Lonsurf® 15mg+6.14mg film tableta

Kolorektalnikarcinom

Lek Lonsurf je indikovan kao monoterapija odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji su prethodno lečeni ili nisu kandidati za lečenje, raspoloživim terapijama koje uključuju hemioterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu iirinotekanu, anti-VEGF ianti-EGFR lekove.

Karcinom želuca

Lek Lonsurf je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji su prethodno lečeni sa najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest (videti odeljak 5.1).

1 od 24

LekLonsurf treba da propisujesamolekar kojiima iskustvou primeniterapijeza lečenjekarcinoma.

Doziranje

Preporučena početna doza leka Lonsurf kod odraslih pacijenata je 35 mg/m2/doza, primenjena oralno, dva puta dnevno, od prvog (1.) do petog (5.) dana, i od osmog (8.) do dvanaestog (12.) dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije, sve dok se uočava korist terapije ili sve dok ne dođe do razvoja neprihvatljive toksičnosti (videtiodeljak4.4).

Doza se izračunava na osnovu površinetela pacijenta (BSA) (videtiTabelu 1). Doza nesme da bude veća od 80 mg/doza.

U slučaju da pacijent propusti da uzme dozu leka, ili odloži njeno uzimanje, ne sme da uzme dodatnu dozu da binadoknadiopropuštenu.

Tabela1 – Izračunavanje početne doze naosnovupovršine telapacijenta(BSA)

Preporučeno prilagođavanje doze

Može biti potrebno da se uradi prilagođavanje doze leka na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti.

Doza može da se smanji maksimalno 3 puta, do minimalne doze od 20 mg/m2 dva puta dnevno. Povećanje doze nije dozvoljenonakon njenog smanjivanja.

U slučaju razvoja hematološke i/ili nehematološke toksičnosti, pacijenti treba da slede kriterijume za prekid i nastavljanje terapije i smanjivanjedoze koji su navedeni u Tabelama 2, 3 i 4.

Tabela2: Kriterijumi za prekid i nastavljanje terapije u slučaju hematološke toksičnosti povezane sa mijelosupresijom

aKriterijumi za nastavljanje terapije se primenjuju na početku svakog narednog terapijskog ciklusa, kod svih pacijenata, bez obzira da li je prethodno prekinuta terapija kod datog pacijenta.

2 od 24

Tabela 3: Preporučene modifikacije doze leka Lonsurf u slučaju hematoloških i nehematoloških neželjenih reakcija

*Uobičajeniterminološki kriterijumi za neželjene događaje.

Tabela 4: Smanjivanje doze na osnovu površine tela pacijenta (BSA)

aKod ukupne dnevne doze od 50 mg, pacijenti treba da uzimaju jednu tabletu od 20 mg/8,19 mgujutru, i dve tablete od 15 mg/6,14 mguveče.

3 od 24

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Blago (CLCR od 60 do 89 mL/min) ili umereno (CLCR od 30 do 59 mL/min) oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze leka kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (CLCR od 15 mL/min do 29 mL/min)

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučena je početna doza od 20 mg/m2 primenjena dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2). Dozvoljeno je jedno smanjenje doze na minimalnu dozu od 15 mg/m2 primenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti leka (videti Tabelu 5). Povećanje doze nije dozvoljeno nakon što je smanjena.

U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod pacijenata potrebno je pratiti kriterijume za privremeni prekid primene, nastavak primene i kriterijum za smanjenje doze navedene u Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5.

Tabela 5. – Početna doza i smanjenje doze leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega prema površini tela(PT)

aKod ukupne dnevne doze od 50 mg, pacijenti treba da uzimaju jednu tabletu od 20 mg/8,19 mgujutru, i dve tablete od 15 mg/6,14 mguveče.

Terminalni stadijum oštećenja funkcije bubrega (CLCR manji od 15 mL/min ili neophodna dijaliza) Ne preporučuje se primena leka kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega, usled nedostatka podataka u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

4 od 24

Blago oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze leka kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Umereno do teško oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primena leka kod pacijenata sa osnovnim umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti grupe C i D Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI], definisana ukupnim bilirubinom > 1,5 x ULN), pošto je povećana incidenca 3. i 4. stepena hiperbilirubinemije kod pacijenata sa osnovnimumerenim oštećenjem funkcije jetre, mada je ovo zasnovano na veoma organičenimpodacima (videtiodeljke4.4 i5.2).

Primena kod starijih pacijenata

Ne zahteva se prilagođavanje početne doze leka kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Podaci o efikasnosti i bezbednosti leka kod pacijenata iznad 75 godina starosti su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji odgovarajuća primena leka Lonsurf u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog kolorektalnog karcinoma i metastatskog karcinoma želuca.

Rasa

Ne zahteva se prilagođavanje početne doze leka na osnovu rase pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2). Na raspolaganju su ograničeni podaci o primeni leka Lonsurf kod pacijenata crne/afričko-američke rase, ali ne postoji biološko obrazloženje na osnovu koga bi mogle da se očekuju razlike između ovih podgrupa i ukupne populacije.

Način primene

Lek Lonsurf je lek za oralnu upotrebu. Tablete treba uzeti sa čašom vode, a u vremenu od jednog sata nakon završetka jutarnjeg i večernjeg obroka.

Preosetljivost na aktivnesupstance, ili na bilokoju odpomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Supresija koštanesrži

Lek Lonsurf je uzrokovao povećanje incidence mijelosupresije, uključujući anemiju, neutropeniju, leukopeniju itrombocitopeniju.

Pre započinjanja terapije mora da se uradi kompletna krvna slika, a treba je i, po potrebi, ponoviti radi praćenja toksičnosti, a minimalnoprepočetka svakogterapijskogciklusa.

Terapija ne sme da se započinje ako je apsolutni broj neutrofila < 1,5 x 109/L, ako je broj trombocita < 75 x 109/L ili ako kod pacijenta postoji nerešena, klinički relevantna, nehematološka toksičnost Gradusa 3 ili 4 koja potiče iz prethodnihterapija.

Nakon terapije lekomLonsurf zabeležene su ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.8). Budući da je većina ovih infekcija zabeležena u sklopu supresije koštane srži, potrebno je da se pažljivo prati stanje pacijenta i da se, ako je to klinički indikovano, primene odgovarajuće mere, poput davanja antimikrobnih lekova i faktora stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). U RECOURSE i TAGS studijama, 9,4%, odnosno 17,3% pacijenata u grupikoja jeprimala lekLonsurf su dobijaliG-CSF, uglavnomu terapijskesvrhe.

5 od 24

Gastrointestinalna toksičnost

Lek Lonsurf je doveo do povećane incidence gastrointestinalne toksičnosti, uključujući mučninu, povraćanje idijareju.

Potrebno je da se pažljivo prate pacijenti sa mučninom, povraćanjem, dijarejom i drugim manifestacijama gastrointestinalne toksičnosti i, ako je to klinički indikovano, pacijentu treba datiantiemetike, antidijaroike, i primeniti druge mere, poput nadoknade tečnosti i elektrolita. Ako je to potrebno, treba uraditi modifikaciju doze(odlaganjeuzimanja i/ilismanjivanje doze) (videti odeljak4.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Primena leka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR manji od 15 mL/min ili kada je neophodna dijaliza) zato što lek Lonsurf nije ispitivan kod ovih pacijenata (videtiodeljak5.2).

Globalna incidenca neželjenih događaja je slična kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min), blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR od 60 do 89 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR od 30 do 59 mL/min). Međutim, incidenca ozbiljnih, teških neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovodile do modifikacije doze imaju tendenciju rasta sa rastom ozbiljnosti oštećenja funkcije bubrega. Pored toga, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočena je veća izloženost trifluridinu i tipiracil-hidrohloridu nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ili kodpacijenata sa blagimoštećenjemfunkcijebubrega (videti odeljak5.2).

Pacijenti sa teškim oštećenjem fukcije bubrega (CLCR = 15 do 29 mL/min) i prilagođenom početnom dozom od 20 mg/m2 primenjenom dva puta dnevno imali su bezbednosni profil koji je u skladu sa bezbednosnim profilom Lonsurfa kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega. Njihova izloženost trifluridinu bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, a njihova je izloženost tipiracil-hidrohloridu povećana u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, blagim i umerenim oštećenjem fukcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega na terapiji lekom Lonsurf, i češće praćenje pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog moguće hematološke toksičnosti.

Oštećenjefunkcijejetre

Primena leka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa osnovnim umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti grupe C i D Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]), definisani ukupnim bilirubinom > 1,5 x ULN), s obzirom da je povećana incidenca 3. i 4. stepena hiperbilirubinemije primećena kod pacijenata sa osnovnim umerenim oštećenjem funkcije jetre, iako se ovo zasniva na veoma ograničenim podacima) (videtiodeljak5.2).

Proteinurija

Pre započinjanja, kao i tokom trajanja terapije, preporučuje se praćenje proteinurije pomoću odgovarajuće metode(tračica koja seuroniu čašusa urinom) (videtiodeljak4.8).

Intolerancija na laktozu

Lek Lonsurf sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkomlaktaze, ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom, nesmeju koristitiovajlek.

6 od 24

In vitro studije ukazuju da trifluridin, tipiracil-hidrohlorid i 5-[trifluorometil] uracil (FTY), ne inhibiraju aktivnost izoformi humanog citohroma P450 (CYP). In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracil-hidrohloridiFTYneispoljavaju induktivniefekat na izoforme humanogCYP enzima (videtiodeljak5.2).

In vitro studije ukazuju da je trifluridin supstrat za nukleozidne transportere CNT1, ENT1 i ENT2. Stoga se zahteva oprez kada se primenjuju lekovi koji stupaju u interakcije sa ovim transporterima. Tipiracil-hidrohlorid je supstrat za OCT2 i MATE1 i stoga, je moguće da dođe do povećanja koncentracije kada se lek Lonsurf primenjuje istovremeno sa inhibitorima OCT2 i MATE1.

Zahteva se oprez kada se daju lekovi koji su supstrati za humanu timidin kinazu, kao što je to zidovudin. Ako se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa lekom Lonsurf, mogu da se takmiče sa efektorom, trifluridinom, za aktivaciju preko timidin kinaze. Stoga, ako se primenjuju antivirusni lekovi koji su supstrati za humanu timidin kinazu, potrebno je praćenje zbog mogućeg smanjenja efikasnosti antiviruisnih lekova, a treba razmotriti i prelazak na terapiju nekim drugim antivirusnim lekovima koji nisu supstrati za humanu timidin kinazu, kao što su to, na primer, lamivudin, didanozin i abakavir (videti odeljak 5.1).

Nije poznato da li lek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih kontraceptiva. Stoga, žene koje koriste hormonske kontraceptive, takođe treba da primenjuju i neku od metoda barijerne kontracepcije.

Ženeu reproduktivnomperiodu / Kontracepcija kod muškaraca ižena

Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja na životinjama, trifluridin može da dovede do oštećenja fetusa kada se daje trudnicama. Žene treba savetovati da izbegnu trudnoću tokom terapije lekom Lonsurf, kao i u periodu do 6 meseci nakon prestanka terapije. Stoga, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokomterapije lekomLonsurf, kao i u periodu do6 meseci nakon prestanka terapije. Trenutno nije poznato da li lek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih kontraceptiva, tako da žene koje koriste hormonske kontraceptive takođe treba da primenjuju i neku od metoda barijerne kontracepcije. Muškarci, čije su partnerke u reproduktivnom periodu, takođe treba da primenjuju efikasnu kontracepciju tokomterapije, kaoiu periodu do6 meseci nakonprestanka terapije.

Trudnoća

Na raspolaganju nema podataka o primeni leka Lonsurf kod trudnica. Na osnovu mehanizma dejstva, pretpostavlja se da trifluridin dovodi do kongenitalnih malformacija kada se primenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Lonsurf ne treba primenjivatitokomtrudnoće osimakokliničkostanježenezahteva lečenje ovimlekom.

Dojenje

Nijepoznato da lise lek Lonsurf, ili njegovi metaboliti, izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se trifluridin, tipiracil-hidrohlorid i/ili njihovi metaboliti, izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može da se isključi rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti za vreme terapije lekom Lonsurf.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o uticaju leka Lonsurf na plodnost kod ljudi. Rezultati dobijeni iz ispitivanja na životinjama nisu pokazalida postojiuticajleka Lonsurf na plodnost mužjaka iliženki(videti odeljak5.3).

7 od 24

Lek Lonsurf ima mali uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom primene ovog leka može da dođe do pojave zamora, vrtoglavice, ili malaksalost (videti odeljak4.8).

Sažetakbezbednosnogprofila

Najozbiljnije neželjene reakcije na lek koje su uočene kodpacijenata kojisu primali lekLonsurf su supresija koštanesržiigastrointestinalna toksičnost (videtiodeljak4.4).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek (≥ 30%) kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf su neutropenija (53% [34% ≥ Gradus 3]), mučnina (34% [1% ≥ Gradus 3]), zamor (32% [4% ≥ Gradus 3]), anemija (32% [12% ≥ Gradus 3]).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije (≥ 2%) na lek kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf, a koje su zahtevale prekid terapije, smanjivanje doze leka, odlaganje doze ili prekid doziranja, bile su neutropenija, anemija, leukopenija, zamor, trombocitopenija, mučnina i dijareja.

Tabelarniprikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 6 su prikazane neželjene reakcije na lek zabeležene kod 533 lečenih pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali lek Lonsurf, u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (RECOURSE) i kod 335 lečenih pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (TAGS). Ove neželjene reakcije su klasifikovane prema klasama sistema organa (SOC), a za opis određene neželjene reakcije na lek i njenih sinonima i srodnih stanja, koristio se odgovarajući termin iz Medicinskog rečnika za regulatorne poslove (engl. Medical Dictionary for Regulatory, MedDRA).

Neželjena dejstva su grupisana na osnovu njihove učestalosti ispoljavanja. Prema učestalosti ispoljavanja, neželjena dejstva se dele na sledeće grupe: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); i povremena (≥ 1/1000 do< 1/100).

Uokviru svakegrupeučestalosti, neželjena dejstva supoređana poredosledu odtežihka lakšim.

Tabela6 - Neželjene reakcije nalekzabeležene ukliničkimstudijama kodpacijenata kojisudobijali lekLonsurf

8 od 24

9 od 24

10 od 24

a. Različiti preporučeni MedDRA termini, za koje se smatralo da su klinički slični, objedinjeni su jednim zajedničkim terminom.

b. Zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom. c. Sindrom šaka-stopalo.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starosti 65 godina i više, koji su primali lek Lonsurf, zabeležena je povećana incidenca sledećih neželjenih događaja u odnosu na pacijente mlađe od65 godina:

- metastatski kolorektalni karcinom (RECOURSE): neutropenija Gradusa 3 ili 4 (48% u odnosu na 30%), anemija Gradusa 3 (26% u odnosu na 12%), leukopenija Gradusa 3 ili 4 (26% u odnosu na 18%), i trombocitopenija Gradusa 3 ili 4 (9% u odnosu na 2%),

- metastatski karcinom želuca (TAGS): smanjenje broja neutrofila Gradusa 3 ili 4 (17% u odnosu na 6,6%), smanjenje apetita (37,3% u odnosu na 31,9%), astenija (22,2% u odnosu na 17,0%) i stomatitis (7,2% u odnosu na 2,2%).

Infekcije

U kliničkim studijama faze III, infekcije povezane sa primenjenom terapijom pojavljivale su se češće kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf (5,8%) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (1,8%).

Proteinurija

11 od 24

Proteinurija povezana sa primenjenom terapijom pojavljivala se češće kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf (1,8%) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (0,9%), a, u svim slučajevima, proteinurija je, prema težini, bila Gradusa 1 ili 2 (videti odeljak 4.4).

Radioterapija

U kliničkom ispitivanju RECOURSE, kod pacijenata koji su prethodno lečeniradioterapijom, u poređenju sa pacijentima koji nisu lečeni radioterapijom, zabeležena je malo veća incidenca ukupnih hematoloških neželjenih reakcija i neželjenih reakcija povezanih sa mijelosupresijom (54,6% u poređenju sa 49,2%). Naročito, febrilna neutropenija je bila češća kod pacijenata koji su dobijali lek Lonsurf, a koji su prethodno primali radioterapiju, u poređenju sa pacijentima koji je nisu primali.

Postmarketinško iskustvo kod pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim ili rekurentnim kolorektalnim karcinomom

Nakon puštanja leka u promet, zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Najveća doza leka Lonsurf primenjena u kliničkimstudijama bila je180 mg/m2 dnevno.

Neželjene reakcije na lek povezane sa predoziranjem bile su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom leka.

Komplikacija predoziranja koja seprimarno očekujeje supresija koštanesrži.

Ne postoji poznati antidot za predoziranje lekom Lonsurf.

Medicinsko lečenje predoziranja treba da uključuje uobičajene terapijske i suportivne mere lečenja koje su usmerene na korekciju postojećih kliničkih manifestacija i sprečavanje njihovih mogućih komplikacija.

Farmakoterapijskagrupa: antineoplastici; analozi pirimidina.

ATC šifra: L01BC59

Mehanizamdejstva

Lek Lonsurf se sastoji od trifluridina, antineoplastičnog nukleozidnog analoga na bazi timidina, i tipiracil-hidrohlorida, inhibitora timidin-fosforilaze(TPaze), umolarnomodnosu 1:0,5 (težinskiodnos, 1:0,471).

12 od 24

Nakon preuzimanja u ćelije karcinoma, trifluridin podleže fosforilizaciji od strane timidin-kinaze, a zatimse dalje metabolišeu ćelijama u supstratdezoksiribonukleinske kiseline (DNK), iugrađujeneposrednou DNK i takoometa funkciju DNK kakobisprečioćelijsku proliferaciju.

Međutim, nakon oralne primene, TPaza brzorazgrađujetrifluridin, i onsebrzo metabolišeprvimprolazom, i zbogtoga seu lekuključujeinhibitor TPaze, tipiracil-hidrohlorid.

U nekliničkimstudijama trifluridin/tipiracil-hidrohlorid jeispoljioantitumorsko dejstvo na ćelijskimlinijama kolorektalnog karcinoma, i na onima koje su osetljive, kao i na onima koje su rezistentne na 5-fluorouracil (5-FU).

Citotoksično dejstvotrifluridina/tipiracil-hidrohlorida na nekolikoksenograft modela humanihtumora bilo je u visokoj korelaciji sa količinom trifluridina ugrađenog u DNK, što ukazuje na činjenicu da je ovo primarni mehanizamdejstva.

Farmakodinamskodejstvo

U jednoj otvorenoj studiji na pacijentima sa uznapredovalim solidnim tumorima, lek Lonsurf nije ispoljio kliničkiznačajno dejstvona produženjeQT/QTc intervala upoređenju sa placebom.

Klinička efikasnost ibezbednost

Metastatski kolorektalni karcinom

Klinička efikasnost i bezbednost leka Lonsurf procenjivane su u jednom međunarodnom, randomizovanom, dvostruko-slepom, placebom-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) na pacijentima sa prethodno lečenim metastatskim kolorektalnim karcinomom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje (OS), a suportivni parametri praćenja efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti(PFS), stopa ukupnogodgovora (ORR), istopakontrolebolesti(DCR).

Randomizovano je ukupno 800 pacijenata, u odnosu 2:1, tako da su primali lek Lonsurf (N = 534) sa najboljomsuportivnomterapijom(BSC), ili odgovarajućiplacebo(N = 266) sa BSC. Doziranje leka Lonsurf zasnivalo se na telesnoj površini pacijenata (BSA), sa početnom dozom od 35 mg/m2/doza. Ispitivana terapija primenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon jutarnjeg i večernjeg obroka, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze od uzimanja leka, tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 14 dana bez uzimanja leka, a ovakav način davanja je ponavljan na svake 4 nedelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju sve do pojaveprogresijebolesti, ilineprihvatljivetoksičnosti(videti odeljak4.2).

Od 800 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine; 61% su činili pacijenti muškog pola, 58% su bili pripadnici bele rase, 35% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a 1% crne/afričko-američke rase. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja, imali 0 ili 1 ECOG performans status (PS) (engl. Eastern Cooperative Oncology Group). Primarno mesto bolesti bilo je debelo crevo (62%) ili rektum (38%). Na prijemu u studiju status gena KRAS je bio ili wild tipa (49%), ili mutacijski (51%). Medijana broja prethodnih linija terapije metastatske bolesti bila je 3. Svi pacijenti su prethodno dobijali hemioterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu. Svi, osim jednog pacijenta, su primali bevacizumab, i svi, osim 2 pacijenta sa KRAS wild tip tumorima, su primali panitumumab ili cetuksimab. Dve terapijske grupe su bile uporedive u smislu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.

Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i planirano, za 72% (N = 574) događaja, pokazala je klinički i statistički značajno preživljavanje kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (Hazard ratio: 0,68; 95% interval pouzdanosti[CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja (OS) od 7,1, odnosno 5,3 meseca i stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 26,6%, odnosno 17,6%. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je

13 od 24

značajno poboljšano kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC (Hazard ratio: 0,48; 95% interval pouzdanosti[CI] [0,41 do 0,57]; p < 0,0001) (videti Tabelu 7, Sliku 1, i Sliku 2).

Tabela 7 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (RECOURSE) kod pacijenata obolelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma

aProcena pomoću Kaplan- Meier-ove metode. bMetode Brookmayer-a i Crowley-a.

cStratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: status gena KRAS, vreme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze, regija).

Slika 1 – Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata obolelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma

Lonsurf Placebo

Hazard ratio za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,.0001

Br pac sa rizikom: Meseci od randomizacije

Lonsurf Placebo

14 od 24

Slika 2 - Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata obolelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma

Lonsurf Placebo

Hazard ratio za progresiju bolesti ili smrt 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001 prema log-rank testu

Meseci od randomizacije

Br pac sa rizikom:

Lonsurf Placebo

Ažurirana analiza ukupnog preživljavanja (OS), sprovedena za 89% (N = 712) događaja, potvrdila je klinički i statistički značajno preživljavanje kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja (OS) od 7,2, odnosno 5,2 meseca, i stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 27,1%, odnosno 16,6%.

Korist za OS i PFS je uočavana konzistentno u svim relevantnim, prethodno specifikovanim, podgrupama pacijenata, uključujući rasu, geografsku regiju, starost (< 65; ≥ 65), pol, ECOG PS, status gena KRAS, vreme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze, broj metastatskih mesta i mesto primarnog tumora. Korist leka Lonsurf za preživljavanje održana je i nakon prilagođavanja za sve značajne prognostičke faktore, a naročito za vreme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze, za ECOG PS, i za broj metastatskih mesta (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]).

Šezdeset jedan posto (61%, N = 485) svih randomizovanih pacijenata primili su fluoropirimidin kao deo njihovog poslednjeg režima lečenja pre randomizacije, a, od njih, 455 (94%) su, u to vreme, bili refraktorni na terapiju fluoropirimidinom. Korist leka Lonsurf u smislu ukupnog preživljavanja (OS) je održana kod ovih pacijenata (Hazard ratio: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]).

Osamnaest posto (18%, N = 144) svih randomizovanih pacijenata primili su regorafenib pre randomizacije. Korist leka Lonsurf u smislu ukupnog preživljavanja (OS) je održana kod ovih pacijenata (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]). Ovaj efekat je takođe održan kod pacijenata koji ranije nisu primali regorafenib (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]).

Stopa kontrole bolesti (DCR) (potpun odgovor ili delimičan odgovor ili stabilna bolest) bila je značajno veća kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf (44% u odnosu na 16%, p < 0,0001).

15 od 24

Terapija lekom Lonsurf sa BSC dovela je do statistički značajnog produženja PS-a <2 u poređenju sa terapijom placebom sa BSC. Medijana vremena do postizanja PS ≥ 2 u grupi koja je primala lek Lonsurf bila je 5,7 meseci, a u grupi koja je dobijala placebo 4,0 meseci, uz Hazard ratio od 0,66 (95% CI: [0,56, 0,78]), p < 0,0001.

Metastatski karcinom želuca

Klinička efikasnost i bezbednost leka Lonsurf su procenjivani u internacionalnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze III (TAGS) kod pacijenata sa prethodno lečenim metastatskim karcinomom želuca (uključujući adenokarcinam gastroezofagealnog spoja), koji su prethodno lečeni sa najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest, uključujući hemioterapiju zasnovanu na fluoropirimidinima, platini i ili taksanima ili irinotekanu, uz ciljanu terapiju humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), gde je bila primenjiva. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), a pomoćni parametri praćenja efikasnosti su bili preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival - PFS), ukupan odgovor na terapiju (engl. overall response rate - ORR), stepen kontrole bolesti (engl. disease control rate - DCR), vreme do pogoršanja ECOG performans statusa ≥2 (engl. time to deterioration of ECOG performance status ≥ 2) i kvalitet života (engl. Quality of Life - QoL). Procena tumora, u skladu sa verzijom 1.1 kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST), je obavljana od strane istraživača/radiologa svakih 8 nedelja.

Ukupno je 507 pacijenata randomizovano u odnosu 2 :1 na terapiju lekom Lonsurf (N = 337) uz najbolju potpornu negu (engl. Best Supportive Care – BSC) ili na terapiju placebom (N = 170) uz BSC. Doziranje leka Lonsurf je zasnovano na površini tela pacijenta (engl. Body Surface Area - BSA) sa početnom dozom od 35 mg/m2/doza. Ispitivana terapija primenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon jutarnjeg i večernjeg obroka, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze od uzimanja leka, tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 14 dana bez uzimanja leka, a ovakav način davanja je ponavljan na svake 4 nedelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju sve do pojave progresije bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 4.2).

Od 507 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine; 73% su činili pacijenti muškog pola, 70% su bili pripadnici bele rase, 16% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a < 1% crne/afričko-američke rase. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja, imali 0 ili 1 ECOG performans status (PS) (engl. Eastern Cooperative Oncology Group). Primarno mesto bolesti je bio želudac (71,0%) ili gastroezofagealna spojnica (28,6%) ili oboje (0,4%). Medijana broja prethodnih linija terapije metastatske bolesti bila je 3. Skoro svi (99,8%) pacijenti su prethodno primali fluoropirimidine, 100% ih je prethodno primalo terapiju platinom i 90,5% je primalo terapiju taksanima. Približno pola (55,4%) pacijenata je prethodno primalo irinotekan, 33,3% je prethodno primalo ramuricumab, i 16,6% je primalo prethodnu ciljnu HER2 terapiju. Dve terapijske grupe su bile uporedive u smislu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.

Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i planirano, za 76% (N = 384) događaja, pokazala je statistički značajno preživljavanje kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (Hazard ratio: 0,69; 95% interval pouzdanosti [CI] od 0,56 do 0,85; jednostrana i dvostrana p vrednost je bila 0,0003, odnosno 0,006), što odgovara smanjenju rizika od smrti za 31% u grupi lećenoj lekom Lonsurf. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) je bila 5,7 meseci (95% interval pouzdanosti [CI] od 4,8 do 6,2) za grupu lečenu lekom Lonsurf u odnosu na 3,6 meseci (95% interval pouzdanosti [CI] od 3,1 do 4,1) za placebo grupu, sa stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 21,2%, odnosno 13,0%.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je značajno poboljšano kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC (Hazard ratio: 0,57; 95% interval pouzdanosti [CI] [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (videti Tabelu 8, Sliku 3, i Sliku 4).

16 od 24

Tabela 8 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (TAGS) kod pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca

aProcena pomoću Kaplan- Meier-ove metode. bMetode Brookmayer-a i Crowley-a.

cStratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: regiju, ECOG status na početku, prethodna terapija ramucirumabom).

Slika 3 – Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca

Hazard ratioza smrt 0,69(95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (jednostrano) ; p=0,0006 (dvostrano)

Lonsurf Placebo

Broj pacijenata sa rizikom: Meseci od randomizacije

Lonsurf

17 od 24

Slika 4 - Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca

Lonsurf

Placebo

Hazard ratio za progresiju bolesti ili smrt 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (jednostrano ili dvostrano)

Br pacijenata sa rizikom: Meseci od randomizacije Lonsurf

Placebo

Korist u smislu OS i PFS je uočavana konzistentno, u svim randomizacijskim stratumima i kroz sve prethodno definisane podgrupe, uključujući pol, starost (< 65; ≥ 65 godina), etničko poreklo, ECOG performans status, prethodna terapija ramucirumabom, prethodna terapija irinotekanom, broj prethodnih terapijskih režima (2; 3; ≥ 4), prethodna gastrektomija, mesto primarnog tumora (želudac, gastroezofagealna spojnica) i HER2 status.

Objektivan odgovor na terapiju (ORR, kompletan odgovor + delimičan odgovor) nije bio značajno veći kod pacijenata lečenih lekom Lonsurf (4,5% u odnosu na 2,1 %, p-vrednost = 0,2833) ali DCR (kompletan odgovor ili delimičan odgovor ili stabilna bolest) jeste bio značajno veći kod pacijenata lečenih lekom Lonsurf (44,1% u odnosu na 14,5%, p < 0,0001).

Medijana vremena do pogoršanja ECOG performans statusa na ≥ 2 je bila 4,3 meseca za grupu lečenu lekom Lonsurf, u odnosu na 2,3 meseca za placebo grupu sa Hazard ratio 0,69 (95% CI: 0,562; 0,854), p vrednost = 0,0005.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Lonsurf u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju refraktornog metastatskog kolorektalnog karcinoma i kod refrakternog metstatskog karcinoma želuca (videti odeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod dece).

Stariji pacijenti

Na raspolaganju su ograničeni podaci za pacijente lečene lekom Lonsurf u starosnoj dobi 75 i više godina (87 pacijenata (10%) u združenim podacima studija RECOURS i TAGS, od kojih su 2 pacijenta bila starosti od 85 godina, ili starijih. Uticaj leka Lonsurf na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata mlađih od 65 godina i onih ≥ 65 godina starosti.

18 od 24

Resorpcija

Nakon oralne primene leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-trifluridinom, resorbuje se najmanje 57% datog trifluridina, a samo 3% unete doze se izluči u fecesu. Nakon oralne primene leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-tipiracil-hidrohloridom, resorbuje se najmanje 27% datog tipiracil-hidrohlorida, a 50% ukupne doze radioaktivnosti se izluči u fecesu, što ukazuje na umerenu gastrointestinalnu resorpciju tipiracil-hidrohlorida.

Nakon davanja pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vreme postizanja maksimalne koncentracijeu plazmi(tmax) za trifluridinbilo je oko2 sata, a za tipiracil-hidrohloridoko3 sata.

Ufarmakokinetičkoj(PK) analizi nakonprimene više doza leka Lonsurf (35 mg/m2/doza, dva puta dnevno, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze oduzimanja leka, tokom2 nedelje, iza kojih sledipauza oduzimanja leka od 14 dana, a zatim se ceo ovaj ciklus ponavlja svake 4 nedelje), površina ispod krive koncentracija-vreme trifluridina, od početnog vremena (0) do vremena poslednje merljive koncentracije (PIK0-poslednje), bila je oko 3 puta veća, a maksimalna koncentracija (Cmax) bila je oko 2 puta veća nakon davanja više doza (dvanaesti dan prvog ciklusa) leka Lonsurf, u poređenju sa vrednostima nakon davanja pojedinačne doze leka (prvi dan prvogciklusa).

Međutim, nakon sledećih ciklusa davanja leka Lonsurf (dvanaesti dan drugog i trećeg ciklusa), nije došlo do akumulacijetipiracil-hidrohlorida, niti do dalje akumulacijetrifluridina. Nakon davanja višestrukih doza leka Lonsurf (35 mg/m2/doza, dva puta dnevno) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) za trifluridin bilo je oko 2 sata, a za tipiracil-hidrohlorid oko3 sata.

Doprinostipiracil-hidrohlorida

Primena pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2/doza) dovela je do 37-strukog povećanja srednje vrednostipovršine ispod krive(PIK0-poslednje) trifluridina, 22-strukogpovećanja Cmax trifluridina, uz smanjenu varijabilnost u poređenju sa davanjemsamogtrifluridina (35 mg/m /doza).

Uticaj hrane

Kada je lek Lonsurf, u dozi od 35 mg/m2/doza, primenjen kod 14 pacijenata sa solidnim tumorima nakon uzimanja standardizovanog obroka sa visokim sadržajem masnoće i kalorija, nije došlo do promena u vrednostima površine ispod krive koncentracija-vreme trifluridina (PIK), ali je uočeno smanjenje vrednosti Cmax trifluridina i vrednosti Cmax i PIK tipiracil-hidrohlorida za oko 40% u poređenju sa njihovim vrednostima kada je lek primenjivan našte. U kliničkim ispitivanjima lek Lonsurf je primenjivan u vremenu odjednogsata nakon konzumiranja jutarnjegivečernjegobroka (videtiodeljak4.2).

Distribucija

Vezivanje trifluridina za proteine plazme kod ljudi iznosilo je preko 96%, a trifluridin se uglavnom vezivao za serumski albumin. Vezivanje tipiracil-hidrohlorida za proteine plazme bilo je manje od 8%. Nakon primene pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, prividnivolumen distribucije(Vd/F) trifluridina bioje 21 L, a tipiracil-hidrohlorida 333 L.

Biotransformacija

TrifluridinseuglavnommetabolišeprekoTPazei obrazuje neaktivni metabolit, FTY. Resorbovanitrifluridin se metaboliše i izlučuje u urinu u obliku FTY i izomera trifluridin-glukuronida. Uočeni su i ostali, manje značajni metaboliti, 5-karboksiuracil i 5-karboksi-2’- deoksiuridin, ali njihove koncentracije u plazmi i urinu bilesu niske, iliu tragovima.

19 od 24

Tipiracil-hidrohlorid se nije metabolisao u ljudskom homogenatu jetre(S9 frakcija), niti u krioprezerviranim humanim hepatocitima. Tipiracil-hidrohlorid je bio glavna komponenta, a 6-hidroksimetiluracil glavni metabolit konzistentnoprisutanu plazmi, urinu ifecesu kodčoveka.

Eliminacija

Nakon primene više doza leka Lonsurf u preporučenim dozama i režimu doziranja, srednje poluvreme eliminacije (t1/2) trifluridina bilo je 1,4 sata prvog dana prvog ciklusa, a 2,1 sat dvanaestog dana prvog ciklusa. Srednje poluvreme eliminacije (t1/2) tipiracil-hidrohlorida bilo je 2,1 sat prvog dana prvog ciklusa, a 2,4 sata dvanaestogdana prvogciklusa.

Nakon davanja pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, oralni klirens (CL/F) trifluridina bio je 10,5 L/sat, a tipiracil-hidrohlorida 109 L/sat. Nakon oralne primene pojedinačne doze leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-trifluridinom, ukupno kumulativno izlučivanje radioaktivnosti bilo je 60% od unete doze. Veći deo radioaktivnosti eliminiše se preko urina (55% unete doze) tokom 24 sata, a manje od po 3% se eliminiše preko fecesa i izdahnutog vazduha. Nakon oralne primene pojedinačne doze leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-tipiracil-hidrohloridom, izlučena radioaktivnost jeiznosila 77% unetedoze, odčega je27% izlučenourinom, a 50% fecesom.

Linearnost/nelinearnost:

U jednoj studiji određivanja doze (15 do 30 mg/m2, dva puta dnevno), PIK od 0 do 10 sati (PIK0-10) trifluridina imala je veću tendenciju porasta od one koja se očekivala na osnovu povećanja doze. Međutim, vrednosti oralnog klirensa (CL/F) i prividnog volumena distribucije (Vd/F) trifluridina bile su uglavnom konstantne pri rasponu doza od 20 do 35 mg/m2. Kao što je to slučaj kod ostalih parametara izloženosti trifluridinu itipiracil-hidrohloridu, izgleda da su ioviparametribiliproporcionalniprimenjenoj dozileka.

Farmakokinetika kodposebnihgrupa pacijenata

Starost, pol irasa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije uočen klinički značajan uticaj godina starosti, pola ili rasena farmakokinetiku trifluridina ilitipiracil-hidrohlorida.

Oštećenje funkcije bubrega

Od 533 pacijenta koji su, u RECOURSE studiji, primali lek Lonsurf, njih 306 (57%) su imali normalnu funkciju bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min), 178 (33%) pacijenata su imali blago (CLCR = 60 - 89 mL/min), a 47 (9%) umereno oštećenje funkcije bubrega (CLCR = 30 - 59 mL/min). Nedostajali su podaci za 2 pacijenta. U ovu studiju nisu biliuključenipacijentisa teškimoštećenjemfunkcijebubrega.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost leku Lonsurf kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 60 - 89 mL/min) bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min). Povećana izloženost leku Lonsurf uočena je kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 30 - 59 mL/min). Procenjena vrednost klirensa kreatinina (CLCR) bila je značajna kovarijansa za CL/F u finalnim modelima i trifluridina, i tipiracil-hidrohlorida. Srednji relativni odnos vrednosti PIK za trifluridin kod pacijenata sa blagim (n=38) oštećenjem funkcije bubrega bio je 1,31, a 1,43 kod pacijenata sa umerenim (n=16) oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnombubrežnomfunkcijom(n=84), a za tipiracil-hidrohlorid1,34, odnosno1,65.

U posebnom istraživanju procenjena je farmakokinetika trifluridina itipiracil-hidrohlorida kodpacijenta koji boluju od karcinoma sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min, N=12), blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 60 do 89 mL/min, N=12) umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 30 do 59 mL/min, N=11) ili teško oštećenom funkcijom bubrega (CLCR = 15 do 29 mL/min, N = 8). Pacijenti sa teškim oštećenjem fukcije bubrega primali su prilagođenu početnu dozu od 20 mg/m2 primenjenu dva puta dnevno (smanjenu na 15 mg/m2 primenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbednosti i

20 od 24

podnošljivosti). Učinak oštećenja funkcijebubrega nakonponovljene primene je bio1,6 i1,4 puta povećanje ukupne izloženosti trifluridinu kod pacijenata sa umerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnomfunkcijombubrega; Cmax je ostaosličan. Ukupna izloženost tipiracil-hidrohloridu kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem fukcije bubrega nakon ponovljene primene je bila 2,3 odnosno 4,1 puta veća, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega; ovo je povezanosa smanjenimklirensomsa povećanjemoštećenja funkcijebubrega.

Farmakokinetika trifluridina i tipiracil-hidrohlorida nije ispitivana sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcijebubrega (CLCR manji od15 mL/minilineophodna dijaliza) (videtiodeljke4.2 i4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, parametri funkcije jetre, uključujući alkalnu fosfatazu (ALP, 36-2322 U/L), aspartat-aminotransferazu (AST, 11-197 U/L), alanin-aminotransferazu (ALT, 5-182 U/L) i ukupni bilirubin (0,17-3,20 mg/dL), nisu bili značajne kovarijanse za farmakokinetičke parametre trifluridina ili tipiracil-hidrohlorida. Uočeno je da serumski albumin ima značajan uticaj na klirens trifluridina, sa negativnom korelacijom. Za niske vrednosti albumina u rasponu od 2,2 do 3,5 g/dL, odgovarajućevrednostiklirensa trifluridina kreću seu rasponu od4,2 do3,1 L/sat.

Izvedena je studija posvećena ispitivanju farmakokinetike trifluridina i tipiracil-hidrohlorida kod pacijenata obolelih od raka sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (odnosno grupama B i C po kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) kao i kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Na osnovu ograničenih podataka sa značajnom varijabilnošću, nije primećena statistički značajna razlika u farmakokinetici kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre u odnosu na pacijentesa blagim iliumerenim oštećenjemfunkcije jetre. Nijeprimećena korelacija za trifluridin, kao niza tipiracil-hidrohlorid između farmakokinetičkih parametara i aspartat aminotransferaze (AST) i/ili ukupnog serumskog bilirubina. Poluvreme eliminacije (t1/2) i odnos akumulacije trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sličan između pacijenata sa umerenim i blagim oštećenjem funkcije jetre i pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Ne postoji potreba za podešavanjem početne doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcijejetre(videtiodeljak4.2).

Gastrektomija

Nije bilo moguće da se, u populacionim farmakokinetičkim analizama, ispita uticaj gastrektomije na farmakokinetičke parametre zato što je u ispitivanju učestvovalo samo nekoliko pacijenata kod kojih je urađena gastrektomija (1% odukupnogbroja pacijenata).

In vitro ispitivanja interakcija

Trifluridin je supstrat TPaze, ali se ne metaboliše posredstvom citohroma P450 (CYP). Tipiracil-hidrohlorid se ne metabolišeu ljudskomhomogenatu jetre(S9 frakcija), nitiu krioprezerviranimhumanimhepatocitima.

In vitro studije ukazuju da trifluridin, tipiracil-hidrohlorid, i FTY (inaktivni metabolit trifluridina) nisu inhibirali ispitivane CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). In vitro procena ukazuje da trifluridin, tipiracil-hidrohlorid i FTY nisu ispoljili induktivno dejstvo na humane CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi trifluridin i tipiracil-hidrohlorid mogli da uzrokuju ili da budu podložni, značajnim interakcijama među lekovima koje se odigravaju posredstvomCYP.

In vitro ispitivanje trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sprovedeno korišćenjem humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera (trifluridin sa MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; tipiracil-hidrohlorid sa OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Na osnovu in vitro studija, ni trifluridin, niti tipiracil-hidrohlorid, nisu bili inhibitori ili supstrati humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera, osim transportera OCT2 i MATE1. Tipiracil-hidrohlorid je bio inhibitor OCT2 i MATE1 in vitro, ali u koncentracijama koje su bile značajno veće od maksimalnih koncentracija (Cmax) u plazmi čoveka u stanju dinamičke ravnoteže. Stoga je mala verovatnoća da bi, kada se primenjuje u preporučenim dozama, mogao da stupi u interakciju sa drugim lekovima zbog inhibicije OCT2 i MATE1. Istovremena primena leka

21 od 24

Lonsurf sa inhibitorima OCT2 i MATE1 može da utiče na transport tipiracil-hidrohlorida preko OCT2 i MATE1.

Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike

Efikasnost i bezbednost leka Lonsurf kod metastatskog kolorektalnog karcinoma upoređivane su između grupe pacijenata sa visokom izloženošću leku (> medijane) i grupe sa niskom izloženošću leku (≤ medijane), a na osnovu medijane vrednosti PIK trifluridina. Izgleda da je ukupno preživljavanje bilo povoljnije u grupi pacijenata sa visokom izloženošću, u poređenju sa pacijentima sa niskom izloženošću leku (medijana vrednosti ukupnog preživljavanja je bila 9,3 meseca u poređenju sa 8,1 mesec). Tokom celog perioda praćenja nakon završetka ispitivanja, za sve vrednosti PIK u obe grupe uočena je bolja performansa nego kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca netropenije Gradusa ≥ 3 bila je veća u grupi pacijenata koji su imali visoku izloženost trifluridinu (47,8%), u poređenju sa grupom sa niskom izloženošću leku (30,4%).

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanje toksičnosti trifluridina/tipiracil-hidrohlorida sprovedeno je na pacovima, psima i majmunima. Utvrđeniciljniorganitoksičnostisu bililimfatičkisistem, hematopoetskisistemigastrointestinalnitrakt. Sve promene, kao što su, na primer, leukopenija, anemija, hipoplazija koštane srži, atrofične promene u limfatičkim i hematopoetskim tkivima i u gastrointestinalnom traktu, bile su reverzibilne u vremenu od 9 nedelja nakon prestanka uzimanja leka. Na zubima pacova koji su primali trifluridin/tipiracil-hidrohlorid uočeno je izbeljivanje, lomljivost i malokluzija, aliza ovepojave sesmatra da su specifične za glodare i nisu relevantne za ljude.

Karcinogeneza i mutageneza

Nisu sprovedene dugoročne studije na životinjama za ispitivanje karcinogenog potencijala trifluridina/tipiracil-hidrohlorida. Genotoksičnost trifluridina je dokazana testom reverznih mutacija kod bakterija, testom za detekciju hromozomskih aberacija u kultivisanim ćelijama sisara, i mikronukleusnim testomkod miševa. Stoga, lekLonsurf treba posmatratikaopotencijalnokancerogen.

Reproduktivna toksičnost

Rezultati dobijeni iz ispitivanja na životinjama nisu ukazivali da trifluridin i tipiracil-hidrohlorid utiču na plodnost mužjaka i ženki pacova. Povećanje broja korpus luteuma i povećanje broja implantiranih embriona su uočeni kod ženki pacova koje su dobijale velike doze leka, ali se to nije smatralo za neželjeno dejstvo (videti odeljak 4.6). Dokazano je da lek Lonsurf uzrokuje smrt embriona i fetusa i embriofetalnu toksičnost kod skotnih ženki pacova kada se primenjuje u dozama koje su manje od kliničke izloženosti leku. Nisu sprovedena ispitivanja perinatalne/postnatalnerazvojne toksičnosti.

Lonsurf ,15 mg/6,14 mg, film tablete

Jezgrotablete: Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Stearinska kiselina.

Film (obloga) tablete:

22 od 24

Hipromeloza; Makrogol 8000; Titan-dioksid (E171); Magnezijum-stearat. Mastilo za štampu: Šelak;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171);

Boja indigo carmine aluminium lake (E132); Karnauba vosak;

Talk.

Lonsurf, 20 mg/8,19 mg, film tablete

Jezgrotablete: Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Stearinska kiselina.

Film(obloga) tablete: Hipromeloza; Makrogol 8000; Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172); Magnezijum-stearat.

Mastilo za štampu: Šelak;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171);

Boja indigo carmine aluminium lake (E132); Karnauba vosak;

Talk.

Nije primenjivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijumski blister (Al/Al) sa laminiranim desikantom (kalcijum-oksid) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 20 film tableta) ili 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

23 od 24

Nakon rukovanja tabletama treba oprati ruke.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Lonsurf je vrsta hemioterapije koja se primenjuje za lečenje raka, a pripada grupi lekova koji se zovu „citostaticiantimetaboliti“.

Lek Lonsurf sadrži dve različite aktivne supstance: trifluridin i tipiracil. Trifluridin zaustavlja rast ćelija raka.

Tipiracil sprečava da se trifluridin razgradi u organizmu i tako pomaže da trifluridin deluje duže.

Lek Lonsurf se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa rakom debelog creva ili završnog dela debelog creva (rektuma) – koji se takođe naziva kolorektalni karcinom, i karcinoma želuca (uključujući karcinom spojnice između jednjaka i želuca).

Ovaj lek se koristi kada se rak proširio na druge delove tela (metastaze).

Koristise kada drugi lekovi ne deluju – ili kada ti drugi lekovi nisu odgovarajući za Vas.

LekLonsurf ne smete uzimati:

• Ako ste alergični (preosetljivi) na trifluridin ili tipiracil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Nemojte uzimati lek Lonsurf ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, molimo da se posavetujete sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Lonsurf.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajtesa svojimlekaromilifarmaceutom pre negoštouzmete lekLonsurf:

• Akoimateproblemesa bubrezima.

• Akoimateproblemesa jetrom.

Ako niste sigurni, molimo da se posavetujete sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Lonsurf.

Lečenje može da dovede do sledećihneželjenihdejstava (vidite odeljak 4):

• Smanjen broj određenih vrsta belih krvnih zrnaca (neutropenija) koja su značajna za zaštitu organizma od bakterijskih ili gljivičnih infekcija. Kao posledica neutropenije mogu da se pojave povišena telesna temperatura (febrilna neutropenija) iinfekcija krvi (septičnišok).

• Smanjenbrojcrvenihkrvnihzrnaca (anemija).

• Smanjen broj krvnihpločica (trombocitopenija) koje su značajne za zaustavljanje krvarenja, a deluju tako što se grupišu izgrušavaju krv u slučaju povreda krvnihsudova.

• Problemisa želucemicrevima.

Testovii kontrole

Pre početka svakog ciklusa terapije lekom Lonsurf Vaš lekar će uraditi testove Vaše krvi. Novi ciklus započinjete svake 4 nedelje. Ovi testovi su neophodni zato što lek Lonsurf ponekad može da utiče na ćelije Vašekrvi.

Decaiadoslescenti

Lek Lonsurf nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata ispod 18 godina starosti. To je zbog toga što lek možda ne bi delovao ili ne bi bio bezbedanza primenu.

2 od 8

Drugilekovi i lek Lonsurf

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji mogu da se kupe bez lekarskog recepta i biljne lekove. Ovo je važno zbog toga što lek Lonsurf može da utiče na način na koji deluju neki drugi lekovi. Takođe, neki drugi lekovi mogu da utiču na načinna kojideluje lekLonsurf.

Naročito jevažnoda obavestite Vašeglekara ilifarmaceuta akouzimatelekoveza lečenjeHIVinfekcije, kao što je to zidovudin. To je zbog toga što zidovudin neće delovati kako treba ako se uzima istovremeno sa lekom Lonsurf. Posavetujte se sa svojim lekarom o tome da li treba da pređete na terapiju nekim drugim lekomza lečenjeHIVinfekcije.

Ako se gore navedeno odnosi na Vas (ili ako niste sigurni) molimo da se posavetujete sa svojim lekarom ili farmaceutomprenegoštouzmetelekLonsurf.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet prenegoštouzmeteovaj lek. LekLonsurf može da naškodiVašemnerođenomdetetu.

Ako zatrudnite dok uzimate lek, Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li je korist od primene leka Lonsurf veća odrizika za nanošenješteteVašemnerođenom detetu.

Nesmete da dojiteakouzimate lekLonsurf zatoštosenezna da lilekLonsurf prolaziu majčino mleko.

Kontracepcija

Ne smete da zatrudnite dok uzimate ovaj lek. To je zbog toga što ovaj lek može da naškodi Vašem nerođenom detetu.

Vi i Vaš partner morate da koristite odgovarajuće metode kontracepcije tokom primene ovog leka. Ove metode takođe morate da koristite i u periodu od 6 meseci nakon prestanka uzimanja leka. Ako dođe do trudnoće dok se Vi ili Vaš partner lečite lekom Lonsurf, odmah se obratite svom lekaru ili farmaceutu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne zna se da li bi lek Lonsurf mogao da utiče na Vašu psihofizičku sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama. Nemojte da upravljate vozilima i rukujete alatima ili mašinama ako Vam se jave simptomi kojibi mogli da utiču na Vašu sposobnost koncentracijeireagovanja.

LekLonsurfsadržilaktozu

Ukoliko Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na pojedinešećere, obratitese Vašem lekaru pre upotrebe ovogleka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sasvim sigurni, proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Koliko lekatrebada uzmete

Vaš lekar ćeda odluči koja jedoza za Vasnajbolja – doza leka zavisiod Vašetelesne mase ivisine ida li imateoštećenjefunkcijebubrega.

Lek Lonsurf je na raspolaganju u dve jačine doze. Vaš lekar može da Vam propiše obe jačine da biste dobili Vašu propisanu dozu.

Vaš lekar ćeVamrećikolikotačnotableta treba da uzmetesvakiput. Dozu leka ćeteuzimati2 puta dnevno.

Kadada uzmete lekLonsurf

Lek Lonsurf treba da uzimate 10 dana tokom prve 2 nedelje, a zatim nećete uzimati lek tokom sledeće 2 nedelje. Ovajperiodod4 nedeljesenaziva ciklus. Raspored doziranja jesledeći:

3 od 8

Prva nedelja

- Uzimajte dozu dva (2) puta dnevno tokom 5 dana.

- Zatim nemojte uzimati lek tokom dva (2) dana (pauza).

Druga nedelja

- Uzimajte dozu dva (2) puta dnevno tokom 5 dana.

- Zatim nemojte uzimati lek tokom dva (2) dana (pauza).

Treća nedelja

- Bez uzimanja leka.

Četvrta nedelja

- Bez uzimanja leka.

Zatim treba, po istom gornjem rasporedu, da započnete naredni 4-nedeljni ciklus.

Kako uzeti lek

Lek se primenjuje oralno.

Tablete treba da progutate cele, sa čašom vode.

Lek treba da uzmete u vremenu od jednog (1) sata nakon Vašeg jutarnjeg i večernjeg obroka. Operite ruke nakon rukovanja ovim lekom.

Ako ste uzeliviše lekaLonsurf nego što treba

Ako ste uzeli više leka Lonsurf nego što je trebalo, obratite se svom lekaru ili se odmah uputite u bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje/a Vašeg leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lekLonsurf

Ako ste zaboravili da uzmete lek, obratite se svom lekaru ili farmaceutu. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Akoimate dodatnihpitanja oprimeniovogleka, obratitesesvomlekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prilikom upotrebe ovog leka mogu da se pojave sledeća neželjena dejstva:

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (mnoga neželjena dejstva se uoče preko laboratorijskih testova – kao, na primer, ona koja utiču na ćelije Vaše krvi):

Neutropenija (veoma česta), febrilna neutropenija (česta) i septični šok (povremena). Znaci uključuju drhtavicu, povišenu telesnu temperaturu, znojenje ili druge znake bakterijske ili gljivične infekcije (vidite odeljak 2).

Anemija (veoma česta). Znaci uključuju otežano disanje, umor ili bledilo kože (vidite odeljak 2).

Povraćanje (veoma česta) i proliv (veoma česta) koji mogu da dovedu do dehidracije ako su ozbiljni ili ako duže traju.

Ozbiljni problemi u probavnom traktu: bol u trbuhu (česta), ascites (povremena), kolitis (povremena), akutni pankreatitis (povremena), ileus (povremena) i subileus (povremena). Znaci uključuju jak bol u želucu ili u stomaku koji može da bude udružen sa povraćanjem, blokiranim ili delimično blokiranim crevima, povišenom telesnom temperaturom ili oticanjem trbuha.

Trombocitopenija (veoma česta). Znaci uključuju neobjašnjivu pojavu modrica ili krvarenja (vidite

4 od 8

odeljak 2).

Plućna embolija (povremena): krvni ugrušci u plućima. Znaci uključuju otežano disanje i bol u grudnom košu ili u nogama.

Intersticijalna bolest pluća je prijavljena kod pacijenata koji su primali ovaj lek. Znakovi ove bolesti mogu uključivati otežano disanje, nedostatak daha, sa kašljem ili povišenom telesnom temperaturom.

Neka od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava mogu da dovedu do smrtnog ishoda.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava. Mnoga neželjena dejstva se uoče preko laboratorijskih testova – kao, na primer, ona koja utiču na ćelije Vaše krvi. Vaš lekar će voditi računa da, preko rezultata Vaših laboratorijskih testova, uoči neželjena dejstva.

Veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek: Smanjen apetit.

Osećaj velikog zamora. Osećaj mučnine (muka).

Smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju leukociti – mogu da povećaju rizik za pojavu infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povišena telesna temperatura.

Gubitak kose.

Gubitak telesne mase. Izmenjen osećaj ukusa.

Otežano pražnjenje creva.

Osećaj opšteg lošeg stanja (malaksalost). Niska vrednost albumina u krvi.

Povećane vrednosti bilirubina u krvi – mogu da izazovu žutu prebojenost kože i očiju.

Smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju limfociti – mogu da povećaju rizik za pojavu infekcije.

Oticanje šaka, nogu ili stopala.

Crvenilo, otok i bol u dlanovima i tabanima (sindrom šaka-stopalo). Osećaj utrnulosti ili peckanja i bockanja u šakama ili stopalima.

Bol ili drugi problemi u ustima.

Oticanje sluznica – može da se pojavi na sluznicama u nosu, ustima, grlu, očima, vagini, plućima ili crevima.

Povišene vrednosti enzima jetre. Prisustvo proteina u mokraći.

Osip na koži, svrab ili suva koža.

Nedostatak vazduha, infekcije disajnihputeva, pluća ili grudnog koša

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Snižen ili povišen krvni pritisak.

Stvaranje krvnih ugrušaka, na primer u mozgu ili u nogama.

Rezultati testova krvi koji ukazuju na probleme sa zgrušavanjem krvi, što čini da mnogo lakše krvarite.

Izraženije lupanje srca, bol u grudima.

Nenormalno povećanje ili smanjenje brzine otkucaja srca. Promene u EKG-u (elektrokardiogramu).

Povećan broj belih krvnih zrnaca.

Povećan broj belih krvnih zrnaca koji se zovu monociti.

5 od 8

Povećane vrednostilaktat-dehidrogenaze u krvi.

Snižene koncentracije fosfata, natrijuma, kalijuma ili kalcijuma u Vašoj krvi.

Smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se zovu granulociti ili monociti - mogu da povećaju rizik za pojavu infekcije.

Visoka koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija), povećane koncentracije soli, uree, kreatinina i kalijuma u vašoj krvi.

Rezultati testova krvi koji ukazuju na prisustvo zapaljenja (povišene vrednosti C-reaktivnog proteina).

Bol u uhu.

Osećaj da se sve vrti oko Vas (vertigo) Osećaj vrtoglavice, glavobolja.

Curenje ili krvarenje iz nosa, problemi sa sinusima. Bolno grlo, promukao glas, problemi sa glasom.

Crvenilo i svrab očiju, infekcije očiju, suzne oči. Suve oči.

Problemi sa vidom poput zamagljenog vida, duplih slika, oslabljenog vida, katarakte. Dehidracija.

Nadimanje, gasovi, loše varenje.

Bol ili zapaljenje, u gornjem ili donjem delu probavnog trakta. Zapaljenje, oticanje ili krvarenje u vašim crevima.

Zapaljenje i infekcija u Vašim crevima.

Zapaljenje ili povećan nivo kiseline u želucu ili jednjaku, refluks. Bolan jezik, polipi u ustima, čirevi u ustima, nagon na povraćanje.

Loš zadah, kvarenje zuba, problemi sa zubima ili desnima, krvarenje iz desni, infekcija desni. Crvenilo kože.

Oticanje ili bol u Vašim zglobovima ili palcima.

Bol ili osećajnelagodnostiu Vašim rukama ili nogama. Bol, uključujući bol koji potiče od karcinoma.

Bol u kostima, bol u mišićima, slabost ili grčenje mišića, bol u tetivama, nervima ili ligamentima. Osećaj hladnoće.

Herpes zoster (bolni osip sa plikovima na koži duž nerva, koji nastaje zbog zapaljenja nerva usled herpes zoster virusa).

Poremećaj u radu jetre.

Zapaljenje ili infekcija žučnih puteva, povećanje prečnika žučnih puteva. Slabost bubrega.

Virusne infekcije.

Kašalj, infekcija sinusa, grla

Zapaljenje ili infekcija mokraćne bešike.

Promene u vrednostima testa mokraće, prisustvo krvi u mokraći.

Problemi prilikom mokrenja (zadržavanje mokraće), gubitak kontrole nad radom mokraćne bešike (inkontinencija).

Atletsko stopalo – gljivična infekcija stopala, gljivične infekcije. Nagomilavanje tečnosti u plućima.

Promene u menstrualnom ciklusu. Anksioznost.

Nesvestica (sinkopa).

Osećaj pečenja, neugodan ili pojačan osećaj dodira ili gubitak osećaja dodira i ostale neurološke tegobe koje nisu ozbiljne po prirodi.

Izdignuti osip koji svrbi, crvenilo kože, plikovi, ljuspanje kože, koprivnjača, akne.

Pojačano znojenje u odnosu na normalno, osetljivost na svetlost, problemi sa noktima. Problemi sa spavanjem ili teškoće pri uspavljivanju.

Niska vrednost ukupnih proteina u krvi

6 od 8

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lonsurf posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju ili blisteru nakon“Važi do:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ovajlek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekLonsurf

Lonsurf, 15 mg/6,14 mg, film tablete: Aktivne supstance su trifluridin i tipiracil.

Jedna film tableta sadrži 15 mg trifluridina i 6,14 mg tipiracila (u obliku tipiracil-hidrohlorida).

Pomoćne supstancesu:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni, preželatinizovan; stearinska kiselina, (vidite odeljak 2, Lek Lonsurf sadrži laktozu).

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 8000; titan-dioksid (E171); magnezijum-stearat.

Mastilo za štampu: šelak; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); boja indigo carmine aluminium lake (E132); karnauba vosak; talk.

Lonsurf, 20 mg/8,19 mg, film tablete: Aktivne supstance su trifluridin i tipiracil.

Jedna film tableta sadrži 20 mg trifluridina i 8,19mg tipiracila (u obliku tipiracil-hidrohlorida).

Pomoćne supstancesu:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni, preželatinizovan; stearinska kiselina, (vidite odeljak 2, Lek Lonsurf sadrži laktozu).

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 8000; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); magnezijum-stearat.

Mastilo za štampu: šelak; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); boja indigo carmine aluminium lake (E132); karnauba vosak; talk.

Kako izgledalekLonsurfisadržaj pakovanja

7 od 8

Filmtableta.

Lonsurf, 15 mg/6,14 mg:

Okrugle, bikonveksne, filmtabletebeleboje, prečnika 7,1 mm i debljine 2,7 mmsa utisnutim oznakama sive boje„15“ na jednojstranii„102“ i„15 mg“ na drugoj strani.

Lonsurf, 20 mg/8,19 mg, film tableta:

Okrugle, bikonveksne, film tablete bledocrvene boje, prečnika 7,6 mm i debljine 3,2 mm, sa utisnutim oznakama siveboje„20“ na jednojstranii„102“ i„20 mg“ na drugojstrani.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijumski blister (Al/Al) sa laminiranim desikantom (kalcijum-oksid) kojisadrži10 tableta. Usvaku blister foliju ugrađenje desikant (sredstvoza sušenje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 20 film tableta) ili 6 blistera (ukupno60 filmtableta) iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole

SERVIER D.O.O. Milutina Milankovića 11a Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE 905, route de Saran

Gidy Francuska

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Maj, 2023.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole:

Lonsurf, 15mg/6,14 mg, 20 film tableta: 515-01-03213-22-001 od 23.05.2023. Lonsurf, 15 mg/6,14 mg, 60 film tableta:515-01-03214-22-001 od 23.05.2023.

Lonsurf, 20 mg/8,19 mg, 20 film tableta: 515-01-03215-22-001 od 23.05.2023.

Lonsurf, 20 mg/8,19 mg, 60 film tableta: 515-01-03216-22-001 od 23.05.2023.

8 od 8