Losar® 50mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih, dece i adolescenata uzrasta 6-18 godina;

Terapija bolesti bubrega kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i dijabetes melitusom tip 2 sa proteinurijom ≥ 0,5 g/dan, kao deo antihipertenzivne terapije(videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1);

Terapija hronične srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata kada primena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) nije odgovarajuća zbog inkompatibilnosti, posebno kašlja ili ukoliko je prisutna kontraindikacija. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom čije je stanje stabilizovano ACE inhibitorima ne treba da prelaze na terapiju losartanom. Pacijenti treba da imaju vrednost ejekcione frakcije leve komore ≤ 40% i da su klinički stabilni i na uspostavljenom terapijskom režimu za hroničnu srčanu insuficijenciju;

Smanjenje rizika za nastanak moždanog udara kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom leve komore (videti odeljak 5.1. Studija LIFE, Uticaj rasne pripadnosti).

Napomena: Lek Losar nije pogodan za uvođenje u terapiju hronične srčane insuficijencije, usled nemogućnosti postizanja doze losartana kojom se započinje terapija u pomenutoj indikaciji (videti odeljak 4.2).

Hipertenzija

Uobičajena početna i doza održavanja za većinu pacijenata je 50 mg jednom dnevno. Maksimalno antihipertenzivno dejstvo se postiže 3 – 6 nedelja nakon početka terapije. Neki pacijenti mogu imati dodatnu korist povećanjem doze na 100 mg jednom dnevno (ujutru).

Losartan može da se primenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima, posebno sa diureticima (npr. hidrohlorotiazid) (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Pacijenti sa hipertenzijom i sa dijabetes melitusom tip 2 iproteinurijom ≥0,5 g/dan

Uobičajena početna doza je 50 mg jednom dnevno. Doza se može povećati na 100 mg jednom dnevno, zavisno od vrednosti krvnog pritiska nakon mesec dana od početka terapije. Losartan može da se primenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima (npr. diuretici, blokatori kalcijumskih kanala, alfa- ili beta-blokatori, antihipertenzivi sa centralnim dejstvom) (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1), kao i sa insulinom i drugim često primenjivanim hipoglikemijskim lekovima (npr. derivati sulfoniluree, glitazoni i inhibitori glukozidaze).

Srčana insuficijencija

Uobičajena početna doza losartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom je 12,5 mg jednom dnevno. Doza treba da se titrira u nedeljnim intervalima (npr. 12,5 mg dnevno, 25 mg dnevno, 50 mg dnevno, 100 mg dnevno do maksimalne doze od 150 mg jednom dnevno), u zavisnosti od toga kako pacijent podnosi terapiju.

Smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenata sa hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom leve komore

Uobičajena početna doza losartana je 50 mg jednom dnevno. U zavisnosti od vrednosti krvnog pritiska, može se dodati mala doza hidrohlorotiazida i/ili povećatidoza losartana na 100 mg jednom dnevno.

Posebne populacije

Pacijenti sa smanjenimintravaskularnimvolumenom

Kod pacijenata sa smanjenim intravaskularnim volumenom (npr. pacijenti koji su lečeni velikim dozama diuretika), treba razmotriti početnu dozu od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenti na hemodijalizi

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Kod pacijenata koji u anamnezi imaju oštećenje funkcije jetre treba razmotriti primenu manje doze. Ne postoji terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zato je losartan kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre(videti odeljke4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Uzrast 6 meseci - manje od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene losartana kod dece uzrasta od 6 meseci do manje od 6 godina nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Uzrast 6 godina -18 godina

Za decu koja mogu da gutaju tablete, preporučena doza je 25 mg jednom dnevno kod pacijenata čija je telesna masa veća od 20 kg a manja od 50 kg. (U izuzetnim slučajevima, doza se može povećati do maksimalne doze od50 mg jednom dnevno). Dozu treba prilagoditi zavisno od terapijskog odgovora.

Kod pacijenata sa telesnom masom većom od 50 kg, uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno. U izuzetnim slučajevima, doza se može povećati do maksimalne doze od 100 mg jednom dnevno. Doze veće od 1,4 mg/kg telesne mase (ili doze veće od 100 mg) dnevno nisu ispitane u pedijatrijskoj populaciji.

Primena losartana se ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina, jer postoje samo ograničeni podaci o primeni kod ove populacije pacijenata.

Primena losartana se ne preporučuje kod dece kod koje je brzina glomerularne filtracije 30 mL/min/1,73 m2, jer nema dostupnih podataka o primeni u ovoj populaciji(videti odeljak4.4).

Takođe, ne preporučuje se primena losartana kod dece sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak4.4).

Starijipacijenti

Iako treba razmotriti započinjanje terapije dozom od 25 mg kod pacijenata starijih od 75 godina, prilagođavanje doze obično nije potrebno kod starijih pacijenata.

Napomena:

Primena losartana u dozi od 12,5 mg nije moguća sa lekom Losar jačine 50 mg, jer ne postoji mogućnost deljenja tablete na četirijednaka dela. Za postizanje ove doze koristiti dostupne lekove odgovarajuće jačine.

Način primene Oralna upotreba.

Tabletu treba progutaticelu (ili polovinu) sa dovoljnom količinom vode. Lek Losar se možeuzimati sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju odpomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; Drugi i treći trimestar trudnoće(videti odeljke 4.4 i 4.6);

Teško oštećenje funkcije jetre;

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Angioedem. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) (videti odeljak 4.8).

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji antagonistima angiotenzin II receptora, uključujući losartan (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol, mučnina, povraćanje i dijareja. Simptomi su se povukli nakon prekida terapije antagonistima angiotenzin II receptora. Ako se dijagnostikuje intestinalni angioedem, losartan treba isključiti i započeti odgovarajuće praćenje do potpunog povlačenja simptoma.

Hipotenzija i disbalans elektrolita i tečnosti

Kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti ili smanjenom koncentracijom natrijuma usled intenzivne terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijareje ili povraćanja, može doći do pojave simptomatske hipotenzije, naročito pri uvođenju leka ili povećanju doze. Pre uvođenja leka potrebno je korigovati navedena stanja ili terapiju započeti manjim dozama (videti odeljak 4.2). Ovo se takođe odnosi na decu uzrasta od 6 do 18 godina.

Disbalans elektrolita

Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa ili bez dijabetesa, i potrebno ga je korigovati. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i nefropatijom, učestalost hiperkalemije je bila veća u grupi koja je na terapijilosartanom, u odnosu na placebo grupu (videti odeljak 4.8). Zbog toga, koncentraciju kalijuma u plazmi, kao i klirens kreatinina treba pažljivo kontrolisati, posebno kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i klirensomkreatinina između 30 i 50 mL/min.

Ne preporučuje se istovremena primena losartana sa diureticima koji štede kalijum, suplementima kalijuma, zamenama za so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. lekovi koji sadrže trimetoprim) (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

U skladu sa farmakokinetičkim podacima koji pokazuju značajno povećanje koncentracije losartana u plazmi kod pacijenata sa cirozom jetre, treba razmotriti započinjanje terapije manjim dozama losartana kod

pacijenata koji imaju oštećenje funkcije jetre u anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa primenom losartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se losartan ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2, 4.3 i 5.2).

Losartan se ne preporučuje kod decesa oštećenjem funkcijejetre(videti odeljak 4.2). Oštećenje funkcije bubrega

Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su promene u funkciji bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju (naročito kod pacijenata kod kojih funkcija bubrega zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kao što su pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom ili postojećim poremećajem funkcije bubrega). Kao i kod primene drugih lekova koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, zabeleženi su slučajevi povećanja koncentracije uree i kreatinina u serumu kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije kod pacijenata sa jednim bubregom. Ove promene funkcije bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan treba primenjivati sa oprezomkod pacijenata sa bilateralnomstenozombubrežnih arterija ili stenozomarterije jedinog bubrega.

Primena kod pedijatrijskih pacijenatasa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka se ne preporučuje kod dece kod koje je brzina glomerularne filtracije < 30 mL/min/1,73m2, pošto nema dostupnihpodataka (videti odeljak4.2).

Tokom terapije losartanom treba redovno pratiti funkciju bubrega, jer može doći do njenog pogoršanja. Ovo je posebno važno u slučaju postojanja drugih stanja (povišena telesna temperatura, dehidratacija) koja mogu doprineti oštećenju funkcije bubrega.

Pokazano je da istovremena primena losartana i ACE inhibitora može oslabiti funkciju bubrega. Zbog toga se njihova istovremena primena ne preporučuje (videti odeljak4.5).

Transplantacija bubrega

Nema iskustava sa primenom losartana kod pacijenata sa nedavno transplantiranim bubregom. Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom uglavnom ne reaguju na antihipertenzive koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se ne preporučuje primena losartana kod ovih pacijenata.

Koronarna bolest i cerebrovaskularnooboljenje

Kao i kod drugih antihipertenziva, izraženo sniženje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjem može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja funkcije bubrega postoji rizik, od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja funkcije bubrega kao što je slučaj i kod primene drugih lekova koji deluju preko sistema renin-angiotenzin.

Nema dovoljno terapijskog iskustva sa primenom losartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem funkcije bubrega, pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV), kao i pacijenata sa srčanom insuficijencijom i simptomatskim srčanim aritmijama opasnim po život. Tato je potreban oprez pri primeni losartana kod ovih pacijenata. Takođe je potreban oprez prilikom primenelosaratana u kombinaciji sa beta-blokatorima (videti odeljak5.1).

Stenoza aortnei mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i pri upotrebi drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Trudnoća

Terapiju losartanom ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ukoliko se terapija losartanom smatra apsolutno neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju čija je bezbednost primene u trudnoći potvrđena. Kada se potvrditrudnoća, terapiju losartanom treba odmah prekinuti izapočeti drugu terapiju (videti odeljke4.3 i 4.6).

Ostala upozorenja i mere opreza

Kao što je zapaženo kod primene ACE inhibitora, losartan i drugi antagonisti angiotenzina su manje efektivni u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na ostale, verovatno usled veće učestalosti stanja sa niskimvrednostima renina u populacijipacijenata crne rasesa hipertenzijom.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zato se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS primenom kombinacije ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se dvostruka blokada RAAS ipak smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često praćenje funkcijebubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Losar sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Primena drugih antihipertenziva može pojačati hipotenzivno dejstvo losartana. Istovremena primena sa lekovima koji mogu da dovedu do hipotenzije kao neželjene reakcije (kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen, amifostin) može povećatirizik od nastanka hipotenzije.

Losartan se predominantno metaboliše putem citohroma P450(CYP) 2C9 do aktivnogkarboksi-kiselinskog metabolita. U jednom kliničkom ispitivanju je pokazano da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom metabolitu približno 50%. Takođe je utvrđeno da istovremena primena losartana i rifampicina (induktor metaboličkih enzima) dovodi do smanjenja koncentracijeaktivnog metabolita u plazmi od 40%. Nije poznat klinički značaj ovih rezultata. Nema razlike u izloženosti aktivnom metabolitu pri istovremenoj terapiji sa fluvastatinom(slab inhibitor CYP2C9).

Kao i kod drugih lekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegovo dejstvo, istovremena primena losartana sa drugim lekovima koji zadržavaju kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum: amilorid, triamteren, spironolakton) ili povećavaju koncentraciju kalijuma (npr. heparin, lekovi koji sadrže trimetoprim), ili istovremena primena sa suplementima kalijuma i zamenama za so koje sadrže kalijum, može povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Istovremena primena ovih lekova se zbog toga ne preporučuje.

Prilikom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora, prijavljeni su slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i toksičnost. Ovakvi slučajevi su veoma retko zabeleženi i pri istovremenoj upotrebi litijuma sa antagonistima angiotenzin II receptora. Potreban je oprez prilikom istovremene primene losartana sa litijumom. Ukoliko se ova kombinacija smatra neophodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije litijuma u serumu tokom perioda istovremene primene.

Kada se antagonisti receptora angiotenzina II primenjuju istovremeno sa NSAIL-ima (npr. selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i neselektivni NSAIL-i), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena antagonista receptora angiotenzina II ili diuretika sa NSAIL-ima može pogoršati funkciju bubrega, čak do akutne bubrežne insuficijencije, i povećati koncentraciju kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju lekova treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu odgovarajućehidrirani i treba razmotritipraćenje bubrežne funkcije na početku istovremene terapije i kasnije periodično.

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije

bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u odnosu na primenu samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem(videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Sok od grejpfruta sadrži sastojke koji inhibiraju enzime CYP450 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita losartana, što može smanjiti terapijsko dejstvo leka. Potrebno je izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta prilikom uzimanja losartantableta.

Primena losartana se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena losartana tokomdrugog i trećegtrimestra trudnoće je kontraindikovana (videti odeljke4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci koji se odnose na teratogenost nakon primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi; ipak, ne može se isključiti postojanje malog rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o rizicima kod primene antagonista receptora angiotenzina II, moguće je da sličan rizik postoji za ovu grupu lekova. Osim ukoliko se terapija antagonistima receptora angiotenzina II smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju čija je bezbednost primene u trudnoći potvrđena. Kad se utvrdi trudnoća, primenu losartana treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, započeti sa drugomterapijom.

Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tokom drugog i trećeg trimestrakod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak5.3).

Ako se losartan primenjuje u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke koristile losartan treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Budući da nema dostupnih podataka o primeni losartana tokom dojenja, ne preporučuje se njegova primena. Savetuje se uvođenje druge antihipertenzivne terapije, sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom u periodu dojenja, posebno ukoliko pacijentkinja doji novorođenče ili prevremeno rođeno dete.

Nisu sprovedene studije o uticaju losartana na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ipak, potrebno je imati u vidu da pri primeni bilo koje antihipertenzivne terapije povremeno može doći do pojave vrtoglaviceili pospanosti, naročito pri uvođenju leka ili nakon povećanja doze.

Losartan je ispitan u sledećim kontrolisanim kliničkim studijama:

studija sa >3000 odraslihpacijenata uzrasta 18 godina i više, sa esencijalnom hipertenzijom; studija sa 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od6 do 16 godina;

studija sa >9000 pacijenata sa hipertenzijomstarosti od55 do 80 godina, sa hipertrofijom leve komore (videti LIFE studija, odeljak5.1);

studije sa > 7700 odraslih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (videtiELITE I, ELITE II i HEAAL studija, odeljak5.1);

studija sa > 1500 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom, uzrasta 31 godinu i više (videti RENAAL studija, odeljak5.1).

U ovim kliničkim studijama, najčešćineželjenidogađajbila je vrtoglavica.

Učestalost neželjenih reakcija navedenih u nastavku teksta je definisana u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija tokom placebo-kontrolisanih kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

Neželjena Učestalost neželjenih reakcija po indikaciji Ostalo reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija Trombocitopenija Poremećaji imunskog sistema Reakcije preosetljivosti, anafilaktičke

reakcije, angioedem* i vaskulitis**

Psihijatrijski poremećaji Depresija Poremećaji nervnog sistema

Vrtoglavica

Somnolencija

Glavobolja

Poremećaji spavanja Parestezija Migrena Disgeuzija Poremećaji uha i labirinta

Vertigo

Tinitus Kardiološki poremećaji Palpitacije Angina pektoris Sinkopa Atrijalna fibrilacija

Cerebrovaskularni događaj

Hipertenzija

/

/

/

Često

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Često

Povremeno Povremeno

Pacijenti sa hipertenzijom i sa hipertrofijom leve komore

/

/

/

Često

/

/

Često

/

Hronična srčana insuficijencija

Često

Često

/

Povremeno

/

Retko

/

/

/

Retko

Retko

Retko

Hipertenzija i dijabetes melitus tip 2 sa oboljenjem bubrega

Često

Učestalost tokom postmarketinškog praćenja

Nepoznato Nepoznato

Retko

Nepoznato

Nepoznato Nepoznato

Nepoznato

Vaskularni poremećaji

(Ortostatska) Hipotenzija (uključujući dozno-zavisna ortostatska dejstva)║

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Dispneja Kašalj

Gastrointestinalni poremećaji

Bol u abdomenu Opstipacija Dijareja Mučnina Povraćanje Intestinalni angioedem Hepatobilijarni poremećaji Pankreatitis Hepatitis Poremećaji funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Urtikarija Pruritus

Osip

Fotosenzitivnost Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Mijalgija Artralgija Rabdomioliza Poremećaji bubrega i

urinarnog sistema Oštećenje funkcije bubrega Bubrežna insuficijencija Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Poremećaj erektilnefunkcije/ impotencija Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno

Povremeno Povremeno

Povremeno

Često Često

Povremeno Povremeno

/

/

Povremeno Povremeno Povremeno

/

/

/

/

Povremeno Povremeno

Povremeno

/

/

/

/

Često

Često

/

Nepoznato

Nepoznato

Retko

Nepoznato Retko

Nepoznato

Nepoznato Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Nepoznato

Astenija

Zamor

Povremeno

Povremeno

Često Povremeno Često

Često Povremeno Često

Edem Slabost Ispitivanja

Hiperkalemija

Povremeno

/

Često

/

/ Nepoznato

Povremeno†/ Često‡

Povećanje alanin aminotransferaze Retko

(ALT)§

Povećanje koncentracije uree u krvi, kreatinina u serumu i kalijuma u serumu Hiponatremija

/

Često /

/ Nepoznato

Hipoglikemija / Često

* uključujući otok larinksa, glotisa, lica, usana, ždrela i/ili jezika (uz opstrukciju disajnih puteva); kod nekih od ovih pacijenataangioedem je prijavljen i ranije pri primeni drugih lekova, uključujući ACE inhibitore;

**uključujući Henoch-Schönlein-ovu purpuru;

posebno kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti (npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom ili na terapiji visokim dozama diuretika);

† često kod pacijenata koji su umesto 50 mgprimali 150 mg losartana;

‡ u kliničkoj studiji u koju su uključeni pacijenti sa DM tip 2 i nefropatijom, kod 9,9% pacijenata lečenih losartanom i 3,4% pacijenata koji su primali placebojavila se hiperkalemija >5,5 mmol/L;

§obično se vraća na normalne vrednosti po prekiduterapije.

Sledeće dodatne neželjene reakcije javljale su se češće kod pacijenata koji su primali losartan u poređenju sa placebom(nepoznata učestalost): bol u leđima, infekcija urinarnog trakta, simptomi slični gripu.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Kao posledica inhibicijesistema renin-angiotenzin-aldosteron, kod pacijenata sa faktorima rizika, zabeležene su promene u funkciji bubrega, uključujući bubrežnu insuficijenciju; ove promene mogu biti reverzibilne po prekidu terapije (videti odeljak4.4).

Pedijatrijska populacija

Profil neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji je sličan onome kod odraslih pacijenata. Podaci za pedijatrijsku populaciju su ograničeni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Najverovatniji simptomi predoziranja bili bi hipotenzija i tahikardija. Usled parasimpatičke (vagusne) stimulacije, može doći do pojave bradikardije.

Terapija

Ukoliko se javi simptomatska hipotenzija, potrebno je uvesti suportivnu terapiju.

Lečenje zavisi od vremena koje je prošlo od unosa leka, kao i vrste i težine simptoma. Prioritet treba dati stabilizaciji kardiovaskularnog sistema. Nakon oralne primene leka, indikovana je primena odgovarajuće doze aktivnog uglja. Nakon toga, potrebno je pažljivo pratiti parametre vitalnih funkcija i, ukoliko je neophodno, korigovati ih.

Farmakoterapijska grupa:

ATC šifra: C09CA01

Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni

Losartan je sintetski antagonista receptora angiotenzina II (tip AT1), za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je glavni aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan faktor patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlezda, bubrezi, srce) i ispoljava nekoliko značajnih bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.

Losartan selektivno blokira AT1 receptor. In vitro i in vivo, losartan i njegov farmakološki aktivni karboksikiselinski metabolit E-3174 blokiraju sva fiziološki značajna dejstva angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegovesinteze.

Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo, niti blokira druge receptore za hormone ili jonske kanale koji su značajni za kardiovaskularnu regulaciju. Dodatno, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Posledično, nema potenciranja neželjenih dejstava posredovanih bradikininom.

Tokom primene losartana, uklanjanje negativne povratne sprege kojom angiotenzin II deluje na sekreciju renina dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi do povećanja angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima, antihipertenzivno dejstvo i supresija koncentracije aldosterona u plazmi se održavaju, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom, aktivnost renina u plazmi i vrednosti angiotenzina II se vraćaju na početne vrednostiu toku tri dana.

Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za AT1 nego za AT2 receptor. Aktivni metabolit pokazuje 10 do 40 puta veću aktivnost u odnosu na losartan, u istim količinama.

U studiji posebno dizajniranoj da proceni učestalost kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom u odnosu na pacijente na terapiji ACE inhibitorima, učestalost kašlja prijavljena od strane pacijenata koji su uzimali losartan ili hidrohlortiazid je bila slična i značajno manja u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji ACE inhibitorom. Dodatno, u ukupnoj analizi 16 dvostruko slepih kliničkih studija sa 4131 pacijenta, učestalost spontano prijavljenog kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom bila je slična (3,1%) onoj kod pacijenata koji su primali placebo (2,6%) ili hidrohlortiazid (4,1%), dok je učestalost sa ACE inhibitorima bila 8,8%.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i sa proteinurijom koji nemaju dijabetes, primena losartan-kalijuma značajno smanjuje proteinuriju, frakcionu ekskreciju albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne filtracije i smanjuje frakciju filtracije. Uopšteno, losartan dovodi do smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu (obično ˂ 0,4 mg/dL), koje je bilo perzistentno tokom hronične terapije.

Losartan nema dejstvo na autonomne reflekse niti dugotrajno dejstvo na noradrenalin u plazmi.

Kod pacijenata sa insuficijencijom leve komore, doze losartana od 25 mg i 50 mg su ispoljile pozitivna hemodinamska i neurohormonalna dejstva koja karakterišu povećanje srčanog indeksa i smanjenje plućnog kapilarnog wedge pritiska, sistemskog vaskularnog otpora, srednjeg sistemskog artrerijskog pritiska i srčane frekvence, kao i smanjenje koncentracije aldosterona i noradrenalina u cirkulaciji. Pojava hipotenzije je bila dozno-zavisna kod ovih pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Studije kod pacijenata sa hipertenzijom

U kontrolisanim kliničkim studijama, primena losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenje krvnog pritiska 24 sata nakon primene doze u odnosu na merenja 5-6 sati nakon primene doze, pokazala su da sesniženje krvnog pritiska održava tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam bio je zadržan. Sniženje arterijskog pritiska na kraju intervala doziranja bilo je70-80% dejstva zabeleženog5-6 sati nakon primene doze.

Obustava losartana kod pacijenata sa hipertenzijom nije dovela do naglog porasta krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos izraženom sniženju krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu frekvencu.

Losartan je podjednako efektivan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih (mlađih od 65 godina) i starijih pacijenata sa hipertenzijom.

Studija LIFE

Studija LIFE (engl. Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) bila je randomizovana, trostruko-slepa, aktivno kontrolisana studija u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenata sa hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom leve komore, starosti od 55 do 80 godina. Pacijenti su randomizovani u dve grupe, da primaju losartanu dozi od50 mg jednom dnevno ili atenolol u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih nije postignuta ciljna vrednost krvnog pritiska (< 140/90 mmHg), prvo je dodat hidrohlortiazid (12,5 mg), a potom, ukoliko je bilo potrebno, povećana je doza losartana ili atenolola na 100 mg jednom dnevno. Drugi antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II i beta-blokatora, dodavani su ukoliko je to bilo potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost krvnogpritiska.

Srednje vreme praćenja pacijenata iznosilo je 4,8 godina.

Primarni parametar praćenja (engl. primary endpoint) je bio kombinovano određivanje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, mereno kroz smanjenje kombinovane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno smanjen do sličnih vrednosti u obe grupe. Terapija losartanom dovela je do smanjenja rizika za 13,0% (p= 0,021; 95% CI 0,77-0,98) u poređenju sa atenololom kod pacijenata koji su dostigli primarni parametar praćenja. Ovo se uglavnom moglo pripisati smanjenju učestalosti moždanog udara. Terapija losartanom smanjila je rizik od moždanog udara za 25% u odnosu na atenolol (p = 0,001; 95% CI 0,63-0,89). Stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda se nisu značajno razlikovale između terapijskih grupa.

Uticaj rasne pripadnosti

U studiji LIFE, pacijenti crne rase koji su bili na terapiji losartanom, imali su veći rizik od primarnog kombinovanog parametra praćenja, tj. kardiovaskularnog događaja (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt), a posebno moždanog udara, u odnosu na pacijente crne rase koji su bili na terapiji atenololom. Zbog toga se rezultati dobijeni poređenjem losartana i atenolola u LIFE studiji, koji se odnose na kardiovaskularni morbiditet/mortalitet ne odnose na pacijente crne rase sa hipertenzijom i hipertrofijom leve komore.

RENAAL studija

Studija RENAAL (engl. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) bila je kontrolisana klinička studija sprovedena u više centara širom sveta sa 1513 pacijenata sa dijabetesomtip 2 i proteinurijom, sa ili bez hipertenzije. Ukupno 751 pacijent je bio na terapijilosartanom.

Cilj studije je bio da se, pored koristi od sniženja krvnog pritiska, pokaže nefroprotektivno dejstvo losartan-kalijuma.

Pacijenti sa proteinurijom i vrednostima kreatinina u serumu između 1,3 i 3,0 mg/dL, randomizovani su u dve grupe: jedna grupa je primala losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (doza je titrirana po potrebi, da bi se postiglo antihipertenzivno dejstvo), a druga grupa je dobijala placebo; pacijenti iz obe grupe su primali i standardnu antihipertenzivnu terapiju, osim ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II.

Istraživači su dobili instrukcije da titriraju ispitivani lek do 100 mg na dan po potrebi; 72% pacijenata je dozu od 100 mg dobijalo veći deo vremena trajanja studije. U obe grupe je bila dozvoljena primena drugih antihipertenziva po potrebi, kao dodatne terapije (diuretici, antagonisti kalcijuma, alfa- i beta-blokatori, kao i antihipertenzivi sa centralnim dejstvom). Pacijenti su praćeni u periodu od maksimalno 4,6 godina (3,4 godine u proseku). Primarni parametar praćenja studije bio je kombinovani i obuhvatao je udvostručavanje vrednosti kreatinina u serumu, terminalni stadijum bubrežne insuficijencije (potreba za dijalizom ili transplantacija) ili smrt.

Rezultati studije su pokazali da je terapija losartanom (327 događaja) u odnosu na placebo (359 događaja) dovela do smanjenja rizika od 16,1% (p=0,022) u broju pacijenata kod kojih je došlo do primarnog kombinovanog parametra praćenja ishoda. Rezultati su takođe pokazali značajno smanjenje rizika u grupi pacijenata lečenih losartanom za sledeće individualne i kombinovane komponente primarnog parametra praćenja ishoda: smanjenje rizika od udvostručavanja vrednosti kreatinina u serumu za 25,3% (p=0,006); smanjenje rizika od terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije za 28,6% (p=0,002); smanjenje rizika od terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije ili smrti za 19,9% (p=0,009); smanjenje rizika od udvostručavanja vrednosti kreatinina u serumu ili terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije za 21% (p=0,01). Stopa mortaliteta usled bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između dve grupe pacijenata. U ovoj studiji pacijenti su generalno dobro podnosili primenu losartana, što potvrđuje činjenica da se stopa prekida terapije usled neželjenih reakcija u ovoj grupi nije značajno razlikovala u odnosu na grupu koja je primala placebo.

HEAAL Studija

HEAAL Studija (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) bila je kontrolisana klinička studija sprovedena u više centara širom sveta sa 3834 pacijenta uzrasta od 18 do 98 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) koji nisu podnosili terapiju ACE inhibitorima. Pacijenti su randomizovani u dve grupe i primali su losartan u dozi od 50 mg ili 150 mg jednom dnevno, pored ostaleantihipertenzivneterapije, isključujućiACE inhibitore.

Pacijenti su praćeni duže od 4 godine (medijana 4,7 godina). Primarni parametar praćenja bio je zbirni parametar koji je obuhvatao smrt usled bilo kog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije.

Rezultati su pokazali da je terapija losartanomu dozi od 150 mg (828 događaja) u odnosu na dozu od 50 mg (889 događaja) dovela do smanjenja rizika od 10,1% (p=0,027, 95% CI 0,82-0,99) u broju pacijenata koji su dostigli primarni kombinovani parametar praćenja. Ovo se uglavnom odnosilo na smanjenje incidence hospitalizacija zbog srčane insuficijencije. Terapija losartanom u dozi od 150 mg smanjila je rizik od hospitalizacija usled srčane insuficijencije za 13,5% u odnosu na primenu doze od50 mg losartana (p=0,025; 95% CI 0,76-0,98). Stopa smrtnosti usled bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između ove dve grupe. U grupi pacijenata koji su primali 150 mg losartana češće su se javljali oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija i hiperkalemija, u odnosu na grupu pacijenata koji su primali 50 mg losartana, ali pojava ovih neželjenih događaja nije dovela do značajno češće obustave terapije u grupi koja je primala 150 mg losartana.

ELITE I i ELITE II studije

U studiji ELITE koja je trajala 48 nedelja i obuhvatila 722 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV), nisu zabeležene razlike između pacijenata koji su primali losartan u odnosu na pacijente koji su primali kaptopril, u pogledu primarnog parametra praćenja koji je obuhvatio dugotrajne promene funkcije bubrega. Zapažanja iz ELITE I studije, da losartan u odnosu na kaptopril smanjuje rizik od smrtnog ishoda, nisu potvrđena u naknadno sprovedenoj ELITE II studiji, što je objašnjeno u nastavku teksta.

U studiji ELITE II poređeni su losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (početna doza 12,5 mg, povećana na 25 mg i potom do50 mg jednom dnevno) i kaptopril u dozi od 50 mg tri puta dnevno (početna doza 12,5 mg, povećana na 25 mg i potom na 50 mg tri puta dnevno). Primarni parametar praćenja ove prospektivne studije bio je smrtni ishod usled bilo koguzroka.

U ovoj studiji praćena su 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II IV) tokom perioda od skoro dve godine (medijana 1,5 godina) kako bi se utvrdilo da li je losartan superioran u odnosu na kaptopril u smanjenju smrtnog ishoda usled bilo kog uzroka. Primarni parametar praćenja nije pokazao statistički značajnu razliku između losartana i kaptoprila u smanjenju rizika od smrtnog ishoda usled bilo kog uzroka.

U obe komparativne (ne placebom kontrolisane) studije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, podnošljivost losartana je bila bolja u odnosu na podnošljivost kaptoprila, na šta ukazuje značajno manja stopa obustave terapije zbog neželjenih reakcija i značajno manja učestalost kašlja.

U studiji ELITE II zabeležena je povećana smrtnost u maloj podgrupi pacijenata (22% od ukupnog broja pacijenata sa srčanom insuficijencijom) koji su na početku ispitivanja uzimalibeta-blokatore.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitana je kombinacija ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II.

ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajno korisno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana da proceni korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji od ACE inhibitora ili blokatora receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta prevremeno zbogpovećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numeričkiučestaliji u grupikoja je primala aliskiren nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) bili su češće prijavljeni u grupi koja je primala aliskiren u odnosu na placebo grupu.

Pedijatrijska populacija

Hipertenzija u pedijatrijskoj populaciji

Antihipertenzivno dejstvo losartana utvrđeno je u kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 16 godina sa telesnom masom > 20 kg i brzinom glomerularne filtracije > 30 mL/min/1,73m2. Pacijenti telesne mase između 20 kgi 50 kg primali su 2,5 mg ili25 mgili 50 mg losartana dnevno, dok su pacijenti telesne mase > 50 kg primali 5 mg ili 50 mg ili 100 mg losartana dnevno. Na kraju treće nedelje, primena losartana jednom dnevno snizila je vrednosti krvnog pritiska na dozno-zavisan način.

Uopšteno, postojao je dozno-zavisni terapijski odgovor. Povezanost između doze i terapijskog odgovora bila je očigledna pri poređenju grupa sa manjim dozama u odnosu na grupu sa srednjim dozama (period I: -6,2 mmHg u poređenju sa -11,65 mmHg), ali je bila smanjena pri poređenju grupa sa srednjim dozama u odnosu na grupu sa velikim dozama (period I: -11,65 mmHg u poređenju sa -12,21 mmHg). Najmanje doze primenjene u studiji, 2,5 mg i 5 mg (koje odgovaraju prosečnoj dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg) nisu pokazale konzistentnu antihipertenzivnu efikasnost.

Ovi rezultati su potvrđeni u drugoj fazi studije, kada su pacijenti, nakon tri nedelje terapije, randomizovani u dve grupe - jedna je nastavila da prima losartan, a druga grupa placebo. Razlike u porastu vrednosti krvnog pritiska u odnosu na placebo bile su najizraženije kod pacijenata koji su primali srednju dozu losartana (6,70 mmHg za srednju dozu u poređenju sa 5,38 mmHg za veliku dozu). Povećanje najnižih vrednosti(„trough“) dijastolnog krvnog pritiska bilo je isto kod pacijenata koji su primali placebo i pacijenata koji su primali

najmanju dozu losartana, što takođe ukazuje da ove niske doze losartana nemaju značajno antihipertenzivno dejstvo.

Nije ispitan uticaj dugotrajne primene losartana na rast, pubertet i opšti razvoj dece. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost antihipertenzivne terapije losartanom u detinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

U 12-nedeljnoj kliničkoj studiji sa placebom i aktivnom kontrolom (amlodipin), koja je sprovedena kod hipertenzivne (N = 60) i normotenzivne (N = 246) dece sa proteinurijom, ispitano je dejstvo losartana na proteinuriju. Proteinurija je definisana kao odnos proteina u urinu i kreatinina ≥ 0,3. Pacijenti sa hipertenzijom (uzrasta od 6 do 18 godina) randomizovani su u grupe, koje su primale losartan (N=30), odnosno amlodipin (N=30). Normotenzivni pacijenti (uzrasta od 1 do 18 godina) su randomizovani u grupe koje su primale losartan (N=122) ili placebo (N=124). Losartan je primenjen u dozama od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksimalne doze od 100 mg dnevno). Amlodipin je primenjen u dozama od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg dnevno).

Nakon 12 nedelja terapije, kod pacijenata koji su primali losartan došlo je do statistički značajnog smanjenja vrednosti proteinurije u odnosu na početne vrednosti, za 36%, odnosno povećanja od 1% u placebo/amlodipin grupi (p ≤ 0,001). Kod pacijenata sa hipertenzijom koji su primali losartan, vrednosti proteinurije u odnosu na početne vrednosti su se smanjile za 41,5% (95% CI -29,9; -51,1), dok su se u grupi koja je primala amlodipin povećale za 2,4% (95% CI -22,2; 14,1). Sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bilo je veće u grupi koja je primala losartan (-5,5/-3,8 mmHg), u odnosu na grupu koja je primala amlodipin (-0,1/+0,8 mmHg). Kod normotenzivne dece je takođe zabeleženo malo sniženje krvnogpritiska u grupi koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg), u odnosu na placebo. Nije zabeležena značajna povezanost između smanjenja proteinurije i krvnog pritiska, mada je moguće da je sniženje krvnog pritiska, barem delimično, doprinelo smanjenju proteinurije kod pacijenata koji su bili na terapijilosartanom.

Dugotrajna dejstva losartana kod dece sa proteinurijom ispitana su tokom perioda do tri godine u bezbednosnoj fazi otvorenog dizajna, koja je predstavljala produžetak iste studije, u koju su pozvani svi pacijenti koji su završili 12-nedeljnu osnovnu studiju. Ukupno 268 pacijenata je uključeno u ovu produženu fazu ispitivanja otvorenog dizajna i ponovo randomizovano da prima losartan (N=134) ili enalapril (N=134); 109 pacijenata je praćeno u periodu ≥ 3 godine (unapred je definisano da se studija završi kada ≥ 100 pacijenata završi 3 godine praćenja u periodu produžetka). Losartan i enalapril su, u zavisnosti od procene istraživača, primenjeni u rasponu doza od 0,30 do 4,42 mg/kg dnevno, odnosno 0,02 do 1,13 mg/kg dnevno. Kod većine pacijenata u ovoj produženoj fazi studije, nisu prekoračene maksimalne dnevne doze od 50 mg dnevno (za pacijentetelesne mase< 50 kg), odnosno 100 mg dnevno (za pacijentetelesne mase> 50 kg).

Uopšteno, rezultati ove produžene bezbednosne faze su pokazali da se losartan dobro podnosi i dovodi do stabilnog smanjenja vrednosti proteinurije bez značajnog uticaja na brzinu glomerularne filtracije (GFR) tokom 3 godine. Kod normotenzivnih pacijenata (n=205), enalapril je imao numerički veće dejstvo na proteinuriju u odnosu na losartan (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) naspram-16,6% (95% CI -34,9; 6,8)), kao i na GFR (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) naspram -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) mL/min/1,73m2). Kod pacijenata sa hipertenzijom(n=49), losartan je imao numerički veće dejstvo na proteinuriju (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) naspram -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) i GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) naspram -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) mL/min/1,73 m2).

Kliničko ispitivanje raspona doze leka otvorenog dizajna sprovedeno je u cilju procene bezbednosti i efikasnosti losartana kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 6 meseci do 6 godina. Ukupno 101 pacijent je randomizovan da primi jednu od tri različite početne doze losartana: malu dozu od 0,1 mg/kg/dan (N=33), srednju dozu od 0,3 mg/kg/dan (N=34) ili veliku dozu od 0,7 mg/kg/dan (N=34). Od ukupnog broja ispitanika, 27 su bila odojčad, odnosno kako je definisano, deca uzrasta od 6 meseci do 23 meseca. Doza ispitivanog leka se postepeno povećavala u trećoj, šestoj i devetoj nedelji kod pacijenata kod kojih nije postignuta ciljna vrednost krvnog pritiska, a koji još uvek nisu primili maksimalnu dozu (1,4 mg/ kg/dan, a da ne prelazi 100 mg/dan) losartana.

Od 99 pacijenata koji su dobijali ispitivani lek, 90 (90,9%) pacijenata je nastavilo učešće u produžetku studije, pri čemu su praćeni svaka 3 meseca. Srednje trajanje terapije bilo je 264 dana. Dakle, prosečno sniženje vrednosti krvnog pritiska sa početnih vrednosti je bilo slično u svim terapijskim grupama (promena vrednosti sistolnog krvnog pritiska od početnih vrednosti do 3. nedelje bila je -7,3; -7,6 i -6,7 mmHg u

grupama sa malom, srednjom, odnosno velikom dozom; smanjenje vrednosti dijastolnog krvnog pritiska od početnih vrednosti do 3. nedelje je iznosilo -8,2; -5,1 i 6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom, odnosno velikom dozom); međutim, nije bilo statistički značajnog dozno-zavisnog terapijskog odgovora u pogledu vrednostisistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.

U dozama do 1,4 mg/kg, losartan se posle 12 nedelja terapije, uopšteno dobro podnosio kod dece sa hipertenzijom uzrasta od 6 meseci do 6 godina. Ukupan bezbednosni profil leka je bio sličan u svim terapijskimgrupama.

Nakon oralne primene, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaza, pri čemu nastaje aktivni karboksikiselinski metabolit, kao i drugi neaktivni metaboliti. Sistemska bioraspoloživost losartana iz tableta je približno 33%. Srednje maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu, nakon 1 sat, odnosno nakon 3-4 sata.

Distribucija

Losartan i njegov aktivni metabolit se u visokom procentu (≥ 99%) vezuju za proteine plazme, prevashodno albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litra.

Biotransformacija

Oko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primene radioaktivno obeleženog 14C losartan-kalijuma, radioaktivnost u plazmi prvenstveno se pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna konverzija losartana u aktivni metabolit zabeležena jekod oko1% ispitanika. Pored aktivnog, stvaraju se i neaktivni metaboliti.

Eliminacija

Plazma klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iznosi oko 600 mL/min, odnosno 50 mL/min. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 mL/min, odnosno 26 mL/min. Nakon oralne primene losartana, oko 4% unete doze izlučuje se nepromenjeno putem urina, dok se oko 6% doze izlučuje putem urina kao aktivni metabolit. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna pri oralnoj primeni losartan-kalijuma u dozama do 200 mg.

Nakon oralne primene, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Pri primeni doze od 100 mg jednom dnevno, ne dolazi do značajne akumulacija losartana niti njegovog aktivnog metabolita u plazmi.

Losartan i njegovi metaboliti eliminišu se i bilijarnom i urinarnom ekskrecijom. Nakon oralne/intravenske primene losartana obeleženog radioaktivnim izotopom 14C kod osoba muškog pola, oko 35%/43% radioaktivnosti se detektuje u urinu, a 58%/50% u fecesu.

Posebnepopulacijepacijenata

Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi ne razlikuju se značajano kod starijih u odnosu na mlađe pacijentesa hipertenzijom.

Koncentracije losartana u plazmi kod žena sa hipertenzijom su bile i do dva puta veće u odnosu na muškarce, dok se koncentracije aktivnog metabolita nisu značajno razlikovale.

Nakon oralne primene kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre prouzrokovanom alkoholom, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće u odnosu na mlade dobrovoljce muškog pola (videti odeljke4.2 i 4.4).

Ne dolazi do promene koncentracije losartana u plazmi kod pacijenata sa klirensom kreatinina preko 10 mL/min. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, površina ispod krive (PIK) losartana je približno dva puta veća kod pacijenata na hemodijalizi. Nema promena u koncentracijama aktivnog metabolita u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcijebubrega i pacijenata na hemodijalizi.

Ni losartan ni njegov aktivni metabolit se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata

Farmakokinetika losartana ispitana je kod 50 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od > 1 mesec do < 16 godina, nakon oralne primene losartana u dozi od približno 0,54 do 0,77 mg/kg jednom dnevno (prosečne doze).

Rezultati su pokazali da u svim uzrasnim grupama dolazi do formiranja aktivnog metabolita losartana. Farmakokinetički parametri losartana nakon oralne primene su bili približno slični kod odojčadi i male dece, dece predškolskog i školskog uzrasta i adolescenata. Farmakokinetički parametri metabolita su se razlikovali u većoj meri između starosnih grupa. Ove razlike su bile statistički značajne pri poređenju dece predškolskog uzrasta sa adolescentima. Izloženost leku kod odojčadi i male dece jebila srazmerno visoka.

Pretklinički podaci dobijeni iz konvencionalnih studija opšte farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U studijama toksičnosti ponovljenih doza, primena losartana je dovela do smanjenja parametara crvenih krvnih ćelija (broj eritrocita, vrednosti hemoglobina i hematokrita), povećanja koncentracije azota iz uree u serumu i povremenog povećanja koncentracije kreatinina u serumu, smanjenja mase srca (bez odgovarajućih histoloških promena) i gastrointestinalnih promena (lezije mukozne membrane, ulceracije, erozije, hemoragije). Kao i za ostale supstance koje direktno deluju na renin-angiotenzin sistem, i za losartan je pokazano da ispoljava negativan uticaj na kasni fetalni razvoj, dovodeći do fetalne smrti i malformacija.

Jezgrofilm tablete: Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni, delimično preželatinizovani; Natrijum-skrobglikolat;

Magnezijum-stearat.

Obloga filmtablete: Opadry white, sastav:

Hidroksipropilceluloza; Hipromeloza;

Titan-dioksid.

Unutrašnje pakovanje jeblister (Al/PVC-PVC/PVdC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.