Lynparza® 150mg film tableta

Karcinom jajnika

Lek Lynparza je indikovan kao monoterapija za:

terapiju održavanja kod odraslihpacijentkinja sa uznapredovalim (stadijumIII i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim karcinomom jajnika visokog stepena

nediferenciranosti, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom pozitivnim na mutacije gena BRCA1/2 (germinativne i/ili somatske) koje su ostvarile odgovor (potpun ili delimičan) nakon završetka prve linije hemioterapije bazirane na platini,

terapiju održavanja odraslih pacijentkinja sa relapsnim osetljivim na platinu epitelijalnim karcinomom jajnika velikog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom, koji su postigli odgovor (kompletan ili parcijalan) na hemioterapiju zasnovanu na platini.

Lek Lynpraza je indikovan u kombinaciji sa bevacizumabom za:

terapiju održavanja kod odraslih pacijentkinja sa uznapredovalim (stadijum III i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim karcinomom jajnika velikog stepena nediferenciranosti, karcinomom jajovoda ili primarim peritonealnim karcinomom koje su ostvarile odgovor (potpun ili delimičan) nakon završetka prve linije hemioterapije bazirane na platini u kombinaciji sa bevacizumabom i čiji tumor ima pozitivan status na deficijenciju homologne rekombinacije (engl. homologous recombination deficiency, HRD), definisan prisutnošću mutacije gena BRCA1/2 i/ili genomskom nestabilnošću (videti odeljak 5.1.).

Karcinom dojke

Lek Lynparza je indikovan kao:

monoterapija ili u kombinaciji sa endokrinom terapijom za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutacijama koji imaju HER2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2) negativan, visokorizični rani karcinom dojkei koji su prethodno bili lečenineoadjuvantnom iliadjuvantnom hemioterapijom (videti odeljke 4.2 i 5.1),

monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutacijama, koji imaju HER2 negativan lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke. Pacijenti bi trebalo da su prethodno primali terapiju antraciklinom i taksanom u sklopu (neo)adjuvantne terapije ili terapije za metastatsku bolest, osim ukoliko pacijenti nisu bili pogodni za primanje ovih vrsta terapije (videti odeljak 5.1).Kod pacijentkinja sa karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) treba da dođe do progresije tokom ili nakon prethodne endokrine terapije, ili se smatraju nepogodnim za endokrinu terapiju.

Adenokarcinom pankreasa

Lek Lynparza indikovan je kao monoterapija za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutacijama koji imaju metastatski adenokarcinom pankreasa i kojima bolest nije progredirala nakon najmanje 16 nedelja lečenja terapijom platine u sklopu hemioterapijskog protokola prvelinije.

Karcinom prostate

Lek Lynparza indikovan je:

kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistetnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)i pozitivnim na (germinativne i/ili somatske) mutacije gena BRCA1/2 kojima je bolest progredirala nakon prethodne terapije koja je uključivala novi hormonski lek,

u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom za lečenje odraslih pacijenata sa mCRPC kod kojih je hemioterapija još klinički indikovana (videti odeljak 5.1).

Karcinomendometrijuma

Lek Lynparza u kombinaciji sa durvalumabom je indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijentkinja sa primarno uznapredovalim ili rekurentnim karcinomom endometrijuma sa adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair proficient, pMMR), kojima bolest nije progredirala tokom terapije prve linije sa durvalumabom u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom.

Lečenje lekom Lynparza treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u primeni lekova protiv karcinoma.

Odabir pacijenata

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na BRCA mutacije:

Pre uvođenja leka Lynparza za prvu liniju terapije održavanja kod epitelnog karcinoma jajnika velikogstadijuma nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, pacijentkinje moraju imati potvrđeneštetne ili suspektne štetne germinativne i/ili somatske mutacije gena koji određuju predispoziciju karcinomu dojke (BRCA) 1 ili 2, utvrđene validiranim testom.

Terapija održavanja kod recidiva karcinoma jajnika osetljivog na platinu:

Testiranje na mutacije gena BRCA1/2 nije obavezno pre primene leka Lynparza u monoterapiji za terapiju održavanja u slučaju recidiva epitelnog karcinoma jajnika velikog stadijuma nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma kod pacijentkinja koje su ostvarile potpun ili delimičanodgovor na terapiju lekovima na baziplatine.

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na HRD u kombinaciji sa bevacizumabom:

Pre uvođenja leka Lynparza u kombinaciji sa bevacizumabom za prvu liniju terapije održavanja kod epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, pacijentkinje moraju imati potvrđenu prisutnost štetne ili suspektne štetne mutacije gena BRCA1/2 i/ili genomske nestabilnosti utvrđene validiranim testom (videti odeljak 5.1).

Adjuvantna terapija germinativnog visokorizičnog ranog karcinoma dojke pozitivnog na BRCA mutacije

Pre uvođenja terapije lekom Lynparza radi adjuvantog lečenja HER2 negativnog visokorizičnog ranog karcinoma, pacijenti moraju da imaju potvrđenu štetnu ili suspektnu štetnu mutaciju gBRCA1/2 utvrđenu validiranim testom (videti odeljak 5.1).

Monoterapijametastatskogkarcinoma dojke pozitivnogna gBRCA1/2 mutacije i negativnog na HER2:

U slučaju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke negativnog na germinativne gene osetljive na karcinomdojke (gBRCA1/2) mutiranog receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2), kod pacijenata mora biti potvrđena štetna ili sumnjiva štetna mutacija gBRCA1/2 pre započinjanja lečenja lekom Lynparza. Status mutacije gBRCA1/2 treba da odredi laboratorija sa iskustvom pomoću validirane metode ispitivanja. Podaci koji pokazuju kliničku validaciju testova BRCA1/2 tumora kod karcinoma dojke trenutno nisu dostupni.

Prva linija terapije održavanja kod metastaskog adenokarcinoma pankresa pozitivnog na gBRCA mutacije:

Za upotrebu u prvoj liniji terapije održavanja kod metastatskog adenokarcinoma pankreasa pozitivnog na germinativne mutacije gena BRCA1/2 pacijenti moraju imati potvrđenu ili suspektnu štetnu gBRCA1/2 mutaciju pre započinjanja lečenja lekom Lynparza. Status gBRCA1/2 mutaciju mora se odrediti pomoću validarane metode testiranja u laboratoriji. Podaci koji dokazuju kliničku validaciju testova tumorskih mutacija gena BRCA1/2 kod adenokarcinoma pankreasa trenutno nisu dostupni.

Monoterapijametastatskogkarcinoma prostate rezistentnog na kastraciju i pozitivnogna mutacije gena BRCA1/2:

Kod metastatskog karcinoma prostate rezistetnog na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)) i pozitivnog na mutacije gena BRCA1/2, pacijenti moraju imati potvrđenu ilisuspektnu štetnu mutaciju gena BRCA1/2 (utvrđenu na uzorku tumora ili uzorku krvi) pre započinjanja lečenja lekom Lynparze (videti odeljak 5.1). Status BRCA1/2 mutacije mora se odrediti u laboratoriji određenoj za to testitanje primenom validirane metode testiranja.

Lečenje mCRPC u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom:

Nije potrebno genomsko testiranjepre upotrebe leka Lynparza u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom za lečenje pacijenata sa mCRPC.

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog ili rekurentnog karcinomom endometrijuma sa adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (pMMR), u kombinaciji sa durvalumabom:

Pre uvođenja terapije pacijentkinje moraju imati potvrđen status tumora sa adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair proficient, pMMR) primenom validiranog testa (videti odeljak5.1).

Za pacijente kod kojih se testiraju mutacije na genimaBRCA1/2 gena treba obaviti genetičko savetovanje u skladu sa lokalnim propisima.

Doziranje

Lek Lynparza je dostupanu obliku tableta jačina 100 mg i 150 mg.

Preporučena doza leka Lynparza u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim lekovima je300 mg (dve tablete od 150 mg) dva puta dnevno, što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 600 mg. Tableta od 100 mg može da se koristi za smanjenje doze.

Monoterapija lekom Lynparza

Pacijentkinje sa recidivom na platinu osetljivog epitelijalnog karcinoma jajnika ili jajovoda velikog

stepena nediferenciranosti ili primarnim peritonealnim karcinomom, koji su postigli odgovor (kompletan ili parcijalan) na hemioterapiju baziranu na platinitreba da započnu terapiju lekom

Lynparza najkasnije 8 nedelja nakon završne finalne doze u sklopu protokola koji sadrži platinu.

Lek Lynparza u kombinaciji sa bevacizumabom

Kada se primenjuje u kombinaciji sa bevacizumabom za prvu liniju terapije održavanja kod epitelnog kancera jajnika velikog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma nakon završetka prve linije terapije na baziplatineu kombinaciji sa bevacizumabom, doza bevacizumaba iznosi 15 mg/kg telesne masejednom na svake 3 nedelje. Potrebno je upoznati se sa svim informacijama o leku bevacizumab (videti odeljak 5.1).

Lek Lynparza u kombinaciji sa endokrinom terapijom

Za preporuke o doziranju treba pogledati detaljne informacije o leku za endokrinu terapiju koji se primenjujeu kombinaciji (inhibitor aromataze/anti-estrogenski lek i/ili LHRH [ engl. luteinising hormone releasing hormone]).

Lek Lynparza u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom

Kada se lek Lynparza primenjujeu kombinaciji sa abirateronom za lečenje pacijenata sa mCRPC, doza abiraterona je 1000 mg oralnojednom dnevno (videti odeljak 5.1). Abirateron treba primenjivati sa prednizonom ili prednizolonom u dozi od 5 mg, oralno dva puta dnevno. Potrebno je pogledati detaljne informacije o leku koji sadrži abirateron.

Lek Lynparza u kombinaciji s durvalumabom

Kad se lek Lynparza primjenjuje u kombinaciji sa durvalumabom za terapiju održavanja kod pacijentkinja sa primarnim uznapredovalim ili rekurentnim karcinomom endometrijuma sa adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (pMMR) kojima bolest nije progredirala tokom terapijeprve linije sa durvalumabomu kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, doza durvalumaba iznosi 1500 mg svake4 nedelje(videti odeljak5.1). Pogledajte sve informacije o leku durvalumab.

Trajanje terapije

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na BRCA mutacije:

Pacijentkinje mogu nastaviti terapiju do radiološke progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine, ukoliko nakon 2 godine terapije nema radioloških dokaza bolesti. Pacijentkinje kod kojih su nakon 2 godine prisutni znaci bolesti i koje prema mišljenju nadležnog lekara mogu ostvariti dalju korist od nastavka terapije, mogu se lečitii duže od2 godine.

Terapija održavanja kod recidiva karcinoma jajnikaosetljivog na platinu:

Kod pacijentkinja sarecidivom epitelnog karcinoma jajnika velikogstepena nediferenciranosti osetljivog na platinu, karcinomomjajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma preporučuje se nastavakterapije do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na HRD u kombinaciji sa bevacizumabom:

Pacijentkinje mogu nastaviti lečenje lekom Lynparza do radiološke progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine, ukolikonakon 2 godine lečenja nema radioloških dokaza bolesti. Pacijentkinje kod kojih su nakon 2 godine prisutni dokazi bolesti i koje prema mišljenju nadležnog lekara mogu ostvariti dalju korist od nastavka lečenja lekom Lynparza, mogu se lečiti i duže od 2 godine. Potrebno je upoznati se sa svim informacijama o leku bevacizumab za informacije o preporučenom ukupnom trajanju terapije od najviše 15 meseci, uključujući period primene u kombinaciji sa hemioterapijom i period terapije održavanja (videti odeljak 5.1).

Adjuvantna terapija germinativnog visokorizičnog ranog karcinoma dojke pozitivnog na BRCA mutacije:

Preporučuje se da pacijenti budu na terapiji do godinu dana, ili do pojave recidiva bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti, šta se najpre pojavi.

Monoterapija metastatskogkarcinoma dojke pozitivanog na gBRCA1/2 mutacije i negativnog na HER2:

Preporučuje se da se nastavi terapija do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Efikasnost ibezbednost ponovnog lečenja lekom Lynparza nakon prvog ili naknadnog relapsa kod pacijenata sa karcinomom jajnika nije ustanovljena. Nema podataka o efikasnosti ili bezbednostinakon ponovnog lečenja pacijentkinja sa kacinomom dojke (videti odeljak 5.1).

Prva linija terapije održavanja kod metastatskog adenokarcinoma pankreasa pozitivnog na gBRCA mutacije:

Preporučuje se nastavaklečenja do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Monoterapijametastatskogkarcinoma prostate rezistentnog na kastraciju i pozitivnogna mutacije gena BRCA1/2:

Preporučuje se nastavak lečenja do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Kod pacijenata koji nisu podvrgnuti hiruškoj kastraciji potrebno je tokom lečenja nastaviti farmakološku kastraciju analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon(engl. luteinising

hormone releasing hormone, LHRH).

Lečenje mCRPC u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom:

Preporučuje se nastavaklečenja do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti kada se lek Lynparza primenjujeu kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom. Lečenje analogomGnRH (engl. gonadotropin-releasing hormone) treba da se nastavi tokom lečenja kod svih pacijenata, ili pacijenti treba da imaju prethodnu bilateralnu orhiektomiju. Potrebno jepogledatiinformacije o leku koji sadržiabirateron.

Ne postoje podaci o bezbednoj i efikasnoj primeni ponovneterapijelekom Lynparza kod pacijenata sa karcinomom prostate (videti odeljak 5.1).

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrija sa adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (pMMR) u kombinaciji sa durvalumabom:

Preporučuje se da se nastavi lečenje do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Pogledajte sve informacije o leku durvalumab.

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti dozu leka Lynparza, treba da uzme narednu uobičajenu dozu prema predviđenom rasporedu doziranja.

Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

Lečenje može biti prekinuto da bi se sanirale neželjene reakcije kao što su mučnina, povraćanje, dijareja i anemija i može se razmotriti smanjenje doze (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se smanjenje doze na 250 mg (jedna tableta od 150 mg i jedna tableta od 100 mg) dva puta dnevno(što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 500 mg).

Ukoliko je potrebno dalje smanjenje doze, onda se preporučuje smanjenje na 200 mg (dve tablete od 100 mg) dva puta dnevno(što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).

Prilagođavanje doze za primenu zajedno sa inhibitorima CYP3A

Ne preporučuje se istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A i treba razmotriti primenu drugih lekova. Ukoliko se mora istovremeno primeniti snažaninhibitor CYP3A, preporučuje sesmanjenje doze leka Lynparza na 100 mg (jedna tableta od 100 mg) dva puta

dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg). Ukoliko se mora istovremeno primeniti umeren inhibitor CYP3A, preporučuje sesmanjenje doze leka Lynparza na 150 mg (jedna tableta od 150 mg) dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od300 mg) (videtiodeljke 4.4 i 4.5).

Posebne populacije Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučena doza leka Lynparza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcijebubrega (klirens kreatinina od 31 do 50 mL/min) iznosi 200 mg (dve tablete od 100 mg) i uzima se dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od400 mg) (videti odeljak 5.2).

Lek Lynparza se može propisivatikod pacijenata sa umerenimoštećenjem funkcijebubrega (klirens kreatinina od 51 do80 mL/min) bez prilagođavanja doze.

Lek Lynparza se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (klirens kreatinina ≤ 30 mL /min), jer bezbednost i farmakokinetika kod tih pacijenata nisu procenjivani. Lek Lynparza se može primenjivati kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije bubrega samo ukoliko korist prevazilazi potencijalni rizik, a potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i neželjenih događaja kod pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Lynparza se može propisivatipacijentima sa blagimili umerenimoštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija A ili B) bez prilagođavanja doze (videtiodeljak 5.2). Lek Lynparza se nepreporučuje za upotrebu kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcijejetre (Child-Pugh klasifikacija C), jer bezbednost i farmakokinetika kod tih pacijenata nisu proučeni.

Pacijenti koji ne pripadaju populacijibele rase

Klinički podaci kod pacijenata koji nisu bele rase su ograničeni. Ipak, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke pripadnosti (videtiodeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Lynparza nisu utvrđene kod dece i adolescenata. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Lynparza namenjen je za oralnu upotrebu.

Tablete leka Lynparza treba progutati cele i ne smeju sežvakati, mrviti, rastvarati ili deliti. Tablete leka Lynparza mogu se uzimati nezavisno od obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje tokom terapije i 1 mesec nakon poslednje doze leka (videtiodeljak 4.6).

Hematološka toksičnost

Kod pacijenata lečenih lekom Lynparza zabeležena je hematološka toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze odnosno laboratorijske nalaze blage ili umerene (CTCAE 1. ili 2. stepena) anemije, neutropenije, trombocitopenije i limfopenije. Tokom terapije lekomLynparza u kombinaciji s durvalumabom prijavljene su čista aplazija crvenih krvnih čelija (engl. pure red cell aplasia, PRCA) (videti odeljak 4.8) i/ili autoimunska hemolitička anemija (AIHA).

Pacijenti ne treba da započnu lečenje lekom Lynparza sve dok se ne oporave od hematološke toksičnosti koju je prouzrokovala prethodna terapija za lečenje kancera (vrednostihemoglobina, trombocita i neutrofila treba da budu ≤ CTCAE 1. stepena). Preporučuje se napraviti kompletnu analizu krvne slike na početku terapije, uz mesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 meseci lečenja i periodično nakon toga da bi se tokom lečenja pratile klinički značajne promene bilo kog parametra (videte odeljak 4.8).

Ukoliko se kod pacijenta javi teška hematološka toksičnost ili zavisnost od transfuzija krvi, lečenje lekom Lynparza treba prekinuti i treba započeti odgovarajuća hematološka ispitivanja. Ukoliko parametri krvi ostanu izvan klinički normalnih vrednosti 4 nedelje nakon prekida primene leka Lynparza, preporučuju se analiza koštane srži odnosno citogenetska analiza krvi. Ukoliko se kod pacijenta potvrdi PRCA ili AIHA, lečenje lekom Lynparzai durvalumabom treba prekinuti.

Mijelodisplastični sindrom/ Akutna mijeloidna leukemija

Mijelodisplastičnisindrom(MDS)/ akutne mijeloidna leukemija (AML) su se javili kod pacijenata lečenih lekom Lynparza (videti odeljak 4.8).Većina događaja završila se smrtnimishodom. Pacijentkinjesa recidivom karcinoma jajnika pozitivnog na mutaciju gena BRCAosetljivog na platinu, koje su prethodno primile najmanje dve linije hemioterapije zasnovane na platini, bile su u većem riziku od pojave MDS/AML. Trajanje terapije olaparibom kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave MDS/AML variralo je između manje od 6 meseci do više od 4 godine.

Ukoliko postojisumnja na MDS/AML, pacijenta je potrebno uputiti hematologu na dalja ispitivanja, uključujući analizu koštane srži i uzorkovanje krvi za citogenetsku analizu. Ako se nakon ispitivanja za dugotrajnu hematološku toksičnost potvrdi dijagnoza MDS-a/AML-a, potrebno je prekinuti primenu leka Lynparza i adekvatno lečiti pacijenta.

Venska tromboembolija

Venska tromboembolija, pretežno plućna embolija, javila se kod pacijenata lečenih lekom Lynparza i nije imala konzistentan klinički obrazac. Veća stopa incidence je primećena kod pacijenata s metastatskim karcinomom prostate rezistentnimna kastraciju, koji su takođe primali terapiju deprivacije androgena, u poređenju sa drugim odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog kliničkih znakova i simptoma tromboze dubokih vena i plućne embolije ipo potrebi primeniti adekvatnu terapiju. Pacijenti s prethodnom istorijom bolesti tromboze dubokih vena tromboembolije mogu biti u većem riziku od ponovnog pojavljivanja bolesti i njih treba pratiti na odgovarajući način.

Pneumonitis

Pneumonitis, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, zabeležen je kod pacijenata lečenih lekom Lynparza u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Ukoliko se kod pacijenta jave ili pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, ili se javi promena radiološkog nalaza grudnog koša, terapiju lekom Lynparza treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuće ispitivanje. Ukoliko se pneumonitis potvrdi, terapiju lekom Lynparza treba prekinuti i pacijenta zbrinuti na odgovarajući način.

Hepatotoksičnost

Prijavljeni su slučajevi hepatotoksičnosti kod pacijenata lečenih olaparibom (videti odeljak 4.8). Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, potrebnoje sprovesti hitnu kliničku procenu pacijenta i određivanje vrednosti testova funkcije jetre. U slučaju rezultata koji upućuju na oštećenjefunkcije jetre izazvanolekovima (engl. drug induced liver injury, DILI), lečenje treba prekinuti. U slučaju teške DILI, treba razmotriti klinički indikovanprekid lečenja.

Embriofetalna toksičnost

Na osnovu svog mehanizma dejstva (PARP inhibicija), lek Lynparza može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primeni kod trudnica. Neklinička ispitivanja na pacovima pokazala su da olaparib štetno utiče na preživljavanje embriona/fetusa i prouzrokuje značajne malformacije ploda pri izlaganju manjem od onog koje se očekuje kod primene preporučenih doza za ljude od 300 mg dva puta dnevno.

Trudnoća/kontracepcija

Lek Lynparza ne sme se primenjivati tokom trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste dva oblika pouzdane kontracepcije pre započinjanja terapije lekom Lynparza, tokom lečenja i 6 mesecinakon što prime poslednju dozu leka Lynparza. Preporučuju se primena dva visoko efikasna i komplementarna oblika kontracepcije. Pacijenti i njihove partnerke koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste pouzdane metode kontracepcijetokom primene terapije i 3 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza (videtiodeljak 4.6).

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primena snažnihili umerenih inhibitora CYP3A i leka Lynparza (videtiodeljak4.5). Ukoliko je neophodna istovremena primena snažnogili umerenoginhibitora CYP3A, dozu leka Lynparza treba smanjiti (videte odeljke 4.2 i 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primena snažnihili umerenih induktora CYP3A i leka Lynparza (videtiodeljak4.5). U slučaju da je pacijentu koji je već na terapiji lekomLynparza potrebno lečenje snažnim ili umerenim induktorom CYP3A, lekar koji propisuje lek treba da zna da efikasnost leka Lynparza može biti značajno smanjena (vidite odeljak 4.5).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti od 100 mg ili 150 mg, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Farmakodinamske interakcije

Kliničke studije olapariba u kombinaciji sa drugim lekovima protiv kancera, uključujući lekove koji oštećuju DNK, ukazuju na potenciranje i produžavanje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena doza monoterapije lekom Lynparza nije pogodna za kombinovanje sa drugim mijelosupresivnim lekovima za lečenje kancera.

Istovremena terapija olapariba sa vakcinama ili imunosupresivnim lekovima nije ispitivana. Zbog toga, ove lekove treba propisivati sa oprezom ukoliko se primenjuju istovremeno sa lekom Lynparza, a pacijente treba pažljivo pratiti.

Farmakokinetičke interakcije Uticaj drugih lekova na olaparib

CYP3A4/5 su izoenzimi koji su prevashodno odgovorni za metabolički klirens olapariba.

Klinička studija za procenu uticaja itrakonazola, poznatog inhibitora CYP3A, pokazala je da istovremena primena sa olaparibom povećava srednje vrednostiCmax olapariba za 42% (90% CI: 33–52%) i srednju vrednost PIK za 170% (90% CI: 144– 197%). Zbog toga se ne preporučuje primena snažnih inhibitora (npr. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, inhibitori proteaze pojačani ritonavirom ili kobikistatom, boceprevir, telaprevir) ili umerenih inhibitora (npr. eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) ovog izoenzima sa lekom Lynparza (videti odeljak 4.4). Ukoliko se istovremeno moraju primeniti snažni ili umereni inhibitori CYP3A, dozu leka Lynparza treba smanjiti. Preporučeno smanjenje doze leka Lynparza je na 100 mg dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A ili 150 mg dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa umerenim inhibitorom CYP3A (videti odeljke 4.2 i 4.4). Takođe se ne preporučuje konzumiranje soka od grejpfruta tokomprimene terapije lekom Lynparza jer je on inhibitor CYP3A.

Klinička studija za procenu uticaja rifampicina, poznatog induktora CYP3A, pokazala je da istovremena primena sa olaparibom povećava srednje vrednosti Cmax za 71% (90% CI: 76–67%) i srednju vrednost PIK za 87% (90% CI: 89–84%). Zbog toga se ne preporučuje primena poznatih snažnih induktora ovog isozima (npr. fenitoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital i kantarion) sa lekom Lynparza jer može doći do značajnog smanjenja efikasnosti leka Lynparza. Magnituda efekta umerenih do snažnih induktora (npr. efavirenz, rifabutin) na izloženost olaparibu nije ustanovljena, zbog čega se ne preporučuje ni istovremena primena leka Lynparza sa tim lekovima (videti odeljak 4.4).

Uticaj olapariba na druge lekove

Olaparib inhibira CYP3A4 in vitroi predviđa se da je blagi inhibitor CYP3Ain vivo. Zbog toga, je potreban poseban oprez kada se osetljivisupstratiCYP3A ili supstratisa uskim terapijskim rasponom (npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil, pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin) primenjuju u kombinaciji sa olaparibom. Za pacijente koji primaju supstrate CYP3A sa uskim terapijskim rasponom istovremeno sa olaparibom preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje.

Indukcija CYP1A2, 2B6 i 3A4 prikazana je in vitro, sa najvećom verovatnoćom za indukciju CYP2B6 do klinički relevantne mere. Potencijal olapariba za indukciju CYP2C9, CYP2C19 i P-gp takođe se ne može isključiti. Zbog toga olaparib uz istovremenu primenu može da smanji izloženost supstratima tih metaboličkih enzima i transportnom proteinu. Efikasnost nekih

hormonskih kontraceptivnih sredstava može biti smanjena ukoliko se primenjuju istovremeno sa olaparibom (videtiodeljke 4.4 i 4.6).

U in vitrostudijama, olaparib inhibira efluksni transporter P-gp (IC50 = 76 mikrometara), zbog čega se ne može isključiti činjenica da olaparib može da izazove klinički relevantne interakcije sa lekovima sa supstratima P-gp (npr. simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoksin i kolhicin). Za pacijente koji istovremeno primaju tu vrstu lekova preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje.

U in vitrostudiji olaparib se pokazao kao inhibitor BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K. Nije moguće isključiti da olaparib može da poveća izloženost supstratima BCRP (npr. metotreksat, rosuvastatin), OATP1B1 (npr. bosentan, glibenklamid, repaglinid, statini i valsartan), OCT1 (npr. metformin), OCT2 (npr. kreatinin u serumu), OAT3 (npr. furosemid i metotreksat), MATE1 (npr. metformin) i MATE2K (npr. metformin). Posebno je važan oprez ukoliko se olaparib primenjuje u kombinaciji sa bilo kojim statinom.

Kombinacija sa anastrozolom, letrozolom i tamoksifenom

Sprovedena je klinička studija kako bi se procenila efikasnost primene kombinacija olapariba sa anastrozolom, letrozolomili tamoksifenom. Nisu uočene klinički značajne interakcije.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu ne smeju da zatrudne dok sun a terapiji lekomLynparza i ne smeju biti trudne tokom započinjanja terapije. Kod svih žena u reproduktivnom periodu pre započinjanja terapije mora biti urađen test na trudnoću i neophodno je redovno ga raditi tokom čitavog vremena sprovođenja terapije.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste dva oblika pouzdane kontracepcije pre započinjanja terapije lekom Lynparza, tokom trajanja terapije i 6 mesecinakon što prime poslednju dozu leka Lynparza, osim ukoliko apstinencija ne predstavlja izabranu metodu kontracepcije (videtiodeljak 4.4). Preporučuje upotreba dva visoko efikasna i komplementarna oblika kontracepcije.

Pošto nije moguće isključiti mogućnost da olaparib može da smanji izloženost supstratima CYP2C9 kroz enzimsku indukciju, efikasnost nekih hormonskih kontraceptivnih sredstava može biti smanjena ukoliko se primenjuju istovremeno sa olaparibom. Zbog toga tokom terapije treba razmotriti dodatnu metodu kontracepcije koja nije hormonska (videtiodeljak 4.5). Kod pacijentkinja sa hormon zavisnim kancerom, treba razmotriti primenu dve nehormonske metode kontracepcije.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti nalaze u semenoj tečnosti. Pacijenti moraju da koriste kondom tokom uzimanja terapije i 3 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza kada imaju seksualne odnose sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu. Partnerke pacijenata takođe moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju ukoliko su u reproduktivnom period (videti odeljak 4.4). Pacijenti ne treba da doniraju spermu tokom uzimanja terapije i 3 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza.

Trudnoća

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući ozbiljan teratogeni uticaj na embriofetalno preživljavanje kod pacova pri sistemskoj izloženosti majke manjoj dozi od one kod ljudi prilikom terapijskih doza (videtiodeljak 5.3). Ne postoje podaci za primenu olapariba kod trudnica, ali na osnovu mehanizma dejstva olapariba, lek Lynparza ne treba uzimati tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom terapije i 6 meseci nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza. (Za više informacija o kontracepciji itestiranju na trudnoću pogledajte prethodni pasus:„Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena“).

Dojenje

Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama u pogledu izlučivanja olapariba umajčino mleko. Nije poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlekokod ljudi. Lek Lynparza je kontraindikovan tokom dojenja i 1 mesec nakon primeneposlednje doze, s obzirom na farmakološko svojstvo leka (videtiodeljak 4.3).

Plodnost

Ne postoje klinički podaci o uticaju na plodnost. U ispitivanjima sprovedenim na životinjama nije zabeležen uticaj na začeće, ali postoje neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje (videtiodeljak 5.3).

Lek Lynparza ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji uzimaju lek Lynparza mogu da osete umor, asteniju ili vrtoglavicu. Pacijenti koji osete te simptome treba da postupaju sa oprezom kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Kratak pregled bezbednosnog profila

Terapija lekom Lynparza povezana je sa obično blagim do umerenim neželjenim reakcijama (CTCAE stepen1 ili 2), koje obično ne zahtevaju prekid terapije. Najčešće zabeležene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju lekom Lynparza (≥10%) bile su mučnina, umor/astenija, anemija, povraćanje, dijareja, smanjen apetit, glavobolja, neutropenija, disgeuzija, kašalj, leukopenija, vrtoglavica, dispneja i dispepsija.

Neželjena dejstva ≥ 3. stepena težine koja su se javila u > 2% pacijenata bile su anemija (14%), neutropenija (5%), umor/astenija (4%), leukopenija (2%) itrombocitopenija (2%).

Neželjena dejstva koja su najčešće dovela do privremenog prekida primene i/ilismanjenja doze kod monoterapije bile su anemija (16%), mučnina (7%), umor/astenija (6%), neutropenija (6%) i povraćanje (6%). Neželjena dejstva koja su najčešće dovela do trajnog prekida primene terapije

bila su anemija (1,7%), mučnina (0,9%), umor/astenija (0,8%), trombocitopenija (0,7%), neutropenija (0,6%) i povraćanje (0,5%).

Kada se lek Lynparza primenjuje u kombinaciji sa bevacizumabomkod karcinoma jajnika,ili u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom kod kancera prostate, ili u kombinaciji sa durvalumabom nakon terapije durvalumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine kod kancera endometrijuma, opšti bezbednosni profil kombinacije je u skladu sa bezbednosnimprofilima pojedninačnih lekova.

Kada se lek Lynparza primenjuje u kombinaciji sa bevacizumabom neželjeni događaji doveli su privremenog prekida primene i/ili smanjene doze olapariba kod 57% pacijenata i do trajnog prekida lečenja kod 21 % pacijenata koji su primali kombinaciju olapariba i 6% pacijenata koji su primali placebo. Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do privremenog prekida primene i/ili smanjenja doze olapariba bile su anemija (21,7%), mučnina (9,5%) iumor/astenija (5,4 %), povraćanje (3,7%), neutropenija (3,6%), trombocitopenija (3,0%) i dijareja(2.6%) Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do trajnog prekida lečenja bile su anemija (3,7%), mučnina (3,6%) i umor/astenija (1,5%).

Kada se lek Lynparza primenjuje u kombinaciji sa abirateronom neželjeni događaji su doveli do privremenog prekida i/ili smanjenja doze olapariba kod 50,7% pacijenata kada se koristi u kombinaciji sa abirateronom, a doveli su do trajnog prekida terapije olaparibom/abirateronom i placebom/abirateronom kod 19,0 % odnosno 8,8% pacijenata. Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do prekida i/ili smanjenja doze bile su anemija (17,1%), umor/astenija (5,5 %), mučnina (4,1%), neutropenija (3,4%), povraćanje (2,3%), dijareja (2,1%) i tromboza dubokih vena (2,1%). Neželjena reakcija koja je najčešće dovodila do trajnog prekida primene terapije bili su anemija (4,5%) i umor/astenija (1,3 %).

Kada se lek Lynparza primenjuje u kombinaciji sa durvalumabom nakon terapije durvalumabom u kombinaciji s hemioterapijomna baziplatine, štetni neželjeni događaji doveli su do privremenog prekida primene i/ili smanjenja doze olapariba 59,9%pacijentkinja i do trajnog prekida lečenja kod 10,9% pacijentkinja. Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do privremenog prekida primene i/ili smanjenja doze olapariba bile su anemija (20,8%), mučnina (8,3%), neutropenija (7,3%), umor/astenija (5,7%), trombocitopenija (4,2%), povraćanje(4,2%), povećane vrednostikreatinina u krvi (3,1%), leukopenija (3,1%), smanjen apetit (2,6%) i dijareja (2,1%). Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do trajnog prekida primene terapije olaparibom bile su anemija (3,6%) i neutropenija (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil zasnovan je na objedinjenim podacima 449 pacijenata sa solidnim tumorima lečenih monoterapijom lekomLynparza u kliničkim ispitivanjima u preporučenoj dozi.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali monoterapiju lekom Lynparza kada je izloženost leku pacijenata poznata. Neželjene reakcije na lek navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (SOC), a zatim i prema MedDRA preporučenim terminima u tabeli 1. U okviru svake klase sistema organa, poželjni termini uređeni su po opadajućojučestalosti, a onda po opadajućojozbiljnosti.

Učestalost pojave neželjenih reakcija definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta ( 1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do 1/1000); veoma retka (<1/10000); nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Tabela 1 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije

MedDRA klasifikacija sistema organa

Benigne, maligne i nespecifične neoplasme (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistemab

Učestalost neželjenih reakcija svih stepena prema CTCAE kriterijumima

Povremeno

mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemijaa

Veoma često

anemijaa, neutropenijaa, leukopenijaa

Često

limfopenijaa, trombocitopenijaa

Učestalost neželjenih reakcija 3. ili većeg stepena prema CTCAE kriterijumima

Povremeno

mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija

Veoma često anemijaa

Često neutropenijaa, trombocitopenija, leukopenijaa, limfopenijaa

Neželjene reakcije

MedDRA klasifikacija sistema organa

Poremećaji imunskog sistema

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Respiratorni, torakalnii medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaj kože i potkožnog tkiva

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Učestalost neželjenih reakcija svih stepena prema CTCAE kriterijumima

Povremeno

hipersenzitivitnosta,

Retko angioedem*

Često

povećane vrednosti transaminazaa

Nepoznato*

oštećenje jetre izazvano lekovima

Veoma često smanjen apetit

Veoma često

vrtoglavica, glavobolja, disgeuzijaa

Veoma često kašalja, dispneaa

Povremena

pneumonitisa

Veoma često

povraćanje, dijareja, mučnina, dispepsija

Često

stomatitisa, bol u gornjem delu trbuha

Često

osipa

Povremeno

dermatitisa Retko

Erythema nodosum

Veoma često

umor (uključujući asteniju)

Učestalost neželjenih reakcija 3. ili većeg stepena prema CTCAE kriterijumima

Retko

hipersenzitivnosta

Povremeno smanjen apetit

Povremeno vrtoglavica, glavobolja

Često dispneaa

Povremena

kašalja, pneumonitisa

Često

povraćanje, mučnina

Povremeno stomatitisa, dijareja

Retko

dispepsija, bol u gornjem delu trbuha

Povremeno osipa

Retko dermatitis

Često

umor (uključujući asteniju)

Ispitivanjab

Vaskularni poremećaji

Često

povećane vrednostikreatinina u krvi

Povremena povećansrednjićelijskivolumen

Često

venska tromboembolijaa

Retko povećanevrednostikreatinina u krvi

Često

venska tromboembolijaa

a MDS/AML uključuje sledeće preporučene pojmove: akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom i mijeloidna leukemija.

Anemija uključujesledeće preporučene pojmove:anemija, makrocitna anemija, eritropenija, smanjene vrednosti hematokrita, smanjena vrednost hemoglobina, normocitnaanemijai smanjen broj crvenih krvnih zrnaca; Neutropenija obuhvata sledeće preporučene pojmove: febrilna neutropenija, neutropenija, neutropenijska infekcija, neutropenijska sepsa i smanjen broj neutrofila;

Trombocitopenija uključuje sledeće preporučene pojmove: smanjen broj trombocitai trombocitopenija; Leukopenija uključuje sledeće preporučene pojmove: leukopenija i smanjen broj belih krvnih zrnaca; Limfopenija uključuje sledeće preporučene pojmove: smanjen broj limfocita i limfopenija; Preosetljivost uključuje sledeće preporučene pojmove: preosetljivost na lek i preosetljivost;

Povećane vrednosti transaminaza u krvi uključuju PT-ove: povećane vrednosti alanin aminotransferazeu krvi, povećane vrednosti aspartat aminotransferazeu krvi, povećane vrednosti enzima jetreu krvii hipertransaminasemiju.

Dizgeuzija uključuje sledeće preporučene pojmove: dizgeuzija iporemećaj čula ukusa. Kašalj uključuje sledeće preporučene pojmove: kašalj i produktivni kašalj.

Dispnea uključuje sledeće preporučenepojmove: dispnea i dispnea pri naporu.

Pneumonitis uključuje sledeće preporučene pojmove pneumonitis, intersticijalnu bolest pluća, akutni intersticijalni pneumonitis, eozinofilna pneumonija, akutni i hiperreaktivni pneumonitis.

Stomatitis uključuje sledeće preporučenepojmove: aftozni čir, ulceracije na sluzokoži usne duplje i zapaljenje sluzokože usne duplje (stomatitis).

Osip uključuje sledeće preporučene pojmove: eritem, eksfolijacijski osip, osip, eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip.

Dermatitis uključuje sledeće preporučene pojmove: dermatitisi alergijski dermatitis.

Venska tromboembolijauključuje PT embolije, plućnu emboliju, trombozu, trombozu dubokih vena, trombozu šuplje vene. b Podaci o registrovanoj laboratoriji navedeni su u nastavku pod Hematološka toksičnost i Ostali laboratorijski nalazi

* Kao što je primećeno u postmarketinškom periodu

Kodpacijentkinja koje su primale lek Lynparza u kombinaciji sa durvalumabom nakon terapije durvalumabom u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, većina neželjenih dejstva (svih stepena i ≥ 3. stepana prema CTCAE kriterijumu) javljala se uz istu ili manju učestalost od one u gore navedenom tabelarnompopisu neželjena dejstva kod primene leka Lynparza u monoterapiji. Kod pacijentkinja koje su primale lek Lynparza u kombinaciji sa durvalumabom neželjena dejstva prijavljena sa većom učestalošću

bile su trombocitopenija i osip (veoma često) i preosetljivost (često). Utvrđena su i sledeća dodatna neželjena dejstva:

Tabela2 Dodatna neželjena dejstva prijavljena u kliničkom ispitivanju leka Lynparza u kombinaciji s durvalumabom

MedDRA klasifikacijasistema organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema

MedDRA pojam

izolovana aplazija ćelija crvenekrvne loze

CIOMS deskriptor/ Ukupna učestalost (svi stepeni prema CTCAE kriterijimu)

često

Učestalost neželjenih dejstava 3. i većeg stepena učestalosti prema CTCAE kriterijimu

često

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hematološka toksičnost

Anemija i druge hematološke toksičnosti obično su bile malogstepena (CTCAE 1. ili 2. stepena), ali su bileprijavljene neželjenereakcije 3. ili većegstepena učestalosti prema CTCAE klasifikaciji. Anemija

je bila najčešća neželjena reakcija 3. ili većegstepena učestalosti prema CTCAE klasifikaciji zabeležena u kliničkim studijama. Medijana vremena do prve pojave anemije bila je oko 4 nedelje (oko 7 nedelja za neželjene efekte3. ili većegstepena učestalosti prema CTCAE) klasifikaciji. Anemija je lečena privremenim prekidom primene leka i smanjivanjem doze (videtiodeljak 4.2) i po potrebi transfuzijama krvi. U kliničkim studijama u kojima se lek Lynparza propisivao u obliku tableta, incidenca anemije bila je 35,2% (CTCAE ≥ 3, 14,8%), a incidenca privremenih prekida primene leka bila je 16,4%, smanjenja doze11,1% i trajnih prekida primene terapije zbog anemije 2,1%; kod 15,6% pacijenata koji su bili na terapiji olaparibom, bila je potrebna jedna ili više transfuzije krvi. Dokazana je povezanost između izloženosti olaparibu i smanjenja vrednosti hemoglobina. U kliničkim studijama sa lekom Lynparza, indicenca promena (smanjenja) 2. ili većeg stepena učestalosti prema CTCAE klasifikacijiu odnosu na početne vrednosti za hemoglobin bila je 21%, apsolutni broj neutrofila 17%, trombocita 5%, limfocita 26% i leukocita 19% (svi % su približne vrednosti).

Incidenca povećanja u srednjem korpuskularnomvolumenu od malog ili normalnog na početku do iznad GGN bila je približno 51%. Vrednosti se naizgled vraćaju na normalu nakon trajnog prekida terapije, bez ikakvih vidljivih kliničkihposledica.

Kompletna analiza krvne slike na početku terapije, uz mesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 meseci terapijei periodično nakon toga kako bi se tokom lečenja pratile klinički značajne promene bilo kog parametra zbog kojih može biti potreban privremeniprekid ili smanjenje doze, odnosno dalja terapija (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Mijelodisplastični sindrom/Akutna mijeloidna leukemija

MDS/AML su ozbiljne neželjene reakcije koje su se javljale povremeno u kliničkim studijama monoterapije kod primene terapijskih doza u svim indikacijama (09%). Incidenca je iznosila 0,5%, uključujući događaje prijavljene tokom dugoročnog praćenja bezbednosti (stopa je izračunata na temelju ukupne populacije za ocenu bezbednosti od 18576 pacijenata koji su primili najmanje jednu oralnu dozu olapariba u kliničkim studijama). Svi su pacijenti imali faktore koji su mogli doprineti razvoju MDS-a/AML-a, jer su prethodno primali hemioterapiju lekovima koji sadrže platinu. Mnogi od njih primali su i druge lekove i radioterapiju koji oštećuje DNK. U većini prijavljenih slučajeva radilo se o nosiocima germinativnih mutacija gena 1 ili 2 koji osobe čini podložnima karcinomu dojke (gBRCA1/2). Incidenca slučajeva MDS-a/AML-a je bila slična među pacijentima sa mutacijom gBRCA1 i onima sa mutacijom gBRCA2 (1,6% odnosno 1,2%). Neki pacijentisu u istoriji bolesti imali kancer ili displaziju koštane srži.

Kod pacijentkinja sa recidivom karcinoma jajnika pozitivnog na mutaciju gena BRCAosetljivog na platinu koje su prethodno primile najmanje dve linije hemioterapije zasnovane na platini, koje su primale ispitivani lek do progresije bolesti (studija SOLO2, uz primenu olapariba u obliku tableta sa trajanjem lečenja olaparibom od ≥ 2 godine kod 45% pacijentkinja), incidence MDS-a/AML-a nakon 5 godina praćenja iznosila je 8% kod pacijentkinja lečeniholaparibom i 4% među onima koje su primale placebo. U grupi lečenoj olaparibom 9 od 16 slučajeva MDS-a/AML-a nastupilo je nakon prekida primene olapariba tokom praćenja preživljavanja. Incidenca MDS-a/AML-a primećena je u kontekstu povećanogukupnog preživljavanja u grupi lečenoj olaparibom i kasnijom pojavomMDS-a/AML-a. Rizik od MDS-a/AML-a ostaje < 1,5% nakon 5 godina praćenja u prvoj liniji lečenja, kad se olaparib primenjivao kao terapija održavanja nakon jedne linije hemioterapije zasnovane na platini tokom perioda od 2 godine (1,5%) u SOLO1studiji i 1,1% u PAOLA1 studiji nakon 7 godina praćenja, u kojima se olaparib primenjivao u obliku tableta). Za informacije o smanjenju rizika i terapiji, videti odeljak 4.4.

Izolovana aplazija crvenih krvnih ćelija

Izolovana aplazija crvenih krvnih ćelija (PRCA) je bila prijavljena kada se lek Lynparza primenjivao u kombinaciji sa durvalumabom. U kliničkoj studiji pacijenatkinja sa karcinomom endometrijuma koje su bile lečene lekom Lynparza u kombinaciji sa durvalumabom, prevalenca PRCA-a je bila 1,6%. Svi događaji su bili CTCAE Gradus 3 ili 4. Događaji su se mogli zbrinuti nakon prekida primene terapije

lekomLynparza i durvalumab. Većina događaja je tretirana transfuzijom krvi i imunosupresijom ztbog čega je došlo do oporavka; nije bilo nijednog događaja sa smrtnim ishodom. Za informacije o smanjenju rizika i primeni terapije vidite odeljak 4.4.

Tromboza dubokih vena

Kod muškaraca koji su primali kombinovanu terapiju olapariba iabiraterona kao terapiju prve linije za mCRPC (PROpel studija), incidenca tromboze dubokih vena bila je 8% u grupi koja je primala olaparib plus abirateron i 3,3% u grupi koja je primala placebo plus abirateron. Medijana vremena do nastanka događaja u ovoj studiji bilo je 170 dana (raspon: 12 do 906 dana). Većina pacijenata se oporavila od ovogdogađaja i mogla je da nastavi sa upotrebom olapariba sa standardnim medicinskim tretmanom.

Pacijenti sa značajnom kardiovaskularnom bolešću su isključeni iz studije. Molimo pogledajtedetaljne informacije o leku koji sadržiabirateron u vezikriterijuma isključenja iz studije zbog kardiovaskularnih bolesti (odeljak 4.4).

Ostali laboratorijski nalazi

U kliničkim studijama sa lekom Lynparza, indicenca promena (povećanja) 2. ili većeg stepena CTCAE u odnosu na početne vrednosti za kreatinin u krvi bila je u proseku 11%. Podaci iz dvostrukoslepe, placebo kontrolisane studije pokazali su srednje povećanje u odnosu na početne vrednosti do 23% koje se vremenom nije menjalo i koje se vraćalo na početnu vrednost nakon trajnog prekida lečenja, bez očiglednih kliničkih sekvela. Na početku je 90% pacijenata imalo vrednosti kreatinina 0. stepena CTCAE, a 10% je bilo1. stepena CTCAE na početku.

Gastrointestinalna toksičnost

Mučnina je generalno prijavljivana veoma rano, sa prvom pojavom u okviru prvog meseca terapije lekom Lynparza kod većine pacijenata. Povraćanje je prijavljivano rano, sa prvom pojavom u okviru prva dva meseca terapije lekom Lynparza kod većine pacijenata. I mučnina i povraćanje prijavljivani su naizmenično kod većine pacijenata i mogu se sanirati privremenim prekidom primene doze, smanjenjem doze odnosno antiemetičkom terapijom. Antiemetička profilaksa nije potrebna.

Kod pacijentkinja koje su primale prvu liniju terapije održavanja za karcinom jajnika zabeleženi su mučnina (77% uz olaparib, 38% uz placebo), povraćanje (40% uz olaparib, 15% uz placebo), dijareja (34% uz olaparib, 25% uz placebo) i dispepsija (17% uz olaparib, 12% uz placebo). Mučnina je dovela do prekida terapije kod 2,3% pacijentkinja lečenih olaparibom (2. stepen CTCAE) odnosno 0,8% pacijentkinja koje su primale placebo (1. stepen CTCAE); terapiju je zbog povraćanja odnosno dispepsije malog stepena težine (2. stepena CTCAE) prekinulo 0,8% odnosno 0,4% pacijentkinja lečeniholaparibom. Nijedna pacijentkinja koja je primala olaparib ili placebo nije prekinula terapiju zbog dijareje. Nijedna pacijentkinja koja je primala placebo nije prekinula terapiju zbog povraćanja ili dispepsije. Mučnina je dovela do privremenog prekida terapijekod 14% pacijentkinja na terapiji olaparibom, a do smanjenja doze kod njih 4%. Povraćanje je dovelo do privremenog prekida terapijekod 10% pacijentkinja na terapiji olaparibom; nijednoj pacijentkinjina terapijiolaparibom nije smanjena doza zbog povraćanja.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nisu vršena.

Ostale posebne populacije

Ograničeni su podaci o pacijentima koji nisu bele rase.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa predoziranjem olaparibom je ograničeno. Kod malog broja pacijenata koji su uzimali dnevnu dozu od najviše 900 mg tableta olapariba tokom dva dana nisu zabeležene neočekivane neželjene reakcije. U slučaju predoziranja lekom Lynparza ne postoji specifična terapija, i simptomi predoziranja nisu utvrđeni. U slučaju predoziranja, lekari treba da postupaju u skladu sa opštim suportivnim merama i da simptomatski leče pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XK01

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Olaparib je snažan inhibitor humanih poli (ADP-riboza) polimeraza enzima (PARP-1, PARP-2 i PARP3), pokazano je da inhibira rast određenih ćelijskih linija tumora in vitroi rast tumora in vivo, primenjen kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa drugim dobro poznatim hemioterapijama ili novim hormonskim agensima (NHA).

PARP su neophodne za efikasnu reparaciju prekida jednolančane DNK, a važan aspekt PARP-indukovane reparacijezahteva da, nakon modifikacije hromatina, dođe do automodifikacije PARP-a i njegovog odvajanja od DNK kako bi se olakšaopristup enzimima za reparaciju putem uklanjanja baza (BER). Kada se olaparib veže za aktivno mesto na PARP koji je vezan za DNK, on sprečava odvajanje PARP-a od DNK, blokirajući time reparaciju. U ćelijama koje se umnožavaju to dovodi do prekida dvostrukog lanca DNK (DSB) kada replikaciona viljuška stigne do PARP-DNK adukta. U normalnim ćelijama, putanja homologne rekombinantne reparacije(HRR) efikasno popravlja ove prekide dvostrukog lanca DNK. Kod ćelija raka kod kojih ne postoje kritične funkcionalne komponente za efikasnu HRR kao što su BRCA1 ili 2, DNK DSB ne mogu biti popravljeni precizno i efikasno, što dovodi do značajne deficijencije homologne rekombinacije (engl. homologous recombination deficiency (HRD)). Umesto toga, aktiviraju se alternativni putevi kao što je klasičan put za spajanje nehomolognih krajeva (engl. non-homologous end joining, NHEJ), što dovodi do većeg stepena nestabilnostigenoma. Nakon nekoliko ciklusa replikacija, nestabilnost genoma može dostići neodržive nivoe i dovesti do smrti ćelije raka, zbog toga što ćelije raka već imaju veoma oštećenu strukturu DNK u odnosu na normalne ćelije. HRR put može biti ugrožen drugim mehanizmima, iako uzročna aberacija i penetracija nisu u potpunosti objašnjene. Odsustvo potpuno funkcionalnog puta HRR predstavlja jednu od ključnih determinanti osetljivosti karcinoma jajnika i drugih mogućih tipova karcinoma na platinu.

Kod in vivo modela BRCA1/2 deficijencije, primena olapariba nakon terapije platinom dovela je do odlaganja progresije tumora i povećanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa primenom terapije samo platinom koja je bila u vezi sa trajanjem terapije održavanja olaparibom.

Kombinovani antitumorski efekat sa NHA

Pretkliničke studije na modelima raka prostate pokazale su kombinovani antitumorski efekat kada se PARP inhibitori i hormonski agensi sledeće generacije primenjuju zajedno. PARP je uključen u

pozitivnu koregulaciju signalizacije androgenih receptora (AR), što dovodi do pojačane supresije AR ciljnog gena kada je PARP/AR signalizacija koinhibirana. Druge pretkliničke studije su pokazale da tretman sa NHA inhibira transkripciju nekih HRR gena, zbog toga izazivajući nedostatak HRR i povećanu osetljivost na PARP inhibitore preko negenetskih mehanizama.

Detekcija mutacija gena BRCA1/2

Genetičko testiranje mora se sprovoditi u laboratorijama primenom validiranog testa. Lokalno ili centralno testiranje uzoraka krvi i/ili tumora se sprovodilo u različitim kliničkim ispitivanjima radi utvrđivanja germinativnih i/ili somatskih mutacija gena BRCA1/2. U većini studija analizirala se DNK dobijena iz uzorka tkiva ili krvi, dok se analiza cirkulišuće tumorske DNK (ctDNK) koristila za istraživačke svrhe. Zavisno od testa koji je korišćen i usaglašene međunarodne klasifikacije, mutacije gena BRCA1/2 klasifikovane su se kao štetne/suspektne štetne mutacije ili patogene/verovatno patogene mutacije. Pozitivan status na deficijentnu homolognu rekombimaciju (HRD) može se definisati kao pronalazak mutacije gena BRCA1/2 koja se klasifikuje kao štetna/suspektno štetna ili patogena/verovatno patogena. Za utvrđivanje pozitivnog statusa na HRD, pronalazak tih mutacija može se kombinovati sa pozitivnim HRD rezultatom (videti u nastavku).

Utvrđivanje genske nestabilnosti

Genske promene povezane sa deficijencijom homologne rekombinacije koje su se procenjivale u studiji PAOLA-1 uključuju gubitak heterozignosti u celom genomu, regije sa neuravnoteženom ekspresijom alela koja se proteže do telomera (engl. telomeric-allelic imbalance) i velike horomozomske promene (engllarge scale transitions), koji su kontinuirano mereni sa unapred definisanim kriterijumima i rezultatima. Objedinjen rezultat za genomsku nestabilnost (engl. genomic instability score, GIS), koji se naziva i HRD rezultat, određuje se kada se koristi kombinacija mera i odgovarajućih rezultata za utvrđivanje ocene opsega specifičnih genomskih aberacija akumuliranih u tumorskim ćelijama. Manji rezultati označavaju manju verovatnoću deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim ćelijama, dok većirezultat određuje veću verovatnoću deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim ćelijama u vreme prikupljanja uzorka u odnosu na izloženost agensima koji oštećuju DNK. Za utvrđivanje pozitivog GIS statusa treba koristiti validirane granične vrednosti.

Pozitivan status na HRD može se definisati objedinjenim GIS rezultatom za genomske promene povezane sa deficijencijom homologne rekombinacije utvrđene validiranim testom u laboratoriji za tu namenu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na mutacije BRCA gena: Ispitivanje SOLO1

Bezbednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja ispitivanisu u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju fazeIII kodpacijentkinja sa novodijagnostikovanim uznapredovalim(stadijumIII-IV prema FIGO klasifikaciji) seroznim ili endometrioidnim karcinomom jajnika visokog stepena nediferenciranosti pozitivnimna mutacije gena BRCA1/2, nakon završetka prve linije hemioterapije na baziplatine. U tom je ispitivanju 391 pacijentkinja bilorandomizovanou odnosu 2:1 za primanje leka Lynparza (300mg [2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) iliplaceba. Pacijentkinjesu bile stratifikovaneprema odgovoru na prvu liniju hemioterapije na bazi platine: potpun odgovor (engl. complete response, CR) ilidelimičan odgovor (engl. partial response, PR). Lečenje se nastavilo do radiološke progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Kod pacijentkinja kodkojih se održao potpuni klinički odgovor (tj. kod kojih nije bilo radioloških dokaza bolesti) maksimalno trajanje terapije iznosilo je 2 godine; međutim, pacijentkinjekod kojih su postojali dokazistabilne bolesti (tj. kod kojih nije bilo dokaza progresije bolesti) mogle su nastaviti da primaju lek Lynparza i nakon 2 godine.

Pacijentkinjesa germinativnim ili somatskim mutacijama gena BRCA1/2 utvrđene su prospektivno, testiranjem na germinativne mutacije na uzorku krvi primenom lokalnog(n=208) ili centralnog ispitivanja

(n=181) ili testiranjem tumorskog uzorka primenom lokalnogtesta (n=2). Centralnim testiranjem na germinativne mutacijekod95,3% (365/383) pacijentkinja utvrđene su štetne mutacije, a kod njih 4,7% (18/383) suspektne štetne mutacije. Velika preraspodela u genima BRCA1/2 utvrđena su kod 5,5% (21/383) randomizovanih pacijentkinja. Pozitivan status gBRCA mutacija kod pacijentkinja koje su u ispitivanje uključene na temelju lokalnog testiranja retrospektivno je potvrđen centralnim testiranjem. Retrospektivno testiranje pacijentkinja sa dostupnim tumorskim uzorcima provedeno je primenom centralnog testa; dobijenisu uspešni rezultatiza 341 pacijentkinju, od kojih jenjih 95% imalo mutaciju koja ih je činila pogodnima za lečenje (patogenu [n=47] ili verovatno patogenu [n=277]), dok je kod2 pacijentkinjesa gBRCA divljimtipom potvrđena samo somatska BRCA mutacija. U ispitivanju SOLO1 bilo je 389 pacijentkinja sa germinativnimBRCA1/2 mutacijama, dok su 2 pacijentkinjeimale somatske BRCA1/2 mutacije.

Demografske i početne karakteristikeu načelu su bile dobro ujednačene između grupelečene olaparibom i one koja je primala placebo. U obegrupe medijana je iznosila 53 godine. Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod85% pacijentkinja. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometrioidni tip prijavljen kod2% pacijenata. Većina pacijenata jeimala ECOG funkcionalni status 0(78%), dok nema podataka o pacijentkinjama sa funkcionalnim statusom 2-4. Šezdeset i tri posto (63%) pacijentkinja prethodno je bilo podvrgnuto hirurškom zahvatu radi smanjenja tumorske masea većina njih (75%) nije imala makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sekundarni hirurški zahvat radi smanjenja tumorske mase (engl. interval debulking) sproveden je kod 35% pacijentkinja, od kojih 82% nije imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sedam pacijentkinja, kojesu sve imale bolest IVstadijuma, nije podvrgnuto citoredukciji. Sve su pacijentkinjeprethodno primile prvu liniju terapije utemeljenu na platini. Pri uključivanju u ispitivanje kod 73% pacijentkinja u grupilečenoj olaparibom i 77% pacijentkinja u grupi koja je primala placebo nije biloznakova bolesti (potpun odgovor), što je prema definiciji ispitivača značilo izostanak radioloških dokaza bolesti te vrednost tumorskog antigena 125 (engl. cancer antigen 125, CA-125) unutar normalnog raspona. Delimičan odgovor, koji se definisao kao prisutnost bilo koje merljive ili nemerljive lezije na početku ispitivanja ili povišena vrednost CA-125, prijavljen je kod 27% pacijentkinja u grupilečenoj olaparibom i 23% pacijentkinja u grupikoja je primala placebo. Devedeset i tri posto (93%) pacijentkinja randomizovano je unutar 8nedelja od poslednje doze hemioterapije utemeljene na platini. Budući da u ispitivanju nisu mogle da učestvuju pacijentkinje koje su prethodno bile lečene bevacizumabom, nema podataka osigurnosti i delotvornosti olapariba kod pacijentkinja koje su prethodno primalebevacizumab. Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA mutacijama veoma su ograničeni.

Primarnicilj ishoda bio je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje se definisalo kao vreme od randomizacije do progresije bolesti prema oceni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterijumza ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) ili do smrti. Sekundarne mere ishoda za delotvornost uključivale su vreme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), vreme od randomizacije do prekida lečenja ili smrti (engl. time to discontinuation of treatmentor death,TDT), vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za rak ili smrti(engl. time to first subsequent therapyor death, TFST) i kvalitetu života vezanu uz zdravlje (engl. health related quality of life, HRQoL). Kod pacijentkinja je sprovedena ocena tumorskog statusa na početku ispitivanja svakih 12 nedelja tokom 3 godine, a zatim svake24 nedeljeu odnosu na datum randomizacije, sve do objektivne radiološke progresije bolesti.

Ispitivanje je pokazalo klinički važno i statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni ispitivača kod primene olapariba u odnosu na placebo. Rezultate za PFS prema oceni ispitivača poduprla je zaslepljena nezavisna srednja radiološka ocena (engl. blinded independent central radiological review, BICR) PFS-a. Deskriptivna analiza sprovedena sedam godina nakon randomizacije poslednje pacijentkinje pokazala je klinički značajan uticaj na ukupno preživljavanje, koji brojčano govore u prilog grupi pacijenata lečenih olaparibom. Rezultati efikasnostiprikazani su u Tabeli 2 kao i na Slikama 1 i 2.

Tabela 3 Rezultati za efikasnost kod novodijagnostikovanih pacijentkinjasa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije u ispitivanju SOLO1

Olaparib 300mg dvaput na Placeboc dan

PFS (zrelost podataka: 51%)a

Broj događaja: ukupan broj pacijentkinja

(%)

Medijana vremena (meseci) HR (95% Cl)b

P-vrednost (dvostrana)

PFS (zrelost podataka: 31%)

Broj događaja: ukupan broj pacijentkinja

(%)

Medijana vremena (meseci) HR (95% Cl)c

P-vrednost (dvostrana)

OS (zrelost podataka: 38%)

Broj događaja: ukupan broj pacijentkinja

(%)

Medijana vremena (meseci) HR (95% Cl)c

TFST (zrelost podataka: 60%)

Broj događaja: ukupan broj pacijentkinja

(%)

Medijana vremena (meseci) HR (95% Cl)c

102:260 (39)

ND

0,30 (0,23-0,41) p<0,0001

69:260 (27)

ND

0,50 (0,35-0,72) p=0,0002

84:260 (32)

ND

0,55 (0,40-0,76)

135:260 (52)

64,0

0,37 (0,28-0,48)

96:131 (73)

13,8

52:131 (40)

41,9

65:131 (50)

75,2

65:131 (50)

15,1

a Na osnovu Kaplan-Majerove procene, udeo pacijentkinja kod kojih nije nastupila progresija bolesti do 24. odnosno 36. meseca iznosio je 74% odnosno 60% za olaparib prema 35% odnosno 27% za placebo; medijana trajanja praćenja iznosila je 41 mesec i u grupi lečenoj olaparibom i u onoj koja je primala placebo.

b Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je sprovedena uz primenu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda, u kojem je kovarijantabilaodgovor na prethodnu hemioterapiju platinom (CR ili PR).

c Od 97 pacijentkinja iz grupe koja je primala placebo, a koje su naknadno primile sledeću terapiju, njih 58 (60%) primilo je inhibitor PARP-a.

d Na osnovu Kaplan-Majerove procene udeo pacijentkinja koje su bile žive nakon 84 meseca iznosio je 67% uz olaparib u odnosu na 47% uz placebo.

* Nije kontrolisano za višestrukost.

bd = dvaput dnevno; ND=nije dostignuto; CI=interval pouzdanosti; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti; PFS2=vreme do druge progresije ili smrti; OS=ukupno preživljenje; TFST=vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za rak ili smrti.

Slika 1 SOLO1: Kaplan-Majerova kriva PFS-a kod novodijagnostikovanih pacijentkinjasa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka: 51% -ocena ispitivača)

Slika 2 SOLO1: Kaplan-Majerova kriva OS-a kod novodijagnostifikovaniih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka: 38%)

Uočenisu dosledni rezultati u podgrupama pacijentkinja definisanim prema dokazu bolesti pri uključivanju u ispitivanje. Kod pacijentkinja koje su prema definiciji ispitivača imale potpun odgovor, procenat rizika je iznosio 0,34 (95% CI 0,24-0,47); medijana PFS-a u grupi koja je primala olaparib nije dostignuta, dok je uz

placebo iznosila 15,3 meseci. U 24. odnosno 36. mesecu potpuni se odgovor održao kod 68% odnosno 45% pacijentkinja u grupi lečenoj olaparibom kod 34% odnosno 22% pacijentkinja koje su primale placebo. Kod pacijentkinja koje su pri uključivanju u ispitivanje imale delimičan odgovor, procenat rizika za PFS iznosio je 0,31 (95%CI 0,18; 0,52; medijana PFS-a iznosila je 30,9 meseci uz olaparib prema 8,4 meseca uz placebo). Pacijentkinje koje su pri uključivanju u ispitivanje imale delimičan odgovor postigle su ili potpun odgovor (15% u grupi lečenoj olaparibom i 4% u grupi koja je primala placebo u 24. mesecu, potpun odgovor koji se održao i do 36. meseca) ili održan delimičan odgovor/stabilnu bolest (43% u grupi lečenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 24. mesecu; 17% u grupi lečenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 36. mesecu). Udeo pacijentkinja kod kojih je progresija bolesti nastupila unutar 6 meseci od poslednjeprimljene doze hemioterapije utemeljene na platini iznosio je 3,5% uz olaparib prema 8,4% uz placebo.

Terapija održavanja kod recidiva karcinomajajnika osetljivog na platinu (PSR) Studija SOLO2

Bezbednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja ispitivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata sa germinativnimBRCA1/2-mutiranim, (PSR) rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja lekom Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dva puta dnevno) primenjivane do progresije i terapije placebom kod 295 pacijenata sa seroznim ili endometroidnim PSR rakomjajnika visokog stepena (randomizacija u srazmeri2:1;- 196 za olaparib i 99 za placebo) koji su postigli odgovor (CR ili PR) nakon završetka hemioterapije koja je sadržala platinu.

Uključivani su pacijenti koji su primili dva ili više režima sa platinom i kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 meseci nakon završetka pretposlednje hemioterapije na bazi platine. Nisu bili prihvatljivi pacijenti koji su prethodno primali olaparib ili inhibitor PARP u terapiji. Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno pre randomizacije.

Svi pacijenti imali su dokaze o gBRCA1/2m na početku. Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja u krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad ili testiranja uzorka tumora pomoću lokalnog testa. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 4,7% (14/295) randomizovanih pacijenata.

Demografske i osnovne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosečna starost u obe grupe bila je 56 godina. Kancer jajnika bio je primarni tumor kod više od80% pacijenata. Najčešći histološki tip bio je serozni (> 90%), endometroidna histologija zabeležena je kod 6% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib 55% pacijenata imalo je samo 2 prethodne linije terapije, a 45% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U grupi koja je primala placebo, 61% pacijenata primio je samo 2 prethodne linije terapije, a 39% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (81%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg telesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez platine bio je veći od 12 meseci kod 60% i veći od 6 do 12 meseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom bio je potpun kod 47%, a delimičan kod 53% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 17% odnosno 20% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Primarna krajnja tačka bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) koje su procenjivali istraživači na osnovu Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti obuhvatile su vreme od randomizacije do druge progresije ili smrti (PFS2); sveukupno preživljavanje (OS), vreme od randomizacije do prekida terapije ili smrti (TDT), vreme od randomizacije do prve naredne terapije protivkancera ili smrti (TFST), vreme od randomizacije do početka druge naredne terapije protivkancera ili smrti (TSFST), kao i kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQoL).

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS po proceni istraživača za olaparib u poređenju sa placebom sa stopom rizika (HR) od 0,30 (95% CI 0,22–0,41; p<0,0001; medijana 19,1 meseci za olaparib u poređenju sa 5,5 meseci za placebo). PFS po proceni

istraživača bilo je podržano „zamaskiranim“ nezavisnimcentralnim radiološkim pregledom PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18–0,35; p<0,0001; medijana 30,2 meseca za olaparib i 5,5 meseci za placebo). Nakon2 godine, 43% pacijenata lečenih olaparibom i dalje nije imalo progresiju u poređenju sa samo 15% pacijenata lečenih placebom.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR rakom jajnika uSOLO2 predstavljen je u tabeli 4 i na slici 3.

Tabela4 Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR kanceromjajnika u SOLO2

Olaparib 300 mg tableta 2x dnevno Placebo PFS (63% zrelosti)

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata 107:196 (55) 80:99 (81)

(%)

Medijana vremena (meseci) (95% CI) 19,1 (16,3–25,7) 5,5 (5,2–5,8) HR (95% CI) a 0,30 (0,22–0,41)

P-vrednost (dvostrana) p<0,0001

a HR=(engl.hazard ratio) stopa rizika. Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je sprovedena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vreme do progresije bolesti (>6-12 meseci i >12 meseci) u pretposlednjoj hemioterapiji na bazi platine kao kovarijata.

PFS preživljavanje bez progresije bolesti; CI interval pouzdanosti

Slika 3 SOLO2: Kaplan-Majerov grafikon PFS kod pacijenata sa gBRCA1/2m PSR karcinomom jajnika i mutacijom (63% zrelosti – po proceni istraživača)

U završnoj analizi OS-a (zrelost podataka: 61%) stopa rizika (HR) iznosila je 0,74 (95% CI: 0,54-1,00; p=0,0537; medijana od 51,7 meseci za olaparib, prema 38,8 meseci za placebo) i nije dostignuta statistička značajnost. Sekundarni parametri efikasnostiTFST i PFS2pokazalisu perzistentno i statistički značajno

poboljšanje u olaparib grupiu poređenju sa placebom. Rezultati za OS, TFST i PFS2 prikazani su u Tabeli5 i na slici 4.

Tabela 5 Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR karcinomom jajnika u SOLO2

Olaparib 300 mg tableta dvaput na Placebo dan

OS (61% zrelosti)

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI) HR (95% CI)a

P-vrednost (dvostrana)

TFST (71% zrelosti)

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI) HR (95% CI)a

P-vrednost (dvostrana)

PFS2 (zrelosti~40%)

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI) HR (95% CI)a

P-vrednost (dvostrana)

116:196 (59)

51,7 (41,5; 59,1) 0,74 (0,54‒ 1,00) p = 0,0537

139:196 (71)

27,4 (22,6‒ 31,1) 0,37 (0,28‒ 0,48) p < 0,0001

70:196 (36)

ND (24,1‒ ND) 0,50 (0,34‒ 0,72)

p = 0,0002

65:99 (66)

38,8 (31,4; 48,6)

86:99 (87) 7,2 (6,3 ‒ 8,5)

49:99 (50)

18,4 (15,4‒ 22,8)

a

Nije kontrolisano u pogledu multipliciteta

HR= stopa rizika. Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je izvršena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vreme do progresije bolesti (>6-12 meseci i >12 meseci) u pretposlednjoj hemioterapiji na bazi platine kao kovarijata.

NR nije dostignuto; CI interval pouzdanosti; PFS2 vreme od randomizacije do druge progresije ili smrti; TFST vreme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti.

Slika 4 SOLO2: Kaplan-Majerova kriva za procenu OS kod pacijentkinja sa recidivom na platinu osetljivog karcinoma jajnika i mutacijom gBRCA 1/2m (zrelost podataka: 61%)

Među pacijentima koji su uključeni u ispitivanje sa bolešću koja je mogla da se izmeri (ciljne lezije na početku), u grupi koja je primala lek Lynparza postignuta je stopa objektivnog odgovora od 41% u poređenju sa 17% u grupi koja je primala placebo. Od pacijenata lečenih lekom Lynparza koji su uključeni u studiju sa dokazima o postojanju bolesti (ciljne ili druge lezije na početku ispitivanja), 15,0% je doživelo potpun odgovor u poređenju sa 9,1% pacijenata na placebu.

Uvreme analize PFS prosečno trajanje terapije bilo je 19,4 meseca za olaparib i5,6 meseci za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 300 mg 2 puta dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida davanja doze zbog neželjenog događaja bila je redom 45,1%, 25,1% i 10,8%. Do privremenih prekida uzimanja doze najčešće je dolazilo u prva 3 meseca, a do smanjenja doze u prvih 3 do 6 meseci od započinjanja terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida ili smanjenja doze bile su anemija, mučnina i povraćanje.

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (engl. Patient-reported outcome, PRO) ukazuju da nema razlike između pacijenata lečenih olaparibom u poređenju sa placebom po proceni početne vrednosti indeksa za ocenu rezultata ispitivanja (engl. Trial Outcome Index, TOI) i početnog rezultata upitnika za funkcionalnu procenu terapije za rak jajnika (engl. Functional Analysis ofCancer Therapy–Ovarian, FACT-O).

Studija 19 (D0810C00019)

Bezbednost i efikasnost primene olapariba kao terapije održavanja u lečenju pacijenata sa PSR rakom jajnika, uključujući jajovod ili sa primarnim peritonealnim kancerom, nakon terapije sa dva ili više hemioterapijska režima na bazi platine, ispitivane su u velikom randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze II (studija 19). U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja lekomLynparza uzimanogdo progresije i terapije placebom kod265 (136 olaparib i 129 placebo) pacijenata sa seroznim PSR rakom jajnika visokog stepena koji su postigli odgovor (CR ili PR)

nakon završetka hemioterapije koja je sadržala platinu. Primarna krajnja tačka bila je PFS na osnovu procene istraživača uz primenu RECIST 1.0. Sekundarne krajnje tačke efikasnostiobuhvatile su OS, stopu kontrole bolesti ((engl. disease control rateDCR) definisanu kao potvrđen CR/PR + SD (stabilna bolest), HRQoL i simptome povezane sa bolešću. Takođe su sprovedene i eksploratorne analize RFST i TSST.

Uključivani su pacijenti kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 meseci nakon završetka pretposlednje hemioterapije na bazi platine. Za uključivanje nisu bili potrebni dokazi o mutaciji BRCA1/2 (status mutacije BRCA za neke pacijentkinje određivan je retrospektivno). Za studiju nisu bile prihvatljive pacijentkinje koje su prethodno bile na terapijiolaparibomili inhibitor PARP u terapiji. Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno pre randomizacije. Ponovno lečenje olaparibom nije bilo dozvoljeno nakon pojave progresije prilikom primanja olapariba.

Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad ili testiranja uzorka tumora pomoću testa izvršenog od strane Foundation Medicine. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 7,4% (10/136) randomizovanih pacijenata.

Demografske i osnovne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosečna starost u obe grupe bila je 59 godina. Rak jajnika bio je primarni tumor kod više od 86% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib 44% pacijenta imalo je samo 2 prethodne linije terapije, a 56% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U placebo grupi, 49% pacijenata primilo je samo 2 prethodne linije terapije, a 51% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (77%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg telesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez primene preparate na bazi platine bio je veći od 12 meseci kod 60% i od 6 do 12 meseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom bio je potpun kod 45%, a delimičan kod 55% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 6% odnosno 5% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS za olaparib u poređenju sa placebom u sveukupnoj populaciji sa stopom rizika od 0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,0001; medijana 8,4 meseci za olaparib u poređenju sa 4,8 meseci za placebo). U konačnoj analizi OS (presek podataka [DCO] od 9. maja 2016. godine) pri zrelosti podataka od 79%, stopa rizika kod poređenja olapariba i placeba bila je 0,73 (95% CI 0,55–0,95; p=0,02138 [nije ispunjen unapred određeni nivo značaja od <0,0095]; medijana 29,8 meseci olaparib u poređenju sa 27,8 meseci placebo). U grupi lečenoj olaparibom, 23,5% (n=32/136) pacijenata bilo je na terapiji ≥2 godine u poređenju sa 3,9% (n=5/128) pacijenata koji su primali placebo. Iakoje broj pacijentkinja bio ograničen, 13,2% (n=18/136) pacijenata u grupi lečenoj olaparibom bilo je na terapiji ≥5 godina u poređenju sa 0,8% (n=1/128) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Unapred planirana analiza podgrupa odredila je pacijente sa BRCA1/2-mutiranim rakom jajnika (n=136, 51,3%; uključujući 20 pacijenata kod kojih je bila određena BRCA1/2 mutacija somatskog tumora) kao podgrupu koja je imala najviše kliničke koristi od monoterapije održavanja olaparibom. Korist je takođe primećena i kod pacijenata sa BRCA1/2 divljim tipom/varijantama neodređenog značaja (BRCA1/2 wt/VUS), iako u manjoj meri. Nije postojala strategija za višestruko testiranje umesto analiza podgrupa, zbog čega su sve p - vrednosti formalne.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja kod pacijentkinja sa relapsnim na platinu osetljivim karcinomom jajnika i mutacijom BRCA1/2 gena i sa BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19 prikazan je u tabeli 6 a za sve pacijentkinje izispitivanja 19 u tabeli 6 odnosno na slici 5.

Tabela 6 Kratak pregled ishoda primarnog cilja za sve pacijente i pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR kanceromjajnika u Studiji 19

Svi pacijentia BRCA1/2–mutirani BRCA1/1 wt/VUS Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo

PFS –DCO 30. JUN 2010.

Broj događaja: 60:136 (44) 94:129 (73) 26:74 (35) 46:62 (74) 32:57 (56) 44:61 (72) Ukupan broj

pacijenata (%)

Medijana 8,4 4,8 11,2 4,3 7,4 5,5 vremena (7,4-11,5) (4,0-5,5) (8,3-NR) (3,0-5,4) (5,5-10,3) (3,7-5,6) (meseci) (95%

CI)

HR (95% CI)b 0,35 (0,25–0,49) 0,18 (0,10–0,31) 0,54 (0,34–0,85) P vrednost p<0,00001 p<0,00001 p=0,00745

(dvostrana)

a Izraz „svi pacijenti“obuhvatasledeće podgrupe: BRCA1/2-mutirani, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nisu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

HR= (engl. hazard ratio) stopa rizika. Vrednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena uz primenu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko poreklo, osetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

PFS preživljavanje bez progresije bolesti; CI interval pouzdanosti.

Slika 5 Studija 19: Kaplan-Majerov grafikon PFS kod FAS (zrelost 58% – po proceni

istraživača) DCO 30. jun 2010.

Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19 dat je u tabeli 7, a za sve pacijente u Studiji 19 u tabeli7 i na slici 6.

Tabela 7 Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za sve pacijente i pacijente sa sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR kancerom jajnika u Studiji 19

Svi pacijentia BRCA1/2-mutirani BRCA1/2 wt/VUS

Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo

OS -DCO09 maj 2016.

Broj događaja: Ukupan Broj pacijenata (%)

Medijana vremena (meseci) (95% CI)

98:136 (72)

29,8

(26,9-35,7)

112:129 (87)

27,8

(24,9-33,7)

49:74 (66)

34,9

(29,2-54,6)

50:62 (81) c

30,2

(23,1-40,7)

45:57 (79)

24,5

(19,8-35,0)

57:61 (93)

26,6

(23,1-32,5)

HR (95% CI)b

P-vrednost* (dvostrana)

0,73 (0,55–0,95)

p=0,02138

0,62 (0,42–0,93)

p=0,02140

0,84 (0,57-1,25)

p=0,39749

TFST – DCO 09 maj 2016.

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

106:136 (78)

124:128 55:74 (74) 59:62 (95) 47:57(83) 60:61 (98) (97)

Svi pacijentia BRCA1/2-mutirani BRCA1/2 wt/VUS

Medijana vremena (meseci) (95% CI)

Olaparib

13,3

(11,3-15,7)

Placebo

6,7

(5,7-8,2)

Olaparib

15,6

(11,9-28,2)

Placebo

6,2

(5,3-9,2)

Olaparib

12,9

(7,8-15,3)

Placebo

6,9

(5,7-9,3)

HR (95% CI)b

P-vrednost* (dvostrana)

0,39 (0,30–0,52)

p<0,00001

0,33 (0,22-0,49)

p<0,00001

0,45 (0,30-0,66)

p=0,00006

* Nije postojala strategija za višestruko testiranje umesto analiza podgrupa ili TFST svih pacijenata.

a Izraz „svi pacijenti“ obuhvata sledeće podgrupe: BRCA1/2-mutiran, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nisu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

b HR= stopa rizika. Vrednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena pomoću Koksovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko poreklo, osetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

c Približno jedna četvrtina pacijenata lečenih placebom u BRCA-mutiranoj podgrupi (14/62; 22,6%) naknadno je primila inhibitor PARP.

OS sveukupno preživljavanje; DCO presek podataka; CI interval pouzdanosti; TFST vreme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti

Slika 6 Studija 19: Kaplan-Majerov grafikon OS kod FAS (zrelost podataka79%) DCO 9. maj 2016.

U vreme analize PFS prosečno trajanje terapije bilo je 8 meseci za olaparib i 4 meseca za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 400 mg 2 puta dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida primene doze zbog neželjenog događaja bila je redom 34,6%,

25,7% i 5,9%. Do privremenih prekida i smanjenja doze najčešće je dolazilo u prva

3 meseca terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida doze ili smanjenja doze bile su anemija, povraćanje, neutropenija i umor. Incidenca neželjenih reakcija u obliku anemije bila je 22,8% (CTCAE stepen ≥3 7,4%).

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (PRO) pokazuju da nema razlike između pacijenata lečenih olaparibom u poređenju sa placebom, merenih stopama poboljšanja i pogoršanja indeksa TOI i FACT-O.

Studija OPINION

OPINION, multicentrična studija faze IIIb sa jednom grupom, ispitivala je primenu olaparib kao terapiju održavanja sa PSR karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom nakon 2 ili više linija hemioterapije na bazi platine, a koji nisu imali gBRCA mutaciju za koju se zna ili sumnja da je štetna. U ispitivanje su bile uključene pacijentkinje čija bolest je bila u odgovoru (podpunom ili delimičnom) nakon završetka hemioterapije na bazi platine. Ukupno 279 pacijenata je bilo uključeno i oni su primali terapiju olaparibom u ovoj studiji do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Na osnovu centralnog testiranja, kod 90,7% pacijenata je potvrđena germinativna mutacija gena gBRCAm, dok je kod 9,7% je bilo identifikovano kaosomatske mutacije gena sBRCAm.

Primarna mera ishoda bila je PFS na osnovu procene istraživača prema modifikovanimRECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda uključivale su OS.

Kada se olaparib, uzima kao terapija održavanja, pokazao je kliničku aktivnost kod pacijenata sa PSR karcinomom jajnika sa ne-gBRCAm. U vreme završne analize ukupnog preživljavanja (DCO 17 Septembar 2021), zrelost podataka za OS iznosila je52,3%.

Kratak pregled ishoda primarnog PFS i sekundarnog OS cilja za pacijente sa ne-gBRCAm PSR karcinomom jajnika u studijiOPINION predstavljen je u tabeli8.

Tabela8 Kratak pregled ključnih objektivnih ishoda za ne-gBRCAm pacijenti sa PSR karcinomom jajnika u studiji OPINION

Olaparib tablete300mg dvaputa na dan PFS (zrelost podataka 75%) (završni datum prikupljanja podataka 2 oktobar 2020)

Broj događaja: ukupan broj pacijenata (%) Medijana PFS (95% CI), mesecia

OS (zrelost 52,3%) (završni datum prikupljanja podataka 17 septembar 2021)

210: 279 (75,3) 9,2 (7,6;10,9)

Broj događaja: ukupan broj pacijenata (%) 146: 279 (52,3) Medijana OS (95% CI), mesecia 32,7 (29,5;35,3) a Izračunato tehnikom Kaplan-Majer.

Intervali pouzdanosti za medijanuPFSi OSizračunati suna osnovu metode Brukmajer Krauli. PFS Preživljavanje bez progresije bolesti; OS ukupno preživljavanje; CI Interval pouzdanosti.

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na HRD

Studija PAOLA-1

Studija PAOLA-1 bila je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, multicentrična studija faze III u kojojsu se upoređivale efikasnost i bezbednost leka Lynparza (300 mg [2 tablete od 150 mg] dva puta na dan) u kombinaciji sa bevacizumabom (15 mg/kg telesne mase, primenjen intravenskom infuzijom jedanput na 3 nedelje) u odnosu na grupu koja je primala placebo plus bevacizumab za terapiju odražavanja kod uznapredovalog (stadijum III-IV prema FIGO klasifikaciji) karcinom jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog perotonealnog karcinoma nakon prve linije lečenja hemioterapijom zasnovanom na platini i bevacizumabom. Lečenje bevacizumabom trajalo je ukupno 15 meseci/22 ciklusa, uključujući periodprimene uz hemioterapiju i periodterapije održavanja.

U studiji bilo je randomizovano 806 pacijentkinja (u odnosu 2:1; 537: olaparib/bevacizumab; 269: placebo/bevacizumab) koje nisu imale dokaz bolesti zbog potpune hiruške resekcije ili koji su ostvarile potpun (CR) ili delimičan odgovor (PR) nakon završetka lečenja hemioterapijom u prvoj liniji zasnovan na platini i bevacizumabom. Pacijentkinje su završile najmanje 4, a najviše 9 ciklusa lečenja, pri čemu ih je većina (63%) primala 6 ciklusa hemioterapije u prvoj liniji zasnovane na platini i taksanu, uključujući najmanje 2 ciklusa bevacizumaba u kombinaciji, sa poslednja 3 ciklusa hemioterapije. Medijana broja ciklusa bevacizumaba pre randomizacije iznosio je5.

Pacijentkinje su bile stratifikovaneprema ishodu lečenja u prvoj liniji (vreme i ishod hiruškog zahvata radi smanjenja tumorske mase i odgovora na hemioterapiju zasnovanu na platini) i statusa tumorskih mutacije gena BRCA, utvrđen prospektivnim lokalnim testiranjem. Pacijentkinje su nastavile da primaju bevacizumab za terapiju održavanja, i započele su terapiju lekom Lynparza najmanje 3 nedelje, a najviše 9 nedelja nakon završetka poslednje doze hemioterapije. Terapija lekom Lynpraza nastavljena je do progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Pacijentkinje koje su prema mišljenju nadležnog lekara mogle da ostvare daljibenefit od nastavka lečenja, nastavile su terapiju duže od 2 godine.

Demografske i početne značajne karakteristike bile su ujednačene u obe grupe u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) kao i u definisanim podgrupama bioloških markera određene prema tumorskim mutacijama BRCAgena (utvrđenim prospektivno i retrospektivno), GIS rezultatu i HRD status (koji se u ovoj studiji definisao kombinacijom oba biološka markera). Medijana starosne dobi svih pacijentkinja iznosila je 61 godinu. Većina pacijentkinja u obe grupe imale su finkcionalan ECOG status 0 (70%). Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod 86% pacijentkinja. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometriodni tip prijavljen kod 2% pacijentkinja. Kod većinepacijentkinja karcinom je dijagnostikovan u stadijumu IIIC prema FIGO klasifikaciji (63%). Sve pacijentkinje su prethodno primile terapiju na bazi platine u prvoj liniji i bevacizumab. Pacijentkinje nisu bile ograničene ishodom hiruškog zahteva, pa je 63% njih imalopotpunu citoredukciju ostvarenu primarnim ili sekundarnim hiruškim zahvatom radi smanjenja tumorske mase, dok je njih 37% imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Trideset procenata pacijentkinja u obe grupe imalo je tumorsku mutaciju gena BRCA na skriningu. Demografske i početne karakteristike u grupama prema biološkim markerima odgovarale su onima u ITT populaciji. U podgrupama pozitivnoj na HRD, 65% pacijentkinja imalo je potpunu citoredukciju, a 35% pacijentkinja makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. U populaciji svih uključenih pacijentkinja, 30% pacijentkinja u obe grupe imale su tumorsku mutacju BRCA gena (štetnu/patogenu mutaciju), tokom skrininga, utvrđenu lokalnim testiranjem, dok je za 4% pacijentkinja status tumorskih mutacija BRCA bio nepoznat. Retrospektivna analiza dostupnih kliničkih uzoraka sprovedena je kod 97% pacijentkinja kako bi se potvrdio status tumorskih mutacija gena BRCA i istražio rezultat za genomsku nestabilnost, kako je prethodno opisano. Među pacijentkinjama koje nisu imale tumorske mutacije BRCA gena, njih 29% (19% ukupne populacije) imalo je pozitivanGIS rezultat, koji je u ovom ispitivanju unapred definican kao objedinjen rezulat ≥42. Kada se statustumorskih mutacija BRCA gena kombinuje sa pozitivnim GIS rezultatom, učešće pacijentkinja sa pozitivnim HRD statusom u ukupnoj populaciji pacijentkinja iznosio je 48%, učešće onih sa negativnim HRD statusom bio je 34%, a učešće onih čiji je HRD status bio nepoznat 18%.

Primarna mera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), koje se definisalo kao vreme od randomizacije do progresije bolesti prema oceni istraživača zasnovane na temelju verzije 1.1 RECIST modifikovanih Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora ili smrti. Sekundarne mere ishoda za efikasnost uključivale su vreme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljavanje (OS), vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za karcinom ili smrti (TFST) kao i kvaliteta života vezanoguz zdravlja (HRQoL). Pacijentkinje su, na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma, imaleprocenu tumora na početku studije i na svake 24 nedelja (uz CT/MR oslikavanje u 12 nedelja u slučaju kliničke progresije ili povećanja vrednosti CA 125) do 42 meseca ili do objektivne radiološkeprogresije bolesti.

Studija je postigla primarnu meru ishoda u ITT populaciji, pokazavši statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni istraživača u grupi koja je primala olaparib/bevacizum u odnosu na grupu koja je

primala placebo/bevacizumab (HR: 0,59; 95% CI: 0,49-0,72; p<0,0001 uz medijanu od 22,1 mesec lečenja za olaparib/bevacizumaba u odnosu na 16,6 meseci za lečenje placebom/bevacizumabom). To je bilo u skladu sa analizom PFS-a, prema oceniBICR-a (engl. blinded independent central radiological). Međutim, najveću su korist ostvarile pacijentkinje definisane kao pozitivne na biološke markere(tumorsku mutacije gena BRCA, GIS, HRD pozitivan status, koji se definisao kao tumorska mutacija gena BRCA i/ili pozitivan GIS rezultat).

Finalna analiza PFS2 (završni datum prikupljanja podataka: 22. mart 2020, zrelost podataka 53%) u ukupnoj populaciji bila je statistički značajna (HR 0,78, 95% CI 0,64-0,95, p=0,0125 sa medijanom od 36,5 meseci za olaparib/bevacizumab u odnosu na 32.6 meseci za placebo/bevacizumab).

Finalna analiza OS (završni datum prikupljanja podataka: 22. mart 2022) kod pacijenata sa HRD pozitivnim statusom (tBRCAm i/ili GIS), došlo je do numeričkog poboljšanja OS sa olaparibom/bevacizumabom u odnosu na placebo/bevacizumab (videti tabelu 9).

U podgrupi pacijentkinja koje su pri randomizacije imale tumorsku mutaciju gena BRCA (241/806 pacijentkinja) medijana PFS-a u grupi koja je primala olaparib/bevacizumab iznosila je 37,2 meseca u odnosu na 22,0 meseci u grupi koja primala placebo/bevacizumab(HR=0,34; 95% CI: 0,23; 0,51). Finalna analiza sveukupnog preživljavanja (završni datum prikupljanja podataka 22.mart2022) tBRCAm kao randomizovane podgrupe pokazuje numeričko smanjenje rizika od smrti za primenu olaparib/bevacizumab u poređenju sa placebom/bevacizumabom (HR 0,63; 95% CI 0,41, 0,97).

Rezultati efikasnosti u drugim analizama podgrupa bioloških markera na osnovu retrospektivno analiziranihtumorskih uzoraka prikazani su u Tabeli 9.

Tabela9. Sažetak ključnih rezultata kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomomjajnika sa pozitivnim statusom deficijencije homologne rekombinacije (HRD), koji je definisan kao tumorska mutacije gena BRCA i/ili pozitivan GIS rezultat, u studiji PAOLA-1.

Tumorska mutacija gena tBRCAm*, c

(n=235)

Pozitivan GIS status(HRD pozitivan izuzimajući tumorsku mutaciju gena

tBRCAm )*, d

Pozitivan status HRD *

(n=387)

(n=152)

Olaparib/

bevacizumab

Placebo/ bevacizumab

Olaparib/

bevacizumab

Placebo/ bevacizumab

Olaparib/

bevacizumab

Placebo/ bevacizumab

PFS, procena istraživača(zrelost podataka 46%) završni datum prikupljanja podataka22 mart 2019a

Broj događaja: Ukupni broj pacijenata (%)

Medijana vremena

(meseci)

44/158 (28)

37,2

52/77 (68)

18,8

43/97 (44)

28,1

40/55 (73)

16,6

87/255 (34)

37,2

92/132 (70)

17,7

HR (95%) CIb 0,28 (0,19;0,42) 0,43 (0.28;0,66) 0,33 (0,25;0,45)

PFS2, procena istraživača (zrelost podataka 40%) završni datum prikupljanja podataka 22. mart 2020

Broj događaja: Ukupni broj pacijenata (%)

Medijana meseci

(months)

44/158 (28)

ND

37/77 (48)

42,2

41/97 (42)

50,3

33/55 (60)

30,1

85/255 (33)

50,3

70/132 (53)

35,4

HR (95%) CIb 0,53 (0,34;0,82) 0,60 (0,38;0,96) 0,56(0,41;0,77)

Finalni podaci OS (zrelost podataka 42%)završni datum prikupljanja podataka 22. mart 2022

Broj događaji: Ukupni broj pacijenata (%)

Medijana vremena

(meseci)

49/158 (31,0)

75,2

37/77 (48,1)

66,9

44/97 (45,4)

NR

32/55 (58,2)

52,0

93/255 (36,5)

75,2

69/132(52,3)

57,3

HR (95%) CIb 0,57 (0,37;0,88) 0,71 (0,45;1,3) 0,62(0,45;0,85)

*Unapred planirana podgrupa

a Na osnovu Kaplan-Majerove procene, procenat pacijenata kod kojih nije došlo do progresije bolesti do 12. odnosno 24. meseca iznosio je 89% odnosno 66% u grupi koja je primala olaparib/bevacizumab u poređenju sa 71% odnosno 29% u grupi koja je primala placebo/bevacizumab.

b Vrednost <1 ide u korist olapariba. Analiza je sprovedena korišćenjem Cox-ovog modela proprocionalnih rizika stratifikovanog po ishodu lečenja u prvoj liniji tokom skrininga i status tumorske mutacije gena BRCA prema laboratorijskim rezulatima tokom skrininga.

c Status tumorske mutacije gena BRCA određivao se u lanoratoriji Myriad

d HRD pozitivan status isključujućitumorsku mutaciju genatBRCAm definisan je kao Rezultat za genomsku nestabilnost (GIS) ≥42 (unapred definisana granična vrednost) utvrđen u laboratoriji Myriad.

CI= interval pouzdanosti; HR= stepen rizika; NR= nije postignuto

Farmakokinetiku olaparibaprimenjenog u obliku tableta u dozi od 300 mg karakterišu prividni plazma klirens od ~7 l/h, prividni volumen distribucijeod ~158 l i terminalno poluvreme eliminacije od 15 sati. Prilikom primene više doza, zabeležena je stopa akumulacije u vrednosti PIK od 1,8, a vrednost PK je bila zavisna od vremena u manjoj meri.

Resorpcija

Nakon oralne primene olapariba u obliku tableta (2 x 150 mg), resorpcija je brza a prosečne maksimalne koncentracije u plazmi obično se postižu 1,5 sat nakon primene doze.

Primena istovremeno sa hranom usporila je brzinu (tmax odloženo za 2,5 sata, a vrednost Cmax smanjeno za oko 21%), ali nije značajno uticala na meru resorpcije olapariba (vrednost PIK povećana 8%). Zbog toga se lek Lynparza može uzimati bez obzira na obroke (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Uin vitrostudiji vezivanje za proteine plazme iznosi oko 82% pri 10 µg/mL što je približno vrednosti Cmax.

Uin vitrostudiji, vezivanje olapariba za proteine u humanojplazmi zavisilo je od doze; vezana frakcija bila je približno 91% pri 1 µg/mL i smanjivala se na 82% pri 10 µg/mL i na 70% pri 40 µg/mL. U rastvorima prečišćenih frakcija proteina, primena olapariba kojise vezivaoza albumin bila je približno 56%, što nije zavisilo od koncentracija olapariba. Pri primeni iste analize, frakcija koja se vezivala za alfa-1 kiseli glikoprotein bila je 29% pri 10 µg/mL, uz trend smanjenog vezivanja pri većimkoncentracijama.

Biotransformacija

Pokazalo se da su iin vitro studije, CYP3A4/5 glavni enzimi koji su primarno odgovorni za metabolizam olapariba (videtiodeljak 4.5).

Nakon oralne primene 14C-obeleženog olapariba kod pacijentkinja, nepromenjen olaparib predstavljao je većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi (70%) i predstavljao je glavnu komponentu koja se nalazi u urinu i fecesu (redom, 15% i 6% doze). Olaparib ima ekstenzivan metabolizam. Veći deo metabolizma može se pripisati reakcijama oksidacije u kojima je određen broj nastalih komponenata podleže naknadnoj konjugaciji sa glukuronidom ili sulfatom. U plazmi je detektovano do 20, u urinu do 37 i u fecesu do 20 metabolita, a većina njih predstavlja <1% doziranog materijala Ostatak piperazin-3-ol otvorenog prstena, i dva monokiseonična metabolita (svaki~10%) predstavljali su glavne komponente u cirkulaciji, sa jednim od monokiseoničnih metabolita koji je takođebio i glavni metabolit u ekskretima (6% urinarne i 5% fekalne radioaktivnosti).

U in vitrostudijama, olaparib je neznatno ili nije inhibirao UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ili CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 i ne očekuje se da će biti klinički značajan, vremenski zavisan inhibitor bilo kog odovih CYP enzima. Olaparib jeinhibirao UGT1A1 in vitrostudiji, ali PBPK (engl. physiologically based pharmacokinetic) simulacije pokazuju da to nema klinički značaj.

In vitro, olaparib je supstrat efluksnog transportera P-gp, ali to najverovatnije nema kliničkiznačaj (videti odeljak 4.5). In vitropodaci takođe pokazuju da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP iliMRP2 i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne doze 14C-obeleženog olapariba, ~86% radioaktivnosti iz doze prikupljeno je tokom perioda od 7 dana, ~44% putem urina i ~42% putem fecesa. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.

Posebne populacije

U farmakokinetičkim analizama zasnovanim na populaciji, starosti, polu, telesnoj masiili rasipacijenata (uključujući pacijente bele rase iJapance) nisu bile značajne kovarijable.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 51 do 80 mL/min), vrednost PIK je povećana za 24% a vrednost Cmax za 15% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa umerenimoštećenjem funckijebubrega (klirens kreatinina od 31 do 50 mL/min), vrednost PIK je povećana za 44% a vrednost Cmax za 26% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa umerenim oštećenjem funckijebubrega (videtiodeljak 4.2).

Ne postoje podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funckijebubrega ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (klirens kreatinina <30 mL/min).

Oštećenje funckije jetre

Kod pacijenata sa blagimoštećenjem funckijejetre (Child-Pugh klasifikacija A), vrednost PIK je povećana za 15% a vrednost Cmax za 13%, a kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasifikacija B), vrednost PIK je povećana za 8% a vrednost Cmax smanjena za 13% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa blagimili umerenimoštećenjem funckijejetre (videtiodeljak 4.2). Ne postoje podaci za pacijente sa teškimoštećenjem funkcijejetre (Child-Pugh klasifikacija C).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji pacijenata kako bi se ispitala farmakokinetika olapariba.

U ispitivanjima toksičnosti nakon primene ponovljenih doza u trajanju do 6 meseci sprovedenim na pacovima i psima, dnevne oralne doze olapariba su se dobro podnosile. Glavni primarni ciljni organ za praćenje toksičnosti kod obe životinjske vrste bila je koštana srž; ovo je praćeno promenama perifernih hematoloških parametara. Te promene bile su reverzibilne u roku od 4 nedelje nakon prestanka primene doze. Kod pacova su uočeni i minimalni degenerativni efekti na gastrointestinalni trakt. Ovi nalazi su zabeleženi pri manjoj izloženosti od one koja se javlja u kliničkim uslovima. Studije sprovedene na ćelijama humane koštane srži takođe su pokazale da direktna izloženost olaparibu može da dovede do toksičnosti za ćelije koštane srži u ex vivo analizama.

Genotoksičnost

Olaparib nije pokazao mutageni potencijal, ali je delovao klastogeno na ćelije sisara uin vitro studijama. Nakon oralne primene kod pacova, olaparib je doveo do stvaranja mikronukleusa u koštanoj srži. Ta klastogenost je u skladu sa poznatom farmakologijom olapariba i ukazuje na genotoksični potencijal kod ljudi.

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenostisa olaparibom nisu sprovedena.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanju uticaja na plodnost ženki pacova, u kojoj su ženke primale doze do implantacije, iako je kod nekih životinja zabeležen produžen estrusni period, nije zabeležen uticaj na parenje i stopu graviditeta.

Međutim, zabeleženo je blago smanjenje embriofetalnog preživljavanja.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja kod pacova, i kod primene doza koje nisu indukovale značajnu maternalnu toksičnost, olaparib je prouzrokovao smanjeno embriofetalno preživljavanje, smanjenu masu fetusa i razvojne poremećaje kod fetusa, uključujući značajne malformacije oka (npr. anoftalmija, mikroftalmija), poremećaje kičmenih pršljenova/rebara i visceralne i skeletne poremećaje.

Lynparza, 100 mg, film tablete

Jezgrotablete KopovidonK28,

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, Manitol

Natrijum-stearilfumarat

Film(obloga) tablete: Hipromeloza 2910, Makrogol 400,

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Lynparza, 150 mg, film tableta

Jezgro tablete KopovidonK28,

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, Manitol

Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910, Makrogol 400,

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage, bez posebnih temperaturnihuslova čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu neperforirani blister koji sadrži 8 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta) iUputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.