Mayzent® 0.25mg film tableta

1 od 23

Lek Mayzent je indikovanza terapiju kod odraslih pacijenata sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS)sa aktivnom bolešću koja je potvrđena relapsima ili nalazima zapaljenske aktivnosti na snimcima (videti odeljak5.1).

Terapiju siponimodomtreba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze.

Pre početka terapije, pacijentima mora da se uradigenotipizacija CYP2C9, kako bi se odredio njihov CYP2C9 status metabolizera (videti odeljke4.4, 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*3*3 se ne sme primenjivatisiponimod (videti odeljke4.3, 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg, koja se uzima jednom dnevno(četiri tablete od 0,25 mg) (videti odeljke4.4 i 5.2).

Preporučena doza održavanja siponimoda kod pacijenata sa svim ostalim genotipovima CYP2C9 je 2 mg.

Lek Mayzent se uzima jednom dnevno.

Doziranje

Početak terapije

Terapija mora da se započnesa pakovanjemza titraciju kojetraje 5 dana. Lečenje se započinjesa 0,25 mg jednom dnevno1. i 2. dana, nakon čega slede doze koje se uzimaju jednomdnevnood 0,5 mg 3. dana,

0,75 mg 4. dana i 1,25mg 5. dana, kako bi se postigla propisana doza održavanja siponimoda kodpacijenta počevši od 6. dana (videti Tabelu 1).

Tokomprvih 6 dana od početka terapije, preporučenu dnevnu dozu treba uzimati jednom dnevno i toujutro sa ili bez hrane.

Tabela1 Režim titracije doze radi postizanja doze održavanja

Titracija 1. dan

2. dan

Doza titracije 0,25 mg

0,25 mg

Režim titracije Doza 1 x 0,25mg

1 x 0,25mg

3. dan 0,5 mg 2 x 0,25mg TITRACIJA 4. dan 0,75 mg 3 x 0,25mg

5. dan 1,25 mg 5 x 0,25mg

6. dan 2 mg1 1 x 2mg1 ODRŽAVANJE

1 Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (4 x 0,25 mg) i uzima se jednom dnevno (videti gore i odeljke4.4 i 5.2). Dodatna izloženost od 0,25 mg 5. dana ne ugrožava bezbednost pacijenta.

Propuštena(e) doza(e) tokom početka terapije

Ako se tokomprvih 6 dana terapijepropusti titracijska doza jednogod tih dana, lečenje jepotrebno ponovo započeti sa novim pakovanjemza titraciju.

Propuštena doza nakon 6.dana

Ako se propusti doza, propisanu dozu je potrebno uzeti kada jesledeća doza i planirana; sledeća doza ne treba da se udvostručuje.

Ponovno započinjanje terapije održavanja nakon prekida terapije

Ako se terapija održavanja prekine propuštanjem4 ili više uzastopnih dnevnih doza, primenu siponimoda je potrebno ponovno započeti sa novim pakovanjemza titraciju.

2 od 23

Posebne populacije Starijipacijenti

Siponimod nije ispitivan kod pacijenata starosti 65 godina i više. Klinička ispitivanja su uključivala pacijente starostido61 godine. Siponimod mora oprezno da se primenjuje kodstarijihpacijenata zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Siponimod ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre(Child-Pugh klasa C) (videti odeljak4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez prizapočinjanju lečenja tih pacijenata (videti odeljke4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost siponimoda koddece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna primena. Siponimod se uzima sa ili bez hrane. Film tablete treba progutati cele sa vodom.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Sindrom imunodeficijencije.

- Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili kriptokokni meningitis u anamnezi. - Aktivni maligniteti.

- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

- Pacijenti koji su u prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorniishemijski atak(engl. transient ischaemic attack, TIA), dekompenzovanu insuficijenciju srca (koja zahteva bolničko lečenje), ili insuficijenciju srca NYHA (engl. New York Heart Association, NYHA) klaseIII/IV (videti odeljak 4.4).

- Pacijenti koji u anamnezi imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog stepena Mobitztipa II, AV blok trećeg stepena, sinoatrijalnisrčani blok ili sindrombolesnog sinusnog čvora, ako nemaju pejsmejker (videti odeljak4.4).

- Pacijenti koji su homozigotni za genotip CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (spori metabolizeri).

- Tokomtrudnoće i kodžena ureproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljke4.4 i 4.6).

Infekcije

Rizik od infekcija

Ključno farmakodinamskodejstvo siponimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Delovanje siponimoda na imunski sistemmože da poveća rizik od infekcija (videti odeljak4.8).

3 od 23

Pre započinjanja terapije, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike takođe se preporučuje periodično tokom terapije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x 109/L, doza treba da se smanji na 1 mg, zato što je u kliničkim ispitivanjima doza siponimoda redukovana kod pacijenata sa apsolutnimbrojemlimfocita <0,2 x109/L. Kod potvrđenogapsolutnogbroja limfocita <0,2 x109/L kod pacijenata koji već dobijaju 1 mg siponimoda, terapiju siponimodom treba obustaviti dok broj limfocita ne dostigne vrednost od0,6 x109/L, kada može da se razmatra ponovno uvođenje siponimoda.

Potrebno je odložitipočetak terapije kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izleči. Budući da rezidualni farmakodinamski efekti, kao što su efekti na snižavanje broja limfocita u perifernoj krvi, mogu da traju i 3 do 4 nedelje nakon obustaveprimene leka, potrebnoje i daljepraćenje infekcije tokom ovog perioda (videti u nastavku deo „Prekid terapije siponimodom“).

Pacijente je potrebno uputitida odmah prijave simptome infekcije svom lekaru. Potrebno je primeniti efektivne dijagnostičke i terapijske protokole kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti privremenu obustavu terapije siponimodom.

Kod terapijesiponimodom bio je prijavljen slučaj kriptokoknog meningitisa (KM). Slučajevi KM-a bili su prijavljeni i kod drugih modulatora sfingozin 1-fosfat (engl. sphingosine 1-phosphate, S1P)receptora. Pacijenti sa simptomima i znacima koji ukazuju na KM treba odmah da budu upućeni na dijagnostičku procenu. Terapija siponimodom treba da se obustavidok se ne isključi KM. Ako se dijagnostikujeKM, potrebno je započeti odgovarajuće lečenje.

Nije bilo prijavljenih slučajeva progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod primene siponimoda u programu razvoja leka; međutim, bilo je prijavljenih slučajeva za drugi modulator S1P receptora. Lekaritreba da prate kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnomrezonancom(MR) koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako se sumnja na PML, potrebno je prekinuti terapiju siponimodom dok se ne isključi PML.

Prijavljeni su slučajevi herpes virusne infekcije (uključujući jedan slučaj reaktivacije infekcije varicella zoster virusom [VZV] koja je dovela do varicella zoster meningitisa) u programu razvoja siponimoda. Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju varičelu u anamnezi koju je potvrdio lekar ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv VZV, testiraju na antitela na VZV pre početka terapije siponimodom(videti u nastavku deo „Vakcinacija“).

Vakcinacija

Preporučuje se potpuniciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele kod pacijenata koji su negativni na antitela pre početka terapijesiponimodom, nakon čega početak lečenja treba da se odložiza 1 mesec kako bi se omogućilo ispoljavanje kompletnog efekta vakcinacije (videti odeljak4.8).

Treba izbegavati primenu živih atenuisanih vakcina dok pacijentiuzimaju siponimod i tokom 4 nedelje nakon obustave lečenja (videti odeljak4.5).

Vakcinacija bi mogla da bude manje efektivna ako se primenjujetokom terapije siponimodom. Preporučuje se obustava terapije 1 nedelju preplanirane vakcinacije i do 4 nedelje nakon nje. Kad se obustavlja lečenje siponimodom zbog vakcinacije, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (videti u nastavku deo „Prekid terapije siponimodom“).

Istovremeno lečenje primenom terapijasaantineoplastičnim, imunomodulatornimiliimunosupresivnim dejstvom

Ako se uz siponimod istovremeno primenjuje terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornimili imunosupresivnimdejstvom(uključujući kortikosteroide), potreban je oprez zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistemtokom takve terapije (videti odeljak 4.5).

Edem makule

4 od 23

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljivan je češće kod pacijenata na terapiji siponimodom (1,8%) nego na placebu (0,2%) u fazi III kliničkog ispitivanja (videti odeljak 4.8). Većina slučajeva se javila tokom prva 3-4 meseca terapije. Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Slučaj edema makule se takođe javio kod dugotrajne terapije, pacijentitreba da prijave poremećaje vida u bilo kom trenutku dok su na terapiji siponimodom i preporučuje se pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Ne treba započinjati terapiju siponimodom kod pacijenata sa edemom makule dok se onne povuče.

Siponimod treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom, uvetitisom ili postojećim/pratećim oboljenjemretine u anamnezi zbog potencijalnog povećanja rizika od edema makule (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da ovi pacijentipre uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled i kasnije redovne kontrole dok primaju terapiju siponimodom radi otkrivanja edema makule.

Nije procenjivan nastavak terapije siponimodomkod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se primena siponimoda obustavi ako se kod pacijenta razvije edem makule. Kod donošenja odluke o tome da li terapija siponimodomtreba da se ponovo uvede, pošto se edem makule povuče, treba da se uzmu u obzir potencijalne koristi i riziciza svakog pacijenta posebno.

Bradiaritmija

Smanjenje srčane frekvencije

Početak terapijesiponimodom dovodi doprolaznogsmanjenja srčane frekvencije (videti odeljke4.8 i 5.1) i stoga se na početku lečenja primenjuje režimtitracijedoze do postizanja doze održavanja 6. dana (videti odeljak 4.2).

Nakon prve dozetitracije, smanjenje srčane frekvencije započinje u roku od jednogsata i smanjenje 1. dana postiže maksimum nakon približno3 do 4 sata. Uz nastavak titracije prema višoj dozi, daljesmanjenje srčane frekvencijeuočava se u narednim danima, pri čemu se maksimalno smanjenje u odnosu na 1. dan (početak) postiže 5. do6. dana. Najveće dnevno smanjenje u apsolutnoj časovnoj prosečnoj srčanoj frekvenciji, nakon uzimanja doze, zapaža se 1. dana, pri čemu se puls smanjivao u proseku 5 do 6 otkucaja u minuti. Smanjenja vrednosti srčane frekvencije nakonprimene doze u narednim danima su manjeizražena. Uz kontinuirano doziranje srčana frekvencija počinje da se povećava nakon 6. dana i dostiže vrednosti kao uz placebo unutar 10dana odpočetka terapije.

Vrednosti srčane frekvencije ispod 40 otkucaja u minuti bile su retko zapažane. Pacijenti koji su imali bradikardiju uglavnomsu bili asimptomatski. Nekoliko pacijenata je osetilo blage do umerene simptome uključujući vrtoglavicu i bol nesrčanog porekla u grudnom košu, koji su se povukli u roku od 24 sata bez intervencije (videti odeljak4.8). Ako je neophodno, smanjenjesrčane frekvencije koje je izazvano siponimodom može da se poništi parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.

Atrioventrikularno sprovođenje

Početak terapijesiponimodom je bio povezan sa prolaznim odlaganjemu atrioventrikularnom sprovođenju koje sledisličan vremenski obrazac koji je zapažen kod smanjenja srčane frekvencijetokomtitracije doze. Odlaganja u atrioventrikularnom sprovođenju su se manifestovala u većini slučajeva kao atrioventrikularni (AV) blokovi prvog stepena (produženPR interval na elektrokardiogramu). U kliničkim ispitivanjima, AV blokovi drugog stepena, obično Mobitz tipa I (Wenckebach), bili su opaženi kod manje od 1,7% pacijenata u vreme početka terapije. Poremećaji u sprovođenju obično su bili prolazni, asimptomatski, povlačili su se unutar 24 sata i nisu zahtevali obustavu terapije.

Preporuka za početak terapije kod pacijenata sa određenim već postojećim srčanim stanjima

Kao mera opreza, potrebno je pacijente sa sledećim srčanim stanjima opserviratitokomperioda od 6 sati nakon prve doze siponimoda zbog mogućih znakova i simptoma bradikardije (videti takođe odeljak4.3): - sinusna bradikardija (srčana frekvencija <55 otkucaja u minuti),

- AV blok prvog ili drugog stepena (Mobitztip I) u anamnezi,

5 od 23

- infarkt miokarda u anamnezi, ili

- srčana insuficijencija u anamnezi (pacijenti sa NYHA klasomI i II).

Kod ovih pacijenata se preporučuje sprovođenje elektrokardiograma (EKG-a) pre primene dozei na kraju perioda opservacije. Ako nakon primene doze dođe do bradiaritmije ili simptoma povezanih sa sprovođenjem ili ako EKG 6 sati nakon doze pokaže novonastaliAV blok drugog ili višeg stepena ili QTc ≥500 milisekundi, treba da se započne sa odgovarajućim protokolom i nastavi posmatranjedok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebna farmakološka terapija, praćenjetokomnoćitreba nastavitii potrebno je ponoviti 6-časovnopraćenje nakon druge doze.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, siponimod ne trebada se koristi kod pacijenata koji imaju:

- simptomatsku bradikardiju ili rekurentnu sinkopu u anamnezi, - nekontrolisanu hipertenziju, ili

- tešku nelečenu apneu u snu.

Kod ovih pacijenata terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika, i potrebno je tražiti savet od kardiologa pre početka terapije kako bi se odredila najprimerenija strategija praćenja.

Temeljnoispitivanje QT-a je pokazalo da nema značajnog direktnog efekta na produženje QT intervala i da siponimod nije povezan sa aritmogenim potencijalom povezanim sa produženjem QT-a. Početak terapije može da dovede do smanjenja srčanefrekvencijei indirektnog produžavanja QT intervala tokom faze titracije. Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc

>500 milisekundi) ili onih koji su bili na terapiji lekovima koji produžavaju QT interval. Ako se terapija siponimodom razmatra kod pacijenata sa već postojećim značajnim produženjem QT intervala ili koji su već na terapiji lekovima koji produžavaju QT intervali imaju poznatearitmogene karakteristike, potrebno je tražiti savet od kardiologa pre početka terapije kako bi se odredila najprimerenija strategija praćenja tokom započinjanja terapije.

Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata saaritmijama kod kojihje bilo potrebno lečenje antiaritmicima klaseIa (npr. hinidin, prokainamid) ili klaseIII (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klaseIa i klaseIII povezivani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom. Budući da započinjanje terapije dovodi do smanjenja srčanefrekvencije, siponimod ne treba da se primenjuje istovremeno sa tim lekovima tokom započinjanja terapije.

Iskustvo je ograničeno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju blokatorima kalcijumskihkanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu da smanjesrčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zato što ti lekovi nisu bili ispitivani kod pacijenata koji su dobijalisiponimod u kliničkim ispitivanjima. Istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije može da budepovezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak4.5). Kod ovakvih pacijenata, terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako očekivane koristi prevazilaze mogućerizike.

Ako se razmatra istovremena terapija jednim od gore navedenih lekova tokom započinjanja terapije siponimodom, potrebno je tražiti savet od kardiologa u vezi sa prelaskomna lek koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućimpraćenjemzapočinjanja terapije.

Bradiaritmijsko dejstvo je izraženije kada se siponimod dodajeterapijibeta blokatorom. Kod pacijenata koji primaju stabilnu dozu beta blokatora potrebno je proveriti srčanu frekvenciju u stanju mirovanja pre početka terapije. Ako je srčana frekvencija u stanju mirovanja >50 otkucaja u minutisa hroničnom terapijom beta blokatorom, siponimod može da se uvede. Ako je srčana frekvenca ≤50 otkucaja u minuti, potrebno je prekinuti lečenje beta blokatorom, dok početna srčana frekvencija ne bude >50 otkucaja u minuti. Potom terapija siponimodom može da se započne, a lečenje beta blokatorom može da se ponovno započne nakon što se doza siponimoda titracijom poveća na ciljnu dozu održavanja (videti odeljak4.5).

6 od 23

Funkcija jetre

Pre početka terapije siponimodom, potrebno je imati skorije(tj. od poslednjih6 meseci) rezultatevrednosti transaminaza i bilirubina.

U kliničkom ispitivanju fazeIII su bili zabeležene vrednostialanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) tri puta većeod gornje granice normalnih vrednosti(GGN) kod5,6% pacijenata koji su primali2 mg siponimoda, u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima lečenje je bilo obustavljeno u slučaju kada su povećanja bila veća odtri puta, a pacijentisu pokazivali simptome povezane sa funkcijom jetreili ako su povećanja bila veća odpet puta. U kliničkom ispitivanju fazeIII, 1% svih obustava terapija ispunjavao je jedan od ovih kriterijuma.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju jetre, potrebnojeproveriti vrednosti enzima jetre, a siponimod obustaviti ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Ponovni nastavak terapije zavisi od toga da li postoji potvrđen drugi uzrok oštećenja jetre i od toga da li pacijent ima koristi od nastavka terapije nasuprotriziku za ponovnu pojavu disfunkcije jetre.

Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da su pacijentisa postojećimoboljenjemjetre pod povećanimrizikomodpojavepovišenihvrednosti rezultata funkcionalnih testova jetre tokomprimene siponimoda, potreban je oprez kod pacijenata sa značajnim oboljenjemjetre u anamnezi.

Kutane neoplazme

U ispitivanju A2304, karcinom bazalnih ćelija je bio najčešća neoplazma i prijavljen je sa sličnom incidencom u grupama koje su primale 2 mg siponimoda (1,01%, 12 pacijenata) i placebo (1,23%,

7 pacijenata). Međutim, drugi malignitetikože, uključujući melanom, takođe su biliprijavljivanikod pacijenata koji su na terapiji siponimodom i kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapijidrugim S1P modulatorom. Pacijente lečene siponimodom je potrebno upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ti pacijentine treba da budu na istovremenoj fototerapiji UV-B zračenjem ili

PUVA-fotohemioterapiji.

Neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znaci

Prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior encephalopathy syndrome, PRES) kod primene drugogmodulatora sfingozin 1-fosfat (S1P) receptora. Takvi događaji nisu bili prijavljeni za siponimod u razvojnom programu. Međutim, ako se kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom razviju bilo koji neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znaci(npr. kognitivni deficiti, promene u ponašanju, kortikalne smetnjevida ili bilo koji drugi neurološki kortikalni simptomi/znaciili bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje intrakranijalnog pritiska) ili ubrzano neurološko pogoršanje, potrebno je odmah zakazatikompletan fizikalni i neurološki pregled i razmotriti snimanje MR-om.

Prethodno lečenje primenom terapija sa imunosupresivnim ili imunomodulatornim dejstvom

Prilikom prevođenja pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti, u obzir se mora uzeti poluvreme eliminacije i mehanizamdejstva druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje broja limfocita u perifernoj krvi(KKS) se preporučuje pre započinjanja terapije siponimodomda bi se osiguralo da su se imunski efekti prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanogu njegovom Sažetku karakteristika leka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba.

Terapija siponimodomse, generalno, može započeti odmah nakon prestanka uzimanja beta interferona ili glatiramer-acetata.

7 od 23

Dejstvona krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima su biliisključeni iz kliničkihispitivanja i savetuje se posebna nega pacijenata koji imaju nekontrolisanu hipertenziju, a uzimaju siponimod.

Hipertenzija je bila češće prijavljivana kod pacijenata koji su dobijalisiponimod (12,6%) nego kodonih koji su dobijali placebo (9,0%) u kliničkom ispitivanju fazeIII kod pacijenata sa SPMS-om. Terapija siponimodom je imala kaoposledicu povećanje sistolnogi dijastolnog krvnog pritiska koje je počelo rano nakon početka terapije, dostižući maksimumdejstva nakon otprilike 6 meseci terapije(sistolni3 mmHg, dijastolni1,2 mmHg) i nakon toga je ostajalo stabilizovano. Ovaj efekat se održaouz nastavak terapije.

Potrebno je redovnopratiti krvni pritisak tokom terapije siponimodom.

Genotip CYP2C9

Pre započinjanja terapijesiponimodom pacijentima treba da se uradi genotipizacija CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 status metabolizera (videti odeljak4.2). Pacijenti koji su homozigotni za CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotip: otprilike 0,3 do 0,4% populacije) ne treba lečitisiponimodom. Primena siponimoda kod tih pacijenata dovodi do znatnogpovećanja koncentracijesiponimoda u plazmi. Preporučena doza održavanja je 1 mg dnevno kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacije) i kod pacijenata sa genotipom *1*3 (9-12% populacije) kako bi se izbegla povećana izloženost siponimodu (videti odeljke4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju. Pre početka terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisaneoriziku pofetus, moraju da imaju negativan test na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapijei još najmanje 10 dana nakon prekida terapije(videti odeljke4.3 i 4.6).

Prekid terapije siponimodom

Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povratakbolesti, retko je bila prijavljena nakon prekida terapije drugim modulatorom S1P receptora. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost teške egzacerbacije bolesti nakon obustaveterapijesiponimodom. Pacijente treba pratiti zbog uočavanja relevantnih znakova moguće teške egzacerbacije ili povratka visoke aktivnosti bolesti nakon obustavesiponimoda itreba započeti sa odgovarajućom terapijomprema potrebi.

Nakon prekida terapije siponimodom, siponimod ostaje u krvi do 10 dana. Započinjanje drugih terapija tokom tog intervala će dovesti do istovremene izloženostisiponimodu.

Kod velike većine(90%) pacijenata obolelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u normalan opsegu roku od 10 dana od obustave terapije. Međutim, rezidualnofarmakodinamsko dejstvo, kao što jesnižavanjebroja limfocita u perifernoj krvi, možepotrajati do 3-4 nedelje nakon poslednje doze. Primena imunosupresiva tokom ovog perioda može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistempa je zato potreban oprez tokom 3 do 4 nedelje nakon poslednje doze.

Interferencija sa hematološkim testiranjem

Budući da siponimod smanjuje broj limfocita u krvi putem redistribucije u sekundarnelimfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi ne može da se koristi za evaluaciju statusa podgrupelimfocita kod pacijenata na terapiji siponimodom. Laboratorijski testovi koji uključuju primenu cirkulišućih mononuklearnihćelija zahtevaju veće volumene krvi zbog smanjenja broja cirkulišućihlimfocita.

8 od 23

Pomoćne supstance

Tablete leka Mayzent sadrže sojin lecitin. Pacijenti koji su preosetljivi na kikiriki ili soju ne smeju da uzimaju siponimod (videti odeljak4.3).

Tablete leka Mayzent sadrže laktozu (u obliku laktoza, monohidrata). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjemintolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Primena terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornimili imunosupresivnimdejstvom

Siponimod nije bio ispitivan u kombinaciji sa terapijama sa antineoplastičnim, imunomodulatornimili imunosupresivnim dejstvom. Potreban je oprez tokom istovremene primene zbog rizika od aditivnih imunskih dejstava tokom takve terapije i u nedeljama nakon prekida primene bilo kog od ovih lekova (videti odeljak 4.4).

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanogu njegovom Sažetku karakteristika leka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba, osim ako je jasno da su koristi od terapije veće od rizika za pojedinačnog pacijenta (videti odeljak4.4).

Antiaritmici, lekovi koji produžavaju QT interval, lekovi koji mogu da smanjesrčanu frekvenciju

Tokom započinjanja terapijesiponimodomkod pacijenata ne treba istovremeno da se koristeantiaritmici klaseIa (npr. hinidin, prokainamid) ili klaseIII (npr. amjodaron, sotalol), lekovi koji produžavaju QT interval sa poznatim aritmogenim osobinama, blokatori kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugi lekovikoje mogu da smanjesrčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zbog potencijalnogaditivnog dejstva na srčanu frekvenciju (videti odeljak4.4). Nema dostupnihpodataka o istovremenojprimeni ovih lekova sa siponimodom. Istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sateškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno leče tim lekovima (videti odeljak4.4). Ako se razmatra terapija siponimodom, potrebno je zatražiti savet od kardiologa u vezi sa prelaskomna lek koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućimpraćenjemna početku lečenja.

Beta blokatori

Potreban je oprez kad se započinje terapija siponimodom kod pacijenata koji primaju beta blokatore zbog aditivnog dejstva na smanjenje srčane frekvencije (videti odeljak4.4). Terapija beta blokatorom može da se započne kod pacijenata koji primaju stabilne doze siponimoda.

Negativno hronotropno dejstvoistovremene primene siponimoda i propranolola bilo je procenjivanou posebnomfarmakodinamsko/bezbednosnomispitivanju. Dodavanje propranolola siponimodu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamskeravnoteže imalo je manje izraženonegativnohronotropno dejstvo (manje nego aditivno) u poređenju sa dodavanjem siponimoda propranololu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamskeravnoteže (aditivno dejstvona srčanu frekvenciju).

Vakcinacija

Primena živih atenuisanih vakcina može da nosirizikod infekcije i zato jetreba izbegavati tokom terapije siponimodom i do 4 nedelje nakon terapije(videti odeljak4.4).

Vakcine mogu da budu manje efektivnetokom i do 4 nedelje nakon terapijesiponimodom. Smatra se da efikasnost vakcinacije nije kompromitovana ako se terapija siponimodom zaustavi 1 nedelju pre vakcinacije i

9 od 23

još 4 nedelje nakon vakcinacije(videti odeljak4.4).

Potencijal drugih lekova da utiču na farmakokinetiku siponimoda

Siponimod se metabolišeprvenstveno putem citohroma P4502C9 (CYP2C9) (79,3%) i u manjoj meri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 je polimorfni enzim i predviđa se da će efekat interakcija između lekova (engl. drug-drug interaction, DDI) u prisustvu lekova induktora ili inhibitora CYP3A ili CYP2C9 zavisiti od genotipa CYP2C9.

CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori

Zbog značajnog povećanja izloženosti siponimodu, ne preporučuje se istovremena primena siponimoda i lekova koji dovode do umerene inhibicije CYP2C9 i umerene do snažneinhibicijeCYP3A4. Ovaj režim istovremeneprimene lekova može da se sastoji od umerenog dvostrukogCYP2C9/CYP3A4 inhibitora (npr. flukonazol) ili umerenog CYP2C9 inhibitora u kombinaciji sa drugim umerenim ili snažnimCYP3A4 inhibitorom.

Istovremena primena 200 mg flukonazola (umerenog CYP2C9/snažnog CYP3A4 inhibitora) dnevno u stanju ravnoteže ipojedinačne doze od 4 mg siponimoda kod zdravih dobrovoljaca sa genotipom CYP2C9*1*1 je dovela do dvostrukog povećanja vrednosti PIK (površineispod krive) siponimoda. Prema evaluaciji potencijala za interakciju lekova koristeći fiziološki zasnovanofarmakokinetičko (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelovanje, predviđa se maksimalnodvostruko povećanje vrednosti PIK siponimoda za genotipove sa bilo kojim tipom CYP3A4 i CYP2C9 inhibitora, osim za pacijentesa genotipom CYP2C9*2*2. Kod CYP2C9*2*2 pacijenata seočekuje povećanje vrednosti PIK siponimoda za 2,7 puta u prisustvu umerenih CYP2C9/CYP3A4 inhibitora.

CYP2C9 i CYP3A4 induktori

Siponimod može da se kombinujesa većinom tipova induktora CYP2C9 i CYP3A4. Međutim, zbog očekivanog smanjenja izloženosti siponimodu, potrebno je razmotriti prikladnost i moguću korist od terapije kada se siponimod kombinuje:

- sa snažnim CYP3A4/umerenim CYP2C9 induktorima (npr. karbamazepin) kod svih pacijenata bez obzira na genotip

- sa umerenim CYP3A4 induktorima (npr. modafinil) kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*1*3 ili *2*3.

Očekuje se značajno smanjenje izloženosti siponimodu (za do 76% odnosno 51%) u ovim uslovima prema evaluaciji potencijala za interakciju lekova korišćenjem PBPK modelovanja. Istovremena primena 2 mg siponimoda dnevno u prisustvu dnevnih doza od600 mg rifampina (snažnog CYP3A4 i umerenog CYP2C9 induktora) smanjila je vrednost PIKtau,ss siponimoda za 57% i vrednost Cmax,ss za 45% kod ispitanika sa genotipom CY2C9*1*1.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena sa siponimodom nije potvrdila klinički značajna dejstva na farmakokinetiku i farmakodinamiku oralnog kontraceptiva sa kombinacijom etinilestradiola i levonorgestrela. Stoga, efiksanost ispitivanog oralnog kontraceptiva se održala tokom lečenja siponimodom.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se efekat siponimoda na efikasnost oralnih kontraceptiva.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kodžena

Siponimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljk 4.3). Zbog toga, pre započinjanja terapije, kod žena u reproduktivnom periodu, mora postojati

10 od 23

negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbediti savetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapijei najmanje deset dana nakon poslednje doze siponimoda (videti odeljak4.4).

Specifične mere su takođe uključene u Edukativni materijal za lekare. Ove mere moraju da budu implementirane pre nego što se siponimod propiše pacijentkinji i tokom terapije.

Kada se obustavlja terapija siponimodom zbog planiranja trudnoće, treba imati u vidu mogući povratak aktivnosti bolesti(videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Podaci o primeni siponimoda kodtrudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksičnost i fetotoksičnost uzrokovanu siponimodom kod pacova i kunića kao i teratogenost kod pacova, uključujući embriofetalne smrti i koštane ili visceralne malformacijepri nivoima izloženosti koje se mogu uporediti sa izloženošću kodljudi pri dnevnoj dozi od 2 mg (videti odeljak5.3). Uz to, kliničko iskustvosa drugim modulatorom sfingozin 1-fosfat receptora ukazalo je na dvostruko veći rizik od velikih kongenitalnih malformacija kad se primenjuje tokom trudnoće, u poređenju sa stopom zabeleženom u opštoj populaciji.

Posledično, siponimod je kontraindikovantokom trudnoće (videti odeljak4.3). Potrebno je obustaviti primenu siponimoda najmanje 10 dana pre nego što se planira trudnoća (videti odeljak4.4). Ako žena ostane trudna tokom terapije, primena siponimoda mora da seobustavi. Potrebno je dati medicinski savet o riziku od štetnih efekata pofetus povezanih sa terapijom i uraditi preglede ultrazvukom.

Dojenje

Nije poznato da li se siponimod ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u majčino mleko. Siponimod i njegovi metaboliti izlučuju se u mleko pacova. Siponimod ne treba koristititokom dojenja.

Plodnost

Dejstvosiponimoda na plodnost kodljudi nije procenjivano. Siponimod nije imao dejstvo na muške reproduktivne organe kod pacova i majmuna ili na parametre plodnosti kod pacova.

Siponimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, povremeno može doći do vrtoglavicekad se započinje terapija siponimodom. Zbog toga, pacijenti ne treba da upravljaju vozilom ili rukuju mašinama tokom prvog dana započinjanja terapije siponimodom (videti odeljak4.4).

Sažetak bezbednosnogprofila

Najčešće neželjene reakcije su glavobolja (15%) i hipertenzija (12,6%).

Tabelarni pikaz neželjenih reakcija

U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređaneprema učestalosti, sa najučestalijim na početku. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju navedena je prema sledećoj konvenciji:veoma često(≥1/10), često(≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko(<1/10000).

11 od 23

Tabela2 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenh reakcija

Infekcije

U kliničkomispitivanju fazeIII kod pacijenata sa SPMS-om ukupna stopa infekcija je bila uporediva između pacijenata na siponimodu i onih koji su primali placebo (49,0% u odnosu na 49,1%). Međutim, prijavljeno je povećanje stope herpes zoster infekcija kodsiponimoda (2,5%) u poređenju sa placebom (0,7%). U nastavku kliničkogispitivanja fazeIII, bio je prijavljen slučaj kriptokoknog meningitisa (KM) (videti odeljak4.4).

Edem makule

Edem makulebio je češće prijavljivan kod pacijenata koji su primali siponimod (1,8%) nego kodonih koji su primali placebo (0,2%). Iako se većina slučajeva pojavila u toku 3 do 4 meseca od početka primene siponimoda, bilo je i prijavljenih slučajeva kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom duže od 6 meseci (videti odeljak4.4). Neki pacijenti su imalizamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, a drugi su bili asimptomatski i dijagnoza im jepostavljena na rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makulese generalno popravioili povukao spontano nakon obustave terapije. Rizik od povratka nakon ponovnog uvođenja leka nije bio procenjen.

Bradiaritmija

Započinjanje terapijesiponimodom dovodi doprolaznogsmanjenja srčane frekvencije, i takođe može da budepovezano sa odlaganjemu atrioventrikularnom sprovođenju (videti odeljak4.4). Bradikardija je bila prijavljena kod6,2% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 3,1% na placebu i AV blok kod

12 od 23

1,7% pacijenata na terapijisiponimodom u poređenju sa 0,7% na placebu (videti odeljak 4.4).

Maksimalno smanjenje srčane frekvencije je zabeleženou prvih 6 sati nakon doze.

Prolazno, dozno zavisnosmanjenje srčane frekvencije je bilo zabeleženotokom faze inicijalnog doziranja i stabilizovano je sa dozama od ≥5 mg. Događaji bradiaritmije (AV blokovi i sinusne pauze) su bilizabeleženi uz veću incidencu kodterapijesiponimodom u poređenju sa placebom.

Većina AV blokova i sinusnih pauza pojavili su se iznad terapijske doze od 2 mg, sa primetno većom incidencom u uslovima bez titracije doze u poređenju sa titracijomdoze.

Smanjenje srčane frekvencije koje je uzrokovano siponimodom može da seponištiatropinom ili izoprenalinom.

Testovi funkcije jetre

Povišene vrednosti enzima jetre(uglavnom povišena vrednost ALT) su bili prijavljivani kodpacijenata obolelih od MS-a koji su na terapiji siponimodom. U ispitivanju fazeIII kod pacijenata sa SPMS-om, povećanja vrednosti rezultata u testovima funkcije jetre su bila češće zabeležena kod pacijenata koji su primalisiponimod (11,3%) nego kod onih koji su primaliplacebo(3,1%), uglavnom zbog povišenja vrednosti transaminaza jetre(ALT/AST) i GGT-a. Većina povišenja vrednosti se javila tokom6 meseci od početka terapije. Vrednosti ALT su se vratile na normalne tokom približno1 meseca nakon obustave primene siponimoda (videti odeljak4.4).

Krvni pritisak

Ukliničkomispitivanju fazeIII kod pacijenata sa SPMS-om, hipertenzija je bila češće zabeležena kod pacijenata koji su primalisiponimod (12,6%) nego kodonih koji su dobijaliplacebo (9,0%). Terapija siponimodom je dovela do povišenja sistolnogi dijastolnog krvnog pritiska koje je nastupilo brzo nakon početka terapije, dostižući maksimalno dejstvoposle približno 6 meseci terapije(sistolni3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i nakon toga je bilostabilizovano. Ovaj efekat seodržaosa nastavkomterapije.

Epileptični napadi

Ukliničkomispitivanju fazeIII kod pacijenata sa SPMS-om, epileptični napadisu bili prijavljeni kod1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 0,4% pacijenata koji su dobijaliplacebo.

Respiratorni efekti

Manja smanjenja vrednosti forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (FEV1) i difuznog kapaciteta pluća za ugljen-monoksid (DLCO) su bila zabeležena kod terapije siponimodom. Nakon 3. i

6. meseca terapijeu kliničkom ispitivanju fazeIII kod pacijenata sa SPMS-om, srednja vrednost promena u odnosu na početne vrednosti FEV1 u grupi sa siponimodom su bile -0,1 L u svim vremenskim trenucima, bez promena kod grupepacijenata koji su dobijaliplacebo. Ova opažanja su bila nešto izraženija (srednja vrednost promeneFEV1 približno 0,15 L u odnosu na početnu vrednost) kod pacijenata sarespiratornim poremećajima poput hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili astme, a koji su bili na terapiji siponimodom. Kodhronične terapije ovo smanjenje nije dovelo do klinički značajnih neželjenih događaja i nije bilo povezano sa povećanim brojem prijava kašlja ili dispneje (videti odeljak5.1).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

13 od 23

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod zdravih ispitanika utvrđeno je da je najveća pojedinačna podnošljiva doza 25 mg, na osnovu pojave simptomatske bradikardije nakon pojedinačnihdoza od 75 mg. Nekolikoispitanika je primilo neplanirane doze do 200 mg dnevno tokom 3 do 4 dana i imalo asimptomatska blaga do umerena prolazna povišenja vrednosti rezultata testova funkcije jetre.

Jedan pacijent (sa depresijom u anamnezi) koji je uzeo 84 mg siponimoda imao je blago povećanje vrednosti transaminaza jetre.

Ako prekomerna doza predstavlja prvo izlaganje siponimodu ili se dogodi tokom faze titracije doze siponimoda, važno je da se pazi na znake i simptome bradikardije, što bi moglo da uključi praćenje preko noći. Potrebno je redovno meriti puls i krvni pritisak i uraditi elektrokardiogram (videti odeljke4.2 i 4.4).

Nema specifičnog antidota za siponimod. Ni dijaliza, ni izmena plazme ne bi doveledo značajnoguklanjanja siponimoda iz tela.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi ATC šifra: L04AA42

Mehanizam dejstva

Siponimod je modulator sfingozin 1-fosfat (S1P) receptora. Siponimod se selektivno vezujeza dva od pet G-protein vezanih receptora (GPCR) za S1P, tačnije S1P1 i S1P5. Delujući kao funkcionalni antagonist na S1P1 receptorena limfocitima, siponimod sprečava izlaženjeiz limfnih čvorova. To smanjuje recirkulaciju T-ćelija u centralnom nervnom sistemu (CNS) da bi se ograničilocentralnozapaljenje.

Farmakodinamska dejstva

Smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi

Siponimod indukuje dozno zavisnu redukciju broja limfocita u perifernoj krvi tokom6 sati od prve doze, zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima.

Uz kontinuirano dnevno doziranje broj limfocita nastavlja da se smanjuje postižući medijanu najniže vrednosti(90% CI) broja limfocita od približno0,560 (0,271-1,08)ćelija/nanolitar kodtipičnog pacijenta sa SPMS-om i CYP2C9*1*1 ili *1*2 koji nije japanskog porekla, što iznosi 20-30% početne vrednosti. Niski broj limfocita održava se uz svakodnevno doziranje.

Kod velike većine (90%) obolelih od SPMS-a broj limfocita vraća se u normalan opsegunutar 10 dana od obustaveterapije. Nakon obustave terapije siponimodom rezidualno dejstvo na snižavanjebroja perifernih limfocita može da se zadrži do 3-4 nedelje nakon poslednje doze.

Srčana frekvencija i ritam

Siponimod dovodi do prolaznogsmanjenja srčane frekvencije i atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije(videti odeljke4.4 i 4.8), što je mehanistički povezano sa aktivacijom ulaznihispravljačkih kalijumovih kanala povezanih sa G proteinom (engl. G protein coupled inwardly rectifying potassium channels, GIRK) putem stimulacije S1P1 receptora koja dovodi do ćelijske hiperpolarizacije i smanjene ekscitabilnosti. Zbog svog funkcionalnog antagonizma na S1P1 receptorima, inicijalna titracija siponimoda uzastopno desenzibilišeGIRK kanale dok se ne postigne doza održavanja.

14 od 23

Potencijal produženjaQT intervala

Efekti terapijskih(2 mg) i supraterapijskih(10 mg) doza siponimoda na srčanu repolarizaciju bili su ispitivaniu temeljnomispitivanju QT-a. Rezultati nisu ukazivali na aritmogeni potencijal povezan sa produženjemQT-a uz siponimod. Siponimod je povećao srednju vrednost QTcF-a korigovanu za placebo i prilagođenu prema početnoj vrednosti (ΔΔQTcF) za više od 5 milisekundi, uz maksimalnisrednji efekat od 7,8 milisekundi(2 mg) odnosno 7,2 milisekundi(10 mg) 3 sata nakon doze. Gornja granica jednostranog 95% CI za ΔΔQTcF u svim vremenskim trenucima ostala je ispod 10 milisekundi. Kategorijska analiza nije otkrila vrednosti QTc intervala tokom lečenja iznad 480 milisekundi, ni povišenja QTc intervala u odnosu na početni za više od 60 milisekundi, nitikorigovanu ili nekorigovanu vrednost QT/QTc intervala koja je premašivala 500 milisekundi.

Plućna funkcija

Terapija siponimodom sa pojedinačnom ili višestrukim dozama tokom28 dana nije povezana sa klinički relevantnim povećanjima otpora u disajnim putevima koji je meren forsiranim ekspirijumskimvolumenom u prvoj sekundi (FEV1) i forsiranim ekspirijumskimprotokom (FEF) tokom ekspiracije 25 do 75% forsiranog vitalnog kapaciteta (FEF25-75%). Blagi trend smanjenja vrednosti FEV1 bio je primećen pri neterapijskim pojedinačnimdozama (>10 mg). Višestruke doze siponimoda bile su povezane sa blagim do umerenim promenama u FEV1 i FEF25-75% koje nisu zavisile od dozei doba dana i nisu bile povezane sa bilo kojim kliničkim znacima povećanog otpora u disajnimputevima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost siponimoda je bila ispitivana u studijifazeIII u kojojsu se kod pacijenata sa SPMS-om procenjivale doze od 2 mg uzimane jednom dnevno.

Studija A2304 (EXPAND) za SPMS

Studija A2304 je bilo randomizovano, dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje fazeIII, rukovođeno događajima i trajanjempraćenja, kod pacijenata saSPMS-om koji su imali dokumentovane dokaze progresije u prethodne 2 godine bez relapsa ili nezavisno od relapsa, bez dokaza o relapsu tokom 3 meseca pre uključivanja u studiju isa medijanom rezultata na proširenoj skalistatusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od3,0 do 6,5 pri ulaskuu studiju. Medijana početne vrednosti EDSS-a bila je 6,0. Pacijenti starostiiznad 61 godine nisu bili uključeni. Što se tičeaktivnostibolesti, glavne karakteristike na osnovu kojih se određujezapaljenska aktivnost u SPMS-u mogu biti relapsi ili snimci (tj. Gd-pojačane T1 lezijeili aktivne [nove ilione koje se uvećavaju] T2 lezije).

Pacijenti su bili randomizovaniu odnosu 2:1 za primanje 2 mg siponimoda jednom dnevnoili placeba. Kliničke evaluacije su izvedene na skriningu isvaka 3 meseca i u vreme relapsa. Evaluacije MR-om su bile izvedene na skriningu i svakih 12 meseci.

Primarni parametar praćenja ishoda studije jebiovreme do 3-mesečne potvrđene progresije invalidnosti (engl. confirmed disability progression, CDP) određene kao povećanje vrednostiEDSS-a za najmanje 1 bod u odnosu na početnu vrednost (povećanje od 0,5 bodova kod pacijenata sa početnim EDSS-om od 5,5 ili više) koje se održalo 3 meseca. Ključnisekundarni parametripraćenja ishoda su bili vreme do 3-mesečnog potvrđenog pogoršanja od najmanje 20% u odnosu na početni rezultat na testu hodanja uz merenje vremena (engl. timed 25-foot walk test, T25W) ipromena volumena T2 lezija u odnosu na početnu vrednost. Dodatni sekundarni parametripraćenja ishoda uključivalisu vreme do 6-mesečnog CDP-a, procenat promene u volumenu mozga i mere aktivnosti zapaljenskebolesti (godišnja stopa relapsa, lezije na MR-u). Promena u brzini kognitivnog procesuiranja prema rezultatu na testu analogije simbola i brojeva (engl. Symbol Digit Modality Test) je bila eksploratorna mera ishoda.

Trajanje studije jebilorazličito za pojedinačne pacijente(medijana trajanja studije je bila 21 mesec, opseg:1 dan do 37 meseci).

Studija je uključila randomizaciju 1651 pacijenta ili na 2 mg siponimoda (N=1105) ili na placebo(N=546); 82% pacijenata na terapiji siponimodom i78% pacijenata lečenih placebom je završilo studiju. Medijana

15 od 23

godina života je bila 49 godina, medijana trajanja bolesti je bila 16 godina, a medijana rezultata na EDSS-u bila je 6,0 na početku. Ukupno 64% pacijenata nije imalo relapse tokom2 godine pre uključivanja u studiju, a 76% nije imalo gadolinijumom(Gd) pojačane lezije na svompočetnomMR snimku. Ukupno 78% pacijenata je prethodnoimaloterapiju za MS.

Vreme do početka 3-mesečnogi 6-mesečnogCDP-a bilo je značajno odloženo sa siponimodom, sa smanjenjem rizika od 3-mesečnog CDP-a za 21% u poređenju sa placebom (hazard ratio[HR] 0,79, p=0,0134) i smanjenjem rizika od 6-mesečnog CDP-a za 26% u poređenju sa placebom (HR 0,74, p=0,0058).

Slika1 Pacijentisa 3-mesečnimi 6-mesečnim CDP-om na osnovuEDSS-a - Kaplan-Meierove krive (analiza celokupnih podataka, studijaA2304)

Vreme do 3-mesečnog CDP-a u odnosu na placebo

(primarni parametar)

Resorpcija

Vreme (Tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) nakon višestruke oralne primene siponimoda iznosi oko 4 sata (raspon:2 do 12 sati). Resorpcija siponimoda je ekstenzivna (≥70%, na osnovu količine radioaktivnosti izlučene u urinu i količinemetabolita u stolici, ekstrapolisanou beskonačnost). Apsolutna oralna bioraspoloživost siponimoda iznosi približno84%. Za 2mg siponimoda koji se daje jednomdnevno tokom10 dana, srednja vrednost Cmax od 30,4 nanograma/mL i srednja vrednost PIKtau od 558 h*nanograma/mL su bilezabeležene10. dana. Stanje ravnoteže bilo je dostignutonakon višestruke

18 od 23

primene siponimoda tokom približno6 dana jednom dnevno.

Uprkos odlaganju Tmax na 8 sati nakon pojedinačne doze, unos hrane nije imao efekat na sistemsku izloženost siponimodu (Cmax i PIK), pa siponimod može da se uzima bez obzira na obroke (videti odeljak4.2).

Distribucija

Siponimod se distribuira u tkiva sa umerenim srednjim volumenom distribucije od 124 litra. Frakcija siponimoda koja se nalazi u plazmi kod ljudije68%. Siponimod lako prolazikroz krvno-moždanu barijeru. Vezanjesiponimoda za proteine iznosi >99,9% kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenjem funkcijejetre ili bubrega.

Biotransformacija

Siponimod se ekstenzivno metaboliše, uglavnom putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) iu manjoj meri putemcitohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).

Ne očekuje se da će farmakološka aktivnost glavnih metabolita M3 i M17 doprineti kliničkoj efikasnosti i bezbednosti siponimoda kod ljudi.

In vitro ispitivanja ukazala su na to da siponimod i njegovi glavni sistemski metaboliti M3 i M17 ne pokazuju klinički relevantan potencijal za interakcije sa lekovima priterapijskoj dozi od 2 mg jednom dnevnoza sve ispitivane CYP enzime i transportere, tako da ne zahtevaju kliničko ispitivanje.

CYP2C9 je polimorfan i genotip ima uticaj na frakcijske doprinose dva puta oksidativnog metabolizma za celokupnu eliminaciju. PBPK modelovanjeukazuje na diferencijalnu inhibiciju i indukciju CYP3A4 puteva u zavisnosti odgenotipa CYP2C9. Uz smanjenu metaboličku aktivnost CYP2C9 u navedenim genotipovima, predviđa se veći učinak CYP3A4 inhibitora i induktora na izloženost siponimodu (videti odeljak4.5).

Eliminacija

Prividni sistemski klirens (CL/F) od 3,11 L/h je bio procenjivan kod pacijenata sa MS-om. Prividno poluvreme eliminacijesiponimoda iznosi približno30 sati.

Siponimod se eliminišeiz sistemske cirkulacije uglavnom putemmetabolizma i naknadnog izlučivanja putem žuči/stolice. Nepromenjeni siponimod nije bio pronađen u urinu.

Linearnost

Koncentracija siponimoda se prividno povećava proporcionalno dozi nakon višestrukog doziranja siponimoda jednom dnevnood 0,3 mg do 20 mg.

Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže se postižu nakon približno6 dana doziranja jednomdnevno, a koncentracijeu stanju ravnoteže su približno2 do 3 puta veće nego nakon inicijalne doze. Režim potpunog povećanja doze koristi se da bi se postigla klinička terapijska doza od 2 mg siponimoda nakon 6 dana, a

4 dodatna dana doziranja su potrebna da bi se postigle koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže.

Karakteristike posebnih grupa ili posebnihpopulacija

Genotip CYP2C9

Genotip CYP2C9 ima uticajna vrednost CL/F siponimoda. Dve populacionefarmakokinetičke analize ukazale su da se ispitanici sa CYP2C9*1*1 i *1*2 ponašaju kao brzi metabolizeri, ispitanici sa *2*2 i *1*3 kao srednje brzi metabolizeri, a ispitanici sa *2*3 i *3*3 kao spori metabolizeri. U poređenju sa ispitanicima CYP2C9*1*1, pojedinci sa genotipovima CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 imaju redom 20%,

35-38%, 45-48% odnosno 74% manje vrednosti CL/F. Zbog toga je izloženost siponimodu približno25%,

19 od 23

61%, 91% odnosno 284% veća kodCYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 ispitanika, u poređenju sa ispitanicima *1*1 (videti Tabelu 4) (videti odeljke4.2 i 4.4).

Tabela4 Uticaj genotipaCYP2C9 navrednost CL/F siponimoda i sistemsku izloženost

Starijipacijenti

Rezultati populacionefarmakokinetikeukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze kodstarijih pacijenata (starostiod 65 i starijih). Nije bilo pacijenata starijih od 61 godine koji su bili uključeni u kliničke studije. Siponimod mora da se oprezno upotrebljava kod starijihpacijenata (videti odeljak4.2).

Pol

Rezultati populacionefarmakokinetike ukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola.

Rasa/etničko poreklo

Farmakokinetički parametri pojedinačnedoze se nisu razlikovali između zdravih Japanaca i belaca, što upućuje na to da nema etničke osetljivosti u farmakokineticisiponimoda.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze siponimoda kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Srednjevrednostipoluvremena eliminacijesiponimoda i Cmax (ukupni i nevezani) mogu da se uporede između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika. Vrednosti PIK za ukupni i nevezani siponimod su bilesamo blago povišene(za 23 do 33%) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Efekti bolesti bubrega u završnom stadijumu ili hemodijalize na farmakokinetiku siponimoda nisu bili ispitivani. Zbog visokog stepena vezivanja siponimoda za proteine plazme (>99,9%), ne očekuje se da će hemodijaliza promeniti koncentraciju ukupnog i nevezanog siponimoda i nije predviđeno prilagođavanje doze na osnovu ovih razmatranja.

Oštećenje funkcije jetre

Siponimod ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak4.3). Nisu potrebna prilagođavanja doze siponimoda kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Vrednost PIK za farmakokinetiku nevezanog siponimoda je viša za 15% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre iza 50% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima za ispitivanu pojedinačnu dozu od 0,25mg. Srednje poluvreme eliminacije siponimoda je bilonepromenjeno kod oštećenja funkcije jetre.

U studijama toksičnostiponovljenih doza kod miševa, pacova i majmuna, siponimod je imao izražen uticaj na limfoidni sistem(limfopenija, limfoidna atrofija i redukovan odgovor antitela), što je u skladu sa njegovom primarnom farmakološkom aktivnošću na S1P1 receptorima (videti odeljak 5.1).

20 od 23

Toksičnosti koje su ograničavale dozu kodživotinjskih vrsta su bile nefrotoksičnost kod miševa, povećanje telesne mase kod pacova i neželjena dejstva u CNS-u i gastrointestinalnom sistemu kod majmuna. Glavni ciljni organi toksičnosti kod glodara su uključivali pluća, jetru, štitastu žlezdu, bubreg iuterus/vaginu. Kod majmuna je dodatno zapažen efekat na mišiće i kožu. Ove toksičnostisu se razvile prikoncentracijama siponimoda kojesu više od 30 puta većeod izloženosti kod ljudi koja je zasnovana na vrednosti PIK pri dozama održavanja od 2 mg/dan.

Siponimod nije pokazao fototoksični potencijal ili potencijal za zavisnost inije bio genotoksičan ni in vitro, nitiin vivo.

Karcinogenost

U ispitivanjima karcinogenosti, siponimod je indukovaolimfom, hemangiom ihemangiosarkom kod miševa, dok su kod mužjaka pacova bili potvrđeni folikularni adenom i karcinom štitastežlezde. Ti nalazi tumora su se smatrali ili specifičnim za miševe ili su pripisani metaboličkim adaptacijama jetre kod posebnoosetljivih vrsta pacova a njihova važnost za ljude je upitna.

Plodnost i reproduktivna toksičnost

Siponimod nije uticaona plodnost mužjaka i ženki pacova do najviše ispitivane doze, što predstavlja približno 19 puta veću bezbednosnu granicu na osnovu sistemske izloženosti ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 2 mg.

Poznato je da jereceptor na koji siponimod ima uticaj (sfinozin 1-fosfat receptor) uključenu stvaranje krvnih sudova tokomembriogeneze.

U studijama embriofetalnograzvoja sprovedenimna pacovima i kunićima, siponimod je indukovao embriotoksične efektebez toksičnostiza majku. Kod obe vrste je bio povećan prenatalni mortalitet. Dok je kod pacova bio zapažen veći broj fetusa sa spoljnim, skeletnim ivisceralnim malformacijama (npr. rascep nepca i nepravilne ključne kosti, kardiomegalija i edem), kodfetusa kunića su predominantnobile zapažene skeletne i visceralne varijacije.

U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenimna pacovima, bio je povećani broj smrti (mrtvorođeniili pronađeniuginulipre 4. dana postnatalno) i malformacija mladunaca (muški mladuncisa urogenitalnim malformacijama i/ili smanjenom anogenitalnom distancom; mladunci oba pola sa edemom, otečenom mekanomlobanjom, ili savijenim zadnjimudovima).

Nivo izloženosti (PIK) pri odgovarajućim NOAEL vrednostima za embriofetalni (pacovi i kunići) i

pre-/postnatalni (pacovi) razvoj su bili ispod sistemske izloženosti kodljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 2 mg i zbog toga posledično ne postoji bezbednosna margina.

Mayzent, 0,25 mg, film tablete

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna krospovidon gliceroldibehenat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

21 od 23

Film obloga tablete

polivinilalkohol titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) gvožđe (III)-oksid, crni (E172) talk

sojin lecitin ksantan guma

Mayzent, 2 mg, filmtablete

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna krospovidon gliceroldibehenat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga tablete

polivinilalkohol titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, žuti(E172) gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) talk

sojin lecitin ksantan guma

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

22 od 23

Mayzent, 0,25 mg, film tablete, 12 kom, blister, 1 x 12 kom(pakovanje za titraciju doze):

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 12 film tableta. Intermedijerno pakovanje je kartonskiomotač u obliku novčanika, koji sadrži 1 blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 intermedijerno pakovanje (ukupno 12 film tableta) i Uputstvo za lek.

Mayzent, 0,25 mg, film tablete, 120 kom, blister, 10 x 12 kom:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 12 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 blistera (ukupno 120 film tableta)i Uputstvo za lek.

Mayzent, 2 mg, film tablete, 28 kom, blister, 2 x 14 kom:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta)i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Mayzent

Lek Mayzent sadrži aktivnu supstancu siponimod. Siponimod pripada grupi lekova koji se nazivaju modulatori sfingozin 1-fosfat (S1P) receptora.

Čemu je lek Mayzent namenjen

Lek Mayzent se koristi za lečenje odraslih osoba sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću. Aktivna bolest u SPMS-u je kada još uvek postoje relapsi ili kada nalazi MR-a (magnetne rezonance) pokazuju znake zapaljenja.

Kako deluje lek Mayzent

Lek Mayzent pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema (CNS) od napada imunskog sistema organizma tako što:

• smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (koje se nazivaju limfociti) da se slobodno kreću u organizmu i
• sprečava te ćelije da stignu do mozga i kičmene moždine.

Ovo smanjuje oštećenje nerava čiji je uzrok SPMS i tako lek Mayzent pomaže u usporavanju efekata aktivnosti bolesti (kao što je pogoršanje onesposobljenosti, lezije u mozgu i ponovno vraćanje bolesti).

• ako ste alergični (preosetljivi) na siponimod, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako imate sindrom imunodeficijencije.
• ako ste ikad imali progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju ili kriptokokni meningitis.
• ako imate aktivni rak.
• ako imate teške probleme sa jetrom.
• ako ste u poslednjih 6 meseci imali srčani udar, nestabilnu anginu, moždani udar ili neke vrste srčane slabosti.
• ako imate određene vrste nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma (aritmija) a nemate pejsmejker.
• ako analize krvi pokazuju da Vaš organizam ne može dovoljno dobro da razgradi ovaj lek, ne treba da ga uzimate (videti deo „Analize pre i tokom lečenja“ u nastavku).
• ako ste trudni ili možete da ostanete trudni i ne koristite efektivnu kontracepciju.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Mayzent:

• ako imate infekciju ili Vaš imunski sistem ne funkcioniše kako bi trebalo (na primer, zbog bolesti ili lekova koji slabe imunski sistem; videti takođe „Drugi lekovi i lek Mayzent“).
• ako nikada niste imali ovčije boginje i niste se vakcinisali protiv njih. Rizik od komplikacija može da se poveća ako dobijete ovčije boginje tokom lečenja lekom Mayzent. Vaš lekar će možda zahtevati da se vakcinišete protiv ovčijih boginja pre nego što započnete lečenje.
• ako planirate da primite bilo koju vakcinu. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi toga (videti „Drugi lekovi i lek Mayzent“).
• ako ste ikad imali ili imate poteškoće sa vidom (posebno stanje koje se naziva makularni edem) ili infekciju ili zapaljenje oka (uveitis). Vaš lekar će možda zahtevati od Vas da uradite pregled očiju pre nego što započnete lečenje i redovno tokom lečenja. Lek Mayzent može da dovede do oticanja makule (područje oka koje Vam omogućava da vidite oblike, boje i detalje), poznato kao makularni edem. Mogućnost da će kod Vas da nastane makularni edem je veća ukoliko ste ga imali ranije ili ako ste ikada imali uveitis (zapaljenje oka).
• ako imate šećernu bolest (dijabetes). Mogućnost razvoja makularnog edema (videti gore) je veća kod pacijenata sa dijabetesom.
• ako ste ikad imali bilo koje od sledećih stanja (čak i ako primate terapiju za njih): teško oboljenje srca, nepravilni ili abnormalni otkucaji srca (aritmija), moždani udar ili druga bolest povezana sa krvnim sudovima mozga, usporen puls, nesvestica, poremećaj srčanog ritma (na šta ukazuju odstupanja rezultata EKG-a).
• ako imate teške probleme sa disanjem tokom spavanja (apnea u snu).
• ako imate visoki krvni pritisak koji ne može da se kontroliše lekovima. Potrebno je da redovno proveravate krvni pritisak.
• ako ste ikad imali problema sa jetrom. Vaš lekar će možda tražiti od Vas da uradite analize krvi radi provere funkcije Vaše jetre pre nego što Vam propiše lek Mayzent.
• ako biste mogli da ostanete trudni, zato što siponimod može da naškodi nerođenoj bebi ako se koristi tokom trudnoće. Pre nego što započnete lečenje, Vaš lekar će Vam objasniti koji je rizik i tražiće od Vas da uradite test na trudnoću kako bi se proverilo da niste trudni. Morate da koristite delotvornu kontracepciju tokom lečenja i još 10 dana nakon obustave lečenja (videti „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite svom lekaru pre nego što uzmete lek Mayzent.

Obratite pažnju na sledeće dok uzimate lek Mayzent

Ako primetite bilo šta od sledećeg dok uzimate lek Mayzent, odmah obavestite Vašeg lekara jer bi to moglo da bude ozbiljno:

• ako imate infekciju. Lek Mayzent smanjuje broj belih krvnih ćelija. Bele krvne ćelije se bore protiv infekcije, tako da možete lakše da dobijete infekcije dok uzimate lek Mayzent (i 3 do 4 nedelje nakon što prestanete da ga uzimate). Ovo bi moglo da bude ozbiljno, čak možda i opasno po život.
• ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava ili ako primetite bilo koje nove ili neuobičajene simptome. Vrlo retka infekcija mozga koje se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) može da izazove simptome slične SPMS-u. Može da se javi kod pacijenata koji uzimaju lekove kao što je lek Mayzent i druge lekove koji se koriste za lečenje MS-a.
• ako imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip ili imate glavobolju sa ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom ili zbunjenošću. Ovo mogu da budu simptomi vrste meningitisa koga izaziva gljivična infekcija (kriptokokni meningitis).
• ako imate promene u vidu, ako na primer središte Vašeg vidnog polja postane zamućeno ili ima senke, ako se pojavi slepa tačka u središtu Vašega vidnog polja ili imate problema sa razlikovanjem boja ili sitnih detalja. Ovo mogu da budu simptomi makularnog edema. Možda nećete primetiti bilo kakve simptome u ranim fazama makularnog edema, ali mogu da se jave isti vizuelni simptomi kao i tokom napada multiple skleroze (optički neuritis). Vaš lekar će možda tražiti da uradite pregled očiju 3 ili

4 meseca nakon početka lečenja i moguće ponovo kasnije. Ako se potvrdi makularni edem, Vaš lekar će Vas možda posavetovati da obustavite lečenje lekom Mayzent.

• ako imate simptome kao što su iznenadna pojava teške glavobolje, zbunjenost, epileptični napadi i promene u vidu. Ovo mogu da budu simptomi stanja koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).
• ako imate simptome kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, umor, žuta prebojenost kože ili beonjača ili neuobičajeno tamna mokraća. To mogu biti simptomi problema sa jetrom.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Tokom prvih nekoliko dana lečenja, lek Mayzent može da izazove usporavanje rada srca (bradikardija). Možda nećete ništa osetiti ili ćete možda osetiti vrtoglavicu ili umor. Ovaj lek takođe može da dovede do pojave nepravilnih otkucaja srca na početku lečenja. Ako išta ukazuje da biste mogli da budete pod većim rizikom od nastanka ovih dejstava, Vaš lekar će možda odlučiti da Vas pažljivije prati na početku lečenja, i uputi Vas prvo kod kardiologa, ili će možda odlučiti da Vam ne propiše lek Mayzent.

Analize pre i tokom lečenja

Koliko brzo se ovaj lek razgrađuje (metaboliše) u organizmu varira od pacijenta do pacijenta i zbog toga su različitim ljudima potrebne različite doze. Vaš lekar će Vam raditi analize krvi ili pljuvačke pre nego što započnete lečenje da bi odredio koja je doza najbolja za Vas. U retkim slučajevima, rezultati analiza mogu da ukazuju na to da ne smete da uzimate lek Mayzent.

Vaša krv takođe može da bude testirana pre početka lečenja i povremeno tokom lečenja radi provere broja belih krvnih ćelija. Ukoliko je broj belih krvnih ćelija suviše nizak, Vaš lekar će možda morati da Vam smanji dozu ili obustavi lek Mayzent.

Pre početka lečenja Vaša krv će takođe da bude testirana radi provere koliko dobro radi Vaša jetra.

Izloženost suncu i zaštita od sunca

Lek Mayzent slabi Vaš imunski sistem. To može da poveća rizik od pojave raka kože. Treba da ograničite Vašu izloženost suncu i UV zracima tako što ćete da:

• nosite prikladnu zaštitnu odeću.
• redovno nanosite kremu za sunčanje sa visokim stepenom UV zaštite.

Pogoršanje MS-a nakon prestanka lečenja lekom Mayzent

Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka Mayzent ili da promenite dozu pre nego što porazgovarate sa Vašim lekarom.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako mislite da Vam se MS pogoršava nakon što ste prestali da uzimate lek Mayzent (videti „Ako naglo prestanete da uzimate lek Mayzent“ u odeljku 3).

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Nema iskustva sa lekom Mayzent kod starijih pacijenata. Obratite se Vašem lekaru ako Vas nešto brine.

Deca i adolescenti

Nemojte davati lek Mayzent deci i adolescentima mlađim od 18 godina jer još uvek nije ispitan u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Mayzent

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Obavezno obavestite Vašeg lekara ako uzimate ili dobijate bilo koji od sledećih lekova ili terapija:

• lekove za nepravilan srčani ritam, kao što su amjodaron, prokainamid, hinidin ili sotalol. Vaš lekar će možda da odluči da Vam ne propiše lek Mayzent, zato što može da pojača efekat na nepravilni srčani ritam.
• lekove koji usporavaju rad srca, kao što su diltiazem ili verapamil (pripadaju grupi lekova koji se zovu blokatori kalcijumskih kanala), digoksin ili ivabradin. Vaš lekar će možda da Vas uputi kod kardiologa, s obzirom na to da će možda morati da se promene Vaši lekovi, jer bi lek Mayzent takođe mogao da uspori otkucaje srca u prvih nekoliko dana lečenja. Ako uzimate beta blokator, kao što je atenolol ili propranolol, Vaš lekar će možda tražiti od Vas da privremeno obustavite lečenje beta blokatorom dok ne postignete svoju punu dnevnu dozu leka Mayzent.
• lekove koji utiču na imunski sistem, kao što su hemioterapija, imunosupresivi ili drugi lekovi za lečenje multiple skleroze. Vaš lekar će možda tražiti od Vas da prestanete sa uzimanjem ovih lekova kako bi se izbegao pojačan efekat na imunski sistem.
• vakcine. Ako treba da primite vakcinu, prvo razgovarajte sa svojim lekarom. Tokom lečenja i do

4 nedelje nakon prestanka lečenja lekom Mayzent ne treba da primate određene vrste vakcina (koje se zovu žive atenuisane vakcine), jer mogu da izazovu infekciju koju inače treba da spreče (videti odeljak 2).

• flukonazol i neki drugi lekovi mogu da povećaju koncentraciju leka Mayzent u krvi i ne preporučuje se da se uzimaju u kombinaciji sa lekom Mayzent. Vaš lekar će Vas posavetovati o tome.
• karbamazepin i neki drugi lekovi mogu da smanje koncentraciju leka Mayzent u Vašoj krvi i zbog toga mogu da zaustave adekvatno delovanje leka. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa ovim.
• modafinil i neki drugi lekovi mogu da smanje koncentraciju leka Mayzent u krvi nekih pacijenata i zbog toga mogu da zaustave adekvatno delovanje leka. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa ovim, u slučaju da se to odnosi na Vas.
• fototerapiju UV zračenjem ili PUVA fotohemioterapiju. UV terapija tokom lečenja lekom Mayzent može da poveća rizik od razvoja raka kože.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete da uzimate lek Mayzent tokom trudnoće, ako pokušavate da ostanete trudni ili ako ste žena koja može da zatrudni i ne upotrebljavate delotvornu kontracepciju. Ako se lek Mayzent uzima tokom trudnoće, postoji rizik da će naškoditi nerođenoj bebi. Ako ste žena koja bi mogla da ostane trudna, Vaš lekar će Vas informisati o ovom riziku pre nego što počnete lečenje lekom Mayzent i tražiće od Vas da uradite test na trudnoću kako bi potvrdio da niste trudni. Morate da koristite delotvornu kontracepciju dok uzimate lek Mayzent i još najmanje 10 dana nakon što prestanete da ga uzimate da ne biste zatrudneli. Pitajte Vašeg lekara koje su pouzdane metode kontracepcije.

Ako ipak ostanete trudni dok uzimate lek Mayzent, odmah obavestite svog lekara. Vaš lekar će da odluči da li da obustavite lečenje (videti „Ako naglo prestanete da uzimate lek Mayzent“ u odeljku 3). Biće sprovedeno posebno prenatalno praćenje.

Ne treba da dojite dok uzimate lek Mayzent. Lek Mayzent može da prođe u majčino mleko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava po dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li zbog Vaše bolesti možete bezbedno da upravljate vozilima i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Mayzent ima uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama kada uzimate dozu redovnog lečenja. Možda ćete povremeno osećati vrtoglavicu na početku lečenja. Zbog toga ne treba da upravljate vozilima ili rukujete mašinama prvog dana lečenja lekom Mayzent.

Lek Mayzent sadrži laktozu i sojin lecitin

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte da uzimate ovaj lek.

Lečenje lekom Mayzent nadgledaće lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte lek Mayzent tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Koliko uzeti leka Mayzent Početak lečenja

Dobićete pakovanje za titraciju, sa kojim ćete postepeno povećavati dozu tokom 5 dana. Pratite uputstva na pakovanju (takođe vidite tabelu „Pakovanje za titraciju“).

Svrha faze titracije je smanjivanje rizika od neželjenih dejstava na Vaše srce na početku lečenja. Vaš lekar Vas može pažljivo pratiti na početku lečenja ako ste pod rizikom od usporenih ili nepravilnih otkucaja srca.

6. dana ćete preći na Vašu dozu redovnog lečenja.

Prvih 6 dana lečenja se preporučuje da tablete uzimate ujutro sa ili bez hrane.

Doza lečenja

Preporučena doza je 2 mg jednom dnevno (jedna tableta leka Mayzent 2 mg), sa ili bez hrane.

Vaš lekar može da Vas uputi da uzimate samo 1 mg jednom dnevno (četiri tablete od 0,25 mg) ako su analize krvi koje su urađene pre početka lečenja pokazale da Vaš organizam sporo razgrađuje lek Mayzent (videti

„Analize pre i tokom lečenja“). Ako se to odnosi na Vas, imajte na umu da je, bez obzira na sve, bezbedno da uzmete pet tableta od po 0,25 mg 5. dana perioda titracije kako je gore navedeno.

Lek Mayzent je namenjen za oralnu upotrebu. Uzmite tabletu sa vodom.

Ako ste uzeli više leka Mayzent nego što treba

Ako ste uzeli previše tableta leka Mayzent ili ako greškom uzmete svoju prvu tabletu iz pakovanja sa dozom za redovno lečenje umesto iz pakovanja za titraciju, odmah obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar može da odluči da Vas zadrži na posmatranju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Mayzent

Tokom prvih 6 dana lečenja, ako zaboravite da uzmete Vašu dozu na jedan dan, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar će morati da Vam propiše novo pakovanje za titraciju. Moraćete da ponovno počnete od 1. dana.

Ako propustite dozu kada ste na redovnom lečenju (7. dan i nadalje), uzmite je čim se setite. Ako je uskoro vreme za Vašu sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako zaboravite da uzmete lek Mayzent 4 ili više dana uzastopno, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar će morati da Vam propiše novo pakovanje za titraciju i moraćete ponovno da počnete lečenje od 1. dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Mayzent

Nemojte prestati da uzimate lek Mayzent, niti da menjate dozu pre nego što o tome porazgovarate sa Vašim lekarom.

Lek Mayzent će ostati u Vašem organizmu do 10 dana nakon što prestanete da ga uzimate. Broj belih krvnih ćelija (limfocita) može da ostane nizak 3 do 4 nedelje nakon što prestanete da uzimate lek Mayzent.

Neželjena dejstva opisana u ovom Uputstvu mogu i dalje da se javljaju tokom ovog perioda (videti „Moguća neželjena dejstva“ u odeljku 4).

Ako morate ponovno da počnete da uzimate lek Mayzent nakon što ga niste uzimali 4 ili više dana, Vaš lekar će Vam propisati novo pakovanje za titraciju i moraćete ponovno da započnete lečenje od 1. dana.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon obustave lečenja

lekom Mayzent.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osip sa malim plikovima ispunjenim tečnošću, koji se pojavljuju na crvenoj koži (simptomi virusne infekcije zvane herpes zoster koja može biti teška)
• Povišena telesna temperatura, bol u grlu i/ili ranice u ustima zbog infekcije (limfopenija)
• Konvulzije, epileptični napadi
• Poremećaji vida kao što su senka ili slepa tačka u centru vidnog polja, zamućen vid, problemi sa razlikovanjem boja ili detalja (simptomi makularnog edema, oticanja u makularnom području mrežnjače u zadnjem delu oka)
• Nepravilni otkucaji srca (atrioventrikularni blok)
• Usporeni otkucaji srca (bradikardija)

Ako primetite bilo šta od navedenog, odmah obavestite Vašeg lekara.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja sa ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom ili zbunjenošću.

Ostala moguća neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku. Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• visoki krvni pritisak (hipertenzija), ponekad sa simptomima poput glavobolje i vrtoglavice
• rezultati analize krvi koji pokazuju povišene vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• novi mladeži
• vrtoglavica
• nevoljno drhtanje tela (tremor)
• proliv
• mučnina
• bol u rukama ili nogama
• oticanje šaka, članaka, nogu ili stopala (periferni edem)
• slabost (astenija)
• rezultati testova funkcije pluća koji pokazuju smanjenu funkciju

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mayzent posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Ne koristiti pakovanje ako primetite da je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Mayzent, 0,25 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je siponimod.

Jedna film tableta sadrži 0,25 mg siponimoda u obliku siponimod fumarne kiseline.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; krospovidon; gliceroldibehenat i silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)- oksid, crni (E172); talk; sojin lecitin i ksantan guma.

Mayzent, 2 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je siponimod.

Jedna film tableta sadrži 2 mg siponimoda u obliku siponimod fumarne kiseline.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; krospovidon; gliceroldibehenat i silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)- oksid, crveni (E172); talk; sojin lecitin i ksantan guma.

Kako izgleda lek Mayzent i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Mayzent 0,25 mg film tablete

Bledo crvena, okrugla, bikonveksna film tableta zakošenih ivica, prečnika 6,1 mm, sa oznakom „T“ sa jedne strane i logom Novartisa sa druge strane.

Mayzent 2 mg film tablete

Bledo žuta, okrugla, bikonveksna film tableta zakošenih ivica, prečnika 6,1 mm, sa oznakom „II“ sa jedne strane i logom Novartisa sa druge strane.

Mayzent, 0,25 mg, film tablete, 12 kom, blister, 1 x 12 kom (pakovanje za titraciju doze):

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 12 film tableta. Intermedijerno pakovanje je kartonski omotač u obliku novčanika, koji sadrži 1 blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 intermedijerno pakovanje (ukupno 12 film tableta) i Uputstvo za lek.

Mayzent, 0,25 mg, film tablete, 120 kom, blister, 10 x 12 kom:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 12 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Mayzent, 2 mg, film tablete, 28 kom, blister, 2 x 14 kom:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS FARMACEUTICA S.A.

Ronda de Santa Maria 158, Barbera del Valles (Barcelona), Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp..

Broj i datum dozvole:

Mayzent, 0,25 mg, film tablete, 12 kom, blister, 1 x 12: 515-01-00261-20-001 od 05.01.2021.

Mayzent, 0,25 mg, film tablete, 120 kom, blister, 10 x 12: 515-01-00262-20-001 od 05.01.2021.

Mayzent, 2 mg, film tablete, 28 kom, blister, 2 x 14: 515-01-00263-20-001 od 05.01.2021.