Leucovorin® Kalcijum 50mg/5mL rastvor za injekciju

Kalcijum-folinat je indikovan:

• za smanjivanje toksičnosti i sprečavanje dejstva antagonista folne kiseline, kao što je metotreksat u citotoksičnoj terapiji i pri predoziranju kod odraslih i dece. U citotoksičnoj terapiji, ova procedura je poznata kao „zaštitna terapija kalcijum-folinatom“.
• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji.

Samo za intravensku i intramuskularnu primenu.

U slučaju intravenske primene, ne treba injektirati više od 160 mg kalcijum-folinata u minutu zbog sadržaja kalcijuma u rastvoru.

Za intravensku infuziju kalcijum-folinat može biti razblažen 0,9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze pre primene. Videti i odeljke 6.3 i 6.6.

Zaštita kalcijum-folinatom u terapiji metotreksatom:

Pošto režim doziranja kalcijum-folinata zavisi u velikoj meri od doze i načina primene umerene ili visoke doze metotreksata, protokol primene metotreksata će određivati režim doziranja kalcijum-folinata u zaštitnoj terapiji. Zbog toga je najbolje da se doziranje i način primene kalcijum-folinata podešava prema protokolu primene umerene ili visoke doze metotreksata.

Sledeće smernice mogu poslužiti kao ilustracija režima koji se primenjuje kod odraslih, starijih i dece:

Zaštitnu terapiju kalcijum-folinatom treba izvršiti parenteralnom primenom kod pacijenata sa sindromima malapsorpcije ili drugim gastrointestinalnim poremećajima, gde enteralna apsorpcija nije obezbeđena. Doze iznad 25 - 50 mg treba davati parenteralno zbog pojave zasićenosti enteralne apsorpcije kalcijum-folinata.

Zaštitna terapija kalcijum-folinatom je neophodna kada se metotreksat daje u dozama koje prelaze

500 mg/m2 površine tela, dok pri dozama metotreksata od 100 mg - 500 mg/m2 površine tela ovu terapiju treba razmotriti.

Doziranje i trajanje zaštitne terapije kalcijum-folinatom prvenstveno zavise od načina primene i doze metotreksata, pojave simptoma toksičnosti i individualnog kapaciteta za izlučivanje metotreksata. Po pravilu, prva doza kalcijum-folinata je 15 mg (6-12 mg/m2) i treba je dati 12-24 sata (najkasnije 24 sata) nakon početka infuzije metotreksata. Ista doza se daje svakih 6 sati tokom perioda od 72 sata. Nakon nekoliko parenteralnih doza, može se preći na terapiju oralnim oblicima.

Uz primenu kalcijum-folinata, mere koje obezbeđuju brzo izlučivanje metotreksata (održavanje brzog izlučivanja urina i alkalinizacije urina) su osnovni deo zaštitne terapije kalcijum-folinatom. Bubrežnu funkciju treba pratiti svakodnevno merenjem kreatinina u serumu.

Četrdeset osam sati nakon početka infuzije metotreksata, treba izmeriti rezidualnu koncentraciju metotreksata. Ukoliko je rezidualna koncentracija metotreksata > 0,5 mikromol/L, doze kalcijum-folinata treba prilagoditi prema sledećoj tabeli:

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji:

Koriste se različiti režimi primene i različita doziranja, pri čemu se nijedan način doziranja nije pokazao kao optimalan.

Sledeći režimi se koriste kod odraslih i starijih u terapiji uznapredovalih ili metastatskih kolorektalnih tumora i navedeni su kao primer. Nema podataka o primeni ovih kombinacija kod dece:

Režim dva puta mesečno: 200 mg/m2 kalcijum-folinata intravenskom infuzijom tokom 2 sata, praćeno bolusom od 400 mg/m2 5-fluorouracila i 22-satnom infuzijom 5-fluorouracila (600 mg/m2) tokom

2 uzastopna dana, svake 2 nedelje prvog i drugog dana.

Nedeljni režim: 20 mg/m2 kalcijum-folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200 do 500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2 sata plus 500 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija u sredini ili na kraju infuzije kalcijum-folinata.

Mesečni režim: 20 mg/m2 kalcijum-folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200 do 500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2 sata, nakon čega odmah sledi 425 ili 370 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija tokom 5 uzastopnih dana.

Za kombinovanu terapiju sa 5-fluorouracilom, može biti neophodna modifikacija doziranja 5-fluorouracila i intervala bez terapije zavisno od stanja pacijenta, kliničkog odgovora i toksičnosti koja ograničava dozu, kao što je navedeno u Sažetku karakteristika leka za 5-fluorouracil. Nije potrebno smanjenje doze kalcijum-folinata.

Broj ponovljenih ciklusa zavisi od odluke kliničkog lekara.

Antidot za antagoniste folne kiseline: trimetreksat, trimetoprim i pirimetamin:

Toksičnost trimetreksata:

• Prevencija: Kalcijum-folinat treba primenjivati svakog dana tokom terapije trimetreksatom i 72 sata nakon poslednje doze trimetreksata. Kalcijum-folinat se može primenjivati ili intravenskim putem u dozi od 20 mg/m2 tokom 5 do 10 minuta svakih 6 sati do ukupne dnevne doze od 80 mg/m2, ili oralnim putem sa 4 doze od 20 mg/m2 primenjene u jednakim vremenskim intervalima. Dnevne doze kalcijum-folinata treba prilagoditi zavisno od hematološke toksičnosti trimetreksata.
• Predoziranje (verovatno se pojavljuje pri dozama trimetreksata iznad 90 mg/m2 bez istovremene primene kalcijum-folinata): nakon prestanka primene trimetreksata, treba primeniti kalcijum-folinat u dozi od

40 mg/m2 intravenski svakih 6 sati tokom 3 dana.

Toksičnost trimetoprima:

• Nakon prestanka primene trimetoprima, kalcijum-folinat se primenjuje u dozi od 3 - 10 mg/dan dok se parametri krvne slike ne vrate na normalu.

Toksičnost pirimetamina:

• U slučaju primene visokih doza pirimetamina ili produžene terapije niskim dozama, treba istovremeno primeniti 5 - 50 mg/dan kalcijum-folinata, zavisno od broja krvnih ćelija u perifernoj krvi.

Poznata preosetljivost na kalcijum-folinat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Perniciozna anemija ili druge vrste anemija uzrokovane deficijencijom vitamina B12.

Za upotrebu kalcijum-folinata sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom tokom trudnoće i dojenja, videti odeljak

4.6 i Sažetak karakteristika leka za metotreksat i 5-fluorouracil.

Kalcijum-folinat treba primenjivati samo putem intramuskularne ili intravenske injekcije i ne sme se primenjivati intratekalno. Prijavljen je slučaj smrti pacijenta kada je folinska kiselina primenjena intratekalno nakon intratekalnog predoziranja metotreksatom.

Opšte

Kalcijum-folinat treba upotrebljavati sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom samo pod direktnim nadzorom kliničkog lekara sa iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Terapija kalcijum-folinatom može maskirati pernicioznu anemiju i druge vrste anemija koje su posledica deficijencije vitamina B12.

Mnogi citotoksični lekovi - direktni ili indirektni inhibitori sinteze DNK - dovode do makrocitoze (hidroksikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin). Takvu makrocitozu ne treba lečiti folnom kiselinom.

Kod pacijenata sa epilepsijom koji su na terapiji fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom i sukcinimidima postoji rizik od povećanja frekvencije napada zbog smanjene koncentracije antiepileptičkih lekova u plazmi. Preporučuje se kliničko praćenje, po mogućstvu praćenje koncentracija u plazmi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze antiepileptičkih lekova tokom primene i nakon prekida terapije kalcijum-folinatom (videti odeljak 4.5).

Kalcijum-folinat/5-fluorouracil

Kalcijum-folinat može povećati rizik od toksičnosti 5-fluorouracila, posebno kod starijih ili veoma slabih pacijenata. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja, što može ograničiti dozu leka. Kada se kalcijum-folinat i 5-fluorouracil koriste u kombinaciji, u slučaju pojave toksičnosti doza 5-fluorouracila se mora redukovati u većoj meri nego u slučajevima pojave toksičnosti kada se 5-fluorouracil primenjuje sam.

Kombinovanu terapiju 5-fluorouracil/kalcijum-folinat ne treba započinjati niti nastavljati kod pacijenata sa simptomima gastrointestinalne toksičnosti bez obzira na njihovu težinu, sve dok se ovi simptomi u potpunosti ne povuku.

Pošto dijareja može biti znak gastrointestinalne toksičnosti, pacijente koji imaju dijareju je potrebno pažljivo pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku, s obzirom da se kliničko stanje pacijenta može brzo pogoršati i dovesti do smrtnog ishoda. Ako se jave dijareja i/ili stomatitis, savetuje se smanjenje doze

5-FU sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. Stariji pacijenti i pacijenti lošeg fizičkog stanja uzrokovanog bolešću su posebno podložni ovim toksičnostima. Stoga je ove pacijente potrebno lečiti sa posebnim oprezom.

Kod starijih pacijenata i pacijenata koji su bili podvrgnuti prethodnoj radioterapiji preporučuje se započinjanje terapije primenom nižih doza 5-fluorouracila.

Kalcijum-folinat se ne sme mešati sa 5-fluorouracilom u istoj intravenskoj injekciji ili infuziji.

Potrebno je pratiti koncentraciju kalcijuma kod pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju 5-fluorouracila i kalcijum-folinata i ukoliko je koncentracija kalcijuma niska potrebno je obezbediti nadoknadu kalcijuma.

Kalcijum-folinat/metotreksat

Za specifične detalje o smanjenju toksičnosti metotreksata treba videti Sažetak karakteristika leka za metotreksat.

Kalcijum-folinat nema dejstvo na nehematološku toksičnost metotreksata kao što je nefrotoksičnost koja je posledica taloženja metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubregu. Kod pacijenata kod kojih se javi odložena rana eliminacija metotreksata može se razviti reverzibilna bubrežna insuficijencija i sve vrste toksičnosti koje su povezane sa primenom metotreksata (videti Sažetak karakteristika leka za metotreksat). Prethodno postojeća ili metotreksatom indukovana insuficijencija bubrega može biti povezana sa odloženom ekskrecijom metotreksata i zahtevati primenu viših doza ili produženu upotrebu kalcijum-folinata.

Treba izbegavati prekomerne doze kalcijum-folinata jer se time može oslabiti antitumorsko delovanje metotreksata, posebno kod tumora CNS-a gde se kalcijum-folinat akumulira nakon ponovljenih ciklusa terapije.

Rezistencija na metotreksat koja je posledica smanjenog membranskog transporta ukazuje i na rezistenciju na folinsku kiselinu pošto oba leka koriste isti transportni sistem.

Slučajno predoziranje antagonistima folne kiseline, poput metotreksata, treba tretirati kao urgentno medicinsko stanje. Što je veći vremenski interval između primene metotreksata i primene kalcijum-folinata, smanjuje se efikasnost kalcijum-folinata u sprečavanju toksičnosti.

Ako se primete simptomi kliničke toksičnosti i laboratorijske vrednosti koje odstupaju od referentnih, treba uzeti u obzir mogućnost da pacijent uzima druge lekove koji mogu da stupe u interakciju sa metotreksatom (npr. lekove koji mogu remetiti eliminaciju metotreksata ili vezivanje za albumine seruma).

Lek Leucovorin Kalcijum sadrži 3,15 mg/mL natrijuma.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Kada se kalcijum-folinat primenjuje istovremeno sa antagonistima folne kiseline (npr. kotrimoksazol, pirimetamin) efikasnost antagonista folne kiseline može biti smanjena ili potpuno neutralizovana.

Kalcijum-folinat može umanjiti efekat antiepileptičkih lekova: fenobarbitala, primidona, fenitoina i sukcinimida, i može povećati frekvenciju napada (koncentracije u plazmi antikonvulzivnih lekova za koje je poznato da indukuju enzime jetre mogu biti smanjene usled ubrzanog metabolizma u jetri, gde su folati jedan od kofaktora) (videti takođe odeljke 4.4 i 4.8).

Pokazano je da istovremena primena kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom povećava efikasnost i toksičnost 5-fluorouracila (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Trudnoća

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih kliničkih studija koje su sprovedene na trudnicama i dojiljama. Nisu sprovedene formalne studije reproduktivne toksičnosti na životinjama sa kalcijum-folinatom. Nema indikacija da folna kiselina ima štetno dejstvo ako je primenjena tokom trudnoće.

Metotreksat treba primenjivati tokom trudnoće samo prema strogim indikacijama, ukoliko korist leka za majku prevazilazi mogući rizik po fetus. Ako se terapija metotreksatom ili drugim antagonistom folne kiseline primenjuje iako je pacijentkinja trudna ili doji, nema ograničenja u pogledu primene kalcijum- folinata za smanjivanje ili sprečavanje toksičnosti.

Upotreba 5-fluorouracila je generalno kontraindikovana tokom trudnoće i dojenja; ovo se takođe odnosi na kombinovanu upotrebu kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom.

Molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za metotreksat, druge antagoniste folne kiseline i 5-fluorouracil.

Dojenje

Nije poznato da li se kalcijum-folinat izlučuje u majčino mleko. Kalcijum-folinat se može primenjivati u skladu sa terapijskim indikacijama tokom dojenja ako je neophodno.

Nema dokaza da kalcijum-folinat utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Učestalost javljanja neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko: alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije i urtikariju.

Psihijatrijski poremećaji

Retko: nesanica, uznemirenost praćena nekoordinisanim pokretima i depresija nakon primene visokih doza.

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: gastrointestinalni poremećaji nakon primene visokih doza.

Poremećaji nervnog sistema

Retko: povećanje frekvencije epileptičnih napada (videti odeljak 4.5).

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: povišena telesna temperatura je primećena nakon primene kalcijum-folinat rastvora za injekciju.

Kombinovana terapija samo sa 5-fluorouracilom:

Bezbednosni profil generalno zavisi od primenjenog režima 5-fluorouracila zbog povećanja toksičnosti indukovane 5-fluorouracilom:

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato: hiperamonemija.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: supresija kostne srži, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: mukozitis, uključujući stomatitis i helitis. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom kao posledica mukozitisa.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: palmarno-plantarna eritrodisestezija.

Mesečni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: povraćanje i mučnina.

Nema pojačavanja drugih toksičnosti indukovanih 5-fluorouracilom (npr. neurotoksičnosti).

Nedeljni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: dijareja većeg stepena usled toksičnosti i dehidratacija, koje zahtevaju bolničko lečenje, a mogu dovesti i do smrtnog ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu zabeležene posledice kod pacijenata koji su primali značajno veće doze kalcijum-folinata od preporučenih doza. Međutim, prekomerne količine kalcijum-folinata mogu poništiti hemioterapijska dejstva antagonista folne kiseline.

Ako dođe do predoziranja kombinacijom 5-fluorouracila sa kalcijum-folinatom, treba pratiti uputstva za predoziranje za 5-fluorouracil.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za detoksikaciju u terapiji antineoplasticima

ATC šifra: V03AF03

Kalcijum-folinat je kalcijumova so 5-formil-tetrahidrofolne kiseline. To je aktivni metabolit folinske kiseline i esencijalni koenzim za sintezu nukleinskih kiselina u terapiji citostaticima.

Kalcijum-folinat se često koristi za smanjivanje toksičnosti i neutralisanje delovanja antagonista folne kiseline, poput metotreksata. Kalcijum-folinat i antagonisti folne kiseline dele isti nosač za membranski transport i kompetitivno se transportuju u ćeliju. Kalcijum-folinat stimuliše izbacivanje antagonista folne kiseline iz ćelije. Takođe štiti ćelije od efekata antagonista folne kiseline tako što popunjava smanjene rezerve folata. Kalcijum-folinat služi kao prethodno redukovani izvor H4 folata; stoga on može zaobići blokadu antagonista folne kiseline i predstavlja izvor različitih oblika koenzima koji potiču od folne kiseline.

Kalcijum-folinat se takođe često koristi u biohemijskoj modulaciji fluoropiridina (5-fluorouracil) kako bi pojačao citotoksičnu aktivnost 5-fluorouracila. 5-fluorouracil inhibira timidilat sintazu (TS), ključni enzim u biosintezi pirimidina, a kalcijum-folinat pojačava inhibiciju TS povećavanjem intracelularnih rezervi folata, čime se stabilizuje 5FU-TS kompleks i povećava aktivnost 5-fluorouracila.

Intravenski kalcijum-folinat se može primanjivati za prevenciju i terapiju deficijencije folata kada se ova deficijencija ne može sprečiti ni korigovati oralnom primenom folne kiseline. Ovo se može javiti prilikom totalne parenteralne ishrane i teške malapsorpcije.

Kalcijum-folinat je takođe indikovan u terapiji megaloblastne anemije koja je posledica nedostatka folne kiseline, kada oralna primena nije izvodljiva.

Resorpcija

Sistemska raspoloživost nakon intramuskularne primene vodenog rastvora je uporediva sa sistemskom raspoloživošću nakon intravenske primene. Međutim, postižu se niže maksimalne vrednosti koncentracije u plazmi (Cmax).

Biotransformacija

Kalcijum-folinat je racemat gde je L-oblik (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF) aktivni enantiomer.

Glavni proizvod metabolizma folinske kiseline je 5-metil-tetrahidrofolna kiselina (5-metil-THF) koju u najvećoj meri proizvode jetra i crevna mukoza.

Distribucija

Volumen distribucije folinske kiseline nije poznat.

Maksimalne koncentracije početnog leka (D/L-5-formil-tetrahidrofolne kiseline odnosno folinske kiseline) u serumu se postižu 10 minuta nakon i.v. primene.

PIK vrednosti za L-5-formil-THF i 5-metil-THF iznosile su, redom 28,4 ± 3,5 mg.min/L i 129 ± 112 mg.min/L nakon doze od 25 mg. Neaktivan D-izomer je prisutan u većoj koncentraciji nego L-5-formil- tetrahidrofolat.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije je 32-35 minuta za aktivan L-oblik i 352-485 minuta za neaktivan D-oblik.

Ukupno terminalno poluvreme eliminacije za aktivne metabolite iznosi oko 6 sati (nakon intravenske i intramuskularne primene).

Ekskrecija

80-90% leka se izlučuje putem urina (u obliku neaktivnih metabolita 5- i 10-formil-tetrahidrofolata), a 5-8% leka se izlučuje putem fecesa.

Nema prekliničkih podataka koji se mogu smatrati relevantnim za kliničku bezbednost osim podataka koji su navedeni u ostalim odeljcima Sažetka karakteristika leka.

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za korekciju pH rastvora); Hlorovodonična kiselina (za korekciju pH rastvora); Voda za injekcije.

Prijavljene su inkompatibilije leka Leucovorin Kalcijum sa injektibilnim oblicima droperidola, 5-fluorouracila, foskarneta i metotreksata.

Droperidol

• Droperidol 1,25 mg/0,5 mL sa kalcijum-folinatom 5 mg/0,5 mL, odmah precipitira nakon direktnog mešanja u špricu u toku 5 minuta na temperaturi od 25 ºC i centrifugiranja 8 minuta.
• Droperidol 2,5 mg/0,5 mL sa kalcijum-folinatom 10 mg/0,5 mL, odmah precipitira kada se ubrizgava sekvencijalno u Y set za infuziju bez ispiranja seta između injekcija.

Fluorouracil

Kalcijum-folinat ne sme da se meša u istoj infuziji sa 5-fluorouracilom zbog moguće precipitacije. Prilikom mešanja fluorouracila 50 mg/mL sa kalcijum-folinatom 20 mg/mL, sa ili bez dodatka 5%-tnog vodenog rastvora glukoze, u različitim odnosima i kada se čuva na temperaturi od 4 ºC, 23 ºC ili 32 ºC u kontejnerima od polivinilhlorida, dolazi do inkompatibilije.

Foskarnet

Foskarnet u dozi od 24 mg/mL sa kalcijum-folinatom 20 mg/mL stvara zamućen žuti rastvor.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

Dve (2) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaženja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek nakon prvog otvaranja i razblaženja treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je LD polietilenska ampula sa 5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 ampula od 5 mL i Uputstvo za lek.

Pre primene, lek treba vizuelno pregledati. Rastvor za injekciju treba da bude bistar, svetložute boje. Rastvor treba baciti ukoliko se primeti zamućenje ili pojava čestica. Kalcijum-folinat rastvor za injekciju je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Leucovorin Kalcijum sadrži aktivnu supstancu kalcijum-folinat i deluje tako što povećava koncentraciju vitamina folne kiseline u Vašem organizmu.

Lek Leucovorin Kalcijum se koristi za smanjivanje toksičnosti i neutralisanje dejstva antagonista folne kiseline poput metotreksata, kao i kod predoziranja ovim lekovima, kod odraslih i dece (zaštitna terapija kalcijum-folinatom).

Lek Leucovorin Kalcijum se koristi u kombinaciji sa 5-fluorouracilom za povećanje njegove efikasnosti u citotoksičnoj terapiji.

• Ako ste alergični (preosetljivi) na kalcijum-folinat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ako imate anemiju koja je posledica deficita vitamina B12.

O primeni leka Leucovorin Kalcijum sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom tokom trudnoće ili dojenja, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vasim lekarom, farmaceutom iii medicinskom sestrom pre nego sto primite lek Leucovorin Kalcijum:

• ukoliko imate ili ste imali anemiju koja zahteva lečenje.
• ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova za lečenje raka: hidroksikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin, jer ovi lekovi mogu dovesti do makrocitoze (uvećanja crvenih krvnih zrnaca).
• ukoliko imate epilepsiju i uzimate fenobarbital, fenitoin, primidon i/ili sukcinimide.
• ukoliko ste na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
• ukoliko imate stomačne tegobe (proliv).
• ukoliko ste prethodno primali radioterapiju.
• ukoliko imate problema sa bubrezima.

Neželjena dejstva povezana sa primenom 5-fluorouracila mogu biti pojačana istovremenom terapijom lekom Leucovorin Kalcijum, posebno kod starijih i veoma slabih pacijenata. To uključuje pojavu proliva i afti u ustima, kao i povećanu sklonost ka infekcijama (usled smanjenja broja belih krvnih zrnaca). Ako primetite znake infekcije (zapaljenje grla, povišena telesna temperatura, jeza ili bolovi) tokom terapije, obavestite Vašeg lekara. Stomačne tegobe su učestalije pri istovremenoj primeni ova dva leka i mogu biti teške ili čak životno ugrožavajuće (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

Istovremena primena leka Leucovorin Kalcijum sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom sprovodiće se pod nadzorom lekara koji ima veliko iskustvo u primeni ove grupe lekova.

Drugi lekovi i Leucovorin Kalcijum

Neki lekovi mogu uticati na dejstvo leka Leucovorin Kalcijum, odnosno lek Leucovorin Kalcijum može uticati na dejstvo drugih lekova koji se uzimaju u isto vreme. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko

uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se izdaju bez lekarskog recepta.

• Lek Leucovorin Kalcijum može smanjiti ili neutralisati dejstvo antagonista folne kiseline kao što su kotrimoksazol i pirimetamin ukoliko se primenjuju istovremeno.
• Lek Leucovorin Kalcijum može oslabiti dejstvo anitepileptičnih lekova kao što su: fenobarbital, primidon, fenitoin i sukcinimid, pa može doći do povećanja učestalosti epileptičnih napada. Lekar Vas može uputiti na laboratorijske analize kako bi odredio koncentraciju ovih lekova u krvi i prilagodio dozu u cilju sprečavanja pojave epileptičnih napada.
• Lek Leucovorin Kalcijum povećava kako efikasnost tako i neželjene efekte 5-fluorouracila (koristi se za lečenje raka).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.

Malo je verovatno da će Vam lekar propisati antagoniste folne kiseline ili 5-fluorouracil dok ste trudni ili dojite. Ipak, ukoliko uzimate antagoniste folne kiseline tokom trudnoće ili dojenja, lek Leucovorin Kalcijum se može koristiti kako bi smanjio neželjene efekte terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će primena leka Leucovorin Kalcijum uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Leucovorin Kalcijum sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži 3,15 mg/mL natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Leucovorin Kalcijum se daje putem injekcije u venu ili mišić, odnosno putem infuzije u venu, pod nadzorom lekara. Ne sme se davati intratekalno.

Uobičajene doze za odrasle i decu:

Zaštitna terapija kalcijum-folinatom kod primene metotreksata

Doza leka koju će Vam lekar dati zavisi od stanja Vašeg organizma, doze metotreksata koju primate i brzine eliminacije metotreksata iz Vašeg organizma.

Kako bi se smanjila štetna dejstva metotreksata prva doza kalcijum-folinata od 15 mg će Vam biti data 12 do 24 sata nakon početka primene metotreksata. Nakon toga, primaćete kalcijum-folinat u dozi od 15 mg na svakih 6 sati tokom naredna 72 sata.

Podešavanje doze kalcijum-folinata može biti potrebno na osnovu određivanja koncentracije metotreksata u krvi 48 sati nakon započinjanja terapije.

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom u terapiji raka

Veće doze leka Leucovorin Kalcijum (obično 200 mg/m2) se daju intravenski da bi se pojačao efekat

5-fluorouracila, putem spore injekcije tokom 3-5 minuta ili infuzije tokom 2 sata. Terapija se primenjuje u vidu nedeljnog, mesečnog ili režima dva puta mesečno, o čemu odlučuje Vaš lekar.

Smanjenje toksičnosti drugih antagonista folne kiseline

Kada se primenjuje za sprečavanje toksičnosti trimetreksata (antibiotik i antikancerski lek), lek Leucovorin Kalcijum se primenjuje svakodnevno tokom terapije trimetreksatom i zatim tokom 3 dana nakon poslednje doze trimetreksata. Kod predoziranja trimetreksatom odgovarajuća doza leka Leucovorin Kalcijum se daje putem injekcije u venu, 4 puta dnevno tokom 3 dana nakon prekida terapije trimetreksatom.

Kada se primenjuje za sprečavanje toksičnosti trimetoprima (antibiotik) ili pirimetamina (lek za lečenje malarije), lek Leucovorin Kalcijum se primenjuje sve dok se parametri krvne slike ne vrate na normalu.

U slučaju intravenske primene, ne sme se davati više od 160 mg kalcijum-folinata u minutu zbog sadržaja kalcijuma u rastvoru. Za intravensku infuziju lek Leucovorin Kalcijum se pre upotrebe može razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Vaš lekar će pažljivo pratiti stanje Vašeg organizma tokom terapije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste primili više leka Leucovorin Kalcijum nego što treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja. Mala je verovatnoća da ćete primiti manju ili veću dozu leka Leucovorin Kalcijum nego što je potrebno. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, bolničkom farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Leucovorin Kalcijum

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Leucovorin Kalcijum

O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar. Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeg lekara.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko posle primene leka Leucovorin Kalcijum osetite bilo koji od sledećih simptoma koji, iako se javljaju veoma retko, mogu biti ozbiljni:

• Simptomi alergijske reakcije kao što su: osip ili svrab (posebno osip i svrab koji zahvataju celo telo), otok šaka, stopala i članaka, otok lica, usana ili jezika, koji mogu dovesti do zviždanja u grudima, otežanog disanja i gutanja i nesvestica.

Kombinovana terapija sa drugim lekovima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišena telesna temperatura

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nesanica, uznemirenost praćena nekoordinisanim pokretima i depresija nakon primene visokih doza
• poremećaj varenja nakon primene visokih doza
• povećana učestalost napada kod pacijenata sa epilepsijom usled interakcije leka Leucovorin Kalcijum sa antiepileptičnim lekovima

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije uključujući anafilaktoidne reakcije (nedostatak vazduha, zviždanje u grudima, nizak krvni pritisak) i koprivnjača (crvena ili bleda uzdignuta polja na koži koja svrbe).

Kombinovana terapija samo sa 5-fluorouracilom

Ukoliko se lek Leucovorin Kalcijum primenjuje u kombinaciji samo sa 5-fluorouracilom (lek za lečenje raka), veća je verovatnoća da se jave sledeće neželjene reakcije karakteristične za 5-fluorouracil:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povraćanje i mučnina
• težak proliv i dehidratacija koja zahteva bolničko lečenje i može dovesti do smrtnog ishoda
• zapaljenje sluznice creva i usta (prijavljeni su slučajevi životno ugrožavajućeg stanja)
• smanjenje broja krvnih ćelija (uključujući životno ugrožavajuće stanje)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• crvenilo i znojenje na dlanovima ili tabanima što može izazvati ljuštenje kože (tzv. sindrom šaka- stopalo)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• povećana koncentracija amonijaka u krvi

Vaš lekar će Vam možda uraditi potrebna ispitivanja kako bi proverio da li imate smanjenu koncentraciju kalcijuma u krvi.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Leucovorin Kalcijum posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaženja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek nakon prvog otvaranja i razblaženja treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je kalcijum-folinat.

Jedna ampula sa 5 mL rastvora za injekciju sadrži 50 mg folinske kiseline (u obliku kalcijum-folinata). Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 10 mg folinske kiseline (u obliku kalcijum-folinata).

• Pomoćne supstance: natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid (za korekciju pH rastvora); hlorovodonična kiselina (za korekciju pH rastvora); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Leucovorin Kalcijum i sadržaj pakovanja

Bistar rastvor svetložute boje, bez prisustva vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je LD polietilenska ampula sa 5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 ampula od 5 mL i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

Pfizer (Perth) Pty Limited

15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley, Australija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03085-18-001 od 15.05.2019.

>

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Kalcijum-folinat je indikovan:

• za smanjivanje toksičnosti i sprečavanje dejstva antagonista folne kiseline, kao što je metotreksat u citotoksičnoj terapiji i pri predoziranju kod odraslih i dece. U citotoksičnoj terapiji, ova procedura je poznata kao „zaštitna terapija kalcijum-folinatom“.
• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji.

Doziranje i način primene

Samo za intravensku i intramuskularnu primenu.

U slučaju intravenske primene, ne treba injektirati više od 160 mg kalcijum-folinata u minutu zbog sadržaja kalcijuma u rastvoru.

Za intravensku infuziju kalcijum-folinat može biti razblažen 0,9% rastvorom natrijum-hlorida ili

5% rastvorom glukoze pre primene. Pogledati i odeljke Rok upotrebe i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Zaštita kalcijum-folinatom u terapiji metotreksatom:

Pošto režim doziranja kalcijum-folinata zavisi u velikoj meri od doze i načina primene umerene ili visoke doze metotreksata, protokol primene metotreksata će određivati režim doziranja kalcijum-folinata u zaštitnoj terapiji. Zbog toga je najbolje da se doziranje i način primene kalcijum-folinata podešava prema protokolu primene umerene ili visoke doze metotreksata.

Sledeće smernice mogu poslužiti kao ilustracija režima koji se primenjuje kod odraslih, starijih i dece:

Zaštitnu terapiju kalcijum-folinatom treba izvršiti parenteralnom primenom kod pacijenata sa sindromima malapsorpcije ili drugim gastrointestinalnim poremećajima, gde enteralna apsorpcija nije obezbeđena. Doze iznad 25 - 50 mg treba davati parenteralno zbog pojave zasićenosti enteralne apsorpcije kalcijum-folinata.

Zaštitna terapija kalcijum-folinatom je neophodna kada se metotreksat daje u dozama koje prelaze

500 mg/m2 površine tela, dok pri dozama metotreksata od 100 mg - 500 mg/m2 površine tela ovu terapiju treba razmotriti.

Doziranje i trajanje zaštitne terapije kalcijum-folinatom prvenstveno zavise od načina primene i doze metotreksata, pojave simptoma toksičnosti i individualnog kapaciteta za izlučivanje metotreksata. Po pravilu, prva doza kalcijum-folinata je 15 mg (6-12 mg/m2) i treba je dati 12-24 sata (najkasnije 24 sata) nakon početka infuzije metotreksata. Ista doza se daje svakih 6 sati tokom perioda od 72 sata. Nakon nekoliko parenteralnih doza, može se preći na terapiju oralnim oblicima.

Uz primenu kalcijum-folinata, mere koje obezbeđuju brzo izlučivanje metotreksata (održavanje brzog izlučivanja urina i alkalinizacije urina) su osnovni deo zaštitne terapije kalcijum-folinatom. Bubrežnu funkciju treba pratiti svakodnevno merenjem kreatinina u serumu.

Četrdeset osam sati nakon početka infuzije metotreksata, treba izmeriti rezidualnu koncentraciju metotreksata. Ukoliko je rezidualna koncentracija metotreksata > 0,5 mikromol/L, doze kalcijum-folinata treba prilagoditi prema sledećoj tabeli:

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji:

Koriste se različiti režimi primene i različita doziranja, pri čemu se nijedan način doziranja nije pokazao kao optimalan.

Sledeći režimi se koriste kod odraslih i starijih u terapiji uznapredovalih ili metastatskih kolorektalnih tumora i navedeni su kao primer. Nema podataka o primeni ovih kombinacija kod dece:

Režim dva puta mesečno: 200 mg/m2 kalcijum-folinata intravenskom infuzijom tokom 2 sata, praćeno bolusom od 400 mg/m2 5-fluorouracila i 22-satnom infuzijom 5-fluorouracila (600 mg/m2) tokom

2 uzastopna dana, svake 2 nedelje prvog i drugog dana.

Nedeljni režim: 20 mg/m2 kalcijum-folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200 do 500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2 sata plus 500 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija u sredini ili na kraju infuzije kalcijum-folinata.

Mesečni režim: 20 mg/m2 kalcijum-folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200 do 500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2 sata, nakon čega odmah sledi 425 ili 370 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija tokom 5 uzastopnih dana.

Za kombinovanu terapiju sa 5-fluorouracilom, može biti neophodna modifikacija doziranja 5-fluorouracila i intervala bez terapije zavisno od stanja pacijenta, kliničkog odgovora i toksičnosti koja ograničava dozu, kao što je navedeno u Sažetku karakteristika leka za 5-fluorouracil. Nije potrebno smanjenje doze kalcijum-folinata.

Broj ponovljenih ciklusa zavisi od odluke kliničkog lekara.

Antidot za antagoniste folne kiseline: trimetreksat, trimetoprim i pirimetamin: Toksičnost trimetreksata:

• Prevencija: Kalcijum-folinat treba primenjivati svakog dana tokom terapije trimetreksatom i 72 sata nakon poslednje doze trimetreksata. Kalcijum-folinat se može primenjivati ili intravenskim putem u dozi od 20 mg/m2 tokom 5 do 10 minuta svakih 6 sati do ukupne dnevne doze od 80 mg/m2, ili oralnim putem sa 4 doze od 20 mg/m2 primenjene u jednakim vremenskim intervalima. Dnevne doze kalcijum-folinata treba prilagoditi zavisno od hematološke toksičnosti trimetreksata.
• Predoziranje (verovatno se pojavljuje pri dozama trimetreksata iznad 90 mg/m2 bez istovremene primene kalcijum-folinata): nakon prestanka primene trimetreksata, treba primeniti kalcijum-folinat u dozi od

40 mg/m2 intravenski svakih 6 sati tokom 3 dana.

Toksičnost trimetoprima:

• Nakon prestanka primene trimetoprima, kalcijum-folinat se primenjuje u dozi od 3 - 10 mg/dan dok se parametri krvne slike ne vrate na normalu.

Toksičnost pirimetamina:

• U slučaju primene visokih doza pirimetamina ili produžene terapije niskim dozama, treba istovremeno primeniti 5 - 50 mg/dan kalcijum-folinata, zavisno od broja krvnih ćelija u perifernoj krvi.

Kontraindikacije

Poznata preosetljivost na kalcijum-folinat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Perniciozna anemija ili druge vrste anemija uzrokovane deficijencijom vitamina B12.

Za upotrebu kalcijum-folinata sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom tokom trudnoće i dojenja, videti odeljak

Plodnost, trudnoća i dojenje i Sažetak karakteristika leka za metotreksat i 5-fluorouracil.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kalcijum-folinat treba primenjivati samo putem intramuskularne ili intravenske injekcije i ne sme se primenjivati intratekalno. Prijavljen je slučaj smrti pacijenta kada je folinska kiselina primenjena intratekalno nakon intratekalnog predoziranja metotreksatom.

Opšte

Kalcijum-folinat treba upotrebljavati sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom samo pod direktnim nadzorom kliničkog lekara sa iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Terapija kalcijum-folinatom može maskirati pernicioznu anemiju i druge vrste anemija koje su posledica deficijencije vitamina B12.

Mnogi citotoksični lekovi - direktni ili indirektni inhibitori sinteze DNK - dovode do makrocitoze (hidroksikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin). Takvu makrocitozu ne treba lečiti folnom kiselinom.

Kod pacijenata sa epilepsijom koji su na terapiji fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom i sukcinimidima postoji rizik od povećanja frekvencije napada zbog smanjene koncentracije antiepileptičkih lekova u plazmi. Preporučuje se kliničko praćenje, po mogućstvu praćenje koncentracija u plazmi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze antiepileptičkih lekova tokom primene i nakon prekida terapije kalcijum-folinatom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Kalcijum-folinat/5-fluorouracil

Kalcijum-folinat može povećati rizik od toksičnosti 5-fluorouracila, posebno kod starijih ili veoma slabih pacijenata. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja, što može ograničiti dozu leka. Kada se kalcijum-folinat i 5-fluorouracil koriste u kombinaciji, u slučaju pojave toksičnosti doza 5-fluorouracila se mora redukovati u većoj meri nego u slučajevima pojave toksičnosti kada se 5-fluorouracil primenjuje sam.

Kombinovanu terapiju 5-fluorouracil/kalcijum-folinat ne treba započinjati niti nastavljati kod pacijenata sa simptomima gastrointestinalne toksičnosti bez obzira na njihovu težinu, sve dok se ovi simptomi u potpunosti ne povuku.

Pošto dijareja može biti znak gastrointestinalne toksičnosti, pacijente koji imaju dijareju je potrebno pažljivo pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku, s obzirom da se kliničko stanje pacijenta može brzo pogoršati i dovesti do smrtnog ishoda. Ako se jave dijareja i/ili stomatitis, savetuje se smanjenje doze

5-FU sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. Stariji pacijenti i pacijenti lošeg fizičkog stanja uzrokovanog bolešću su posebno podložni ovim toksičnostima. Stoga je ove pacijente potrebno lečiti sa posebnim oprezom.

Kod starijih pacijenata i pacijenata koji su bili podvrgnuti prethodnoj radioterapiji preporučuje se započinjanje terapije primenom nižih doza 5-fluorouracila.

Kalcijum-folinat se ne sme mešati sa 5-fluorouracilom u istoj intravenskoj injekciji ili infuziji.

Potrebno je pratiti koncentraciju kalcijuma kod pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju 5-fluorouracila i kalcijum-folinata i ukoliko je koncentracija kalcijuma niska potrebno je obezbediti nadoknadu kalcijuma.

Kalcijum-folinat/metotreksat

Za specifične detalje o smanjenju toksičnosti metotreksata treba videti Sažetak karakteristika leka za metotreksat.

Kalcijum-folinat nema dejstvo na nehematološku toksičnost metotreksata kao što je nefrotoksičnost koja je posledica taloženja metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubregu. Kod pacijenata kod kojih se javi odložena rana eliminacija metotreksata može se razviti reverzibilna bubrežna insuficijencija i sve vrste toksičnosti koje su povezane sa primenom metotreksata (videti Sažetak karakteristika leka za metotreksat). Prethodno postojeća ili metotreksatom indukovana insuficijencija bubrega može biti povezana sa odloženom ekskrecijom metotreksata i zahtevati primenu viših doza ili produženu upotrebu kalcijum-folinata.

Treba izbegavati prekomerne doze kalcijum-folinata jer se time može oslabiti antitumorsko delovanje metotreksata, posebno kod tumora CNS-a gde se kalcijum-folinat akumulira nakon ponovljenih ciklusa terapije.

Rezistencija na metotreksat koja je posledica smanjenog membranskog transporta ukazuje i na rezistenciju na folinsku kiselinu pošto oba leka koriste isti transportni sistem.

Slučajno predoziranje antagonistima folne kiseline, poput metotreksata, treba tretirati kao urgentno medicinsko stanje. Što je veći vremenski interval između primene metotreksata i primene kalcijum-folinata, smanjuje se efikasnost kalcijum-folinata u sprečavanju toksičnosti.

Ako se primete simptomi kliničke toksičnosti i laboratorijske vrednosti koje odstupaju od referentnih, treba uzeti u obzir mogućnost da pacijent uzima druge lekove koji mogu da stupe u interakciju sa metotreksatom (npr. lekove koji mogu remetiti eliminaciju metotreksata ili vezivanje za albumine seruma).

Lek Leucovorin Kalcijum sadrži 3,15 mg/mL natrijuma.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kada se kalcijum-folinat primenjuje istovremeno sa antagonistima folne kiseline (npr. kotrimoksazol, pirimetamin) efikasnost antagonista folne kiseline može biti smanjena ili potpuno neutralizovana.

Kalcijum-folinat može umanjiti efekat antiepileptičkih lekova: fenobarbitala, primidona, fenitoina i sukcinimida, i može povećati frekvenciju napada (koncentracije u plazmi antikonvulzivnih lekova za koje je poznato da indukuju enzime jetre mogu biti smanjene usled ubrzanog metabolizma u jetri, gde su folati jedan od kofaktora) (videti takođe odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Pokazano je da istovremena primena kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom povećava efikasnost i toksičnost 5-fluorouracila (videti odeljke Doziranje i način primene, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih kliničkih studija koje su sprovedene na trudnicama i dojiljama. Nisu sprovedene formalne studije reproduktivne toksičnosti na životinjama sa kalcijum-folinatom. Nema indikacija da folna kiselina ima štetno dejstvo ako je primenjena tokom trudnoće.

Metotreksat treba primenjivati tokom trudnoće samo prema strogim indikacijama, ukoliko korist leka za majku prevazilazi mogući rizik po fetus. Ako se terapija metotreksatom ili drugim antagonistom folne kiseline primenjuje iako je pacijentkinja trudna ili doji, nema ograničenja u pogledu primene kalcijum- folinata za smanjivanje ili sprečavanje toksičnosti.

Upotreba 5-fluorouracila je generalno kontraindikovana tokom trudnoće i dojenja; ovo se takođe odnosi na kombinovanu upotrebu kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom.

Molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za metotreksat, druge antagoniste folne kiseline i 5-fluorouracil.

Dojenje

Nije poznato da li se kalcijum-folinat izlučuje u majčino mleko. Kalcijum-folinat se može primenjivati u skladu sa terapijskim indikacijama tokom dojenja ako je neophodno.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nema dokaza da kalcijum-folinat utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Učestalost javljanja neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko: alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije i urtikariju.

Psihijatrijski poremećaji

Retko: nesanica, uznemirenost praćena nekoordinisanim pokretima i depresija nakon primene visokih doza. Gastrointestinalni poremećaji

Retko: gastrointestinalni poremećaji nakon primene visokih doza.

Poremećaji nervnog sistema

Retko: povećanje frekvencije epileptičnih napada (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: povišena telesna temperatura je primećena nakon primene kalcijum-folinat rastvora za injekciju.

Kombinovana terapija samo sa 5-fluorouracilom:

Bezbednosni profil generalno zavisi od primenjenog režima 5-fluorouracila zbog povećanja toksičnosti indukovane 5-fluorouracilom:

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato: hiperamonemija.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: supresija kostne srži, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: mukozitis, uključujući stomatitis i helitis. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom kao posledica mukozitisa.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: palmarno-plantarna eritrodisestezija.

Mesečni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: povraćanje i mučnina.

Nema pojačavanja drugih toksičnosti indukovanih 5-fluorouracilom (npr. neurotoksičnosti).

Nedeljni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: dijareja većeg stepena usled toksičnosti i dehidratacija, koje zahtevaju bolničko lečenje, a mogu dovesti i do smrtnog ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nisu zabeležene posledice kod pacijenata koji su primali značajno veće doze kalcijum-folinata od preporučenih doza. Međutim, prekomerne količine kalcijum-folinata mogu poništiti hemioterapijska dejstva antagonista folne kiseline.

Ako dođe do predoziranja kombinacijom 5-fluorouracila sa kalcijum-folinatom, treba pratiti uputstva za predoziranje za 5-fluorouracil.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za korekciju pH rastvora); Hlorovodonična kiselina (za korekciju pH rastvora); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Prijavljene su inkompatibilije leka Leucovorin Kalcijum sa injektibilnim oblicima droperidola, 5-fluorouracila, foskarneta i metotreksata.

Droperidol

• Droperidol 1,25 mg/0,5 mL sa kalcijum-folinatom 5 mg/0,5 mL, odmah precipitira nakon direktnog mešanja u špricu u toku 5 minuta na temperaturi od 25 ºC i centrifugiranja 8 minuta.
• Droperidol 2,5 mg/0,5 mL sa kalcijum-folinatom 10 mg/0,5 mL, odmah precipitira kada se ubrizgava sekvencijalno u Y set za infuziju bez ispiranja seta između injekcija.

Fluorouracil

Kalcijum-folinat ne sme da se meša u istoj infuziji sa 5-fluorouracilom zbog moguće precipitacije. Prilikom mešanja fluorouracila 50 mg/mL sa kalcijum-folinatom 20 mg/mL, sa ili bez dodatka 5%-tnog vodenog rastvora glukoze, u različitim odnosima i kada se čuva na temperaturi od 4 ºC, 23 ºC ili 32 ºC u kontejnerima od polivinilhlorida, dolazi do inkompatibilije.

Foskarnet

Foskarnet u dozi od 24 mg/mL sa kalcijum-folinatom 20 mg/mL stvara zamućen žuti rastvor.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice:

Dve (2) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaženja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek nakon prvog otvaranja i razblaženja treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je LD polietilenska ampula sa 5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 ampula od 5 mL i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pre primene, lek treba vizuelno pregledati. Rastvor za injekciju treba da bude bistar, svetložute boje. Rastvor treba baciti ukoliko se primeti zamućenje ili pojava čestica. Kalcijum-folinat rastvor za injekciju je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.