Maymetsi® 1000mg+50mg film tableta

Za odrasle pacijente koji imaju dijabetes melitus tip 2:

Lek Maymetsije indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti sa ciljem poboljšanja kontrole glikemije kodpacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji ili kod onih koji se već leče kombinacijom sitagliptina i metformina, uzetih pojedinačno.

Lek Maymetsije indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (kao trostruka kombinovana terapija), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina i sulfoniluree.

Lek Maymetsije indikovan i u trostruko kombinovanoj terapiji sa agonistima peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (PPARγ) (na primer: tiazolidindion) kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.

Lek Maymetsije takođe indikovanikao dopuna terapiji insulinom (tj. trostruka kombinovana terapija) sa ciljempoboljšanja kontrole glikemije i kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kada stabilna doza kombinacije insulina imetformina ne dovodi do adekvatne kontrole glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lekom Maymetsitreba individualno odrediti na osnovu postojeće terapije, efikasnosti i podnošljivosti, pri čemu se ne sme prekoračiti maksimalna preporučena doza od 100 mg sitagliptina dnevno.

1 od 19

Odrasli sa nepromenjenom funkcijom bubrega (CrCl≥ 90 mL/min)

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji

Kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri monoterapiji metforminom, uobičajena početna doza leka Maymetsitreba da obezbedi sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i uz to dozu metformina koja se već uzima.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primene sitagliptina i metformina uzetih pojedinačno

Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primene sitagliptina i metformina uzetih pojedinačno, lek Maymetsitreba započeti u dozi koja je ista kao doza sitagliptina i metformina koju pacijent već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji maksimalno podnošljivomdozom metformina i sulfoniluree

Dozom leka Maymetsitreba obezbediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja odgovara dozi koja se već uzima. Kada se lek Maymetsi koristi u kombinaciji sa sulfonilureom, može se ukazati potreba za smanjenjem doze sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji maksimalno podnošljive doze metformina i PPARγ agoniste

Dozom leka Maymetsitreba obezbediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovetnu dozi koja se već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji insulinom sa maksimalno podnošljivom dozom metformina

Dozom leka Maymetsitreba obezbediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva putadnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovetnu dozi koja se već uzima. Pri upotrebi leka Maymetsiu kombinaciji sa insulinom, možebiti potrebno smanjenje doze insulina, kako bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije (videti odeljak4.4).

Lek Maymetsise zbog različitih doziranja metformina proizvodi u jačini od 50 mg sitagliptina i 850 mg ili 1000 mg metformin-hidrohlorida.

Svi pacijenti treba da nastave dijetu uz adekvatnu raspodelu unosa ugljenih hidrata u toku dana.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR]≥ 60mL/min). GFR treba odreditipre započinjanja terapijelekovima koji sadrže meformin i obavezno ga treba proveravatinajmanje jednom godišnje nakon započinjanja terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od daljeg pogoršanja insuficijencije bubrega, kao i kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba proveravati mnogo češće, otprilike na svakih 3-6 meseci.

Preporučljivo je da se maksimalna dnevna doza metformina podeli na 2-3 doze dnevno. Prenego se započne terapija metforminom kod pacijenata sa GFR< 60mL/min, treba razmotriti faktore koji povećavaju rizik od laktoacidoze(videti odeljak 4.4).

Ako odgovarajuće jačine leka Maymetsinisu dostupne, umesto njega se mogu koristiti pojedinačne monokomponente u kombinaciji.

2 od 19

Oštećenje funkcije jetre

Lek Maymetsise ne sme koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

S obzirom na to da se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, lek Maymetsitreba primenjivati sa oprezom što su pacijentistariji. Potrebno je praćenje funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji laktoacidoze koja se dovodi u vezu sa metforminom, naročito kod starijih pacijenata (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Maymetsinije ustanovljena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Lek Maymetsitreba uzimati dva puta dnevno u toku obroka, kako bi se smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije koje se dovode u vezu sa metforminom.

- Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju odpomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6. 1(videti odeljke4.4 i 4.8);

- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktoacidoza, dijabetička ketoacidoza); - Dijabetesna pretkoma;

- Teška insuficijencija bubrega (GFR < 30 mL/min) (videti odeljak4.4); - Akutna stanja koja mogu izmeniti funkciju bubrega kao što su:

- dehidratacija,

- teška infekcija, - šok,

- intravaskularna primena kontrastnih sredstava na bazi joda (videti odeljak4.4); - Akutna ili hronična oboljenja koja mogu izazvati hipoksiju tkiva kao što su:

- Insuficijencija srca ili pluća, - skoriji infarkt miokarda,

- šok;

- Oštećenjefunkcije jetre;

- Akutno trovanje alkoholom, alkoholizam; - Dojenje.

Uopšteno

Lek Maymetsine bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne sme se koristiti za lečenje dijabetičkeketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primena DPP-4 inhibitora dovodi se u vezu sa povećanim rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba da budu informisani osimptomu karakterisitičnom za akutni pankreatitis, a to je perzistentan, jak abdominalni bol. U prijavljenim slučajevima primećeno je povlačenje simptoma pankreatitisa nakon obustavljanja terapije sitagliptinom (sa suportivnom terapijom ili bez nje), ali su veoma retko prijavljeni i slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti sa daljom primenom leka Maymetsii drugih potencijalno suspektnih lekova. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, terapija lekom Maymetsise ne sme ponovo uvesti. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

3 od 19

Laktoacidoza

Laktoacidoza predstavlja veoma retku, ali ozbiljnu metaboličku komplikaciju koja senajčešće javlja usled akutnog pogoršanja funkcije bubrega, kardio-respiratornih bolesti ili sepse. Do akumulacije metformina dolazi kod akutnog pogoršanja renalne funkcije, što povećava rizik od laktoacidoze.

U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, povećanje telesne temperatureili smanjen unos tečnosti), treba odmah obustaviti uzimanje metformina i obratiti se zdravstvenom radniku.

Primenu lekova koji mogu oštetiti bubrežnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL), treba pažljivo proceniti kod pacijenata na terapiji metforminom. Ostali faktori rizika za laktoacidozu su uzimanje velike količine alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje, bilo koje stanje udruženo sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu dovesti do laktoacidoze (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti ili osobe koje se staraju o njima treba da budu informisani o riziku od laktoacidoze. Laktoacidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenim komom. U slučaju sumnje na opisane simptome, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i da potraži hitnu medicinsku pomoć. Laboratorijski nalazi pokazuju sniženu pH vrednost krvi (< 7,35), povećanu koncentraciju laktata (> 5 mmol/L), povećan anjonski gap i odnos laktata/piruvata.

Funkcija bubrega

GFRtreba proveriti pre započinjanja terapije i redovno kasnije, u toku terapije (videti odeljak 4.2). Lek Maymetsije kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 mL/min i njegovu primenu treba obustaviti za vreme stanja koja će potencijalno oštetiti funkciju bubrega (videti odeljak 4.3).

Hipoglikemija

Pacijenti koji uzimaju lek Maymetsiu kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku odhipoglikemije. Stoga može biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree ili insulina.

Reakcije preosetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata lečenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 meseca po uvođenju terapije sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile posleprve doze. Ukoliko se sumnja na reakciju preosetljivosti, uzimanje leka Maymetsibi trebalo prekinuti, trebalo bi izvršiti procenu drugih potencijalnih uzroka ove reakcije i uvesti terapiju drugim lekovima za dijabetes (videti odeljak4.8).

Bulozni pemfigoid

U postmarketinškom periodu je bilo izveštaja o pojavi buloznog pemfigoida kod pacijenata na terapiji sitagliptinom. Ukoliko postoji sumnja na bulozni pemfigoid, terapiju lekom Maymetsitreba obustaviti.

Hirurška intervencija

Terapiju lekom Maymetsitreba prekinuti pre elektivne hirurške intervencije uz opštu, spinalnu ili epiduralnu anesteziju. Terapija se može nastaviti, ali ne pre isteka 48 sati nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo proceni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna.

Primena kontrastnihsredstava na bazi joda

Intravaskularna primena kontrastnihsredstava na bazi joda može dovesti do kontrastom indukovane nefropatije, akumulacije metformina i porasta rizika od laktoacidoze. Zatobi trebaloprekinuti terapiju lekom Maymetsipre ili za vreme pregleda i ne započinjati je u periodu od 48 posle obavljenog pregleda, a posle toga tek kada se ponovo proceni funkcija bubrega i konstatuje se da jestabilna (videti odeljke 4.3 i4.5).

Promena kliničkog statusa kod pacijenata sa kontrolisanim dijabetesom tip 2

Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, koji je ranije bio dobro kontrolisan lekom Maymetsi, i kod kojih se otkriju atipične laboratorijske vrednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno definisana bolest) treba hitnoproveriti da li postoje znaci ketoacidoze ili laktoacidoze. Procena treba da obuhvati

4 od 19

serumske elektrolite i ketone, šećer u krvi i, ukoliko je indikovano, pH vrednost krvi, koncentracije laktata, piruvata imetformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju lekom Maymetsii uvesti druge odgovarajuće korektivne mere.

Istovremena primena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmenila farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Nisu sprovedene farmakokinetičke studije interakcije lekova sa kombinacijom metformin/sitagliptin; međutim, ispitivanja su rađena sa pojedinačnim aktivnim supstancama, sitagliptinom i metforminom.

Istovremena primena se ne preporučuje

Alkohol

Povećan rizik od laktoacidoze se može javiti kod akutnog trovanja alkoholom (naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili insuficijencije jetre).

Kontrastna sredstva na bazi joda

Terapiju lekom Maymetsitreba prekinuti pre ili za vreme pregleda i ne započinjati je u periodu od 48 posle obavljenog pregleda, a posle toga tek kada se ponovo proceni funkcija bubrega i konstatujese da jestabilna (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Kombinacija koja zahteva mere opreza

Primena nekih lekova može nepovoljno da utiče na funkciju bubrega ida poveća rizik od pojave laktoacidoze. To su na primer NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora i diuretici, naročito diuretici Henleove petlje. Kada se započne primena ovih lekova istovremeno sa metforminomi dok se primenjuju istovremeno, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Istovremena primena lekova koji utiču na renalne tubularne transportne sisteme uključene u eliminaciju metformina (organski katjonski transporteri-2 (OCT2)/ inhibitori transportera za izlučivanje više lekova i toksina (MATE), kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) mogu povećati sistemsku izloženost metforminu, kao i rizik od laktoacidoze. Treba razmotriti korist i rizik od istovremene primene. Kada se takvi lekovi primenjuju istovremeno, potrebno je razmotriti pažljivo praćenje glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i izmene u lečenju dijabetesa.

Glukokortikoidi (koji se daju sistemski i lokalno), beta-2-agonisti i diuretici imaju hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenta treba informisatio tome ičešće vršiti kontrolu glikemije, naročito na početku terapije tim lekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog leka (antidijabetika) treba korigovati u toku terapije drugim lekom i pri njegovom ukidanju.

ACE inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ukoliko je neophodno, u toku terapije drugim lekom i po njegovom ukidanju treba korigovati dozu antihiperglikemijskog leka.

Uticaj drugih lekova na sitagliptin

In vitro i klinički podaci navedeni u nastavku teksta ukazuju na zaključak da je mali rizik od klinički značajnihinterakcija pri istovremenoj primeni drugih lekova.

Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam, uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega ili poslednjeg stadijuma renalne bolesti (end-stagerenal disease - ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD. Dejstvosnažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju oštećenja funkcije bubrega nijeprocenjenou kliničkomispitivanju.

5 od 19

In vitro studije prenosa leka pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3). Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih interakcija mali. Istovremena primena inhibitora OAT3 nije procenjivana in vivo.

Ciklosporin: Urađena je studija u cilju procene dejstva ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne dozeciklosporina od 600 mg povećava PIK sitagliptina za oko 29% i Cmax sitagliptina za oko 68%. Smatralo se da ovepromene u farmakokinetici sitagliptina nisu od kliničkog značaja. Renalni klirens sitagliptina nije bio značajnoizmenjen. Prema tome, značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.

Uticaj sitagliptina na druge lekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se prosečno povećao za 11%, a Cmax za 18%. Ne preporučuje se korekcija doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primenjuju sitagliptin i digoksin, treba pratiti pacijente koji su izloženi riziku od toksičnosti digoksina.

Podaci dobijeni in vitro navode na zaključak da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije značajno izmenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterom (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza sitagliptina (videti odeljak 5.3).

Ograničeni podaci navode na zaključak da se metformin kod trudnica ne dovodi u vezu sa povećanim rizikom od kongenitalnih deformacija. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tokom trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja (videti i odeljak 5.3).

Lek Maymetsine treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da zatrudni ili ako zatrudni, treba prekinuti terapiju lekom i štopre preći na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja kombinacije aktivnih supstanci leka Maymetsinisu vršena na životinjama u periodu laktacije. U studijama spovedenim sa pojedinačnim aktivnim supstancama, pokazano je da se i sitagliptin i metformin izlučuju u mleko pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u humano mleko. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humano mleko. Lek Maymetsise zato ne sme koristiti kod žena koje doje (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju na to da sitagliptin utiče na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci na ljudima nisu dostupni.

Lek Maymetsinema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su prilikom primene sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost.

Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se lek Maymetsi koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.

6 od 19

Sažetak bezbednosnog profila

Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa sitagliptin/metformin kombinacijom, ali je utvrđena bioekvivalencija leka sitagliptin/metformini istovremeno primenjenih tableta sitagliptina i metformina, pojedinačno (videti odeljak 5.2).

Prijavljenesu ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosetljivosti. Zabeležena je hipoglikemija kada je lek primenjivan u kombinaciji sa sulfonilureom(13,8%) i insulinom (10,9%).

Sitagliptin i metformin

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku teksta na osnovu preporučene terminologije MedDRA, prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti (Tabela 1).

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja leka u promet

7 od 19

* Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet. † Videti odeljak 4.4.

‡ Videti u tekstu ispod TECOS Kardiovaskularnastudija bezbednosti.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Neke neželjene reakcije su zabeležene mnogo češće u ispitivanjima prilikom kombinovane primene sitagliptina i metformina sa drugim antidijabeticima, nego u ispitivanjima sa primenom samo ove kombinacije. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost je veoma česta kod primene sa sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (česta sa sulfonilureom), periferni edem (često sa pioglitazonom) i glavobolju i suva usta (povremeno sa insulinom).

Sitagliptin

U ispitivanjima sitagliptina primenjenog u vidu monoterapije u dozi od 100 mg jednom dnevno (u poređenju sa placebom), zabeležene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica. Neželjene reakcije, koje su uključivale infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis, zabeležene su kod 5% ispitivanih pacijenata. Pored toga, osteoartritis i bol u ekstremitetima zabeleženi su sa povremenom učestalošću (kod pacijenata koji su primali sitagliptin učestalost je bila veća za > 0,5 %, nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi su bili prijavljivaniveoma često u kliničkim ispitivanjima i prilikom postmarketinškog praćenja primene metformina. Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita javljaju se mnogo češće prilikom uvođenja terapije i u većini slučajeva nestaju spontano tokom dalje primeneleka. Ostale neželjene reakcije udružene sa primenom metformina uključuju metalni ukus u ustima (često); laktoacidozu, poremećaje funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus (veoma retko). Dugotrajna terapija sa metforminom je bila udružena sa smanjenjem resorpcije vitamina B12, što veoma retko može dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (na primer megaloblastna anemija).

Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku karakteristika leka za metformin koji je dostupan u Evropskoj Uniji.

TECOS Kardiovaskularna studija bezbednosti

Ispitivanje koje se bavilo kariovaskularnim ishodima prilikom primene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin,TECOS) je uključivalo 7332 pacijenta na terapiji sitagliptinom, 100 mg dnevno, (ili 50 mg dnevno ako je bazična GFR bila ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2), i 7339 pacijenata koji su dobijali placebo u praćenoj populaciji. Obe terapije su bile dodate standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna

8 od 19

incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija je bila približno ista kod pacijenata na terapiji sa sitagliptinom i pacijenata na placebu.

U praćenoj populaciji, među pacijentima koji su bili na insulinu i/ili sulfonilurei kao osnovnoj terapiji, incidenca teške hipoglikemije je bila 2,7% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata na placebu; među pacijentima koji nisu bili na insulinu i/ili sulfonilurei kao osnovnoj terapiji, incidenca teške hipoglikemije je bila 1,0% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata na placebu. Incidenca potvrđenih događaja udruženih sa pankreatitisom je bila 0,3% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tokom kontrolisanih kliničkih studija na zdravim ispitanicim, primenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji su primećena minimalna povećanja QTc, za koja se smatra da nisu klinički relevantna, kod doze od 800 mg sitagliptina. Nema iskustva sa dozama preko 800 mg u kliničkimstudijama. U ispitivanjima više doza (faza 1), nisu primećene dozno-zavisne neželjene reakcije sitagliptina priprimeni doza do 600 mg/dan tokom perioda od najviše10 dana i doza do 400 mg/dan tokomperioda od najviše28 dana.

Visoke doze metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora se lečiti u bolnici. Hemodijaliza je najefikasniji način odstranjivanja laktata i metformina.

U kliničkim studijama, oko 13,5% doze je odstranjeno u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize. Može se razmotriti produžena hemodijaliza ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može odstraniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene pomoćne mere, odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi pomoćnu terapiju.

Farmakoterapijskagrupa: lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije lekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primenu.

ATC šifra: A10BD07

Lek Maymetsije kombinacija dva antihiperglikemika sa komplementarnim mehanizmima dejstva sa ciljem poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptin, inhibitor dipeptidilpeptidaze 4 (DPP-4) i metformin-hidrohlorid, lek iz klase bigvanida.

9 od 19

Sitagliptin Mehanizam dejstva:

Sitagliptin-fosfat predstavlja oralno aktivan, snažan i veoma selektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za lečenje dijabetesa tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa lekova koji deluju kao pojačivači inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4, sitagliptin povećava nivo dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagon sličnog peptida 1 (GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP). Inkretini su deo endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi u fiziološkim granicama ili povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 takođe smanjuje i izlučivanje glukagona iz alfa ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je koncentracija glukozeu krviniska, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne sprečava se izlučivanje glukagona. Sitagliptin je snažan i vrlo selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina, sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista receptora gama aktiviranog proliferatoromperoksizoma (PPARγ), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnoj studiji na zdravim osobama, sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, dok je metformin povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnih granica. Istovremena primena sitagliptina i metformina je pokazala zbirni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, a ne i metformin, je povećao koncentracije aktivnog GIP.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sveukupno gledavši, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji.

Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c) i nataštei postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze pri gladovanju u plazmi (fasting plasma glucose, FPG) uočeno je tokom 3. nedelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj je merena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja telesne mase uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrednosti. Uočeno je poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i HOMA-β (Model procenjivanja homeostaze β, engl. Homeostasis Model Assessment-β), odnosa proinsulina i insulina, i izmerenih vrednosti osetljivosti beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu na placebo u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji u cilju evaluacije efikasnosti i bezbednosti dodatka sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promena početnih vrednosti telesne mase kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata iz placebo grupe. U ovoj studiji je prijavljena slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata lečenih sitagliptinom i kod pacijenata koji su primali placebo.

Sitagliptin od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) omogućio je znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu obe terapije, u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne terapije. Smanjenje telesne mase kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično kao i ono uočeno kod metformina kao monoterapije ili placeba; kod pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promene u odnosu na početne vrednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom

Osmišljena je 24-nedeljna placebo kontrolisana studija u cilju evaluacije efikasnosti i bezbednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom). Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara.Pacijenti lečeni sitagliptinom imali su umereno povećanje telesne mase (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

10 od 19

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom

26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kada se daje u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina kombinaciji pioglitazon i metformin dovelo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promena telesne mase u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata lečenih lekom sitagliptin u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije je takođe bila slična kod pacijenata lečenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

Osmišljena je 24-nedeljna placebo kontrolisana studija u cilju evaluacije efikasnosti i bezbednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period on najmanje 10 nedelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji uzimaju " pre-mixed" insulin, srednja dnevna doza 70,9 U/dnevno, dok kod pacijenata koji uzimaju "non-pre-mixed" (srednje delujući ili dugodelujući insulin), srednja dnevna doza je bila 44.3 U/dnevno. Podaci dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali metformin prikazani su u tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Promena telesne maseu odnosu na početnu je bila slična u obe grupe.

Tabela 2: HbA1c rezultati u placebo kontrolisanim studijama kombinovane terapije sitagliptina i metformina*

11 od 19

* Populacija svih lečenih pacijenata (analiza pacijenata koji nameravaju da se leče).

† Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske terapije i početnu vrednost. ‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

║ HbA1c (%) u 24 nedelji. HbA1c (%) u 26 nedelji.

Srednje vrednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih s obzirom na primenu insulina pri 1. poseti ("pre-mixed" prema "non-pre-mixed" [srednjedelujući ili dugodelujući insulin]), i vrednosti na početku terapije.

Dejstvo sitagliptina je bilo slično glipizidu u smanjivanju HbA1c (-0,7% srednje promene u odnosu na početne vrednosti u 52. nedelji, uz početni HbA1c od oko 7,5% u obe grupe) u 52-nedeljnoj studiji kojom se vršilo upoređivanje efikasnosti i bezbednosti dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (leka na bazi sulfoniluree) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su bili na monoterapiji metforminom. Srednja doza glipizida koja se koristila u kontrolnoj grupi iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je u toku čitave studije zahtevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usled neefikasnosti u grupi sa sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti lečeni sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrednosti telesne mase u odnosu na početne vrednosti (-1,5 kg) u odnosu na značajnopovećanje telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (+1,1 kg). Primenomsitagliptina u ovoj studiji poboljšani su odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina, a pogoršani su primenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila jeznatno manja u odnosu na incidencu hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).

24- nedeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procenio stepen uštede insulina i bezbednost primene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1,500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Kod pacijenata koji su uzimali metformin, početne vrednosti HbA1c su bile 8,70%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali metformin, u 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom je bilo -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95%CI: -0,62, -0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 24,9% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom posledica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4 prema 19,2%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Metformin Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. On ne stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da deluje preko tri mehanizma:

- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i glukogenolize

- u mišićima, umerenim povećavanjem osetljivosti na insulin, poboljšanjem perifernog preuzimanja i korišćenja glukoze

- odlaganjem resorpcije glukoze u crevima.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena delovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Metformin kod ljudi ima povoljan uticaj na metabolizam masti, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju. U kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog trajanja pri terapijskim dozama, pokazalo se da metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i nivo triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tip 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomernom telesnom masom lečenih metforminom nakon neuspeha dijete kao monoterapije pokazala je:

- značajnosmanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000 pacijent godina) u odnosu na dijetu kao monoterapiju (43,3

12 od 19

događaja/1000 pacijent godina), p=0,0023, i u odnosu na grupe sa kombinovanom terapijom sulfonilureom i monoterapiju insulinom (40,1 događaj/1000 pacijent godina), p=0,034

- značajnosmanjenje apsolutnog rizika smrtnosti uzrokovane dijabetesom: metformin 7,5 događaja/1000godina po pacijentu, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent godina), p=0,017

- značajnosmanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin 13,5 događaja/1000 godina po pacijentu u odnosu na dijetu kao monoterapiju 20,6 događaja/1000 pacijent godina) (p=0,011) i u odnosu na grupe sa kombinovanom terapijom sulfonilureom i monoterapijom insulinom 18,9 događaja/1000 pacijent godina) (p=0,021)

- značajnosmanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin (11 događaja/1000 pacijent godina), samo dijeta 18 događaja/1000 pacijent godina) (p=0,01).

TECOS je randomizovana studija na 14671 pacijenata, sa ciljem da se ispita populacija sa HbA1c ≥ 6,5 do 8,0 % sa ustanovljenim KV rizicima, koji su primali sitagliptin (7332) 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevnoako je bazični GFR bio ≥ 30 and< 50 mL/min/1,73 m2) ili placebo(7339), što je uključeno u uobičajeno praćenje regionalnih standarda HbA1c i KV faktora rizika. Pacijenti sa GFR < 30 mL/min/1,73 m2 nisu bili uključeni u

studiju. Studija je uključivala 2004 pacijenta starosti ≥75 i 3324 pacijenata sa renalnom insuficijencijom

(GFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procenjena srednja vrednost (SD) razlike vrednosti HbA1c između grupe lečene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja je biokombinacija pojave kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, šloga bez smrtnog ishoda ili hospitalizacijezbog nestabilne angine.

Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja je obuhvataopojavu kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, šloga bez smrtnog ishoda; pojavu pojedinih događaja primarnog parametra praćenja ispitivanja; smrt bez obzira na uzrok i hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Nakon medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin koji je dodat uobičajenom lečenju nije povećao rizik od velikih neželjenih kariovaskularnih događaja ili od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, u poređenju sa uobičajenim lečenjem bez sitagliptina, kod pacijenata sa dijabetesomtip 2 (Tabela 3).

Tabela 3: Prikaz objedinjenih kardiovaskularih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

13 od 19

* Stopa incidence na 100pacijent-godina izračunava se kao 100×(ukupan broj pacijenata koji imaju ≥1 događaja tokom ukupne izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).

† Zasnivano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za kombinovani parametar praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju neinferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizikamanji od 1,3. Za sve ostale parametre praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrednosti odnosa rizika.

‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je anamnezi srčane insuficijencije na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekova je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa referentnim lekom koji sadrži sitagliptin i metformin, za sve grupe pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod dece).

Sitagliptin/metformin

Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su tablete leka sitagliptin/metformin-hidrohlorid u kombinaciji, bioekvivalentne istovremenoj primeni sitagliptin-fosfata i metformin-hidrohlorida kao pojedinačnih tableta.

U nastavku tekstanavode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih supstanci leka Maymetsi.

14 od 19

Sitagliptin Resorpcija

Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primene doze od 100 mg kod zdravih ispitanika, uz dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi (medijana Tmax) u periodu od 1 do 4 sata nakonuzimanja doze, srednja PIK sitagliptina u plazmi iznosila je 8,53 mikroM hr, Cmax je iznosila 950 nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremena primena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK sitagliptina u plazmi se povećavao proporcionalno dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod Cmax i C24hr (Cmax se povećala više nego proporcionalno dozi, a C24hr se povećala manje nego proporcionalno dozi).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon primene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih ispitanika iznosila je oko 198 litara. Deo sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine plazme je mali (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmenjenom obliku, a metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina se izlučuje u urinu u neizmenjenom obliku.

Oko 16% radioaktivnosti se izlučivalo u obliku metabolita sitagliptina nakon oralne doze [14C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni doprineti inhibitornom dejstvu sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8.

Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Oko 100% primenjene radioaktivnosti se izlučivalo preko fecesa (13%) iliurina (87%) u periodu od jedne nedelje nakon primene oralne doze [14C]sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno krajnje poluvreme eliminacije(t1/2) nakon oralne doze sitagliptina od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek kod više doza. Renalni klirens je iznosio oko 350 mL/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem renalne ekskrecije i obuhvata aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji može biti uključen u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je i supstrat p-glikoproteina, koji takođe može biti uključen u posredovanje renalne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio renalni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili pglikoproteinom (do 250 mikroM) posredovani transportpri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi.

Sitagiliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentracije digoksina što je ukazivalo da sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Karakteristike pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju evaluacije farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa varijabilnim stepenom hroničnog oštećenja funkcijebubrega u odnosu na normalne zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim, umerenim i teškim oštećenjima funkcijebubrega, kao i pacijente sa završnom fazom oboljenja bubrega (ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip

15 od 19

2 i to blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) je bio procenjen korišćenjempopulacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima, PIK sitagliptina u plazmi je bio povećanpribližno1,2 puta kod pacijenata sa blagim (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥45 do < 60 mL/min). Ovaj porast nije klinički značajan i zato nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥30 do < 45 mL/min) primećeno je približno dvostruko povećanje PIK sitagliptina u plazmi, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) i kod pacijenata sa ESRD na hemodijalizi, primećeno je približno četvorostruko povećanjePIK u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. Sitagliptin se vrlo malo odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon primenjenedoze).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9) nije potrebna korekcija doze sitagliptina. Nema kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcijejetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da teška oštećenja funkcije jetre utiče na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenti

Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po podacima iz populacione farmakokinetičke studijefaze I i faze II, životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Koncentracijesitagliptina u plazmi bile su približno19% više kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.

Pedijatrijski pacijenti

Kod pedijatrijskih pacijenata nisu sprovođene studije sa sitagliptinom.

Ostale grupepacijenata

Nisu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa telesne mase (BMI). Sudeći prema kombinovanoj analizi farmakokinetičkih podataka faze I i podataka iz populacione farmakokinetičke studije fazeI i fazeII, ove karakteristike nisu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Metformin Resorpcija

Tmax se dostiže 2,5 sata nakon oralne doze metformina. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Nakon oralne doze neresorbovan deokojise nalazio u fecesu iznosio je 20-30%.

Resorpcija metformina nakon oralne primene je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna.

Ravnotežna koncentracija u plazmi dostižese za 24-48satikoduobičajenih doza i rasporeda doziranja metformina i obično iznosi manje od 1 mikrogram/mL. Maksimalna koncentracija metformina u plazmi (Cmax) u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije prelazila 5 mikrograma/mL, čak nipri maksimalnim dozama.

Hrana umanjujeiblago usporava stepenresorpcije metformina. Nakon primene doze od 850 mg primećena je maksimalna koncentracija u plazmi manja za 40%, smanjenje PIK za 25% i produženo vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Nije poznat klinički značaj ovihsmanjenja.

Distribucija

Vezivanje za protein iz plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne koncentracijeu plazmi i do njih dolazi skoro u isto vreme. Eritrociti

16 od 19

najverovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije(Vd) bio je u rasponu od 63 do 276 L.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje u urinu u neizmenjenom obliku. Kod ljudi nisu otkriveni metaboliti.

Eliminacija

Renalniklirens metformina iznosi > 400 mL/min, što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Prividno terminalnopoluvreme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko 6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se renalni klirens proporcionalno klirensu kreatinina, pa se produžava poluvreme eliminacije što dovodi do povišenih koncentracija metformina u plazmi.

Nisu sprovedene studije sa kombinacijom metformin/sitagliptin na životinjama.

Nije primećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u odnosu na metforminprimenjen pojedinačno, u 16-nedeljnim studijama na psima. NOEL (engl. No Observed Effect Level) u tim studijama je primećen pri izloženosti sitagliptinu koja je približno 6 puta bila veća od izloženosti kod ljudi i pri izloženosti metforminu koja je bila približno 2,5 veća od izloženosti kod ljudi.

Sledeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.

Sitagliptin

Kod glodara je primećena toksičnost po bubrege i jetru pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od one kod ljudi, a otkriveno je da izloženost 19 puta veća od one kod ljudi, nije imala uticaja. Kod pacova su primećene abnormalnostisekutića pri izloženosti 67 puta većoj od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14-nedeljne studije na pacovima izloženost 58 puta veća je bila bez uticaja. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženostioko 23 puta većojod nivoa kliničke izloženosti, kod pasa su primećeni prolazni fizikalni znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana salivacija, povraćanje penastog belog sadržaja, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osimtoga, histološki je primećena i veoma blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one kod ljudi. Nivo bez uticaja kod ovog rezultata otkrivenje pri izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina. Sitagliptin nije bio kancerogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između hepatotoksičnosti leka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako visokojdozi verovatno je povećana učestalost tumora jetre posledica hroničkog toksičnog delovanja na jetru. Budući da su bezbednosne granice visoke (19 puta veće od koncentracije bez efekta), ove se neoplazije ne smatraju relevantnim za primenu leka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali pre i u toku parenja nisu primećeni uticaji na plodnost povezani sa primenom leka.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji prenatalnog/postnatalnog razvoja koja je sprovedena na pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu učestalost perinatalnih malformacija povezanih sa primenom leka (nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi. Toksičnost po majku je uočena kodkunića pri 29 puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica bezbednostivisoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mleko ženki pacova (odnos mleko/plazma: 4:1).

17 od 19

Metformin

Pretklinički podaci o metforminu zasnovani na konvencionalnimstudijama bezbednosnefarmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenosti i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Pomoćne supstance u jezgru tablete: PovidonK30;

Celuloza, mikrokristalna; Manitol;

Natrijum-laurilsulfat; Natrijum-stearil fumarat.

Pomoćne supstance u filmu tablete: Hipromeloza;

Titan-dioksid; Talk; Propilenglikol;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172);

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) - samo za 850 mg/50 mg film tablete.

Inkompatibilije nisu poznate.

2 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanje: Blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 7film tableta.

Spoljnjepakovanje: Složiva kartonska kutija sa 8blistera (ukupno56 film tableta) odpo7 film tableta i Uputstvomza lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Maymetsisadrži dverazličiteaktivnesupstance, a to su sitagliptin i metformin:

- sitagliptin pripada grupi lekova po imenu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil-peptidaze-4) - metformin pripada grupi lekova po imenu bigvanidini.

Oni zajedničkim dejstvom kontrolišu koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa oblikom dijabetesa (šećerna bolest) koji sezove "dijabetes melitus tip 2". Ovaj lek pomaže u povećanju koncentracije insulina posle jela i snižava količinu šećera koju stvara Vaš organizam.

Lek Maymetsiuz dijetu i fizičku aktivnost pomaže da Vam se snizi koncentracija šećera u krvi. Ovaj lek se može koristiti sam ili sa nekim drugim lekovima u terapiji šećerne bolesti(insulin, sulfonilurea ili glitazoni).

Šta je dijabetes tipa 2

Dijabetes tipa 2 predstavlja stanje u kome Vaš organizamne proizvodi dovoljno insulina i/ili insulin koji proizvede Vaš organizam ne deluje kakobi trebalo. Vaš organizammože da proizvodi previše šećera. Kada se to desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ukolikoovostanje traje duže, može doći do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su bolesti srca, bolestibubrega, slepilo ili amputacija.

Lek Maymetsi ne smete uzimati:

- ukolikostealergični(preosetljivi) na metformin, sitagliptinilina bilo koju od pomoćnih supstanci leka Maymetsi(navedeneu odeljku 6),

- ukolikoimate teško oštećenje funkcije bubrega,

- ukolikoimate šećernu bolest koja nije pod kontrolom, sa teškom hiperglikemijom(visoka koncentracija glukoze u krvi), mučninom, povraćanjem, dijarejom, naglim gubitkom telesne mase, laktoacidozom (videti „Rizik od laktoacidoze“ u nastavku teksta) ili ketoacidozom. Ketoacidoza je stanje u kome se supstance pod nazivomketoni nakupljaju u krvi, što može da dovede do dijabetesne prekome. Simptomiuključuju bol u stomaku, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vaš dah može da dobije neobičan, voćni miris.

- ukolikoimate tešku infekciju ili ste dehidrirani,

- ukolikotreba da idete na snimanjerendgenompričemu će Vamubrizgatikontrastnosredstvo; Moraćete da prestanete da uzimate lek Maymetsiu vreme snimanja i dva ili nekoliko dana posle snimanja, ako Vam jetakorekao lekar, u zavisnosti od toga kako Vam rade bubrezi.

- ukolikoste nedavno imali srčani udar ili ukolikoimate ozbiljne probleme sa cirkulacijom, kao što je "šok" iliteškoće u disanju,

- ukolikoimate problemesa radom jetre,

- ukolikoprekomernokonzumiratealkohol (bilo svakog dana ili povremeno), - ukolikodojite.

Nemojte uzimati lekMaymetsiukolikose bilo šta od navedenog odnosi na Vas i razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim terapijama za šećernu bolest. Ukoliko niste sigurni, razgovarajtesa svojim lekaromili farmaceutom pre nego što uzmete lek Maymetsi.

Upozorenjai mere opreza

Kodpacijenata kojisu uzimalikombinaciju leka sitagliptin/metformin zabeleženisu slučajevizapaljenja pankreasa (pankreatitis) (viditeodeljak4).

Ukoliko Vam se pojave plikovi po koži, to može biti znak bolesti koja se naziva bulozni pemfigoid. Vaš lekar će možda tražiti od Vas da prestanete sa uzimanjem leka Maymetsi.

Rizik od laktoacidoze

Primena leka Maymetsi može da izazove veoma retku, ali veoma ozbiljnu neželjenu reakciju koja se zove laktoacidoza, posebno u slučaju kada postoji problem u radu bubrega. Rizik od razvijanja laktoacidoze je povećan i kod nekontrolisanog dijabetesa, ozbiljnih infekcija, produženog gladovanja ili uzimanja alkohola,

2 od 7

dehidratacije (dodatne informacije videti u nastavku teksta), kada postoji problem u radu jetre ili u slučaju bilo kog zdravstvenog stanja kada deo tela ima smanjeno snabdevanje kiseonikom(kao što je akutna teška bolest srca).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajtesa Vašim lekarom u vezi daljih instrukcija.

Prestanite sa uzimanjem leka Maymetsi na kratko vreme ukoliko imate stanje koje je udruženo sa dehidratacijom (značajnim gubitkom telesnih tečnosti), kaošto jeteško povraćanje, dijareja, povišena telesna temperatura, izloženost toploti ili ukoliko uzimate manje tečnosti nego što je potrebno. Razgovarajte sa Vašim lekarom u vezi daljih instrukcija.

Prestanite sa uzimanjem leka Maymetsii odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu, ukoliko imate neke od simptoma laktoacidoze, jer ovo stanje može dovesti do kome. Simptomi laktoacidoze uključuju:

- povraćanje,

- bol u stomaku (abdominalni bol), - grčeve u mišićima,

- malaksalost sa izraženim zamaranjem, - otežano disanje,

- smanjenje telesne temperature i ubrzan rad srca.

Laktoacidoza je urgentno stanje i mora se lečiti u bolnici.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Maymetsi: - ukolikoimate ili ste ikada imali oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis),

- ukolikoimate ili ste imali kamen u žuči, ako ste alkoholičar ili imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masnoća) u krvi; Ova zdravstvena stanja mogu povećati Vaše šanse da dobijete pankreatitis ili da ga dobijete ponovo(videtiodeljak4).

- ukolikoimate dijabetes tip 1 (insulin zavisni dijabetes),

- ukoliko imate ili ste imali alergijsku reakciju na sitagliptin, metformin, njihovu kombinaciju ili lek Maymetsi(videti odeljak 4),

- ukoliko zajedno sa lekom Maymetsiuzimate sulfonilureu ili insulin, lekove protiv dijabetesa, možese javiti niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija); lekar Vam može smanjiti dozu sulfoniluree ili insulina.

Ukoliko bi trebalo da imate ozbiljnu hiruršku intervenciju, možda ćete morati da prestanete da uzimate lek Maymetsiza vreme i nekoliko dana posle nje. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prestane i kada možete ponovo da počnete sa uzimanjem leka Maymetsi.

Ukoliko niste sigurni da li se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Maymetsi.

Za vreme terapije sa lekom Maymetsi, lekar će Vam proveravati funkciju bubrega, najmanje jednom godišnje ili češće ako ste starija osoba ili već imate oštećenu funkciju bubrega.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek. Nije poznato da li je ovaj lek bezbedan i efikasan kada se koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Maymetsi

Obavestite Vašeg lekara ilifarmaceuta ukolikouzimate, donedavnosteuzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one kojise nabavljaju bez lekarskog recepta.

Ukolikoje potrebno da primite injekciju kontrastnog sredstva kojesadržijod, za potrebesnimanja rendgenomiliskenerom, moraćete da prestanete da uzimatelekMaymetsipreprimanja injekcije. Vaš lekar će odlučiti kada ćete da prekinete, a kada da nastavite terapiju lekom Maymetsi.

3 od 7

Možda će biti potrebna češća kontrola vrednostiglukoze u krvi, kao i bubrežne funkcijeili će Vaš lekar morati da prilagodi doziranjeleka Maymetsi.

Ovo je posebno značajno kada su u pitanju sledeći lekovi:

- lekovi (koji se uzimaju tako što se progutaju (oralno), udisanjem(inhalatorno) ili putem injekcija) koji se koriste za lečenje oboljenja koja obuhvataju zapaljenja, kao što suastma ili artritis (kortikosteroidi),

- lekovi koji povećavaju stvaranje mokraće(diuretici),

- lekovi koji se koriste u terapiji bola i zapaljenja (NSAIL, COX-2 inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib),

- pojedini lekovi koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora),

- specifični lekovi za lečenje bronhijalne astme (β-simpatomimetici), - kontrastna sredstva na bazi joda ili lekovi koji sadrže alkohol,

- određeni lekovi koji se koriste za lečenje problema sa želucem, kao što je cimetidin, - ranolazin, koji se koristi u terapiji angine,

- dolutegravir, lek koji se koristi u terapijiHIV infekcije,

- vandetanib, lek koji se u koristi u terapiji karcinoma štitaste žlezde (medularni tireoidni karcinom),

- digoksin, lek koji se koristiu terapiji nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema. Ukoliko uzimate lek Maymetsi, možda će biti neophodna kontrola koncentracije digoksina u krvi.

Uzimanje leka Lek Maymetsisa alkoholom

Izbegavati upotrebu alkohola za vreme terapije lekom Maymetsi, jer alkohol povećava rizik za dobijanje laktoacidoze (videti deo „Upozorenja i mere opreza“).

Trudnoćaidojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planiratetrudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet, pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da uzimate ovaj lek u toku trudnoće. Ako dojite ne smeteuzimati lek Maymetsi. Videti u odeljku 2 „Lek Maymetsine smete uzimati”.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Ovaj lek nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, pri uzimanju sitagliptina mogu se pojaviti vrtoglavica i pospanost, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Uzimanjem ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju derivati sulfoniluree ili insulinom može doći do hipoglikemije koja može uticati na Vaše sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama ili prilikom rada bez sigurnog oslonca.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam jeto objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukolikoniste sigurni, proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

- Preporučena doza je:

jedna tableta dva puta dnevno, oralno(na usta);

uz obrok da bi se smanjila mogućnost pojave lošeg varenja.

- Vaš lekar će možda povećatidozu leka da bi kontrolisao Vaš šećer u krvi.

- Ukoliko imate oštećenu funkciju bubrega, Vaš lekar može da Vam smanji dozu leka.

U toku terapije ovim lekom treba da nastavite dijetu i vodite računa da Vam unos ugljenih hidrata bude jednakoraspoređen u toku dana.

Sam lek Maymetsiverovatno neće izazvati neuobičajeno nizak šećer u krvi (hipoglikemiju). Nizak šećer u krvi se može javiti kada se ovaj lek koristi sa lekom na bazi sulfoniluree ili insulinom, pa lekar može da Vam smanji dozu sulfoniluree ili insulina.

4 od 7

Ako ste uzeli više lekaMaymetsinego što treba

Ukoliko uzmete više od propisane doze ovog leka, odmah se obratitelekaru. Idite u bolnicu ako Vam se jave simptomi laktoacidoze kao što su: osećaj hladnoće ili nelagodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, neobjašnjiv gubitak telesne mase, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (videti „Upozorenja i mere opreza“).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Maymetsi

Ako propustite dozu, uzmite je čim se setite. Ukoliko se setite tek kada je vreme za sledeću dozu, preskočite tu propuštenu dozu i vratite se na redovni raspored uzimanja leka. Ne uzimajte duplu dozu ovog leka da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Maymetsi

Nastavite da uzimate ovaj lek sve dok Vam lekar propisuje, da biste i dalje mogli da kontrolišete koncentraciju šećera u krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog leka pre nego što se posavetujete sa svojim lekarom. Ukolikoprestanete da uzimate Maymetsi, može ponovo da Vam poraste koncentracija šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE sa uzimanjem leka Maymetsii odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

- jak i uporan bol u abdomenu (predeo stomaka), koji može da se proširi na leđa, sa mučninomili bez mučnine i povraćanja, zato štoovo stanje može biti znak zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) kod pacijenata koji uzimaju ovaj lek može da se razvije veoma ozbiljna neželjena reakcija - laktoacidoza (videti „Upozorenja i mere opreza“). Ako se ovo dogodi morate da prestanete sa uzimanjem leka Maymetsii odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi, jer laktoacidoza može da dovede do kome.

Ova pojava je češća kod osoba čiji bubrezi ne rade pravilno. Prekinite sa uzimanjem ovog leka iodmah se obratite Vašem lekaru ako Vam se pojavibilo koji od sledećih simptoma:

- mučnina ili povraćanje, bol u stomaku (abdominalni bol), grčevi u mišićima, neobjašnjivi gubitak telesne mase, ubrzano disanje i osećaj hladnoće i neugodnosti.

Prekinite sa uzimanjem ovog leka i odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (učestalost nije poznata), uključujući osip, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože, oticanje lica, usana, jezika i grla koje može da uzrokuje otežano disanje ili gutanje. Lekar može da Vam propiše lek za lečenje ove alergijske reakcije, kao i neki drugi lek za lečenje šećerne bolesti.

Kod nekih pacijenata koji su uzimali metformin pojavila su se sledeća neželjena dejstva nakon uvođenja terapije sitagliptinom:

Često(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): niska koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost u stomaku, povraćanje.

Povremeno(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): bol u stomaku, dijareja, zatvor, pospanost.

Kod nekih pacijenata, prilikom započinjanja istovremene terapije sitagliptinom i metforminom, pojavili su se dijareja, mučnina, nadutost u stomaku, zatvor, bol u stomaku ili povraćanje.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog leka zajedno sa sulfonilureom, na primer sa glimepiridom, pojavila su se sledeća neželjena dejstva:

5 od 7

Veoma često(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): nizak nivo šećera u krvi. Često: konstipacija (otežano pražnjenje creva).

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog leka zajedno sa pioglitazonom, pojavila su se sledeća neželjena dejstva:

Često: oticanje šaka ili nogu.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog leka zajedno sa insulinom, pojavila su se sledeća neželjena dejstva:

Veoma često: niska koncentracija šećera u krvi. Povremeno: suva usta, glavobolja.

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su kod nekih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kada su uzimali sitagliptin sam (jedan od lekova koji su u sastavu leka Maymetsi) ili nakon stavljanja leka u promet tokom uzimanja kombinacije metformin/sitagliptin, ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa. Često: niska koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija gornjeg respiratornog trakta, zapušen nos ili curenje iz nosa i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama.

Povremeno: vrtoglavica, otežano pražnjenje creva, svrab. Retko: smanjen broj trombocita

Nepoznata učestalost: problemi sa bubrezima (koji u nekim slučajevima zahtevaju dijalizu); povraćanje; bol u zglobovima; bol u mišićima; bol u leđima; intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (podrazumeva promene na koži).

Kod nekih pacijenata zabeležena su sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja samog metformina: Veoma često: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u stomaku i gubitak apetita. Ovi simptomi mogu da se pojave kada počnete da uzimate metformin i obično nestaju samiod sebe.

Često: metalni ukus u ustima.

Veoma retko: smanjen nivo vitamina B12, hepatitis (zapaljenjejetre), koprivnjača, crenilo kože (osip) ili svrab kože.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmukolikovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Maymetsiposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjemi unutrašnjem pakovanju nakon“Važido:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

6 od 7

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Maymetsi

- Aktivne supstancesu metformin-hidrohloridi sitagliptin.

Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin-hidrohlorida i 50mg sitagliptina. Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida i 50 mg sitagliptina.

- Pomoćne supstance u jezgru tabletesu povidonK30; celuloza, mikrokristalna; manitol; natrijum-laurilsulfat i natrijum-stearilfumarat. Pomoćne supstance koje ulaze u sastav filma tablete su hipromeloza; titan-dioksid; talk; propilenglikol; gvožđe(III)-oksid, crveni(E172) i gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) - samo za850mg/50mgfilmtablete.

Kako izgleda lek Lek Maymetsii sadržaj pakovanja

Lek Maymetsi, 850 mg/50 mg film tablete: prljavo-ružičaste, ovalne, bikonveksne, film tablete sa oznakom C4 na jednoj strani tablete(dimenzije tablete: oko 20x11 mm).

Lek Maymetsi, 1000 mg/50 mg film tablete: tamno-ružičaste, ovalne, bikonveksne, film tablete sa oznakom C3 na jednoj strani tablete(dimenzije tablete 21x11 mm).

Unutrašnjepakovanje: blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 7film tableta.

Spoljnjepakovanje: složiva kartonska kutija sa 8blistera (ukupno56 film tableta) odpo7 film tableta i Uputstvomza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

1. KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Maymetsi, 850 mg/50 mg, film tablete: 515-01-05166-19-001 od 27.07.2021. Maymetsi, 1000 mg/50 mg, film tablete: 515-01-05167-19-001 od 27.07.2021.

7 od 7