Lynparza® 100mg film tableta

Karcinomjajnika

Lek Lynparza je indikovan kao monoterapija za:

terapiju održavanja kod odraslih pacijentkinja sa uznapredovalim (stadijum III i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim karcinomom jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom pozitivnim na mutacije gena BRCA1/2 (germinativne i/ili somatske) koje su ostvarile odgovor (potpun ili delimičan) nakon završetka prve linije hemioterapije barzirane na platini

terapiju održavanja odraslih pacijenata sa relapsnim epitelijalnim karcinomom jajnika ili jajovoda visokog stepena osetljivim na platinu

ili primarnim peritonealnim karcinomom koji su postigli odgovor (kompletan ili parcijalan) na hemioterapiju na bazi platine.

Karcinom dojke

Lek Lynparza je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutacijama, koje imaju HER2 negativan lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke. Pacijenti bi trebalo da su prethodno primaliterapiju antraciklinom i taksanom u sklopu (neo)adjuvantne ili terapije za metastatsku bolest, osim ukoliko pacijenti nisu bili pogodniza primanje ovih vrsta terapije (pogledajte odeljak 5.1).

Pacijenti sa karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) treba takođe da su progredirali tokom ili nakon prethodne endokrine terapije, ili da se smatraju nepogodnim za endokrinu terapiju.

Lečenje lekom Lynparza treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u primeni lekova protiv karcinoma.

Detekcija mutacije gena BRCA1/2

Pre uvođenja leka Lynparza za prvu liniju terapije održavanja kod epitelnog karcinoma jajnika visokog stadijuma nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, pacijentkinje moraju imati potvrđeneštetne ili suspektne štetne germinativne i/ili somatske mutacije gena koji određuju predispoziciju karcinomu dojke (BRCA) 1 ili 2, utvrđene validiranim testom.

Testiranje na mutacije gena BRCA1/2 nije obavezno pre primene leka Lynparza za terapiju održavanja u slučajurecidiva epitelnog karcinoma jajnika visokog stadijuma nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma kod pacijentkinja koje su ostvarile potpun ili delimičanodgovor na hemioterapiju na baziplatine.

U slučaju metastatskog karcinoma dojke negativnog na germinativne gene osetljive na karcinom dojke (gBRCA1/2) mutiranog receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2), kod pacijenata mora biti potvrđena štetna ili sumnjiva štetna mutacija gBRCA1/2 pre započinjanja lečenja lekom Lynparza. Status mutacije gBRCA1/2 treba da odredi laboratorija sa iskustvom pomoću validirane metode ispitivanja. Podaci koji pokazuju kliničku validaciju testova BRCA1/2 tumora kod karcinoma dojke trenutno nisu dostupni.

Za pacijente kod kojih se testiraju mutacije na genima BRCA1/2 treba obaviti genetičko savetovanje u skladu sa lokalnim propisima.

Doziranje

Lynparza postoji u obliku tableta od 100 mg i od 150 mg.

Preporučena doza leka Lynparza je 300 mg (dve tablete od 150 mg) i uzima se dva puta dnevno, što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 600 mg. Tableta od 100 mg može da se koristi za smanjenje doze.

Pacijenti sa relapsnim epitelijalnim karcinomomjajnika ili jajovoda visokog stepena osetljivim na platinu, ili primarnim peritonealnim karcinomom, koji su postigli odgovor (kompletan ili parcijalan) na hemioterapiju na bazi platine treba da započnu terapiju lekom Lynparza najkasnije 8 nedelja nakon završne finalne doze režima koji sadrži platinu.

Trajanje terapije

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na BRCA mutacije:

Pacijentkinje mogu nastaviti terapiju do radiološke progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine, ako nakon 2 godine terapijenema radioloških dokaza bolesti. Pacijentkinje kod kojih su nakon 2 godine prisutni znacibolesti ikoje prema mišljenju nadležnog lekara mogu ostvariti dalju korist od nastavka terapije, mogu se lečitii duže od2 godine.

Terapija održavanja kod recidiva karcinoma jajnika osetljivog na platinu:

Kod pacijentkinja sarecidivom na platinu osetljivog epitelnog karcinoma jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma preporučuje seda se nastavi terapija do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski karcinom dojke pozitivan na gBRCA1/2 mutacije i negativan na HER2: Preporučuje se da se nastavi terapija do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ne postoje podaci o efikasnosti i bezbednosti ponovneterapije lekom Lynparza nakon prvog ili narednogrelapsa kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma, kao ni kod ponovljene terapije pacijentkinja sa karcinomom dojke(pogledajte odeljak 5.1).

Važne razlike u doziranju između tableta i kapsula Lynparza

Lynparza tablete (100 mg i 150 mg) ne smeju se zameniti sa Lynparza kapsulama (50 mg) na bazi miligram za miligram zbog razlika u doziranju i bioraspoloživosti svake formulacije. Stoga se treba pridržavati specifičnih preporuka za doziranje svake formulacije.

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka Lynparza, treba da uzme narednu uobičajenu dozu u planirano vreme.

Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

Lečenje može biti prekinuto da bi se sanirale neželjene reakcije kao što su mučnina, povraćanje, dijareja i anemija i može se razmotriti smanjenje doze (pogledajte odeljak 4.8).

Preporučuje se smanjenje doze na 250 mg (jedna tableta od 150 mg i jedna tableta od 100 mg) dva puta dnevno(što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 500 mg).

Ukoliko je potrebno dalje smanjenje doze, onda se preporučuje smanjenje na 200 mg (dve tablete od 100 mg) dva puta dnevno(što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).

Prilagođavanje doze za primenu zajedno sa inhibitorima CYP3A

Ne preporučuje se istovremena primena jakih ili umerenih inhibitora CYP3A i treba razmotriti alternativne agense. Ukoliko se mora istovremeno primeniti jak inhibitor CYP3A, preporučeno smanjenje doze leka Lynparza je na 100 mg (jedna tableta od 100 mg) i uzima se dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg). Ukoliko se mora istovremeno primeniti umeren inhibitor CYP3A, preporučeno smanjenje doze leka Lynparza je na 150 mg (jedna tableta od 150 mg) i uzima se dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od300 mg) (pogledajte odeljke 4.4 i 4.5).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze. Klinički podaci kod pacijenata starih 75 i više godina jesu ograničeni.

Insuficijencija bubrega

Preporučena doza leka Lynparza kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 31 do 50 mL/min) iznosi 200 mg (dve tablete od 100 mg) i uzima se dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od

400 mg) (pogledajte odeljak5.2).

Lynparza se može primenjivati kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 51 do80 mL/min) bez prilagođavanja doze.

Lynparza se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (klirens kreatinina ≤ 30 mL /min), jer bezbednost i farmakokinetika kod tih pacijenata nisu proučeni. Lynparza se može primenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega samo ukoliko korist prevazilazi potencijalni rizik, a potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i neželjenih događaja kod pacijenta.

Insuficijencija jetre

Lynparza se može davati pacijentima sa blagom ili umerenom insuficijencijom jetre (Čajld-Pu klasifikacija A ili B) bez prilagođavanja doze (pogledajte odeljak 5.2). Lynparza se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Čajld-Pu klasifikacija C), jer bezbednost i farmakokinetika kod tih pacijenata nisu proučeni.

Pacijenti koji nisu bele rase

Klinički podaci kod pacijenata koji nisu bele rase su ograničeni. Ipak, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke pripadnosti (pogledajte odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Lynparza nisu utvrđene kod dece i adolescenata. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Lynparza namenjen je za oralnu primenu.

Tablete leka Lynparza treba progutati cele, a ne žvakati, mrviti, rastvarati ili deliti. Tablete leka Lynparza mogu se uzimati nezavisno od obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje tokom terapije i 1 mesec nakon poslednje doze leka (pogledajte odeljak 4.6).

Hematološka toksičnost

Kod pacijenata lečenih lekom Lynparza zabeležena je hematološka toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze odnosno laboratorijske nalaze blage ili umerene (CTCAE 1. ili 2. stepena) anemije, neutropenije, trombocitopenije i limfopenije. Pacijenti ne treba da započnu lečenje lekom Lynparza sve dok se ne oporave od hematološke toksičnosti koju je prouzrokovala prethodna terapija protiv kancera (vrednosti hemoglobina, trombocita i neutrofila treba da budu ≤ CTCAE 1. stepena). Kompletna analiz a krvne slike na početku terapije, uz mesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 meseci lečenja i periodično nakon toga da bi se tokom lečenja pratile klinički značajne promene bilo kog parametra (pogledajte odeljak 4.8).

Ukoliko se kod pacijenta javi teška hematološka toksičnost ili zavisnost od transfuzija krvi, lečenje lekom Lynparza treba prekinuti i treba započeti odgovarajuća hematološka ispitivanja. Ukoliko parametri krvi ostanu izvan klinički normalnih vrednosti 4 nedelje nakon prekida primene leka Lynparza, preporučuju se analiza koštane srži odnosno citogenetska analiza krvi.

Mijelodisplastični sindrom/ Akutna mijeloidna leukemija

Ukupna incidenca mijelodisplastičnog sindroma/ akutne mijeloidne leukemije (MDS/AML) kod pacijenata lečenih u kliničkim ispitivanjima lekom Lynparza samostalno, uključujući praćenje dugoročnog preživljavanja, bila manja od 1,5% i većina tih slučajeva imala je smrtni ishod. Trajanje terapije olaparibom kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave MDS/AML variralo je između manje od 6 meseci do više od 2 godine, a podaci o dugotrajnijoj izloženosti su ograničeni. Svi pacijenti su imali dodatne potencijalne faktore za razvoj MDS/AML jer su prethodno primali hemioterapiju platinskim agensima. Mnogi su takođe primali agense koji oštećuju DNK i radioterapiju. Većina slučajeva javila se kod nosilaca mutacije gena 1 ili 2 germinativne osetljivosti na kancer dojke (gBRCA1/2). Incidenca slučajeva MDS/AML bila je slična među pacijentima sa gBRCA1m i pacijentima sa gBRCA2m (1,7% odnosno1,4%). Neki od pacijenata imali su u anamnezi raniji kancer ili displaziju koštane srži. Ukoliko MDS odnosno AML budu potvrđeni tokom lečenja lekom Lynparza, preporučuje se da se zaustavi primena leka Lynparza i da se pacijent leči na odgovarajući način.

Pneumonitis

Pneumonitis, uključujući događaje sa fatalnim ishodom, zabeležen je kod manje od 1,0% pacijenata lečenih lekom Lynparza u kliničkim studijama. Izveštaji o pneumonitisu nisu pratili konzistentan klinički obrazac i postojao je veliki broj predisponirajućih faktora (karcinom odnosno metastaze na plućima, postojeće oboljenje pluća, pušenje odnosno prethodna hemioterapija i radioterapija). Ukoliko se kod pacijenta jave ili pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i povišena temperatura, ili se javi poremećeni radiološki nalaz u grudima, lečenje lekom Lynparza treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuće ispitivanje. Ukoliko je pneumonitis potvrđen, lečenje lekom Lynparza treba prekinuti i pacijenta treba zbrinuti na odgovarajući način.

Embriofetalna toksičnost

Na osnovu svog mehanizma dejstva (PARP inhibicija), Lynparza može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primeni kod trudnica. Neklinička ispitivanja na pacovima pokazala su da olaparib izaziva neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje i prouzrokuje velike malformacije fetusa pri izlaganju manjem od onog koje se očekuje kod primene preporučenih doza za ljude od 300 mg dva puta dnevno.

Trudnoća/kontracepcija

Lek Lynparza ne sme se primenjivati tokom trudnoće. Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste dva oblika pouzdane kontracepcije pre početka lečenja lekom Lynparza, tokom lečenja i 1 mesec nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza. Preporučuju se dva visoko delotvorna i komplementarna oblika kontracepcije. Pacijenti i njihove partnerke koje mogu da rađaju treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja i 3 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza (pogledajteodeljak 4.6).

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primena jakih ili umerenihinhibitora CYP3A i leka Lynparza (pogledajte odeljak 4.5). Ukoliko se mora istovremeno primeniti jak ili umeren inhibitor CYP3A, dozu leka Lynparza treba smanjiti (pogledajte odeljke 4.2 i 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primena jakih ili umerenih induktora CYP3A i leka Lynparza (pogledajte odeljak 4.5). U slučaju da je pacijentu koji već prima lek Lynparza potrebno lečenje jakim ili umerenim induktorom CYP3A, lekar koji propisuje lek treba da zna da efikasnost leka Lynparza može biti značajno smanjena (pogledajte odeljak 4.5).

Farmakodinamske interakcije

Kliničke studije olapariba u kombinaciji sa drugim lekovima protiv kancera, uključujući lekove koji oštećuju DNK, ukazuju na potenciranje i produžavanje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena doza monoterapije lekom Lynparza nije pogodna za kombinovanje sa drugim mijelosupresivnim lekovima protiv kancera.

Kombinacija olapariba sa vakcinama ili imunosupresivnim lekovima nije ispitivana. Stoga, ove lekove treba davati sa oprezom ukoliko se primenjuju istovremeno sa lekom Lynparza, a pacijente treba pažljivo pratiti.

Farmakokinetičke interakcije Uticaj drugih lekova na olaparib

CYP3A4/5 su izoenzimi koji su prevashodno odgovorni za metabolički klirens olapariba.

Klinička studija za procenu uticaja itrakonazola, poznatog inhibitora CYP3A, pokazala je da primena istovremeno sa olaparibom povećava srednje Cmax olapariba za 42% (90% CI: 33–52%) i srednju AUC za 170% (90% CI: 144–197%). Stoga se ne preporučuje primena snažnih inhibitora (npr. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, inhibitori proteaze pojačani ritonavirom ili kobikistatom, boceprevir, telaprevir) ili umerenih inhibitora (npr. eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) ovog isozima sa lekom Lynparza (pogledajte odeljak 4.4). Ukoliko se istovremeno moraju primeniti jaki ili umereni inhibitori CYP3A, dozu leka Lynparza treba smanjiti. Preporučeno smanjenje doze leka Lynparza je na 100 mg dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg) sa jakim inhibitorom CYP3A ili 150 mg dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa umerenim inhibitorom CYP3A (pogledajte odeljke 4.2 i 4.4). Takođe se ne preporučuje konzumiranje soka od grejpfruta tokom lečenja lekom Lynparza jer on predstavlja inhibitor CYP3A.

Klinička studija za procenu uticaja rifampicina, poznatog induktora CYP3A, pokazala je da primena istovremeno sa olaparibom povećava srednje Cmax za 71% (90% CI: 76–67%) i srednju AUC za 87% (90% CI: 89–84%). Zato se ne preporučuje primena poznatih snažnih induktora ovog isozima (npr. fenitoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital i kantarion) sa lekom Lynparza jer može doći do značajnog smanjenja efikasnosti leka Lynparza. Obim dejstva umerenih do snažnih induktora (npr. efavirenz, rifabutin) na izloženost olaparibu nije ustanovljen,

te se ne preporučuje ni istovremena primena leka Lynparza sa tim lekovima (pogledajte odeljak 4.4).

Uticaj olapariba na druge lekove

Olaparib inhibira CYP3A4 in vitroi predviđa se da je blagi inhibitor CYP3Ain vivo. Stoga, osetljive supstrate CYP3A ili supstrate sa uskim terapijskim rasponom (npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil, pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin) treba oprezno kombinovati sa olaparibom. Za pacijente koji primaju supstrate CYP3A sa uskim terapijskim rasponom istovremeno sa olaparibom preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje.

Indukcija CYP1A2, 2B6 i 3A4 prikazana je in vitro, sa najvećom verovatnoćom za indukciju CYP2B6 do klinički relevantne mere. Potencijal olapariba za indukciju CYP2C9, CYP2C19 i P-gp takođe se ne može isključiti. Stoga olaparib uz istovremenu primenu može da smanji izloženost supstratima tih metaboličkih enzima i transportnom proteinu. Efikasnost nekih

hormonskih kontraceptivnih sredstava može biti smanjena ukoliko se primenjuju istovremeno sa olaparibom (pogledajte odeljke 4.4 i 4.6). In vitro, olaparib inhibira efluksni transporter P-gp (IC50 = 76 mikrometar), te ne može biti isključeno da olaparib može da izazove klinički relevantne interakcije sa lekovima sa supstratima P-gp (npr. simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoksin i kolhicin). Za pacijente koji istovremeno primaju tu vrstu lekova preporučuje seodgovarajuće kliničko praćenje.

In vitro olaparib se pokazao kao inhibitor BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K. Nije moguće isključiti da olaparib može da poveća izloženost supstratima BCRP (npr. metotreksat, rosuvastatin), OATP1B1 (npr. bosentan, glibenklamid, repaglinid, statini i valsartan), OCT1 (npr. metformin), OCT2 (npr. kreatinin u serumu), OAT3 (npr. furosemid i metotreksat), MATE1 (npr. metformin) i MATE2K (npr. metformin). Posebno treba oprezno postupati ukoliko se olaparib daje u kombinaciji sa nekim statinom.

Kombinacija sa anastrozolom, letrozolom i tamoksifenom

Kako bi se procenila kombinacija olapariba sa anastrozolom, letrozolomili tamoksifenom, sprovedena je klinička studija. Nije zabeležena nikakva značajna interakcija sa anastrozolom ili letrozolom, dok je tamoksifen smanjio izloženost olaparibu za 27%. Klinička relevantnost takvog dejstva nije poznata. Olaparib ne utiče na farmakokinetiku tamoksifena.

Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod žena

Žene koje mogu da rađaju ne smeju da zatrudne dok uzimaju lek Lynparza i ne smeju biti trudne na početku terapije. Kod svih žena koje mogu da rađaju pre terapije mora biti urađen test na trudnoću i potrebno je redovno ga raditi tokom čitave terapije.

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste dva oblika pouzdane kontracepcije pre početka lečenja lekom Lynparza, tokom lečenja i 1 mesec nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza, osim ukoliko apstinencija ne predstavlja izabranu metodu kontracepcije (pogledajte odeljak 4.4). Preporučuju se dva visoko delotvorna i komplementarna oblika kontracepcije.

Pošto nije moguće isključiti da olaparib može da smanji izloženost supstratima CYP2C9 kroz enzimsku indukciju, efikasnost nekih hormonskih kontraceptivnih sredstava može biti smanjena ukoliko se primenjuju istovremeno sa olaparibom. Stoga tokom terapije treba razmotriti dodatnu metodu kontracepcije koja nije hormonska (pogledajte odeljak 4.5). U slučaju žena koje imaju kancer zavisan od hormona, treba razmotriti dve metode kontracepcije koje nisu hormonske.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li olaparib ili njegovi metaboliti postoje u semenoj tečnosti. Pacijenti moraju da koriste kondom tokom lečenja i 3 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza kada imaju seksualne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa. Partnerke pacijenata takođe moraju da koriste visoko delotvornu kontracepciju ukoliko mogu da rađaju (pogledajte odeljak 4.4). Pacijenti ne treba da doniraju spermu tokom lečenja i 3 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost uključujući ozbiljan teratogeni uticaj na embriofetalno preživljavanje kod pacova pri sistemskoj izloženosti majke nižoj od one kod ljudi prilikom terapijskih doza (pogledajte odeljak 5.3). Ne postoje podaci za primenu olapariba kod trudnica, ali na osnovu načina dejstva olapariba, lek Lynparza ne treba koristiti u trudnoći i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom terapije i 1 mesec nakon što prime poslednju dozu leka Lynparza. (Pogledajte prethodni pasus: „Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod žena“ za dodatne informacije o kontroli rađanja i testiranju na trudnoću.)

Dojenje

Ne postoje studije na životinjama u pogledu lučenja olapariba u majčino mleko. Nije poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti luče u ljudsko mleko. Lek Lynparza je kontraindikovan tokom dojenja i 1 mesec nakon što se primi poslednja doza, s obzirom na farmakološko svojstvo preparata (pogledajteodeljak 4.3).

Fertilitet

Ne postoje klinički podaci o fertilitetu. U studijama na životinjama nije zabeležen uticaj na začeće, ali postoje neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje (pogledajte odeljak 5.3).

Lynparza ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji uzimaju lek Lynparza mogu da osete umor, asteniju ili vrtoglavicu. Pacijenti koji osete te simptome treba da postupaju sa oprezom kada upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama.

Kratak pregled bezbednosnog profila

Monoterapija lekom Lynparza povezana je sa obično blagim do umerenim neželjenim reakcijama (CTCAE stepen1 ili 2), koje obično ne zahtevaju prekid terapije. Najčešće zabeležene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju lekom Lynparza (≥10%) bile su mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, umor, glavobolja, disgeuzija, smanjen apetit, omaglica, bol u gornjem delu abdomena, kašalj, dispneja, anemija, neutropenija, trombocitopenija i leukopenija.

Neželjena dejstva ≥ 3. stepena težine koja su se javile u > 2% bolesnika bile su anemija (16%), neutropenija (6%), umor/astenija (6%), leukopenija (3%), trombocitopenija (2%) i povraćanje (2%).

Neželjena dejstva koja su najčešće dovela do privremenog prekida primene i/ilismanjenja doze bile su anemija (13,9%), povraćanje(7,1%), mučnina (6,6%), umor/astenija (6,1%) ineutropenija (5,8%). Neželjena dejstva koja su najčešće dovela do trajnog prekida lečenja bila su anemija (1,3%), mučnina (0,8%) i trombocitopenija (0,5%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil zasnovan je na objedinjenim podacima 1.826 pacijenata sa solidnim tumorima lečenih monoterapijom lekomLynparza u kliničkim ispitivanjima u preporučenoj dozi.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju lekom Lynparza kada je izloženost pacijenata poznata. Neželjene reakcije na lek navedene su prema MedDRA klasi sistema organa (SOC), a onda sa poželjnim terminom MedDRA u tabeli 1. U okviru svake klase sistema organa, poželjnitermini uređeni su po opadanju učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti.

Učestalost pojave neželjenih reakcija definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta ( 1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do 1/1000); veoma retka (<1/10000); nepoznata (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).

Tabela 1 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije

Klasa sistema Učestalost svih stepena CTCAE organa

MedDRA

Učestalost 3. ili višeg stepena CTCAE

Poremećaj i krvi i limfnog sistema

Veoma često Veoma često

Anemijaa, neutropenijaa, trombocitopenijaa, Anemijaa

leukopenijaa Često

Često Neutropenijaa,

Limfopenijaa trombocitopenijaa,

leukopenijaa

Povremeno Limfopenijaa

Neželjene reakcije

Klasa sistema organa MedDRA

Poremećaji imunskogsistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji resporatornog sistema, toraksa i medijastinuma

Gastrointestinalni poremećaji

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Ispitivanja

Učestalost svih stepena CTCAE

Često Osipa

Povremeno Hipersenzitivitnosta, dermatitisa

Veoma često Smanjen apetit

Veoma često

Vrtoglavica, glavobolja, disgeuzija

Veoma često Kašalja, dispnejaa

Veoma često

Povraćanje, dijareja, mučnina, dispepsija, bol u gornjem delu trbuha

Često Stomatitis

Veoma često

Umor (uključujući asteniju)

Često

Povišen nivo kreatinina u krvi

Povremena

Porast srednjeg korpuskularnog volumena

Učestalost 3. ili višeg stepena CTCAE

-

Povremeno Smanjen apetit

Povremeno Omaglica, glavobolja

Često Dispneja

Povremena Kašalja

Često

Povraćanje, dijareja, mučnina

Povremeno

Stomatitisa, bol u gornjem delu trbuha

Često

Umor (uključujući asteniju)

Povremeno

Povišen nivo kreatinina u krvi

a Anemija obuhvata sledeće preporučenepojmove:anemija, makrocitna anemija, eritropenija, snižen hematokrit, snižen hemoglobin, normohromna anemija, normohromna normocitna anemija, normocitna anemija i smanjen broj crvenih krvnih zrnaca; Neutropenija obuhvata sledeće preporučene pojmove: agranulocitoza, febrilna neutropenija, smanjen broj granulocita, granulocitopenija, idiopatska neutropenija, neutropenijska infekcija, neutropenijska sepsai smanjen broj neutrofila; Trombocitopenija uključuje sledeće preporučene pojmove: smanjen broj trombocita, smanjeno stvaranje trombocita, smanjen broj trombocitokrita i trombocitopenija; Leukopenija uključuje sledeće preporučene pojmove: leukopenija i smanjen broj belih krvnih zrnaca; Limfopenija uključuje sledeće preporučene pojmove: smanjen broj B-limfocita, smanjen broj limfocita, limfopenija i smanjen broj T-limfocita; Kašalj uključuje sledeće preporučene pojmove: kašalj i produktivni kašalj; Osip uključuje sledeće preporučene pojmove: eksfolijacijski osip, generalizirani eritem, osip, eritemski osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip; Preosetljivost uključuje sledeće preporučene pojmove: preosetljivost na lek i preosetljivost; Dermatitis uključuje sledeće preporučene pojmove: dermatitis, alergijski dermatitis i eksfolijacijski dermatitis; Dispneja uključuje sledeće preporučenepojmove:

dispneja i dispneja pri naporu; Stomatitis uključuje sledeće preporučene pojmove: aftozni čir, ulceracije u ustima i stomatitis.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hematološka toksičnost

Anemija i druge hematološke toksičnosti obično su bile niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena), ali je bilo prijava događaja 3. ili višeg stepena CTCAE. Anemija je bila najčešća neželjena reakcija 3. ili višeg stepena CTCAE zabeležena u kliničkim studijama. Prosečno vreme do prve pojave anemije bilo je oko 4 nedelje (oko 7 nedelja za događaje 3. ili višeg stepena CTCAE). Anemija lečena privremenim prekidom davanja doze i smanjivanjem doze (pogledajte odeljak 4.2) i po potrebi transfuzijama krvi. U kliničkim studijama u kojima se Lynparza primenjivala u obliku tableta, incidenca neželjenih reakcija u obliku anemije bila je 38,8% (17,4% 3. ili višeg stepena CTCAE), a incidence privremenih prekida davanja doze, smanjenja i trajnih prekida davanja doze zbog anemije bile su redom 15,7%, 10,8% i 1,9%; za 20,9% pacijenata lečenih olaparibom bila je potrebna jedna ili više transfuzija krvi. Pokazan je odnos izloženosti i odgovora između olapariba i smanjenja nivoa hemoglobina. U kliničkim studijama sa lekom Lynparza, indicenca promena (smanjenja) 2. ili većeg stepena CTCAE u odnosu na početne vrednosti za hemoglobin bila je 20%, apsolutni broj neutrofila 20%, trombocita 5%, limfocita 30% i leukocita 20% (svi % približni).

Incidenca povećanja u srednjem korpuskularnom volumenu od niskog ili normalnog na početku do iznad ULN bila je približno 55%. Činilo se da se nivoi vraćaju na normalu nakon trajnog prekida terapije i nije izgledalo da imaju bilo kakve kliničke posledice.

Kompletna analiza krvne slike na početku terapije, uz mesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 meseci lečenja i periodično nakon toga da bi se tokom lečenja pratile klinički značajne promene bilo kog parametra zbog kojih može biti potreban privremen prekid ili smanjenje doze odnosno dalja terapija (pogledajte odeljke 4.2 i 4.4).

Ostali laboratorijski nalazi

U kliničkim studijama sa lekom Lynparza, indicenca promena (povećanja) 2. ili većeg stepena CTCAE u odnosu na početne vrednosti za kreatinin u krvi bila je u proseku 10%. Podaci iz dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije pokazali su srednje povećanje u odnosu na početne vrednosti od do 23% koje se vremenom nije menjalo i koje se vraćalo na početnu vrednost nakon trajnog prekida lečenja, bez očiglednih kliničkih sekvela. Na početku je 90% pacijenata imalo je vrednosti kreatinina 0. stepena CTCAE, a 10% je bilo 1. stepena CTCAE na početku.

Gastrointestinalna toksičnost

Mučnina je generalno prijavljivana vrlo rano, sa prvom pojavom u okviru prvog meseca terapije lekom Lynparza kod većine pacijenata. Povraćanje je prijavljivano rano, sa prvom pojavom u okviru prva dva meseca terapije lekom Lynparza kod većine pacijenata. I mučnina i povraćanje prijavljivani su naizmenično kod većine pacijenata i mogu se sanirati privremenim prekidom davanja doze, smanjenjem doze odnosno antiemetičkom terapijom. Antiemetička profilaksa nije potrebna.

Kod pacijentkinja koje su primale prvu liniju terapije održavanja za karcinom jajnika zabeleženisu mučnina (77% uz olaparib, 38% uz placebo), povraćanje(40% uz olaparib, 15% uz placebo), dijareja (34% uz olaparib, 25% uz placebo) i dispepsija (17% uz olaparib, 12% uz placebo). Mučnina je dovela do prekida terapije kod 2,3% pacijentkinja lečenih olaparibom (2. stepenCTCAE) odnosno0,8% pacijentkinja koje su primale placebo (1. stepenCTCAE); terapiju je zbog povraćanja odnosno dispepsije niskog stepena težine (2. stepena CTCAE) prekinulo 0,8% odnosno 0,4% pacijentkinja lečenih olaparibom. Nijedna pacijentkinja koja je primala olaparib ili placebo nije prekinula terapiju zbog dijareje. Nijedna pacijentkinja koja je primala placebo nije prekinula terapiju zbog povraćanja ili dispepsije. Mučnina je dovela do privremenog prekida terapije kod 14% pacijentkinja na terapijiolaparibom, a do

smanjenja doze kod njih 4%. Povraćanje je dovelo do privremenog prekida terapijekod 10% bolesnica na terapijiolaparibom; nijednoj pacijentkinjina terapijiolaparibom nije smanjena doza zbog povraćanja.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nisu vršena.

Ostale posebne populacije

Ograničeni su podaci o starijoj populaciji (starosti 75 godina) i pacijentima koji nisu bele rase.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa predoziranjem olaparibom jeste ograničeno. Kod malog broja pacijenata koji su uzimali dnevnu dozu od najviše 900 mg tableta olapariba tokom dva dana nisu zabeležene neočekivane neželjene reakcije. U slučaju predoziranja lekom Lynparza ne postoji specifična terapija, i simptomi predoziranja nisu utvrđeni. U slučaju predoziranja, lekari treba da postupaju u skladu sa opštim suportivnim merama i da simptomatski leče pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XX46

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Olaparib je snažan inhibitor humanih poli (ADP-riboza) polimeraza enzima (PARP-1, PARP-2 i PARP3), i pokazano je da inhibira rast određenih ćelijskih linija tumora in vitroi rast tumora in vivo, primenjen kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa drugim dobro poznatim hemioterapijama.

PARP su potrebne za efikasnu popravku prekida jednolančane DNK, a važan aspekt PARP-indukovane popravke zahteva da, nakon modifikacije hromatina, PARP sebe samu modifikuje i odvoji se od DNK da bi olakšala pristup enzimima za popravku putem uklanjanja baza (BER). Kada se olaparib veže za aktivno mesto na PARP vezan za DNK, on sprečava odvajanje PARP i zarobljava je na DNK, blokirajući time popravku. U ćelijama koje se umnožavaju to dovodi do prekida dvostrukog lanca DNK

(DSB) kada replikaciona viljuška stigne do PARP-DNK adukta. U normalnim ćelijama, putanja homologne rekombinacione popravke (HRR) efikasno popravlja ove prekide dvostrukog lanca DNK. Kod tipova raka kod kojih ne postoje funkcionalne komponente HRR kao što su BRCA1 ili 2, DNK DSB ne mogu biti popravljeni precizno i delotvorno. Umesto toga, aktiviraju se alternativni putevi kao što je klasičan put za spajanje nehomolognih krajeva (NHEJ), što dovodi do povećane nestabilnosti genoma. Nakon nekoliko ciklusa replikacija, nestabilnost genoma može dostići neodržive nivoe i dovesti do smrti

ćelije raka, zbog toga što ćelije raka već imaju veoma oštećene DNK u odnosu na normalne ćelije. U odsustvu mutacija BRCA1 ili BRCA2, HRR put može biti ugrožen drugim mehanizmima, iako uzročna aberacija i penetracija nisu u potpunosti objašnjene. Odsustvo potpuno funkcionalnog puta HRR predstavlja jednu od ključnih determinanti osetljivosti raka jajnika i drugih tipova raka na platinu.

Kod in vivo modela BRCA1/2 deficijencije, primena olapariba nakon terapije platinom dovela je do odlaganja progresije tumora i povećanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa primenom terapije samo platinom koja je bila u vezi sa trajanjem terapije održavanja olaparibom.

Detekcija mutacija gena BRCA1/2

U različitim se ispitivanjima provodilolokalno ili centralno testiranje uzoraka krvi i/ili tumora radi utvrđivanja mutacija gena BRCA1/2. Zavisno odtesta koji je korišćen i usaglašene međunarodne klasifikacije, mutacije gena BRCA1/2 klasifikovanesu se kao štetne/suspektne štetne mutacije ili patogene/verovatnopatogene mutacije. Genetičko testiranjese mora sprovoditi u iskusnoj laboratoriji primenom validiranog testa.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na mutacije BRCA gena: Ispitivanje SOLO1

Sigurnost i bezbednost olapariba kao terapije održavanja ispitivale su seu randomiziranom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju fazeIII kodpacijentkinja sa novodijagnostikovanom uznapredovalim(stadijumIII-IV prema FIGO klasifikaciji) seroznim ili endometrioidnim karcinomom jajnika visokog stepena nediferenciranosti pozitivnimna mutacije gena BRCA1/2, nakon završetka prve linije hemioterapije utemeljene na platini. U tom je ispitivanju 391 pacijentkinja bilorandomiziranou odnosu 2:1 za primanje leka Lynparza (300mg [2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) iliplaceba. Pacijentkinjesu bile stratificirane prema odgovoru na prvu liniju hemioterapije utemeljene na platini: potpun odgovor (engl. complete response, CR) ilidelimičan odgovor (engl. partial response, PR). Lečenje se nastavilo do radiološke progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Kod pacijentkinja kod kojih se održao potpuni klinički odgovor (tj. kod kojih nije bilo radioloških dokaza bolesti) maksimalno trajanje terapijeiznosilo je 2 godine; međutim, pacijentkinje kod kojih su postojali dokazistabilne bolesti (tj. kod kojih nije bilodokaza progresije bolesti) mogle su nastaviti da primaju lekLynparza i nakon 2 godine.

Pacijentkinjesa germinativnim ili somatskim mutacijama gena BRCA1/2 utvrđene su prospektivno, testiranjem na germinativne mutacije na uzorku krvi primenom lokalnog(n=208) ili centralnog ispitivanja (n=181) ili testiranjem tumorskog uzorka primenom lokalnog testa (n=2). Centralnim testiranjem na germinativne mutacijekod95,3% (365/383) pacijentkinja utvrđene su štetne mutacije, a kod njih 4,7% (18/383) suspektne štetne mutacije. Velika preraspodela u genima BRCA1/2 utvrđena su kod 5,5% (21/383) randomiziranih pacijentkinja. Pozitivan status gBRCA mutacija kod pacijentkinja koje su u ispitivanje uključene na temelju lokalnog testiranja retrospektivno je potvrđen centralnim testiranjem. Retrospektivno testiranje pacijentkinja sa dostupnim tumorskim uzorcima provedeno je primenom centralnog testa; dobiveni su uspešni rezultatiza 341 pacijentkinju, od kojih jenjih 95% imalo mutaciju koja ih je činila pogodnima za lečenje (patogenu [n=47] ili verovatno patogenu [n=277]), dok je kod2 pacijentkinjesa gBRCA divljimtipom potvrđena samo somatska BRCA mutacija. U ispitivanju SOLO1 bilo je 389 pacijentkinja sa germinativnimBRCA1/2 mutacijama, dok su 2 pacijentkinjeimale somatske BRCA1/2 mutacije.

Demografske i početne karakteristikeu načelu su bile dobro ujednačene između grupelečene olaparibom i one koja je primala placebo. U obegrupe medijana je iznosila 53 godine. Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod85% pacijentkinja. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometrioidni tip prijavljen kod2% bolesnica. Većina bolesnica jeimala ECOG funkcionalni status0(78%), dok nema podataka o pacijentkinjama sa funkcionalnim statusom 2-4. Šezdeset i tri posto (63%) pacijentkinja

prethodno je bilo podvrgnuto hirurškom zahvatu radi smanjenja tumorske masetevećina njih (75%) nije imala makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sekundarni hirurški zahvat radi smanjenja tumorske mase (engl. interval debulking) proveden je kod 35% pacijentkinja, od kojih 82% nije imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sedam pacijentkinja, kojesu sve imale bolest IVstadijuma, nije podvrgnuto citoredukciji. Sve su pacijentkinjeprethodno primile prvu liniju terapije utemeljenu na platini. Pri uključivanju u ispitivanje kod 73% pacijentkinja u grupilečenoj olaparibom i 77% pacijentkinja u grupi koja je primala placebo nije biloznakova bolesti (potpun odgovor), što je prema definiciji ispitivača značilo izostanak radioloških dokaza bolesti te vrednost tumorskog antigena 125 (engl. cancer antigen 125, CA-125) unutar normalnog raspona. Delimičan odgovor, koji se definisao kao prisutnost bilo koje merljive ili nemerljive lezije na početku ispitivanja ili povišena vrednost CA-125, prijavljen je kod 27% pacijentkinja u grupilečenoj olaparibom i 23% pacijentkinja u grupikoja je primala placebo. Devedeset i tri posto (93%) pacijentkinja randomizirano je unutar 8nedelja od poslednje doze hemioterapije utemeljene na platini. Budući da u ispitivanju nisu mogle učestvovatipacijentkinje koje su prethodno bile lečene bevacizumabom, nema podataka osigurnosti i delotvornosti olapariba kod pacijentkinja koje su prethodno primale bevacizumab. Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA mutacijama vrlo su ograničeni.

Primarnicilj ishoda bio je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje se definisalo kao vreme odrandomizacije do progresije bolesti prema oceni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterijumza ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) ili do smrti. Sekundarne mere ishoda za delotvornost uključivale su vreme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), vreme od randomizacije do prekida lečenja ili smrti (engl. time to discontinuation of treatmentor death,TDT), vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za rak ili smrti(engl. time to first subsequent therapyor death, TFST) i kvalitetu života vezanu uz zdravlje (engl. health related quality of life, HRQoL). Kod pacijentkinja je provedena tumorska ocena na početku ispitivanja svakih 12 nedelja tokom 3 godine, a zatim svaka 24 nedeljeu odnosu na datum randomizacije, sve do objektivne radiološke progresije bolesti.

Ispitivanje je pokazalo klinički važno i statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni ispitivača kod primene olapariba u odnosu na placebo. Rezultate za PFS prema oceni ispitivača poduprla je zaslepljena nezavisna srednja radiološka ocena (engl. blinded independent central radiological review, BICR) PFS-a. U trenutku provođenja analize PFS-a interim podaci za OS bili su nezreli (21%), a promer hazarda (engl. hazard ratio, HR) iznosio je 0,95 (95% CI 0,60; 1,53; p-vrednost=0,9). Rezultati za efikasnost prikazani su u Tablici2 kao i na Slikama 1 i 2.

Tablica 2 Rezultati za efikasnost kod novodijagnostikovanih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2mutacije u ispitivanju SOLO1

Olaparib 300mg dvaput na Placeboc

PFS (zrelost podataka: 51%)a

Broj događaja: ukupan broj pacijentkinja

(%)

Medijana vremena (meseci) HR (95% Cl)b

P-vrednost (dvostrana)

PFS (zrelost podataka: 31%)

Broj događaja: ukupan broj pacijentkinja

(%)

Medijana vremena (meseci) HR (95% Cl)c

P-vrednost (dvostrana)

TFST (zrelost podataka: 49%)

Broj događaja: ukupan broj pacijentkinja

(%)

Medijana vremena (meseci) HR (95% Cl)c

dan

102:260 (39)

ND

0,30 (0,23-0,41) p<0,0001

69:260 (27)

ND

0,50 (0,35-0,72) p=0,0002

99:260 (38)

51.8

0.30 (0.22-0.40)

96:131 (73)

13,8

52:131 (40)

41,9

94:131 (72)

15.1

P-vrednost* (dvostrana) p<0.0001

a Na osnovu Kaplan-Meierovih procena, udeo pacijentkinja kod kojih nije nastupila progresija bolesti do 24. odnosno 36. meseca iznosio je 74% odnosno 60% za olaparib naspram 35% odnosno 27% za placebo; medijana trajanja praćenja iznosila je 41 mesec i u grupi lečenoj olaparibom i u onoj koja je primala placebo.

b Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je provedena uz primenu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda, u kojem je kovarijat bio odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom (CR ili PR).

c Od 94 pacijentkinje iz grupe koja je primala placebo, a koje su naknadno primile sledeću terapiju, njih 49 (52%) primilo je inhibitor PARP-a.

* Nije kontrolisano za višestrukost.

ND=nije dostignuto; CI=interval pouzdanosti; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti; PFS2=vreme do druge progresije ili smrti; OS=ukupno preživljenje; TFST=vreme od randomizacije do prve sledeće terapije za rak ili smrti.

Slika 1 SOLO1: Kaplan-Meierova kriva PFS-a kod novodijagnostikovanih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka: 51% -ocena ispitivača)

Olaparib 300 mg 2 x dnevno

Vreme od randomizacije (meseci)

Broj pacijenata u riziku:

Olaparib 300 mg 2 x dnevno

Placebo 2 x dnevno

Slika 2 SOLO1: Kaplan-Meierova kriva OS-a kod novodijagnostifikovaniih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka:21%)

Olaparib 300 mg 2 x dnevno +++++++ Placebo 2 x dnevno

Vreme od randomizacije (meseci)

Broj pacijenata u riziku:

Olaparib 300 mg 2 x dnevno

Placebo 2 x dnevno

Opaženi su dosledni rezultati u podgrupama pacijentkinja definisanim prema dokazu bolesti pri uključivanju u ispitivanje. Kod pacijentkinja koje su prema definiciji ispitivača imale potpun odgovor HR je iznosio 0,34 (95% CI 0,24-0,47); medijana PFS-a u grupi koja je primala olaparib nijedostignut, dok je uz placebo iznosila 15,3 meseci. U 24. odnosno 36. mesecu potpuni se odgovor održao kod 68% odnosno 45% pacijentkinja u grupi lečenoj olaparibom kod 34% odnosno 22% pacijentkinja koje su primale placebo. Kod pacijentkinja koje su pri uključivanju u ispitivanje imale delimičan odgovor HR za PFS iznosio je 0,31 (95%CI 0,18; 0,52; medijana PFS-a iznosila je 30,9 meseci uz olaparib naspram 8,4 meseca uz placebo). Pacijentkinje koje su pri uključivanju u ispitivanje imale delimičan odgovor postigle su ili potpun odgovor (15% u grupi lečenoj olaparibom i 4% u grupi koja je primala placebo u 24. mesecu, potpun odgovor održao se i do 36. meseca) ili održan delimičan odgovor/stabilnu bolest (43% u grupi lečenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 24. mesecu; 17% u grupi lečenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 36. mesecu). Udeo pacijentkinja kod kojih je progresija bolesti nastupila unutar 6 meseci od poslednje doze hemioterapije utemeljene na platini iznosio je 3,5%uz olaparib te 8,4% uz placebo.

Terapija održavanja kod recidiva karcinomajajnika osetljivog na platinu (PSR) Studija SOLO2

Bezbednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja ispitivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata sa germinativnim BRCA1/2-mutiranim, (PSR) rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja lekom Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dva puta dnevno) primane do progresije i terapije placebom kod 295 pacijenata sa seroznim ili endometroidnim PSR raka jajnika visokog stepena (randomizacija 2:1: 196 olaparib i 99 placebo) koji su postigli odgovor (CR ili PR) nakon završetka hemioterapije koja je sadržala platinu.

Uključivani su pacijenti koji su primili dva ili više režima sa platinom i kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 meseci nakon završetka pretposlednje hemioterapije na bazi platine. Nisu bili prihvatljivi

pacijenti koji su prethodno primali olaparib ili inhibitor PARP u terapiji. Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno pre randomizacije.

Svi pacijenti imali su dokaze o gBRCA1/2m na početku. Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja u krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad ili testiranja uzorka tumora pomoću lokalnog testa. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 4,7% (14/295) randomizovanih pacijenata.

Demografske i osnovne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosečna starost u obe grupe bila je 56 godina. Kancer jajnika bio je primarni tumor kod više od80% pacijenata. Najčešći histološki tip bio je serozni (> 90%), endometroidna histologija zabeležena je kod 6% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib 55% pacijenata imalo je samo 2 prethodne linije terapije, a 45% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U grupi koja je primala placebo, 61% pacijenata primio je samo 2 prethodne linije terapije, a 39% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (81%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg telesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez platine bio je veći od 12 meseci kod 60% i veći od 6 do 12 meseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom bio je potpun kod 47%, a delimičan kod 53% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 17% odnosno 20% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Primarna krajnja tačka bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) koje su procenjivali istraživači na osnovu Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti obuhvatile su vreme od randomizacije do druge progresije ili smrti (PFS2); sveukupno preživljavanje (OS), vreme od randomizacije do prekida terapije ili smrti (TDT), vreme od randomizacije do prve naredne terapije protivkancera ili smrti (TFST), vreme od randomizacije do početka druge naredne terapije protivkancera ili smrti (TSFST), kao i kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQoL).

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS po proceni istraživača za olaparib u poređenju sa placebom sa stopom rizika (HR) od 0,30 (95% CI 0,22–0,41; p<0,0001; medijana 19,1 meseci za olaparib u poređenju sa 5,5 meseci za placebo). PFS po proceni istraživača bilo je podržano „zamaskiranim“nezavisnim centralnim radiološkim pregledom PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18–0,35; p<0,0001; medijana 30,2 meseca za olaparib i 5,5 meseci za placebo). Nakon2 godine, 43% pacijenata lečenih olaparibom i dalje nije imalo progresiju u poređenju sa samo 15% pacijenata lečenih placebom.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR rakom jajnika uSOLO2 predstavljen je u tabeli 3 i na slici 3.

Tabela3 Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR rakom jajnika u SOLO2

Olaparib 300 mg tableta 2x dnevno Placebo PFS (63% zrelosti)

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata 107:196 (55) 80:99 (81)

(%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI) 19,1 (16,3–25,7) 5,5 (5,2–5,8) HR (95% CI) a 0,30 (0,22–0,41)

P-vrednost (dvostrana) p<0,0001

a HR= stopa rizika. Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je izvršena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vreme do progresije bolesti (>6-12 meseci i >12 meseci) u pretposlednjoj hemioterapiji na bazi platine kao kovarijata.

PFS preživljavanje bez progresije bolesti; CI interval pouzdanosti

Slika 3 SOLO2:Kaplan-Majerov grafikon PFS kod pacijenata sa gBRCA1/2m PSR rakom dojke (63% zrelosti – po proceni istraživača)

Vreme od randomizacije (meseci)

---------Placebo 2 x dnevno--------------Olaparib 300 mg 2 xdnevno Broj pacijenata u riziku:

196 182 156 134 118 104 89 82 32 29 3 2 0 Olaparib 300 mg 2x dnevno 99 70 37 22 18 17 14 12 7 6 0 0 0 Placebo 2x dnevno

PFS preživljavanje bez progresije bolesti

Sekundarne krajnje tačke TFST i PFS pokazale su perzistentno i statistički značajnopoboljšanje za olaparib u poređenju sa placebom (tabela 4).

Tabela 4 Kratak pregled ključnih ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR rakom jajnika u SOLO2

Olaparib 300 mg tableta 2x dnevno Placebo

PFS (58% zrelosti)

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata

(%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI) HR (95% CI)a

P-vrednost (dvostrana) PFS (40% zrelosti)

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata

(%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI) HR (95% CI)a

P-vrednost (dvostrana)

92:196 (47)

27,9 (22,6-NR) 0,28 (0,21–0,38) p<0,0001

70:196 (36)

NR (24,1-NR) 0,50 (0,34–0,72) p=0,0002

79:99 (80)

7,1 (6,3–8,3)

49:99 (50)

18,4 (15,4–22,8)

a

NR

Nije kontrolisano u pogledu multipliciteta

HR= stopa rizika. Vrednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je izvršena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vreme do progresije bolesti (>6-12 meseci i >12 meseci) u pretposlednjoj hemioterapiji na bazi platine kao kovarijata.

nije dostignuto; CI interval pouzdanosti; PFS2 vreme od randomizacije do druge progresije ili smrti; TFST vreme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti.

Među pacijentima koji su uključeni u ispitivanje sa bolešću koja je mogla da se izmeri (ciljne lezije na početku), u grupi koja je primala lek Lynparza postignuta je stopa objektivnog odgovora od 41% u poređenju sa 17% u grupi koja je primala placebo. Od pacijenata lečenih lekom Lynparza koji su uključeni u studiju sa dokazima o postojanju bolesti (ciljne ili neciljne lezije na početku), 15,0% je

doživelo potpun odgovor u poređenju sa 9,1% pacijenata na placebu. Uvreme analize PFS prosečno trajanje terapije bilo je 19,4 meseca za olaparib I 5,6 meseci za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 300 mg 2 x dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida davanja doze zbogneželjenog događaja bila je redom 45,1%, 25,1% i 10,8%. Do privremenih prekida uzimanja doze najčešće je dolazilo u prva 3 meseca, a do smanjenja doze u prvih 3 do 6 meseci terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida ili smanjenja doze bile su anemija, mučnina i povraćanje.

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (PRO) ukazuju da nema razlike između pacijenata lečenih olaparibom u poređenju sa placebom po proceni promeneTOI u odnosu na početne vrednosti za FACT-O.

Studija 19 (D0810C00019)

Bezbednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja u lečenju pacijenata sa PSR rakom jajnika, uključujući jajovod ili sa primarnim peritonealnim kancerom, nakon terapije sa dva ili više hemioterapijska režima na bazi platine, ispitivane su u velikom randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze II (studija 19). U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja kapsulama leka Lynparza (400 mg [8 x 50 mg kapsule] dva puta dnevno) uzimanih do progresije i terapije placebom kod265 (136 olaparib i 129 placebo) pacijenata sa seroznim PSR rakom jajnika visokog stepena koji su postigli odgovor (CR ili PR) nakon završetka hemioterapije koja je sadržala platinu. Primarna krajnja tačka bila je PFS na osnovu procene istraživača uz primenu RECIST 1.0. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti obuhvatile su OS, stopu kontrole bolesti (DCR) definisanu kao potvrđen CR/PR + SD (stabilna bolest), HRQoL i simptome povezane sa bolešću. Takođe su izvršene i eksploratorneanalize RFST i TSST.

Uključivani su pacijenti kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 meseci nakon završetka pretposlednje hemioterapije na bazi platine. Za uključivanje nisu bili potrebni dokazi o mutaciji BRCA1/2 (status mutacije BRCA za neke pacijente određivan je retrospektivno). Nisu bili prihvatljivi pacijenti koji su prethodno primali olaparib ili inhibitor PARP u terapiji. Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno pre randomizacije. Ponovno lečenje olaparibom nije bilo dozvoljeno nakon pojave progresije prilikom primanja olapariba.

Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad ili testiranja uzorka tumora pomoću testa izvršenog od strane Foundation Medicine. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 7,4% (10/136) randomizovanih pacijenata.

Demografske i osnovne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosečna starost u obe grupe bila je 59 godina. Rak jajnika bio je primarni tumor kod više od 86% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib 44% pacijenta imalo je samo 2 prethodne linije terapije, a 56% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U placebo grupi, 49% pacijenata primilo je samo 2 prethodne linije terapije, a 51% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (77%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg telesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez platine bio je veći od 12 meseci kod 60% i od 6 do 12 meseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemioterapiju platinom bio je potpun kod 45%, a delimičan kod 55% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 6% odnosno 5% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS za olaparib u poređenju sa placebom u sveukupnoj populaciji sa stopom rizika od 0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,0001; medijana 8,4 meseci za olaparib u poređenju sa 4,8 meseci za placebo). U konačnoj analizi OS (presek podataka [DCO] od 9. maja 2016. godine) pri zrelosti od 79%, stopa rizika kod poređenja olapariba i placeba bila je 0,73 (95% CI 0,55–0,95; p=0,02138 [nije ispunjen unapred određeni nivo značaja od <0,0095]; medijana 29,8 meseci olaparib u poređenju sa 27,8 meseci placebo). U grupi lečenoj olaparibom, 23,5% (n=32/136) pacijenata bilo je na terapiji ≥2 godine u poređenju sa 3,9% (n=5/128)

pacijenata koji su primali placebo. Iako su brojevi pacijenata bili ograničeni, 13,2% (n=18/136) pacijenata u grupi lečenoj olaparibom bilo je na terapiji ≥5 godina u poređenju sa 0,8% (n=1/128) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Unapred planirana analiza podgrupa odredila je pacijente sa BRCA1/2-mutiranim rakom jajnika (n=136, 51,3%; uključujući 20 pacijenata kod kojih je bio određena BRCA1/2 mutacija somatskog tumora) kao podgrupu koja je imala najviše kliničke koristi od monoterapije održavanja olaparibom. Korist je takođe primećena i kod pacijenata sa BRCA1/2 divljim tipom/varijantama neodređenog značaja (BRCA1/2 wt/VUS), iako u manjoj meri. Nije postojala strategija za višestruko testiranje umesto analiza podgrupa.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19 dat je u tabeli 4, a za sve pacijente u Studiji 19 u tabeli 5 i na slici 4.

Tabela 5 Kratak pregled ishoda primarnog cilja za sve pacijente i pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19

Svi pacijentia BRCA1/2–mutirani BRCA1/1 wt/VUS

Olaparib Placebo 400 mg

Kapsula 2x dnevno

PFS –DCO 30. JUN 2010.

Olaparib Placebo 400 mg

Kapsula 2x dnevno

Olaparib Placebo 400 mg

Kapsula 2x dnevno

Broj događaja: 60:136 (44) 94:129 (73) 26:74 (35) 46:62 (74) 32:57 (56) 44:61 (72) Ukupan broj

pacijenata (%)

Prosečno vreme 8,4 4,8 11,2 4,3 7,4 5,5 (meseci) (95% (7,4-11,5) (4,0-5,5) (8,3-NR) (3,0-5,4) (5,5-10,3) (3,7-5,6) CI)

HR (95% CI)b 0,35 (0,25–0,49) 0,18 (0,10–0,31) 0,54 (0,34–0,85) P vrednost p<0,00001 p<0,00001 p=0,00745

(dvostrana)

a Izraz „svi pacijenti“obuhvatasledeće podgrupe: BRCA1/2-mutirani, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nisu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

HR= stopa rizika. Vrednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena uz primenu Koksovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko poreklo, osetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

bd dva puta dnevno; PFS preživljavanje bez progresije bolesti; DCO presek podataka; CI interval pouzdanosti; NR nije dostignuto.

Slika 4 Studija 19: Kaplan-Majerov grafikon PFS kod FAS (zrelost 58% – po proceni istraživača) DCO 30. jun 2010.

Vreme od randomizacije (meseci)

--------------Placebo 2 x dnevno ---------Olaparib 400 mg dva puta dnevno

Broj pacijenata u riziku:

136 106 53 24

129 72 24 7

7 0 Olaparib 400 mg dva puta dnevno

1 0 Placebo

DCO presek podataka; FAS set kompletne analize; PFS preživljavanje bez progresije bolesti

Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19 dat je u tabeli 6, a za sve pacijente u Studiji 19 u tabeli 6 ina slici 5.

Tabela 6 Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za sve pacijente i pacijente sa sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR rakom jajnika u Studiji 19

Svi pacijentia BRCA1/2-mutirani BRCA1/2 wt/VUS

Olaparib Placebo 400 mg

kapsule 2x dnevno

OS -DCO 09 maj 2016.

Olaparib Placebo 400 mg

kapsule 2x dnevno

Olaparib 400 Placebo mg kapsule

2x dnevno

Broj događaja: Ukupan Broj pacijenata (%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI)

98:136 (72)

29,8

(26,9-35,7)

112:129 (87)

27,8

(24,9-33,7)

49:74 (66)

34,9

(29,2-54,6)

50:62 (81) c

30,2

(23,1-40,7)

45:57 (79)

24,5

(19,8-35,0)

57:61 (93)

26,6

(23,1-32,5)

HR (95% CI)b

P-vrednost* (dvostrana)

0,73 (0,55–0,95)

p=0,02138

0,62 (0,42–0,93)

p=0,02140

0,84 (0,57-1,25)

p=0,39749

TFST – DCO 09 maj 2016.

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

106:136 (78)

124:128 55:74 (74) 59:62 (95) 47:57 (83) 60:61 (98) (97)

Svi pacijentia BRCA1/2-mutirani BRCA1/2 wt/VUS

Prosečno vreme (meseci) (95% CI)

Olaparib 400 mg kapsule 2x dnevno

13,3

(11,3-15,7)

Placebo

6,7

(5,7-8,2)

Olaparib 400 mg kapsule 2x dnevno

15,6

(11,9-28,2)

Placebo

6,2

(5,3-9,2)

Olaparib 400 mg kapsule 2x dnevno

12,9

(7,8-15,3)

Placebo

6,9

(5,7-9,3)

HR (95% CI)b

P-vrednost* (dvostrana)

0,39 (0,30–0,52)

p<0,00001

0,33 (0,22-0,49)

p<0,00001

0,45 (0,30-0,66)

p=0,00006

* Nije postojala strategija za višestruko testiranje umesto analiza podgrupa ili TFST svih pacijenata.

a Izraz „svi pacijenti“ obuhvata sledeće podgrupe: BRCA1/2-mutiran, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nisu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

b HR= stopa rizika. Vrednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena pomoću Koksovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko poreklo, osetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

c Otprilike četvrtina pacijenata lečenih placebom u BRCA-mutiranoj podgrupi (14/62; 22,6%) naknadno je primila inhibitor PARP.

bd dva puta dnevno; OS sveukupno preživljavanje; DCO presek podataka; CI interval pouzdanosti; TFST vreme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti

Slika 5 Studija 19: Kaplan-Majerov grafikon OS kod FAS (zrelost 79%) DCO 9. maj 2016.

Vreme od randomizacije (meseci)

--------------Placebo 2x dnevno---------Olaparib 400 mg 2x dnevno Broj pacijenata u riziku:

DCO presek podataka; FAS set kompletne analize; OS sveukupno preživljavanje

Olaparib 400 mg 2x dnevno

Placebo

U vreme analize PFS prosečno trajanje terapije bilo je 8 meseci za olaparib i 4 meseca za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 400 mg 2 x dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida davanja doze zbog neželjenog događaja bila je redom 34,6%,

25,7% i 5,9%. Do privremenih prekida i smanjenja doze najčešće je dolazilo u prva

3 meseca terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida doze ili smanjenja doze bile su anemija, povraćanje, neutropenija i umor. Incidenca neželjenih reakcija u obliku anemije bila je 22,8% (CTCAE stepen ≥3 7,4%).

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (PRO) pokazuju da nema razlike između pacijenata lečenih olaparibom u poređenju sa placebom, merenih stopama poboljšanja i pogoršanja u TOI i FACT-O.

gBRCA1/2-mutirani HER2-negativni metastatski rak dojke OlympiAD (Studija D0819C00003)

Bezbednost i efikasnost olapariba kod pacijenata sa gBRCA1/2-mutacijama koji su imali HER2-negativan metastatski rak dojke proučavane su u randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom ispitivanju faze III (OlympiAD). U toj studiji je 302 pacijenta sa dokumentovanom štetnom ili sumnjivom štetnom mutacijom gBRCA bilo randomizovano 2:1 da prima ili lek Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dva puta dnevno) ili hemioterapiju po izboru lekara (kapecitabin 42%, eribulin 35% ili vinorelbin 17%) sve do progresije ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja u krvi putem lokalnih analiza, ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu: primanja prethodnih režima hemioterapije zbog metastatskog raka dojke (da/ne), hormonski receptor (HR) pozitivnog prema trostruko negativnom (TNBC), prethodne terapije platinom zbog raka dojke (da/ne). Primarna

krajnja tačka bilo je PFS procenjeno "zamaskiranim" nezavisnim centralnim pregledom (BICR) uz primenu RECIST 1.1. Sekundarne krajnje tačkeobuhvatile su PFS2, OS, stopu objektivnog odgovora (ORR) i HRQoL.

Bilo je neophodno da su pacijenti prethodno primali terapiju antraciklinom osim ukoliko nije bio kontraindikovan i taksanom bilo u (neo)adjuvantnom ili metastatskom okruženju. Bilo je neophodno da su pacijenti sa HR+ (ER odnosno PgR pozitivnim) tumorima prethodno primali barem jednu vrstu endokrine terapije (adjuvantne ili metastatske) prilikom koje je došlo do progresije ili da su imali bolest koja, po mišljenju ordinirajućeg lekara, nije bila prikladna za endokrinu terapiju. Prethodna terapija platinom bila je dozvoljena u metastatskom okruženju pod uslovom da nije bilo dokaza o progresiji bolesti tokom terapije platinom i u (neo)adjuvantnom okruženju pod uslovom da je poslednja doza primljena najmanje 12 meseci pre randomizacije. Nije bila dozvoljena prethodna terapija inhibitorom PARP, uključujući olaparib.

Demografske i osnovne karakteristike bile su generalno dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala komparator (pogledajte tabelu 7).

Tabela 7 Demografske i osnovne karakteristike pacijenata u OlympiaAD

Starost –godine (medijana)

Pol (%)

Žene Muškarci Rasa (%)

Bela Azijska

Ostalo

Olaparib 300 mg 2 x dnevno n=205

44

200 (98) 5 (2)

134 (65) 66 (33)

5 (2)

Hemioterapija

n=97 45

95 (98) 2 (2)

63 (65) 28 (29)

6 (6)

Funkcionalni status (opšteg telesnog stanja) ECOG (%)

0

1

Sveukupna klasifikacija bolesti

Metastatski

148 (72)

57 (28)

205 (100)

62 (64)

35 (36)

97 (100)

Lokalno uznapredovali

Novi metastatski rak dojke (%) Status hormonskih receptora (%)

HR+

TNBC

Tip mutacijegBRCA(%)

gBRCA1

gBRCA2

gBRCA1 i gBRCA2

≥2 mesta sa metastazama (%) Lokacija metastaze (%)

Samo kosti

Ostalo

Bolest koju je moguće izmeriti (%)

Progresivna bolest u vreme randomizacije (%)

Stepen tumora pri postavljanju dijagnoze

Dobro diferenciran (G1)

Umereno diferenciran (G2)

Slabo diferenciran (G3)

Nije diferenciran (G4)

Nije moguće proceniti (GX)

Nedostaje

0

26 (13)

103 (50)

102 (50)

117 (57)

84 (41)

4 (2)

159 (78)

16 (8)

189 (92)

167 (82)

159 (78)

5 (2)

52 (25)

108 (53)

4 (2)

27 (13)

9 (4)

0

12 (12)

49 (51)

48 (49)

51 (53)

46 (47)

0

72 (74)

6 (6)

91 (94)

66 (68)

73 (75)

2 (2)

23 (24)

55 (57)

0

15 (16)

2 (2)

Broj prethodnih linija hemioterapije zbog metastatskog raka dojke (%)

0

1

2

Prethodna terapija na bazi platine (%)

u (neo)adjuvantnom okruženju

u metastatskom okruženju

u (neo)adjuvantnom i metastatskom

okruženju

Prethodna terapija antraciklinom

u (neo)adjuvantnom okruženju

u metastatskom okruženju

Prethodna terapija taksanom

u (neo)adjuvantnom okruženju

u metastatskom okruženju

Prethodna terapija antraciklinom i taksanom

68 (33)

80 (39)

57 (28)

60 (29)

15 (7)

43 (21)

3 (1)

169 (82)

41 (20)

146 (71)

107 (52)

204 (99,5)

31 (32)

42 (43)

24 (25)

26 (27)

7 (7)

14 (14)

1 (1)

76 (78)

16 (17)

66 (68)

41 (42)

96 (99)

Kao naknadnu terapiju, 0,5% i 8% pacijenata primalo je inhibitor PARP u terapijskoj odnosno komparativnoj grupi; 29% odnosno 42% pacijenata je primalo naknadnu terapiju platinom.

Statistički značajno poboljšanje PFS, primarnog ishoda efikasnosti, pokazano je za pacijente lečene olaparibom u poređenju sa onima u grupi koja je primala komparator (pogledajte tabelu 8 i sliku 6).

Tabela 8 Kratak pregled ključnih rezultata u pogledu efikasnosti za pacijente sa gBRCA1/2-mutiranim HER2- negativnim metastatskim rakom dojke u OlympiAD

Olaparib 300 mg 2 x Hemioterapija dnevno

PFS (zrelost 77%) –DCO 09. decembar 2016.

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI)

HR (95% CI)

P vrednost (dvostrana)a

163:205 (80)

7,0 (5,7-8,3)

0,58 (0,43-0,80)

p=0,0009

71:97 (73)

4,2 (2,8-4,3)

PFS2 (zrelost 65%) – DCO 25. septembar 2017

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI)

HR (95% CI)

P vrednost (dvostrana)a

130:205 (63)

12,8 (10,9-14,3)

0,55 (0,39-0,77)

p=0,0005

65:97 (67)

9,4 (7,4-10,3)

OS (zrelost 64%) –DCO 25. septembar 2017

Broj događaja: Ukupan broj pacijenata (%)

Prosečno vreme (meseci) (95% CI)

HR (95% CI)

P vrednost (dvostrana)a

130:205 (63) 19,3 (17,2-21,6)c 0,90 (0,66-1,23)

p=0,5131

62:97 (64)

17,1 (13,9-21,9)

Potvrđeno ORR – DCO 09. decembar 2016.

Broj objektivnih respondenata: Ukupan broj pacijenata sa izmerljivom bolešću (%)

95% CI

DOR – DCO 09 09 decembar 2016.

Medijana, meseci (95% CI)

87: 167 (52)d

44,2-59,9

6,9 (4,2, 10,2)

15:66 (23)

13,3-34,7

7,9 (4,5, 12,2)

a Na osnovu stratikovanog log-rank testa. b Post hoc analiza.

c Prosečno vreme praćenja kod cenzurisanih pacijenata bilo je 25,3 meseca za olaparib prema 26,3 meseca za komparator.

d Potvrđeni odgovori (od strane BICR) definisani su kao zabeleženi odgovor bilo CR/PR, potvrđen snimanjem ponovljenim najmanje 4 nedelje nakon posete tokom koje je odgovor prvi put primećen. U grupi koja je primala olaparib 8% sa bolešću koja je mogla da se izmeri imalo je potpun odgovor u poređenju sa 1,5% pacijenata u grupi koja je primala komparator; 74/167 (44%) pacijenata u grupi koja je primala olaparib imalo je delimičan odgovor u poređenju sa 14/66 (21%) pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju. U podgrupi pacijenata sa TNBC, potvrđena ORR bila je 48% (41/86) u grupi koja je primala olaparib, a 12% (4/33) u grupi koja je primala komparator. U podgrupi pacijenata sa HR+ potvrđena ORR bila je 57% (46/81) u grupi koja je primala olaparib, a 33% (11/33) u grupi koja je primala komparator.

bd dva puta dnevno; CI interval pouzdanosti; DOR trajanje odgovora; DCO presek podataka; HR stopa rizika; HR+ hormonski receptor pozitivan, ORR stopa objektivnog odgovora; OS sveukupno preživljavanje; PFS preživljavanje bezprogresije bolesti; PFS2 vreme do druge progresije ili smrti, TNBC trostruko negativni rak dojke.

Slika 6 OlympiAD: Kaplan-Majerov grafikon BICR PFS kod pacijenata sa gBRCA1/2-mutiranim HER2-negativnim metastatskim rakom dojke (zrelost 77%) –DCO 09. decembar 2016

Hemioterapija (N = 97) Olaparib 300 mg 2x dnevno (N = 205)

Vreme od randomizacije (meseci)

Broj pacijenata u riziku

Olaparib 300 mg 2 x dnevno tableta

Hemioterapija

Konzistentni rezultati zabeleženi su kod svih unapred definisanih grupa pacijenata (pogledajte sliku 7). Analiza podgrupa ukazala je na korist olapariba za PFS u poređenju sa komparatorom u podgrupama pacijenata sa TNBC (HR 0,43; 95% CI: 0,29–0,63, n=152) i HR+ (HR 0,82; 95% CI: 0,55–1,26, n=150).

Slika 7 PFS (BICR), grafikon, prema unapred određenim podgrupama

Svi pacijenti

Prethodna hemioterapija za metastatski karcinom dojke

Da (1 ili 2 prethodne linije)

Ne (0 prethodnih linija)

Status receptora

HR+

TNBC

Prethodna platina za karcinom dojke

Da

Ne

Tip BRCA mutacije

BRCA1

BRCA2

Olaparib = 163/205 (79.5%) Hemio = 71/97 (73.2%)

Olaparib = 119/146 (81.5%) Hemio = 51/69 (73.9%)

Olaparib = 44/59 (74.6%) Hemio = 20/28 (71.4%)

Olaparib = 82/103 (79.6%) Hemio = 31/49 (63.3%)

Olaparib = 81/102 (79.4%) Hemio = 40/48 (83.3%)

Olaparib = 50/60 (83.3%) Hemio = 21/26 (80.8%)

Olaparib = 113/145 (77.9%) Hemio = 50/71 (70.4%)

Olaparib = 94/114 (82.5%) Hemio = 41/50 (82.0%)

Olaparib = 64/84 (76.2%) Hemio = 30/45 (66.7%)

U post hocanalizi podgrupa pacijenata koje nisu progredirale na hemioterapiju, osim platine, medijana PFS u grupi koja je primala olaparib (n=22) bila je 8,3 meseca (95% CI 3,1–16,7) i 2,8 meseci (95% CI 1,4–4,2) u grupi koja je primala hemioterapiju (n=16) uz HR od 0,54 (95% CI 0,24–1,23). Ipak, broj pacijenata je previše ograničen kako bi se doneli smisleni zaključci o efikasnosti u toj podgrupi.

Randomizovano je sedam pacijenata muškog pola (5 olaparib i 2 komparator). U vreme analize PFS 1 pacijent je imao potvrđen delimičan odgovor sa trajanjem odgovora od 9,7 meseci u grupi koja je primala olaparib. Nije bilo potvrđenih odgovora u grupi koja je primala komparator.

Slika 8 OlympiAD: Kaplan-Majerov grafikon sa OS kod pacijenata sa gBRCA1/2-mutiranim HER2-negativnim metastatskim rakom dojke (zrelost 64%) DCO 25. septembar 2017.

Olaparib 300 mg 2 x dnevno (N=205) Hemioterapija (N=97)

Vreme od randomizacije (meseci)

Broj pacijenata u riziku

Olaparib 300 mg 2 x dnevno Hemioterapija

Analiza OS kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju zbog metastatskog raka dojke pokazala je korist za te pacijente sa HR od 0,45 (95% CI 0,27–0,77), dok je kod daljih linija terapije HR premašivala 1.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove oslobodila je proizvođača obaveze da dostavi rezultate ispitivanja sa lekom Lynparza za sve podgrupe pedijatrijske populacije, kod raka jajnika (izuzev rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija) (pogledajte odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetiku olapariba primenjenog u dozi tableta od 300 mg karakterišu prividni plazma klirens od ~7 l/h, prividni volumen distribucije od ~158 l i terminalno poluvreme eliminacije od 15 sati. Prilikom primene više doza, zabeležena je stopa akumulacije u AUC od 1,8, a PK je bila

zavisna od vremena u manjoj meri.

Resorpcija

Nakon oralne primene olapariba putem tableta (2 x 150 mg), resorpcija je brza a prosečne maksimalne koncentracije u plazmi obično se postižu 1,5 sati nakon primene doze.

Primena istovremeno sa hranom usporila je brzinu (tmax odloženo za 2,5 sata, a Cmax smanjeno za oko 21%), ali nije značajno uticaja na meru resorpcije olapariba (AUC povećana 8%). Zato se lek Lynparza može uzimati bez obzira na obroke (pogledajte odeljak 4.2).

Distribucija

In vitro vezivanje za proteine u plazmi iznosi oko 82% pri 10 µg/ml što je približno Cmax.

In vitro, vezivanje olapariba za proteine u ljudskoj plazmi zavisilo je od doze; vezana frakcija bila je približno 91% pri 1 µg/ml i smanjivala se na 82% pri 10 µg/ml i na 70% pri 40 µg/ml. U rastvorima prečišćenih proteina, frakcija olapariba koja se vezivala za albumin bila je približno 56%, što nije zavisilo od koncentracija olapariba. Pri primeni iste analize, frakcija koja se vezivala za alfa-1 kiseli glikoprotein bila je 29% pri 10 µg/ml, uz trend smanjenog vezivanja pri višim koncentracijama.

Biotransformacija

In vitro, pokazano je da su CYP3A4/5 enzimi koji su primarno odgovorni za metabolizam olapariba (pogledajte odeljak 4.5).

Nakon oralne primene 14C-obeleženog olapariba kod pacijentkinja, nepromenjen olaparib predstavljao je većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi (70%) i predstavljao je glavnu komponentu koja se nalazi u urinu i fecesu (redom, 15% i 6% doze). Olaparib ima ekstenzivan metabolizam. Veći deo metabolizma može se pripisati reakcijama oksidacije u kojima je određen broj nastalih komponenata podleže naknadnoj konjugaciji sa glukuronidom ili sulfatom. U plazmi je detektovano do 20, u urinu do 37 i u fecesu do 20 metabolita, a većina njih predstavlja <1% doziranog materijala Ostatak piperazin-3-ol otvorenog prstena, i dva monokiseonična metabolita (svaki

~10%) predstavljali su glavne komponente u cirkulaciji, sa jednim od monokiseoničnih metabolita koji je takođe

bio i glavni metabolit u ekskretima (6% urinarne i 5% fekalne radioaktivnosti).

In vitro, olaparib je malo/nimalo inhibirao UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, ili CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 i ne očekuje se da će biti klinički značajan, vremenski zavisan inhibitor bilo kog od ovih CYP enzima. Olaparib je inhibirao UGT1A1 in vitro, ali simulacije PBPK pokazuju da to nema klinički značaj.

In vitro, olaparib je supstrat efluksnog transportera P-gp, ali to najverovatnije nema kliničkiznačaj (pogledajte odeljak 4.5). In vitropodaci takođe pokazuju da olaparib nije supstrat za OATP1B1,OATP1B3, OCT1, BCRP iliMRP2 i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze 14C-obeleženog olapariba, ~86% radioaktivnosti iz doze prikupljeno je tokom perioda od 7 dana, ~44% putem urina i ~42% putem fecesa. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.

Posebne populacije

U farmakokinetičkim analizama zasnovanim na populaciji, starost, pol, telesna težina ili rasa pacijenata (uključujući pacijente bele rase i

Japance) nisu bile značajne kovarijable.

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 51 do 80 ml/min), AUC je povećana za 24% a Cmax za 15% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa blagom insuficijencijom bubrega.

Kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 31 do 50 ml/min), AUC je povećana za

44% a Cmax za 26% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa umerenom insuficijencijom bubrega (pogledajte odeljak 4.2).

Ne postoje podaci za pacijente sa teškom insuficijencijom bubrega ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (klirens kreatinina <30 ml/min).

Insuficijencija jetre

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Čajld-Pu klasifikacija A), AUC je povećana za 15% a Cmax za 13%, a kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (Čajld-Pu klasifikacija B), AUC je povećana za 8% a Cmax smanjen za 13% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Lynparza za pacijente sa blagom ili umerenom insuficijencijom jetre (pogledajte odeljak 4.2). Ne postoje podaci za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre (Čajld-Pu klasifikacija C).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji nisu vršene studije kako bi se ispitala farmakokinetika olapariba kod pedijatrijskih pacijenata.

Olaparib nije pokazao mutageni potencijal, ali je delovao klastogeno na ćelije sisara in vitro. Kada je primenjen oralno kod pacova, olaparib je indukovao mikronukleuse u koštanoj srži. Ta klastogenost je u skladu sa poznatom farmakologijom olapariba i ukazuje na genotoksični potencijal kod ljudi.

Toksičnost nakon primene ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti nakon primene ponovljenih doza u trajanju do 6 meseci na pacovima i psima, dnevne oralne doze olapariba su dobro podnošene. Glavni primarni ciljni organ za toksičnost kod obe životinjske vrste bila je koštana srž, sa povezanim promenama perifernih hematoloških parametara. Te promene bile su reverzibilne u roku od 4 nedelje nakon prestanka primene doze. Kod pacova su zabeležena i minimalna degenerativna dejstva na gastrointestinalni trakt. Ovi nalazi su zabeleženi pri izlaganjima manjim od onih koja se javljaju u kliničkim uslovima. Studije na ćelijama ljudske koštane srži takođe su pokazala da direktna izloženost olaparibu može da dovede do toksičnosti za ćelije koštane srži u ex vivo analizama.

Reproduktivna toksičnost

U studiji uticaja na plodnost ženki u kojoj su ženke pacova primale doze do implantacije, iako je kod nekih životinja zabeležen produženi estrus, nije zabeležen uticaj na parenje i stopu graviditeta. Međutim, zabeleženo je blago smanjenje embriofetalnog preživljavanja. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pacova, i pri dozama koje nisu indukovale značajnu maternalnu toksičnost, olaparib je prouzrokovao smanjeno embriofetalno preživljavanje, smanjenu masu fetusa i razvojne poremećaje kod fetusa, uključujući značajne malformacije oka (npr. anoftalmija, mikroftalmija), poremećaje kičmenih pršljenova/rebara i visceralne i skeletne poremećaje.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti sa olaparibom nisu izvršena.

Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Manitol

Natrijum-stearil fumarat

Film tablete: Hipromeloza makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti (E172)

Gvožđe-oksid, crni (E172) (samo tablete od 150 mg)

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja .

Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu neperforirani blister koji sadrži 8 film

tableta.Spoljne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7

blistera (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa važećimpropisima.

3. Kako se uzima lek Lynparza

Vaš lekar Vam je propisao Lynparza film tablete. Napominjemo da je lekLynparza takođe dostupan i u obliku kapsule od 50 mg.

Doze tableta i kapsula leka Lynparza nisu iste.

Uzimanje pogrešne doze ili kapsule umesto tablete može da dovede do toga da lek Lynparza ne deluje kako treba ili do više neželjenih dejstava.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako su Vam rekli Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kako se uzima lek Lynparza

Progutajte tablete leka Lynparza cele, uz obrok ili nezavisno od obroka. Uzimajte lek Lynparza jednom ujutru i jednom uveče.

Nemojte da žvaćete, drobite, rastvarate ili delite tablete jer to može uticati na to kolikobrzo lek dospeva u Vaš organizam.

Koliko leka treba uzeti

Vaš lekar će Vam reći koliko tableta leka Lynparza da uzmete. Važno je da uzimate celu preporučenu dozu svakog dana. Nastavite sa time sve dok Vam tako kažu Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Uobičajena preporučena doza je 300 mg (2 x 150 mg tablete) dva puta dnevno – ukupno 4 tablete svakog dana.

Vaš lekar Vam može propisati različitu dozu ukoliko:

imate problema sa bubrezima. Uzimaćete 200 mg (2 x 100 mg tablete)dva puta dnevno – ukupno 4 tablete svakog dana.

uzimate određene lekove koji mogu da utiču na lek Lynparza (pogledajte odeljak 2).

imate određena neželjena dejstva dok uzimate lek Lynparza (pogledajte odeljak 4). Vaš lekar može smanjiti dozu ili prekinuti terapiju, bilo u kratkom periodu ili trajno.

Ako ste uzeliviše leka Lynparza nego što treba

Ako ste uzeli više leka Lynparza od Vaše uobičajene doze, odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj bolnici.

Ako ste zaboravili da uzmete lekLynparza

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lynparza, uzmite svoju sledeću uobičajenu dozu u predviđeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu (dve doze istovremeno) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kako čuvati lek Lynparza

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte da koristite ovaj lek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kartonskoj kutiji i blisteru („Važi do“). Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.