKtau,ss siponimoda za 57% i vrednost Cmax,ss za 45% kod ispitanika sa genotipom CY2C9*1*1.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena sa siponimodom nije potvrdila klinički značajna dejstva na farmakokinetiku i farmakodinamiku oralnog kontraceptiva sa kombinacijom etinilestradiola i levonorgestrela. Stoga, efiksanost ispitivanog oralnog kontraceptiva se održala tokom lečenja siponimodom.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se efekat siponimoda na efikasnost oralnih kontraceptiva.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Siponimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Zbog toga, pre započinjanja terapije, kod žena u reproduktivnom periodu, mora postojati negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbediti savetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u

reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i najmanje deset dana nakon poslednje doze siponimoda (videti odeljak 4.4).

Specifične mere su takođe uključene u Edukativni materijal za lekare. Ove mere moraju da budu implementirane pre nego što se siponimod propiše pacijentkinji i tokom terapije.

Kada se prekida terapija siponimodom zbog planiranja trudnoće, treba imati u vidu mogući povratak aktivnosti bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni siponimoda kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriotoksičnost i fetotoksičnost uzrokovanu siponimodom kod pacova i kunića, kao i teratogenost kod pacova, uključujući embriofetalne smrti i koštane ili visceralne malformacije pri nivoima izloženosti koje se mogu uporediti sa izloženošću kod ljudi pri dnevnoj dozi od 2 mg (videti odeljak 5.3). Dodatno, kliničko iskustvo sa drugim modulatorom sfingozin-1-fosfat receptora ukazalo je na dvostruko veći rizik od velikih kongenitalnih malformacija kada se primenjuje tokom trudnoće, u poređenju sa stopom zabeleženom u opštoj populaciji.

Posledično, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Potrebno je prekinuti primenu siponimoda najmanje 10 dana pre nego što se planira trudnoća (videti odeljak 4.4). Ako žena ostane trudna tokom terapije, primena siponimoda mora da se prekine. Potrebno je dati medicinski savet o riziku od štetnih dejstava po fetus povezanih sa terapijom i uraditi preglede ultrazvukom.

Dojenje

Nije poznato da li se siponimod ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u majčino mleko. Siponimod i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko pacova. Siponimod ne treba koristiti, tokom dojenja.

Plodnost

Dejstvo siponimoda na plodnost kod ljudi nije procenjivano. Siponimod nije imao dejstvo na muške reproduktivne organe kod pacova i majmuna ili na parametre plodnosti kod pacova.

Siponimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, povremeno može doći do vrtoglavice kad se započinje terapija siponimodom. Zbog toga, pacijenti ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama tokom prvog dana započinjanja terapije siponimodom (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su: glavobolja (15%) i hipertenzija (12,6%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju navedena je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenh reakcija

Infekcije

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om ukupna stopa infekcija je bila uporediva između pacijenata na siponimodu i onih koji su primali placebo (49,0% u odnosu na 49,1%). Međutim, prijavljeno je povećanje stope herpes zoster infekcija kod siponimoda (2,5%) u poređenju sa placebom (0,7%).

Slučajevi meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima su zabeleženi u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM) su takođe prijavljivani kod siponimoda (videti odeljak 4.4).

Edem makule

Edem makule bio je češće prijavljivan kod pacijenata koji su primali siponimod (1,8%) nego kod onih koji su primali placebo (0,2%). Iako se većina slučajeva pojavila u toku 3 do 4 meseca od početka primene siponimoda, bilo je i prijavljenih slučajeva kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom duže od 6 meseci (videti odeljak 4.4). Neki pacijenti su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi su bili asimptomatski i dijagnoza im je postavljena na rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se

generalno poboljšao ili povukao spontano nakon prekida terapije. Rizik od povratka nakon ponovnog uvođenja leka nije bio procenjen.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvencije, i takođe može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju (videti odeljak 4.4). Bradikardija je bila prijavljena kod 6,2% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 3,1% na placebu i AV blok kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 0,7% na placebu (videti odeljak 4.4).

Maksimalno smanjenje srčane frekvencije je zabeleženo u prvih 6 sati nakon doze.

Prolazno, dozno zavisno smanjenje srčane frekvencije je bilo zabeleženo tokom faze inicijalnog doziranja i stabilizovano je sa dozama od ≥5 mg. Događaji bradiaritmije (AV blokovi i sinusne pauze) su bili zabeleženi uz veću incidencu kod terapije siponimodom u poređenju sa placebom.

Većina AV blokova i sinusnih pauza pojavili su se iznad terapijske doze od 2 mg, sa primetno većom incidencom u uslovima bez titracije doze u poređenju sa titracijom doze.

Smanjenje srčane frekvencije koje je uzrokovano siponimodom može da se poništi atropinom ili izoprenalinom.

Testovi funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre (uglavnom povećana vrednost ALT) su bili prijavljivani kod pacijenata obolelih od MS-a koji su na terapiji siponimodom. U ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, povećanja vrednosti rezultata u testovima funkcije jetre su bila češće zabeležena kod pacijenata koji su primali siponimod (11,3%) nego kod onih koji su primali placebo (3,1%), uglavnom zbog povećanja vrednosti transaminaza jetre (ALT/AST) i GGT-a. Većina povećanja vrednosti se javila tokom 6 meseci od početka terapije. Vrednosti ALT su se vratile na normalne tokom približno 1 meseca nakon prekida primene siponimoda (videti odeljak 4.4).

Krvni pritisak

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, hipertenzija je bila češće prijavljena kod pacijenata koji su primali siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%). Terapija siponimodom je dovela do povišenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je nastupilo brzo nakon početka terapije, dostižući maksimalno dejstvo posle približno 6 meseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i nakon toga je bilo stabilizovano. Ovo dejstvo se održalo sa nastavkom terapije.

Epileptični napadi

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, epileptični napadi su bili prijavljeni kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo.

Respiratorna dejstva

Manja smanjenja vrednosti forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (FEV1) i difuznog kapaciteta pluća za ugljen-monoksid (DLCO) su bila zabeležena kod terapije siponimodom. Nakon 3. i

6. meseca terapije u kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, srednja vrednost promena u odnosu na početne vrednosti FEV1 u grupi sa siponimodom su bile -0,1 L u svim vremenskim trenucima, bez promena kod grupe pacijenata koji su dobijali placebo. Ova opažanja su bila nešto izraženija (srednja vrednost promene FEV1 približno 0,15 L u odnosu na početnu vrednost) kod pacijenata sa respiratornim poremećajima poput hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili astme, a koji su bili na terapiji siponimodom. Kod hronične terapije, ovo smanjenje nije dovelo do klinički značajnih neželjenih događaja i nije bilo povezano sa povećanim brojem prijava kašlja ili dispnee (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod zdravih ispitanika, utvrđeno je da je najveća pojedinačna podnošljiva doza 25 mg, na osnovu pojave simptomatske bradikardije nakon pojedinačnih doza od 75 mg. Nekoliko ispitanika je primilo neplanirane doze do 200 mg dnevno tokom 3 do 4 dana i imalo asimptomatska blaga do umerena prolazna povećanja vrednosti rezultata testova funkcije jetre.

Jedan pacijent (sa depresijom u anamnezi) koji je uzeo 84 mg siponimoda imao je blago povećanje vrednosti transaminaza jetre.

Ako prekomerna doza predstavlja prvo izlaganje siponimodu ili se dogodi tokom faze titracije doze siponimoda, važno je da se pazi na znake i simptome bradikardije, što bi moglo da uključi praćenje preko noći. Potrebno je redovno meriti puls i krvni pritisak i uraditi elektrokardiogram (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Nema specifičnog antidota za siponimod. Ni dijaliza, ni izmena plazme ne bi dovele do značajnog uklanjanja siponimoda iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA42

Mehanizam dejstva

Siponimod je modulator sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora. Siponimod se selektivno vezuje za dva od pet G-protein vezanih receptora (GPCR) za S1P, tačnije S1P1 i S1P5. Delujući kao funkcionalni antagonist na S1P1 receptore na limfocitima, siponimod sprečava izlazak iz limfnih čvorova. To smanjuje recirkulaciju T- ćelija u centralnom nervnom sistemu (CNS) da bi se ograničilo centralno zapaljenje.

Farmakodinamska dejstva

Smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi

Siponimod indukuje dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi tokom 6 sati od prve doze, zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima.

Uz kontinuirano dnevno doziranje, broj limfocita nastavlja da se smanjuje, postižući medijanu najniže vrednosti (90% CI) broja limfocita od približno 0,560 (0,271-1,08) ćelija/nanolitar kod tipičnog pacijenta sa SPMS-om i CYP2C9*1*1 ili *1*2 koji nije japanskog porekla, što iznosi 20-30% početne vrednosti. Mali broj limfocita održava se uz svakodnevno doziranje.

Kod velike većine (90%) obolelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u normalan opseg unutar 10 dana od prekida terapije. Nakon prekida terapije siponimodom rezidualno dejstvo na smanjenje broja perifernih

limfocita može da se zadrži do 3-4 nedelje nakon poslednje doze.

Srčana frekvencija i ritam

Siponimod dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvencije i atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8), što je mehanistički povezano sa aktivacijom ulaznih ispravljačkih kalijumovih kanala povezanih sa G proteinom (engl. G protein coupled inwardly rectifying potassium channels, GIRK) putem stimulacije S1P1 receptora koja dovodi do ćelijske hiperpolarizacije i smanjene ekscitabilnosti. Zbog svog funkcionalnog antagonizma na S1P1 receptorima, inicijalna titracija siponimoda uzastopno desenzibiliše GIRK kanale dok se ne postigne doza održavanja.

Potencijal produženja QT intervala

Dejstva terapijskih (2 mg) i supraterapijskih (10 mg) doza siponimoda na srčanu repolarizaciju bili su ispitivani u temeljnom ispitivanju QT-a. Rezultati nisu ukazivali na aritmogeni potencijal povezan sa produženjem QT-a uz siponimod. Siponimod je povećao srednju vrednost QTcF-a korigovanu za placebo i prilagođenu prema početnoj vrednosti (ΔΔQTcF) za više od 5 milisekundi, uz maksimalno srednje dejstvo od 7,8 milisekundi (2 mg), odnosno 7,2 milisekundi (10 mg) 3 sata nakon doze. Gornja granica jednostranog 95% CI za ΔΔQTcF u svim vremenskim trenucima ostala je ispod 10 milisekundi. Kategorijska analiza nije otkrila vrednosti QTc intervala tokom lečenja iznad 480 milisekundi, ni povećanja QTc intervala u odnosu na početni za više od 60 milisekundi, niti korigovanu ili nekorigovanu vrednost QT/QTc intervala koja je premašivala 500 milisekundi.

Plućna funkcija

Terapija siponimodom sa pojedinačnom ili višestrukim dozama tokom 28 dana nije povezana sa klinički značajnim povećanjima otpora u disajnim putevima koji je meren forsiranim ekspirijumskim volumenom u prvoj sekundi (FEV1) i forsiranim ekspirijumskim protokom (FEF) tokom ekspiracije 25 do 75% forsiranog vitalnog kapaciteta (FEF25-75%). Blagi trend smanjenja vrednosti FEV1 bio je primećen pri neterapijskim pojedinačnim dozama (>10 mg). Višestruke doze siponimoda bile su povezane sa blagim do umerenim promenama u FEV1 i FEF25-75% koje nisu zavisile od doze i doba dana i nisu bile povezane sa bilo kojim kliničkim znacima povećanog otpora u disajnim putevima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost siponimoda je bila ispitivana u studiji faze III u kojoj su se kod pacijenata sa SPMS-om procenjivale doze od 2 mg uzimane jednom dnevno.

Studija A2304 (EXPAND) za SPMS

Studija A2304 je bilo randomizovano, dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje faze III, rukovođeno događajima i trajanjem praćenja, kod pacijenata sa SPMS-om koji su imali dokumentovane dokaze progresije u prethodne 2 godine bez relapsa ili nezavisno od relapsa, bez dokaza o relapsu tokom 3 meseca pre uključivanja u studiju i sa medijanom rezultata na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 3,0 do 6,5 pri ulasku u studiju. Medijana početne vrednosti EDSS-a bila je 6,0. Pacijenti starosti iznad 61 godine nisu bili uključeni. Što se tiče aktivnosti bolesti, glavne karakteristike na osnovu kojih se određuje zapaljenjska aktivnost u SPMS-u mogu biti relapsi ili snimci (tj. Gd-pojačane T1 lezije ili aktivne [nove ili one koje se uvećavaju] T2 lezije).

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 za primanje 2 mg siponimoda jednom dnevno ili placeba. Kliničke procene su sprovedene na skriningu i svaka 3 meseca i u vreme relapsa. Procene MR-om su bile sprovedene na skriningu i svakih 12 meseci.

Primarni parametar praćenja ishoda studije je bio vreme do 3-mesečne potvrđene progresije invalidnosti (engl. confirmed disability progression, CDP) određene kao povećanje vrednosti EDSS-a za najmanje 1 bod u odnosu na početnu vrednost (povećanje od 0,5 bodova kod pacijenata sa početnim EDSS-om od 5,5 ili više) koje se održalo 3 meseca. Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda su bili vreme do 3-mesečnog potvrđenog pogoršanja od najmanje 20% u odnosu na početni rezultat na testu hodanja uz merenje vremena (engl. timed 25-foot walk test, T25W) i promena volumena T2 lezija u odnosu na početnu vrednost. Dodatni sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su vreme do 6-mesečnog CDP-a, procenat promene u

volumenu mozga i mere aktivnosti zapaljenjske bolesti (godišnja stopa relapsa, lezije na MR-u). Promena u brzini kognitivnog procesuiranja prema rezultatu na testu analogije simbola i brojeva (engl. Symbol Digit Modality Test) je bila eksploratorna mera ishoda.

Trajanje studije je bilo različito za pojedinačne pacijente (medijana trajanja studije je bila 21 mesec, opseg: 1 dan do 37 meseci).

Studija je uključila randomizaciju 1651 pacijenta ili na 2 mg siponimoda (N=1105) ili na placebo (N=546); 82% pacijenata na terapiji siponimodom i 78% pacijenata lečenih placebom je završilo studiju. Medijana godina života je bila 49 godina, medijana trajanja bolesti je bila 16 godina, a medijana rezultata na EDSS-u bila je 6,0 na početku. Ukupno 64% pacijenata nije imalo relapse tokom 2 godine pre uključivanja u studiju, a 76% nije imalo gadolinijumom (Gd) pojačane lezije na svom početnom MR snimku. Ukupno 78% pacijenata je prethodno imalo terapiju za MS.

Vreme do početka 3-mesečnog i 6-mesečnog CDP-a bilo je značajno odloženo sa siponimodom, sa smanjenjem rizika od 3-mesečnog CDP-a za 21% u poređenju sa placebom (hazard ratio [HR] 0,79, p=0,0134) i smanjenjem rizika od 6-mesečnog CDP-a za 26% u poređenju sa placebom (HR 0,74, p=0,0058).

Slika 1 Pacijenti sa 3-mesečnim i 6-mesečnim CDP-om na osnovu EDSS-a - Kaplan-Meierove krive (analiza celokupnih podataka, studija A2304)

Vreme do 3-mesečnog CDP-a u odnosu na placebo

(primarni parametar praćenja)

Vreme do 6-mesečnog CDP-a u odnosu na placebo

Resorpcija

Vreme (Tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) nakon višestruke oralne primene siponimoda iznosi oko 4 sata (raspon: 2 do 12 sati). Resorpcija siponimoda je ekstenzivna (≥70%, na osnovu količine radioaktivnosti izlučene u urinu i količine metabolita u stolici, ekstrapolirano u beskonačnost). Apsolutna oralna bioraspoloživost siponimoda iznosi približno 84%. Za 2 mg siponimoda koji se daje jednom dnevno tokom 10 dana, srednja vrednost Cmax od 30,4 nanograma/mL i srednja vrednost PIKtau od 558 h*nanograma/mL su bile zabeležene 10. dana. Stanje ravnoteže bilo je dostignuto nakon višestruke primene siponimoda tokom približno 6 dana jednom dnevno.

Uprkos odlaganju Tmax na 8 sati nakon pojedinačne doze, unos hrane nije imao dejstvo na sistemsku izloženost siponimodu (Cmax i PIK), pa siponimod može da se uzima bez obzira na obroke (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Siponimod se distribuira u tkiva sa umerenim srednjim volumenom distribucije od 124 litra. Frakcija siponimoda koja se nalazi u plazmi kod ljudi je 68%. Siponimod lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru. Vezivanje siponimoda za proteine iznosi >99,9% kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Biotransformacija

Siponimod se ekstenzivno metaboliše, uglavnom putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) i u manjoj meri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).

Ne očekuje se da će farmakološka aktivnost glavnih metabolita M3 i M17 doprineti kliničkoj efikasnosti i bezbednosti siponimoda kod ljudi.

In vitro ispitivanja ukazala su na to da siponimod i njegovi glavni sistemski metaboliti M3 i M17 ne pokazuju klinički značajan potencijal za interakcije sa lekovima pri terapijskoj dozi od 2 mg jednom dnevno za sve ispitivane CYP enzime i transportere, tako da ne zahtevaju kliničko ispitivanje.

CYP2C9 je polimorfan i genotip ima uticaj na frakcijske doprinose dva puta oksidativnog metabolizma za celokupnu eliminaciju. PBPK modelovanje ukazuje na diferencijalnu inhibiciju i indukciju CYP3A4 puteva u zavisnosti od genotipa CYP2C9. Uz smanjenu metaboličku aktivnost CYP2C9 u navedenim genotipovima, predviđa se veći učinak CYP3A4 inhibitora i induktora na izloženost siponimodu (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Prividni sistemski klirens (CL/F) od 3,11 L/h je bio procenjivan kod pacijenata sa MS-om. Prividno poluvreme eliminacije siponimoda iznosi približno 30 sati.

Siponimod se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem metabolizma i naknadnog izlučivanja putem žuči/stolice. Nepromenjeni siponimod nije bio pronađen u urinu.

Linearnost

Koncentracija siponimoda se prividno povećava proporcionalno dozi nakon višestrukog doziranja siponimoda jednom dnevno od 0,3 mg do 20 mg.

Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže se postižu nakon približno 6 dana doziranja jednom dnevno, a koncentracije u stanju ravnoteže su približno 2 do 3 puta veće nego nakon inicijalne doze. Režim potpunog povećanja doze koristi se da bi se postigla klinička terapijska doza od 2 mg siponimoda nakon 6 dana, a 4 dodatna dana doziranja su potrebna da bi se postigle koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže.

Karakteristike posebnih grupa ili posebnih populacija

Genotip CYP2C9

Genotip CYP2C9 ima uticaj na vrednost CL/F siponimoda. Dve populacione farmakokinetičke analize ukazale su da se ispitanici sa CYP2C9*1*1 i *1*2 ponašaju kao brzi metabolizeri, ispitanici sa *2*2 i *1*3 kao srednje brzi metabolizeri, a ispitanici sa *2*3 i *3*3 kao spori metabolizeri. U poređenju sa ispitanicima CYP2C9*1*1, pojedinci sa genotipovima CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 imaju 20%, 35-38%, 45-48%, odnosno 74% manje vrednosti CL/F. Zbog toga je izloženost siponimodu približno 25%, 61%, 91%, odnosno 284% veća kod CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3, odnosno *3*3 ispitanika, u poređenju sa

ispitanicima *1*1 (videti Tabelu 4) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Postoje drugi, manje česti polimorfizmi CYP2C9 izoenzima. Farmakokinetika siponimoda nije procenjena kod ovakvih ispitanika. Neki polimorfizmi kao što su *5, *6, *8, i *11 su povezani sa smanjenjem ili gubitkom funkcije enzima. Procenjeno je da CYP2C9 *5, *6, *8 i *11 aleli imaju kombinovanu učestalost od oko 10% u populaciji afričkog porekla, 2% kod Latino/Latinoamerikanaca i <0,4% kod pripadnika bele rase i Azijata.

Tabela 4 Uticaj genotipa CYP2C9 na vrednost CL/F siponimoda i sistemsku izloženost

Stariji pacijenti

Rezultati populacione farmakokinetike ukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od 65 i starijih). Nije bilo pacijenata starijih od 61 godine koji su bili uključeni u kliničke studije. Siponimod mora da se oprezno upotrebljava kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Pol

Rezultati populacione farmakokinetike ukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola.

Rasa/etničko poreklo

Farmakokinetički parametri pojedinačne doze se nisu razlikovali između zdravih Japanaca i pripadnika bele rase, što upućuje na to da nema etničke osetljivosti u farmakokinetici siponimoda.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze siponimoda kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Srednje vrednosti poluvremena eliminacije siponimoda i Cmax (ukupni i nevezani) mogu da se uporede između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika. Vrednosti PIK za ukupni i nevezani siponimod su bile samo blago povećane (za 23 do 33%) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Dejstva oboljenja bubrega u završnom stadijumu ili hemodijalize na farmakokinetiku siponimoda nisu bili ispitivani. Zbog visokog stepena vezivanja siponimoda za proteine plazme (>99,9%), ne očekuje se da će hemodijaliza promeniti koncentraciju ukupnog i nevezanog siponimoda i nije predviđeno prilagođavanje doze na osnovu ovih razmatranja.

Oštećenje funkcije jetre

Siponimod ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Nisu potrebna prilagođavanja doze siponimoda kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Vrednost PIK za farmakokinetiku nevezanog siponimoda je veća za 15% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i za 50% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima za ispitivanu pojedinačnu dozu od 0,25 mg. Srednje poluvreme eliminacije siponimoda je bilo nepromenjeno kod oštećenja funkcije jetre.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, pacova i majmuna, siponimod je imao izražen uticaj na limfoidni sistem (limfopenija, limfoidna atrofija i smanjen odgovor antitela), što je u skladu sa njegovom primarnom farmakološkom aktivnošću na S1P1 receptorima (videti odeljak 5.1).

Toksičnosti koje su ograničavale dozu kod životinjskih vrsta su bile nefrotoksičnost kod miševa, povećanje telesne mase kod pacova i neželjena dejstva u CNS-u i gastrointestinalnom sistemu kod majmuna. Glavni ciljni organi toksičnosti kod glodara su uključivali pluća, jetru, štitastu žlezdu, bubreg i uterus/vaginu. Kod majmuna je dodatno zapaženo dejstvo na mišiće i kožu. Ove toksičnosti su se razvile pri koncentracijama siponimoda koje su više od 30 puta veće od izloženosti kod ljudi koja je zasnovana na vrednosti PIK pri dozama održavanja od 2 mg/dan.

Siponimod nije pokazao fototoksični potencijal ili potencijal za zavisnost i nije bio genotoksičan ni in vitro,

niti in vivo. Karcinogenost

U ispitivanjima karcinogenosti, siponimod je indukovao limfom, hemangiom i hemangiosarkom kod miševa, dok su kod mužjaka pacova bili potvrđeni folikularni adenom i karcinom štitaste žlezde. Ti nalazi tumora su se smatrali ili specifičnim za miševe ili su pripisani metaboličkim adaptacijama jetre kod posebno osetljivih vrsta pacova, a njihova važnost za ljude je upitna.

Plodnost i reproduktivna toksičnost

Siponimod nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze, što predstavlja približno 19 puta veću bezbednosnu granicu na osnovu sistemske izloženosti kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 2 mg.

Poznato je da je receptor na koji siponimod ima uticaj (sfinozin-1-fosfat receptor) uključen u stvaranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

U studijama embriofetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i kunićima, siponimod je indukovao embriotoksična dejstva bez toksičnosti za majku. Kod obe vrste je bio povećan prenatalni mortalitet. Dok je kod pacova bio zapažen veći broj fetusa sa spoljnim, skeletnim i visceralnim malformacijama (npr. rascep nepca i nepravilne ključne kosti, kardiomegalija i edem), kod fetusa kunića su predominantno bile zapažene skeletne i visceralne varijacije.

U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenim na pacovima, bio je povećani broj smrti (mrtvorođeni ili pronađeni uginuli pre 4. dana postnatalno) i malformacija mladunaca (muški mladunci sa urogenitalnim malformacijama i/ili smanjenom anogenitalnom distancom; mladunci oba pola sa edemom, otečenom mekanom lobanjom, ili savijenim zadnjim udovima).

Nivo izloženosti (PIK) pri odgovarajućim NOAEL vrednostima za embriofetalni (pacovi i kunići) i pre/postnatalni (pacovi) razvoj su bili ispod sistemske izloženosti kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 2 mg i zbog toga posledično ne postoji bezbednosna margina.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Krospovidon

Gliceroldibehenat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga tablete

Polivinilalkohol Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Talk

Lecitin (soja) Ksantan guma

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Mayzent

Lek Mayzent sadrži aktivnu supstancu siponimod. Siponimod pripada grupi lekova koji se nazivaju modulatori sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora.

Čemu je lek Mayzent namenjen

Lek Mayzent se koristi za lečenje odraslih osoba sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću. Aktivna bolest u SPMS-u je kada još uvek postoje relapsi ili kada nalazi MR-a (magnetne rezonance) pokazuju znake zapaljenja.

Kako deluje lek Mayzent

Lek Mayzent pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema (CNS) od napada imunskog sistema organizma tako što:

• smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (koje se nazivaju limfociti) da se slobodno kreću u organizmu i
• sprečava te ćelije da stignu do mozga i kičmene moždine.

Ovo smanjuje oštećenje nerava čiji je uzrok SPMS i tako lek Mayzent pomaže u usporavanju efekata aktivnosti bolesti (kao što je pogoršanje onesposobljenosti, oštećenja u mozgu i ponovno vraćanje bolesti).

• ako ste alergični (preosetljivi) na siponimod, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako imate sindrom imunodeficijencije,
• ako ste ikad imali progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju ili kriptokokni meningitis,
• ako imate aktivni rak,
• ako imate teške probleme sa jetrom,
• ako ste u poslednjih 6 meseci imali srčani udar, nestabilnu anginu, moždani udar ili neke vrste srčane slabosti,
• ako imate određene vrste nepravilnog ili neuobičajenog srčanog ritma (aritmija) a nemate pejsmejker,
• ako analize krvi pokazuju da Vaš organizam ne može dovoljno dobro da razgradi ovaj lek, ne treba da ga uzimate (vidite deo „Analize pre i tokom lečenja“ u nastavku),
• ako ste trudni ili biste mogli da zatrudnite i ne koristite efikasnu kontracepciju.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Mayzent:

• ako imate infekciju ili Vaš imunski sistem ne funkcioniše kako bi trebalo (na primer, zbog bolesti ili lekova koji slabe imunski sistem; vidite takođe „Drugi lekovi i lek Mayzent”),
• ako nikada niste imali ovčije boginje i niste se vakcinisali protiv njih. Rizik od komplikacija može da se poveća ako dobijete ovčije boginje tokom lečenja lekom Mayzent. Vaš lekar će možda zahtevati da se vakcinišete protiv ovčijih boginja pre nego što započnete lečenje,
• ako planirate da primite bilo koju vakcinu. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi toga (vidite „Drugi lekovi i lek Mayzent”),
• ako ste ikad imali ili imate poteškoće sa vidom (naročito stanje koje se naziva makularni edem) ili infekciju ili zapaljenje oka (uveitis). Vaš lekar će možda zahtevati od Vas da uradite pregled očiju pre nego što započnete lečenje i redovno tokom lečenja. Lek Mayzent može da dovede do oticanja makule (područje oka koje Vam omogućava da vidite oblike, boje i detalje), poznato kao makularni edem. Mogućnost da će kod Vas da nastane makularni edem je veća ukoliko ste ga imali ranije ili ako ste ikada imali uveitis (zapaljenje oka),
• ako imate šećernu bolest (dijabetes). Mogućnost razvoja makularnog edema (videti gore) je veća kod pacijenata sa dijabetesom,
• ako ste ikad imali bilo koje od sledećih stanja (čak i ako primate terapiju za njih): teško oboljenje srca, nepravilni ili neuobičajeni otkucaji srca (aritmija), moždani udar ili druga bolest povezana sa krvnim

sudovima mozga, usporen puls, gubitak svesti, poremećaj srčanog ritma (na šta ukazuju odstupanja rezultata EKG-a),

• ako imate teške probleme sa disanjem tokom spavanja (apnea u snu),
• ako imate visoki krvni pritisak koji ne može da se kontroliše lekovima. Potrebno je da redovno proveravate krvni pritisak,
• ako ste ikad imali problema sa jetrom. Vaš lekar će možda tražiti od Vas da uradite analize krvi radi provere funkcije Vaše jetre pre nego što Vam propiše lek Mayzent,
• ako biste mogli da ostanete trudni, zato što siponimod može da naškodi plodu ako se koristi tokom trudnoće. Pre nego što započnete lečenje, Vaš lekar će Vam objasniti koji je rizik i tražiće od Vas da uradite test na trudnoću kako bi se proverilo da niste trudni. Morate da koristite efektivnu kontracepciju tokom lečenja i još 10 dana nakon prekida lečenja (vidite odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost”),

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite svom lekaru pre nego što uzmete lek Mayzent.

Obratite pažnju na sledeće dok uzimate lek Mayzent

Ako primetite bilo šta od sledećeg dok uzimate lek Mayzent, odmah obavestite Vašeg lekara jer bi to moglo da bude ozbiljno:

• ako imate infekciju. Lek Mayzent smanjuje broj belih krvnih ćelija. Bele krvne ćelije se bore protiv infekcije, tako da možete lakše da dobijete infekcije dok uzimate lek Mayzent (i 3 do 4 nedelje nakon što prestanete da ga uzimate). Ovo bi moglo da bude ozbiljno, čak možda i opasno po život,
• ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava ili ako primetite bilo koje nove ili neuobičajene simptome. Veoma retka infekcija mozga koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) može da izazove simptome slične SPMS-u. Može da se javi kod pacijenata koji uzimaju lekove kao što je lek Mayzent i druge lekove koji se koriste za lečenje MS-a,
• ako imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip ili imate glavobolju sa ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom ili zbunjenošću. Ovo mogu da budu simptomi meningitisa i/ili encefalitisa koji izaziva virusna ili gljivična infekcija (kao što je kriptokokni meningitis),
• ako imate promene u vidu, ako na primer središte Vašeg vidnog polja postane zamućeno ili ima senke, ako se pojavi slepa tačka u središtu Vašega vidnog polja ili imate problema sa razlikovanjem boja ili sitnih detalja. Ovo mogu da budu simptomi makularnog edema. Možda nećete primetiti bilo kakve simptome u ranim fazama makularnog edema, ali mogu da se jave isti vizuelni simptomi kao i tokom napada multiple skleroze (optički neuritis). Vaš lekar će možda tražiti da uradite pregled očiju 3 ili 4 meseca nakon početka lečenja i moguće ponovo kasnije. Ako se potvrdi makularni edem, Vaš lekar će Vas možda posavetovati da prekinete lečenje lekom Mayzent,
• ako imate simptome kao što su iznenadna pojava jake glavobolje, zbunjenost, epileptični napadi i promene u vidu. Ovo mogu da budu simptomi stanja koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES),
• ako imate simptome kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, umor, žuta prebojenost kože ili beonjača ili neuobičajeno tamna mokraća. To mogu biti simptomi problema sa jetrom,
• ako primetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne, biserne čvoriće), mrlje ili otvorene ranice koje nedeljama ne zarastaju.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Tokom prvih nekoliko dana lečenja, lek Mayzent može da izazove usporavanje rada srca (bradikardija). Možda nećete ništa osetiti ili ćete možda osetiti vrtoglavicu ili umor. Ovaj lek takođe može da dovede do pojave nepravilnih otkucaja srca na početku lečenja. Ako išta ukazuje da biste mogli da budete pod većim rizikom od nastanka ovih dejstava, Vaš lekar će možda odlučiti da Vas pažljivije prati na početku lečenja, i uputi Vas prvo kod kardiologa, ili će možda odlučiti da Vam ne propiše lek Mayzent.

Analize pre i tokom lečenja

Koliko brzo se ovaj lek razgrađuje (metaboliše) u organizmu varira od pacijenta do pacijenta i zbog toga su različitim ljudima potrebne različite doze. Vaš lekar će Vam raditi analize krvi ili pljuvačke pre nego što započnete lečenje da bi odredio koja je doza najbolja za Vas. U retkim slučajevima, rezultati analiza mogu da ukazuju na to da ne smete da uzimate lek Mayzent.

• Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lekom Mayzent je da se smanji broj belih krvnih ćelija u Vašoj krvi. U toku 3-4 nedelje nakon prekida terapije ovo se obično vraća na normalne vrednosti. Ako treba da radite bilo kakve analize krvi, recite Vašem lekaru da uzimate lek Mayzent. Inače, možda će biti nemoguće da lekar razume rezultate analize, a za izvesne tipove analize krvi Vaš lekar će možda morati da uzme veću količinu krvi nego obično.

Pre nego što započnete terapiju lekom Mayzent, Vaš lekar će potvrditi da li imate dovoljan broj belih krvnih ćelija u Vašoj krvi i možda će želeti da redovno ponavlja analize. U slučaju da nemate dovoljno belih krvnih ćelija, vaš lekar će možda morati da prekine ili smanji dozu leka Mayzent.

Pre početka lečenja Vaša krv će takođe da bude testirana radi provere koliko dobro radi Vaša jetra.

Rak kože

Rak kože je prijavljen kod pacijenata sa MS koji su bili na terapiji lekom Mayzent. Odmah razgovarajte sa svojim lekarom ako primetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne, biserne čvoriće), mrlje ili otvorene ranice koje nedeljama ne zarastaju. Simptomi raka kože mogu da uključuju neuobičajen rast ili promene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Pre nego što započnete terapiju lekom Mayzent, potreban je pregled kože radi provere da li imate bilo kakve čvoriće na koži. Vaš lekar će takođe redovno pregledati Vašu kožu tokom terapije lekom Mayzent. Ako se jave problemi sa kožom, lekar Vas može uputiti kod dermatologa, koji nakon konsultacija može da odluči da je za Vas važno da dolazite na redovne kontrolne preglede.

Izloženost suncu i zaštita od sunca

Lek Mayzent slabi Vaš imunski sistem. To može da poveća rizik od pojave raka kože. Treba da ograničite Vašu izloženost suncu i UV zracima tako što ćete da:

• nosite prikladnu zaštitnu odeću,
• redovno nanosite kremu za sunčanje sa visokim stepenom UV zaštite.

Pogoršanje MS-a nakon prestanka lečenja lekom Mayzent

Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka Mayzent ili da promenite dozu pre nego što porazgovarate sa Vašim lekarom.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako mislite da Vam se MS pogoršava nakon što ste prestali da uzimate lek Mayzent (vidite „Ako naglo prestanete da uzimate lek Mayzent” u odeljku 3).

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Nema iskustva sa lekom Mayzent kod starijih pacijenata. Obratite se Vašem lekaru ako Vas nešto brine.

Deca i adolescenti

Nemojte davati lek Mayzent deci i adolescentima mlađim od 18 godina jer još uvek nije ispitan u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Mayzent

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Obavezno obavestite Vašeg lekara ako uzimate ili dobijate bilo koji od sledećih lekova ili terapija:

• lekove za nepravilan srčani ritam, kao što su amjodaron, prokainamid, hinidin ili sotalol. Vaš lekar će možda da odluči da Vam ne propiše lek Mayzent, zato što može da pojača dejstvo na nepravilni srčani ritam,
• lekove koji usporavaju rad srca, kao što su diltiazem ili verapamil (pripadaju grupi lekova koji se zovu blokatori kalcijumskih kanala), digoksin ili ivabradin. Vaš lekar će možda da Vas uputi kod kardiologa, s obzirom na to da će možda morati da se promene Vaši lekovi, jer bi lek Mayzent takođe

mogao da uspori otkucaje srca u prvih nekoliko dana lečenja. Ako uzimate beta blokator, kao što je atenolol ili propranolol, Vaš lekar će možda tražiti od Vas da privremeno prekinete lečenje beta blokatorom dok ne postignete svoju punu dnevnu dozu leka Mayzent,

• lekove koji utiču na imunski sistem, kao što su hemioterapija, imunosupresivi ili drugi lekovi za lečenje multiple skleroze. Vaš lekar će možda tražiti od Vas da prestanete sa uzimanjem ovih lekova kako bi se izbeglo pojačano dejstvo na imunski sistem,
• vakcine. Ako treba da primite vakcinu, prvo razgovarajte sa svojim lekarom. Tokom lečenja i do 4 nedelje nakon prestanka lečenja lekom Mayzent ne treba da primate određene vrste vakcina (koje se zovu žive atenuisane vakcine), jer mogu da izazovu infekciju koju inače treba da spreče (vidite odeljak 2),
• flukonazol i neki drugi lekovi mogu da povećaju koncentraciju leka Mayzent u krvi i ne preporučuje se da se uzimaju u kombinaciji sa lekom Mayzent. Vaš lekar će Vas posavetovati o tome,
• karbamazepin i neki drugi lekovi mogu da smanje koncentraciju leka Mayzent u Vašoj krvi i zbog toga mogu da zaustave adekvatno delovanje leka. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa ovim,
• modafinil i neki drugi lekovi mogu da smanje koncentraciju leka Mayzent u krvi nekih pacijenata i zbog toga mogu da zaustave adekvatno delovanje leka. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa ovim, u slučaju da se to odnosi na Vas,
• fototerapiju UV zračenjem ili PUVA fotohemioterapiju. UV terapija tokom lečenja lekom Mayzent može da poveća rizik od razvoja raka kože.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete da uzimate lek Mayzent tokom trudnoće, ako pokušavate da ostanete trudni ili ako ste žena koja može da zatrudni i ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se lek Mayzent uzima tokom trudnoće, postoji rizik da će naškoditi plodu. Ako ste žena koja bi mogla da ostane trudna, Vaš lekar će Vas informisati o ovom riziku pre nego što počnete lečenje lekom Mayzent i tražiće od Vas da uradite test na trudnoću kako bi potvrdio da niste trudni. Morate da koristite efektivnu kontracepciju dok uzimate lek Mayzent i još najmanje 10 dana nakon što prestanete da uzimate lek da ne biste zatrudneli. Pitajte Vašeg lekara koje su pouzdane metode kontracepcije.

Ako ipak ostanete trudni dok uzimate lek Mayzent, odmah obavestite svog lekara. Vaš lekar će da odluči da li da prekine lečenje (vidite „Ako naglo prestanete da uzimate lek Mayzent” u odeljku 3). Biće sprovedeno posebno prenatalno praćenje.

Ne treba da dojite dok uzimate lek Mayzent. Lek Mayzent može da pređe u majčino mleko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava po dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li zbog Vaše bolesti možete bezbedno da upravljate vozilima i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Mayzent ima uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama kada uzimate dozu redovnog lečenja. Možda ćete povremeno osećati vrtoglavicu na početku lečenja. Zbog toga ne treba da upravljate vozilima ili rukujete mašinama prvog dana lečenja lekom Mayzent.

Lek Mayzent sadrži laktozu i sojin lecitin

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte da uzimate ovaj lek.

Lečenje lekom Mayzent nadgledaće lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Koliko uzeti leka Mayzent Početak lečenja

Dobićete pakovanje za titraciju, sa kojim ćete postepeno povećavati dozu tokom 5 dana. Pratite uputstva na pakovanju (takođe vidite tabelu „Pakovanje za titraciju”).

Svrha faze titracije je smanjivanje rizika od neželjenih dejstava na Vaše srce na početku lečenja. Vaš lekar Vas može pažljivo pratiti na početku lečenja ako ste pod rizikom od usporenih ili nepravilnih otkucaja srca.

6. dana ćete preći na Vašu dozu redovnog lečenja.

Prvih 6 dana lečenja se preporučuje da tablete uzimate ujutro sa hranom ili bez nje.

Doza lečenja

Preporučena doza je 2 mg jednom dnevno (jedna tableta leka Mayzent 2 mg), sa hranom ili bez nje.

Vaš lekar može da Vas uputi da uzimate samo 1 mg jednom dnevno (jedna tableta od 1 mg ili četiri tablete od 0,25 mg leka Mayzent) ako su analize krvi koje su urađene pre početka lečenja pokazale da Vaš organizam sporo razgrađuje lek Mayzent (vidite odeljak „Analize pre i tokom lečenja”). Ako se to odnosi na Vas, imajte na umu da je, bez obzira na sve, bezbedno da uzmete pet tableta od po 0,25 mg 5. dana perioda titracije kako je gore navedeno.

Lek Mayzent je namenjen za oralnu upotrebu. Uzmite tabletu sa vodom.

Ako ste uzeli više leka Mayzent nego što treba

Ako ste uzeli previše tableta leka Mayzent ili ako greškom uzmete svoju prvu tabletu iz pakovanja sa dozom za redovno lečenje umesto iz pakovanja za titraciju, odmah obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar može da odluči da Vas zadrži na posmatranju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Mayzent

Tokom prvih 6 dana lečenja, ako zaboravite da uzmete Vašu dozu na jedan dan, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar će morati da Vam propiše novo pakovanje za titraciju. Moraćete da ponovno počnete od 1. dana.

Ako propustite dozu kada ste na redovnom lečenju (7. dan i nadalje), uzmite je čim se setite. Ako je uskoro vreme za Vašu sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako zaboravite da uzmete lek Mayzent 4 ili više dana uzastopno, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar će morati da Vam propiše novo pakovanje za titraciju i moraćete ponovno da počnete lečenje od 1. dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Mayzent

Nemojte prestati da uzimate lek Mayzent, niti da menjate dozu pre nego što o tome porazgovarate sa Vašim lekarom.

Lek Mayzent će ostati u Vašem organizmu do 10 dana nakon što prestanete da ga uzimate. Broj belih krvnih ćelija (limfocita) može da ostane mali 3 do 4 nedelje nakon što prestanete da uzimate lek Mayzent. Neželjena dejstva opisana u ovom Uputstvu mogu i dalje da se javljaju tokom ovog perioda (vidite „Moguća neželjena dejstva” u odeljku 4).

Ako morate ponovno da počnete da uzimate lek Mayzent nakon što ga niste uzimali više od 4 dana, Vaš lekar će Vam propisati novo pakovanje za titraciju i moraćete ponovno da započnete lečenje od 1. dana.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida lečenja lekom Mayzent.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip sa malim plikovima ispunjenim tečnošću, koji se pojavljuju na crvenoj koži (simptomi virusne infekcije zvane herpes zoster koja može biti teška),
• vrsta raka kože koji se naziva karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) koji se često javlja u obliku bisernog čvorića, ali može da ima i druge oblike,
• povišena telesna temperatura, bol u grlu i/ili ranice u ustima zbog infekcije (limfopenija),
• konvulzije, epileptični napadi,
• poremećaji vida kao što su senka ili slepa tačka u centru vidnog polja, zamućen vid, problemi sa viđenjem boja ili detalja (simptomi makularnog edema, tj. oticanja u makularnom području mrežnjače u zadnjem delu oka),
• nepravilni otkucaji srca (atrioventrikularni blok),
• usporeni otkucaji srca (bradikardija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrsta raka kože koji se naziva karcinom skvamoznih ćelija koji se može javiti kao čvrst crveni čvor, ranica sa krastom, ili nova ranica na postojećem ožiljku.

Ako primetite bilo šta od navedenog, odmah obavestite Vašeg lekara. Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije) ili virusne infekcije (uzrokovane herpes virusom ili

varičela zoster virusom, uključujući meningitis i/ili encefalitis sa simptomima kao što su glavobolja sa ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom ili zbunjenošću,

• retka infekcija mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML-a mogu biti slični kao kod multiple skleroze (MS) kao što su slabost ili promene vida, gubitak pamćenja, poteškoće sa razmišljanjem ili otežano hodanje.

Ostala moguća neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku. Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• visoki krvni pritisak (hipertenzija), ponekad sa simptomima poput glavobolje i vrtoglavice,
• rezultati analize krvi koji pokazuju povećane vrednosti enzima jetre.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• novi mladeži,
• vrtoglavica,
• nevoljno drhtanje tela (tremor),
• proliv,
• mučnina,
• bol u rukama ili nogama,
• oticanje šaka, članaka, nogu ili stopala (periferni edem),
• slabost (astenija),
• rezultati testova funkcije pluća koji pokazuju smanjenu funkciju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mayzent posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Ne koristiti pakovanje ako primetite da je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je siponimod.

Jedna film tableta sadrži 1 mg siponimoda (u obliku siponimod fumarne kiseline).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat (vidite „Lek Mayzent sadrži laktozu i sojin lecitin” u odeljku 2); celuloza, mikrokristalna; krospovidon; gliceroldibehenat i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)- oksid, crni (E172); talk; lecitin (soja) (vidite „Lek Mayzent sadrži laktozu i sojin lecitin” u odeljku 2) i ksantan guma.

Kako izgleda lek Mayzent i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bledo ljubičasta, okrugla, bikonveksna film tableta bez podeone linije zakošenih ivica, približnog prečnika 6,1 mm, sa oznakom „L” sa jedne strane i logom Novartisa sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes 764 Barselona, Španija

NOVARTIS PHARMA GMBH

Obere Turnstrasse 8-10, Rosenau, Nuremberg, Bavaria, Nemačka

NOVARTIS PHARMA STEIN AG

Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02049-23-001 od 12.12.2023.