Calcium Folinate Sandoz® 50mg/5mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Calcium Folinate Sandoz je indikovan:

• za smanjenje toksičnosti i sprečavanje dejstva antagonista folne kiseline kao što je metotreksat, u citotoksičnoj terapiji i pri predoziranju kod odraslih i dece. U citotoksičnoj terapiji ova procedura je poznata kao „zaštitna terapija kalcijum-folinatom“.
• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji

Zaštita kalcijum folinatom u terapiji metotreksatom:

S obzirom da režim doziranja kalcijum-folinata zavisi u velikoj meri od doze i načina primene umerene ili visoke doze metotreksata, protokol metotreksata će diktirati režim doziranja u zaštitnoj terapiji kalcijum- folinatom. Zbog toga, najbolje je posmatrati primenjeni protokol umerene ili visoke doze metotreksata, da bi se odredilo doziranje i način primene kalcijum-folinata.

Sledeće smernice mogu poslužiti kao ilustracija režima doziranja primenjenog kod odraslih, starijih i dece: Zaštitnu terapiju kalcijum-folinatom treba izvršiti parenteralnom primenom kod pacijenata sa sindromima malapsorpcije ili drugim gastrointestinalnim poremećajima, gde enteralna resorpcija nije obezbeđena. Doze iznad 25-50 mg treba davati parenteralno zbog saturacijske enteralne resorpcije kalcijum-folinata.

Zaštitna terapija kalcijum-folinatom je neophodna kada se metotreksat daje u dozama koje prelaze 500 mg/m2 površine tela i treba je uzeti u obzir pri dozama od 100 mg-500 mg/m2 površine tela.

Doziranje i trajanje zaštitne terapije kalcijum-folinatom prvenstveno zavise od tipa i doziranja u terapiji metotreksatom, pojave simptoma toksičnosti, i individualnog kapaciteta za izlučivanje metotreksata. Po pravilu, prva doza kalcijum folinata je 15 mg (6-12 mg/m2) i treba je dati 12-24 h (najkasnije 24h) nakon započinjanja infuzije metotreksata. Ista doza se daje na svakih 6 sati tokom perioda od 72 sata. Nakon nekoliko parenteralnih doza, terapija se može promeniti na oralne oblike.

Uz primenu kalcijum-folinata, mere koje obezbeđuju brzo izlučivanje metotreksata (održavanje brzog izlučivanja urina i alkalizacije urina) su osnovni deo zaštitne terapije kalcijum folinatom. Bubrežnu funkciju treba pratiti svakodnevnim merenjem kreatinina u serumu.

Četrdesetosam sati nakon početka infuzije metotreksata, treba izmeriti rezidualni nivo metotreksata. Ukoliko je rezidualna koncentracija metotreksata >0,5 mikromol/L, doze kalcijum-folinata treba prilagoditi prema sledećoj tabeli:

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji

Koriste se različiti režimi i različita doziranja, a da se nijedan način doziranja nije pokazao kao optimalan. Sledeći režimi se koriste kod odraslih i starijih u tretmanu uznapredovalih ili metastatskih kolorektalnih tumora i navedeni su kao primer. Nema podataka o primeni ovih kombinacija kod dece:

Režim dva puta mesečno: 200 mg/m2 kalcijum-folinata intravenskom infuzijom tokom 2h, praćeno bolusom od 400 mg/m2 5-fluorouracila i 22-satnom infuzijom 5-fluorouracila (600 mg/ m2) tokom 2 uzastopna dana, svake 2 nedelje prvog i drugog dana.

Nedeljni režim: 20 mg/m2 kalcijum-folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200-500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2h plus 500 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija u sredini ili na kraju infuzije kalcijum-folinata.

Mesečni režim: 20 mg/m2 kalcijum folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200-500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2h, nakon čega odmah sledi 425 ili 370 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija tokom 5 uzastopnih dana.

Za kombinovanu terapiju sa 5-fluorouracilom, može biti neophodna modifikacija doziranja 5-fluorouracila i intervali bez terapije zavisno od stanja pacijenta, kliničkog odgovora i toksičnosti koja ograničava dozu, kao što je navedeno u Sažetku karakteristika leka za 5-fluorouracil. Smanjenje doze kalcijum- folinata nije potrebno.

Broj ponavljanih ciklusa zavisi od odluke kliničkog lekara.

Antidot za antagoniste folne kiseline: trimetreksat, trimetoprim i pirimetamin: Toksičnost metotreksata:

• Prevencija: Kalcijum-folinat treba primenjivati svakog dana tokom terapije trimetreksatom i 72h nakon poslednje doze trimetreksata. Kalcijum-folinat se može primeniti ili intravenskim putem u dozi od 20 mg/m2 tokom 5-10 minuta svakih 6h do ukupne dnevne doze od 80 mg/m2, ili oralnim putem sa 4 doze od 20 mg/m2 primenjene u jednakim vremenskim intervalima. Dnevne doze kalcijum-folinata treba prilagoditi zavisno od hematološke toksičnosti trimetreksata.
• Predoziranje (verovatno se pojavljuje pri dozama trimetreksata iznad 90 mg/m2 bez istovremene primene kalcijum- folinata): nakon prestanka davanja trimetreksata, treba primeniti kalcijum-folinat 40 mg/m2 intravenski svakih 6h tokom 3 dana.

Toksičnost trimetoprima:

• Nakon prestanka davanja trimetoprima, treba davati kalcijum-folinat u dozi od 3-10 mg/dan dok se parametri krvne slike ne vrate na normalu.

Toksičnost pirimetamina:

• U slučaju primene visokih doza pirimetamina ili produžene terapije niskim dozama, treba istovremeno davati 5-50 mg/danu kalcijum-folinata, zavisno od broja krvnih ćelija u perifernoj krvi.

Način primene:

Kalcijum-folinat se sme davati samo kao intramuskularna ili intravenska injekcija i ne sme se primenjivati intratekalno.

Prijavljen je slučaj smrti pacijenta kada je folinska kiselina primenjena intratekalno nakon intratekalnog predoziranja metotreksatom.

U slučaju intravenske primene, ne treba se primeniti više od 160 mg kalcijum-folinata u minuti zbog sadržaja kalcijuma u rastvoru.

Za intravensku infuziju, kalcijum folinat može biti razblažen 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze pre primene. Za uputstvo o razblaženju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na kalcijum-folinat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Perniciozna anemija i druge anemije koje su posledica deficijencije vitamina B12.

U vezi upotrebe kalcijum-folinata sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom u toku trudnoće i dojenja videti odeljak 4.6, kao i Sažetke karakteristika leka za metotreksat i 5-fluorouracil.

Kalcijum-folinat se sme davati samo kao intramuskularna ili intravenska injekcija i ne sme se primenjivati intratekalno.

Prijavljen je slučaj smrti pacijenta kada je folinska kiselina primenjena intratekalno nakon intratekalnog predoziranja metotreksatom.

Opšte:

Kalcijum-folinat treba koristiti sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom samo pod direktnim nadzorom kliničara sa iskustvom u upotrebi hemioterapijskih lekova.

Terapija kalcijum-folinatom može da zamaskira pernicioznu anemiju ili druge anemije koje su posledice deficijencije vitamina B12.

Mnogi citotoksični lekovi (direktni ili indirektni inhibitori sinteze DNK kao što su hidroksikarbamid, citarabin, mekaptourin, tiogvanin) dovode do makrocitoze. Takvu makrocitozu ne treba lečiti folinskom kiselinom.

Kod pacijenata sa epilepsijom koji se leče fenobarbitonom, fenitoinom, pirimidonom i sukcinimidima, postoji rizik povećane učestalosti konvulzija usled pada koncentracije antiepileptika u plazmi. Preporučuje se kliničko praćenje, po mogućstvu kontrola koncentracija u plazmi, i ako je neophodno, prilagođavanje doze antiepileptika u toku primene kalcijum-folinata i posle prestanka terapije (videti takođe odeljak 4.5)

Kalcijum-folinat / 5-fluorouracil

Kalcijum-folinat može da poveća rizik od toksičnih efekata 5-fluorouracila, posebno kod starijih i veoma slabih pacijenata. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja koji mogu ograničiti dozu. Kada se kalcijum-folinat i 5-fluorouracil koriste u kombinaciji, u slučaju pojave toksičnosti doza 5-fluorouracila mora se redukovati u većoj meri nego u slučajevima pojave toksičnosti kada se 5- fluorouracil primenjuje sam.

Kombinovanu terapiju 5-fluorouracil/kalcijum-folinat ne treba ni započinjati ni održavati kod pacijenata sa simptomima gastrointestinalne toksičnosti, bez obzira na njihovu težinu, sve dok se svi ti simptomi potpuno ne povuku.

Pošto dijareja može biti znak gastrointestinalne toksičnosti, pacijenti sa dijarejom moraju se pažljivo kontrolisati sve dok simptomi potpuno ne nestanu, jer inače može doći do brzog kliničkog pogoršanja koje može završiti smrtnim ishodom. Ako se jave dijareja i/ili stomatitis, savetuje se da se redukuje doza 5-FU sve dok simptomi potpuno ne nestanu. Toksičnosti su posebno skloni stariji pacijenti i pacijenti čije je fizičko stanje loše zbog bolesti. Zbog toga je lečenju ovih pacijenata potrebno pristupiti veoma oprezno.

Kod starijih pacijenata i pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti zračnoj terapiji, preporučuje se da se u početku koriste redukovane doze 5-fluorouracila.

Kalcijum-folinat se ne sme mešati sa 5-fluorouracilom u istoj infuziji ili intravenskoj injekciji. Za više informacija, videti odeljak 6.2.

Koncentraciju kalcijuma potrebno je kontrolisati kod pacijenata koji dobijaju kombinaciju 5- fluorouracil/kalcijum-folinat, a nadoknada kalcijuma vrši se pod uslovom da je koncentracija kalcijuma niska.

Kalcijum-folinat/metotreksat

Za pojedine detalje o smanjenu toksičnosti metotreksata pogledati Sažetak karakteristika leka za metotreksat.

Kalcijum-folinat ne deluje na ne-hematološke toksične efekte metotreksata, kao što je nefrotoksičnost koja je rezultat precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubregu. Pacijenti kod kojih dođe do odložene rane eliminacije metotreksata skloni su pojavi reverzibilne bubrežne insuficijencije i drugih vrsta toksičnih efekata koje izaziva metotreksat (videti Sažetak karakteristika leka za metotreksat). Prethodno postojanje bubrežne insuficijencije ili bubrežne insuficijencije izazavane metotreksatom je verovatan uzrok usporenog izlučivanja metotreksata i može povećati potrebu bilo za većim dozama ili dugotrajnijom upotrebom kalcijum-folinata.

Moraju se izbeći velike doze kalcijum-folinata jer one mogu da poremete antitumorsku aktivnost metotreksata, posebno kod tumora CNS-a gde se kalcijum-folinat nagomilava posle ponovljenih ciklusa terapije.

Rezistencija na metotreksat kao rezultat smanjenog membranskog transporta ukazuje takođe i na rezistenciju na folinsku kiselinu, jer oba leka dele isti transportni sistem.

Slučajno predoziranje antagonistima folinata, kao što je metotreksat, treba lečiti kao urgentno stanje. Kako se povećava vremenski interval između primene metotreksata i terapije sa kalcijum-folinatom, tako se efikasnost kalcijum-folinata u suzbijanju toksičnosti smanjuje.

Kada se zapaze laboratorijske vrednosti koje odstupaju od referentnih ili znaci kliničke toksičnosti treba uvek imati na umu mogućnost da pacijent uzima i druge lekove koji stupaju u interakciju sa metotreksatom (npr. lekove koji utiču na eliminaciju metotreksata ili na njegovo vezivanje za serumski albumin).

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:

Doze ispod 7 mL (70 mg):

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Ovaj lek sadrži 3,3 mg (0,14 mmol) natrijuma po mL. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Kada se kalcijum-folinat daje udruženo sa antagonistima folne kiseline (npr. kotrimoksazol, pirimetamin) efikasnost antagonista folne kiseline može biti smanjena ili sasvim neutralisana.

Kalcijum-folinat može umanjiti efekat antiepileptika: fenobarbitala, primidona, fenitoina i sukcinimida, te tako može povećati učestalost konvulzija (koncentracije antikonvulzivnih lekova u plazmi, za koje je poznato da indukuju enzime jetre, mogu biti smanjene, usled ubrzanog metabolizma u jetri, pošto su folati jedan od kofaktora) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Istovremena primena kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom pojačava kako efikasnost tako i toksičnost 5- fluorouracila (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).

Trudnoća

Nisu sporovedene adekvatne i dobro kontrolisane kliničke studije kod trudnica i dojilja. Nisu sprovedene ni zvanične studije reproduktivne toksičnosti kalcijum-folinata kod životinja. Ne postoje indikacije koje ukazuju da folinska kiselina izaziva štetne efekte ako se primenjuje u toku trudnoće. U toku trudnoće metotreksat se primenjuje isključivo prema striktnim indikacijama, pri čemu se procenjuje korisno dejstvo leka za majku u odnosu na mogući rizik za fetus. Ukoliko se terapija metotreksatom ili drugim antagonistima folne kiseline primenjuje uprkos trudnoći i dojenju, ne postoje ograničenja za upotrebu kalcijum-folinata u cilju smanjenja toksičnosti ili suzbijanja efekata.

Upotreba 5-fluorouracila je generalno kontraindikovana kako u toku trodnoće tako i u toku dojenja. Ovo se takođe odnosi na kombinaciju kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom.

Molimo da pogledate Sažetke karakteristika leka za metotreksat i druge antagoniste folne kiseline i 5- fluorouracil.

Dojenje

Nije poznato da li se kalcijum-folinat izlučuje u majčino mleko. Kalcijum-folinat se može koristiti tokom dojenja samo ukoliko se smatra neophodnim u skladu sa terapijskim indikacijama.

Ne postoje podaci o tome da li kalcijum-folinat utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lista je prikazana prema klasi sistema organa, MedDRA preporučenim terminima, a učestalost prema sledećim kategorijama: veoma često (1/10); često (1/100 do <1/10); povremeno (1/1000 do <1/100); retko (1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Za obe terapijske indikacije:

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko: alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije i urtikariju

Psihijatrijski poremećaji

Retko: nesanica, razdražljivost i depresija posle primene visokih doza

Poremećaji nervnog sistema

Retko: porast učestalosti epileptičkih napada (takođe videti odeljak 4.5).

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: gastrointestinalni poremećaji posle primene visokih doza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: groznica je uočena nakon primene kalcijum-folinata u obliku rastvora za injekciju

Kombinovana terapija sa 5-fluorouracilom:

Uopšteno, profil bezbednosti zavisi od primenjenog režima 5-fluorouracila, zbog povećanja toksičnosti koju izaziva 5-fluorouracil.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato: hiperamonemija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: insuficijencija koštane srži, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: mukozitis, uključujući stomatitis i heilitis. Fatalni slučajevi su se javljali kao rezultat mukozitisa.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: palmo-plantarna eritrodizestezija

Mesečni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: povraćanje, mučnina.

Nema povećanja ostalih tipova toksičnosti koju izaziva 5-fluorouracil (npr. neurotoksičnost).

Nedeljni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: dijareja kod višeg stepena toksičnosti, i dehidratacija koja zahteva hospitalizaciju, a može imati i smrtni ishod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu opisane posledice kod pacijenata koji su primili znatno više doze kalcijum- folinata od preporučenih doza. Međutim, izuzetno velike količine kalcijum-folinata mogu da anuliraju efekte hemioterapije antagonistima folne kiseline.

U slučaju predoziranja kombinacijom 5-fluorouracil i kalcijum-folinata, postupite po uputstvima za slučaj predoziranja 5-fluorouracilom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za detoksikaciju u terapiji antineoplasticima

ATC šifra: V03AF03

Mehanizam dejstva

Kalcijum-folinat je kalcijumova so 5-formil-tetrahidrofolne kiseline. Ona je aktivan metabolit folinske kiseline i neophodan koenzim za sintezu nukleinske kiseline u citotoksičnoj terapiji.

Kalcijum-folinat se često koristi za smanjenje toksičnosti i suzbijanje delovanja antagonista folne kiseline, kao što je metotreksat. Kalcijum-folinat i antagonisti folne kiseline dele isti nosač membranskog transporta i kompetititivno se transportuju u ćeliju stimulišući izbacivanje antagonista folne kiseline. Kalcijun-folinat takođe štiti ćeliju od dejstva antagonista folne kiseline nadoknađujući redukovani depo folata. Kalcijum- folinat služi kao preredukovani izvor H4 folata;. on dakle, može da premosti blokadu antagonista folne kiseline i predstavlja izvor raznih oblika koenzima koji potiču od folne kiseline.

Kalcijum-folinat se često koristi u biohemijskoj modulaciji fluoropiridina (5-fluorouracila) da bi pojačao njegovo cititoksično delovanje. 5-fluorouracil inhibira timidilat sintazu (TS), ključni enzim u biosintezi pirimidina, a kalcijum-folinat pojačava inhibiciju TS tako što povećava intracelularni depo folata, čime se stabilizuje kompleks 5-fluorouracil-TS i povećava njegova aktivnost.

Konačno, kalcijum- folinat se može primenjivati intravenski u preventivnoj terapiji deficijencije folata kada se ista ne može korigovati primenom folne kiseline oralnim putem. Ovo se može desiti u toku totalne parenteralne ishrane i teške malapsorpcije. Takođe je indikovan za terapiju megaloblastne anemije usled deficijencije folne kiseline, kada oralna primena nije izvodljiva.

Resorpcija

Nakon intramuskularne primene vodenog rastvora, sistemska raspoloživost odgovara raspoloživosti pri intravenskoj primeni. Međutim, postižu se niže maksimalne vrednosti plazma koncentracije (Cmax).

Distribucija

Volumen distribucije folinske kiseline nije poznat.

Maksimalna koncentracija početnog leka (D/L –formil-tetrahidrofolna kiselina, folinska kiselina) u serumu postiže se 10 minuta posle intravenske primene.

PIK za L-5-formil-THF bio je 28,43,5 mg.min/L, a za 5-metil-THF 12911 mg.min/L posle doze od 25 mg. Neaktivni D-izomer prisutan je u većim koncentracijama nego L-5-formil-tetrahidrofolat.

Biotransformacija

Kalcijum- folinat je racemat čiji je L-oblik (L-formil-tetrahidrofolat, L5-formil-THF) aktivni enantiomer. Glavni proizvod metabolizma folinske kiseline je 5-metil-tetrahidrofolna kiseline (5-metil-THF) koji se uglavnom stvara u jetri i intestinalnoj mukozi.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije je 32-35 minuta za aktivni L-oblik i 352-485 minuta za neaktivni D-oblik.

Ukupno poluvreme eliminacije aktivnih metabolita iznosi oko 6 časova (posle intravenske i intramuskularne injekcije).

Izlučivanje: 80-90% urinom (5- i 10-formil-tetrahidrofolati kao neaktivni metaboliti), 5-8% fecesom.

Ne postoje pretklinički podaci koji se smatraju relevantnim za kliničku bezbednost, osim podataka uključenih u druge delove ovog Sažetka karakteristika leka.

Natrijum-hlorid Natrijum-hidroksid

Hlorovodonična kiselina, razblažena Voda za injekciju

Opisana je inkompatibilnost između injektibilnih oblika kalcijum- folinata i injektibilnih oblika droperidola, 5-fluorouracila, foskarneta i metotreksata.

Droperidol

• Droperidol u dozi 1,25 mg/0,5 mL sa kalcijum- folinatom u dozi 5 mg/0,5 mL, odmah precipitira nakon direktnog mešanja u špricu u toku 5 minuta na temperaturi od 25C i centrifugiranja 8 minuta.
• Droperidol u dozi 2,5 mg/0,5 mL sa kalcijum- folinatom u dozi 10 mg/0,5 mL, odmah precipitira kada se ubrizgava sekvencijalno u Y-set za infuziju bez ispiranja seta između injekcija.

Fluorouracil

Generalno, kalcijum-folinat se ne sme mešati u istoj infuziji sa fluorouracilom jer može doći do stvaranja precipitata. Pokazano je da dolazi do inkompatibilije prilikom mešanja fluorouracila 50 mg/mL sa kalcijum- folinatom 20 mg/mL, sa ili bez dodatka 5%-tnog vodenog rastvora glukoze, u različitim odnosima i kada se čuva na temperaturi od 4°C, 23°C ili 32°C u kontejnerima od polivinilhlorida.

Međutim, pokazano je da je mešavina rastvora u odnosu 1:1 kaclijum-folinata (10 mg/mL) i fluorouracila (50 mg/mL) kompatibilna i stabilna tokom perioda od 48 sati kada se čuva na temperaturi od maksimalno 32°C, zaštićeno od svetlosti.

Foskarnet

Prijavljeno je da kada se foscarnet 24 mg/mL meša sa kalcijum-folinatom 20 mg/mL dolazi do stvaranja zamućenog žutog rastvora.

Neotvoreni lek: 2 godine

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja (in-use) tokom 28 dana ako se lek nerazblažen čuva na 2°C -8°C, zaštićen od svetlosti.

Nakon razblaživanja za pripremu infuzije:

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon razblaživanja sa natrijum-hloridom 0,9 mg/mL u koncentraciji 0,2 mg/mL i 4,0 mg/mL tokom 28 dana, na 2°C - 8°C.

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon razblaživanja sa glukozom 5% u koncentraciji 0,2 mg/mL tokom 4 dana i u koncentraciji 4,0 mg/mL tokom 28 dana na temperaturi od 2°C - 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne koristi odmah, vreme i uslovi skladištenja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da budu duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek čuvati u frižideru, na temperaturi od 2°C - 8°C.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla, hidrolitičke otpornosti I, zapremine 10 mL (Calcium Folinate Sandoz 30 mg/3 mL, 50 mg/5 mL) i 13 mL (Calcium Folinate Sandoz 100 mg/10 mL), zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem i plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica zapremine 10 mL (Calcium Folinate Sandoz 30mg/3mL, 50 mg/5mL) ili 13 mL (Calcium Folinate Sandoz 100 mg/10 mL) i Uputstvo za lek.

Pre primene, kalcijum-folinat treba vizuelno pregledati. Rastvor za injekciju/infuziju mora da bude bistar, žućkaste boje. Ako se uoči zamućenost ili pojava čestica rastvor treba odbaciti.

Razblaživanje za infuziju

Na osnovu potrebne doze za pacijenta izražene u mg, odgovarajuća količina rastvora za injekciju/infuziju koja sadrži 10 mg/ml kalcijum-folinata se izvuče iz bočice u aseptičnim uslovima, a zatim razblaži sa natrijum-hloridom 0,9 mg/mL ili 5% rastvorom glukoze.

Samo za jednokratnu primenu. Odbaciti sav neiskorišćen rastvor odmah nakon prve upotrebe.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Calcium Folinate Sandoz je rastvor koji sadrži aktivnu supstancu kalcijum-folinat, koji je jedan od lekova iz grupe lekova za detoksikaciju u terapiji antineoplasticima (određeni lekovi protiv karcinoma).

Lek Calcium Folinate Sandoz se koristi za smanjenje neželjenih dejstava određenih lekova protiv karcinoma ili ako je previše leka primenjeno kod odraslih ili dece. Lek Calcium Folinate Sandoz smanjuje toksičnost lekova koji ostvaruju efekat delujući protiv folne kiseline, kao što je metotreksat. Ovo se naziva „zaštitna terapija kalcijum- folinatom”.

Takođe, lek Calcium Folinate Sandoz se može koristiti u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (jedan od lekova protiv karcinoma) za povećanje njegove efikasnosti u citotoksičnoj terapiji.

Ovaj lek se takođe koristi za smanjenje neželjenih efekata drugih lekova (grupe lekova koji se zovu antagonisti folne kiseline) Primeri antagonista folne kiseline su:

• trimetreksat (antibiotik i antikancerogeni lek)
• trimetoprim (antibiotik)
• pirimetamin (lek koji se često koristi u lečenju malarije)

Kalcijum-folinat se takođe može koristiti za lečenje predoziranja ovim lekovima.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na kalcijum-folinat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako imate smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

Ovaj lek ne smete da dobijate sa određenim antikancerogenim lekovima ukoliko ste trudni ili dojite (Vaš lekar će znati o kojim lekovima se radi).

Lek Calcium Folinate Sandoz treba da dobijate samo u vidu intramuskularne ili intravenske injekcije. Ovaj lek se ne sme primenjivati direktno u kičmu ili mozak (intratekalno).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Calcium Folinate Sandoz ukoliko imate:

• epilepsiju
• oboljenje bubrega

Obavestite svog lekara ako se tokom terapije ovim lekom kod Vas jave bilo koja od navedenih stanja:

• dijareja
• zapaljenje usne duplje.

Drugi lekovi i Calcium Folinate Sandoz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Na primer:

• lekove za epilepsiju
• 5-fluorouracil (antikancerski lek)
• kotrimoksazol (antibiotik)
• pirimetamin (lek za lečenje malarije)

Trudnoća, dojenje i plodnost

Tokom trudnoće i dojenja ne smete da primate lek Calcium Folinate Sandoz istovremeno sa 5- fluorouracilom, zbog toga što to može delovati štetno na Vašu bebu.

Lek Calcium Folinate Sandoz ćete dobijati zajedno sa metotreksatom, tokom trudnoće ili dojenja samo ako lekar smatra da je to zaista neophodno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema podataka da lek Calcium Folinate Sandoz utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Calcium Folinate Sandoz sadrži natrijum

Doze ispod 7 mL (70 mg):

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Ovaj lek sadrži 3,3 mg (0,14 mmol) natrijuma po mL. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Calcium Folinate Sandoz će Vam dati samo lekar ili medicinska sestra pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni hemioterapije. Lek Calcium Folinate Sandoz se sme primeniti kao venska injekcija ili infuzija i takođe kao injekcija u mišić.

Doza zavisi od vaše telesne površine, vrste antikancerogene terapije koju dobijate i bilo koje druge terapije koju primate.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite lekara

• ukoliko se kod vas jave teške alergijske reakcije - može se javiti iznenadni osip koji svrbi (koprivnjača), oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili grla (što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja) i možete imati osećaj da ćete se onesvestiti. Ovo je ozbiljno neželjeno dejstvo. Odmah kontaktirajte lekara.

Ovo neželjeno dejstvo je veoma retko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek). Ostala neželjena dejstva:

Zabeležena su i sledeća neželjena dejstva:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• groznica (povišena telesna temperatura)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa spavanjem (nesanica)
• uznemirenost
• depresija
• poremećaji varenja
• povećana učestalost konvulzija (epileptičkih napada) kod pacijenata sa epilepsijom

Ako dobijete lek Calcium Folinate Sandoz u kombinaciji sa antikancerogenim lekom koji sadrži fluoropirimidine, postoji veća verovatnoća da će se kod vas javiti sledeća neželjena dejstva ovog drugog leka:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina
• povraćanje
• teška dijareja
• dehidratacija koja može biti uzrokovana dijarejom
• zapaljenje sluzokože creva i usne duplje (što je dovodilo do životno-ugrožavajućih stanja)
• smanjenje broja ćelija krvi (uključujući i životno-ugrožavajuća stanja)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• crvenilo i oticanje dlanova i tabana što može dovesti do ljušćenja kože (sindrom šaka-stopala)

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• povišene koncentracije amonijaka u krvi Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestitelekara, farmaceutaili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek čuvati u frižideru, na temperaturi od 2-8°C.

Ne smete koristiti lek Calcium Folinate Sandoz posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja (in-use) tokom 28 dana ako se lek nerazblažen čuva na 2°C - 8°C, zaštićen od svetlosti.

Nakon razblaživanja za pripremu infuzije:

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon razblaživanja sa natrijum-hloridom 0,9 mg/mL u koncentraciji 0,2 mg/mL i 4,0 mg/mL tokom 28 dana, na 2°C - 8°C.

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon razblaživanja sa glukozom 5% u koncentraciji 0,2 mg/mL tokom 4 dana i u koncentraciji 4,0 mg/mL tokom 28 dana na temperaturi od 2°C - 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne koristi odmah , vreme i uslovi skladištenja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da budu duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti ovaj lek ako uočite zamućenost ili čestice u rastvoru.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je:

1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 10 mg folinske kiseline, u obliku kalcijum-folinat pentahidrata.

Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina, razblažena; voda za injekciju.

Kako izgleda lek Calcium Folinate Sandoz i sadržaj pakovanja

Bistar, žućkasti rastvor, praktično bez zamućenosti i stranih čestica, sa pH od 7,0-8,6 i osmolalnošću od 275 mOsm.

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla, hidrolitičke otpornosti I, zapremine 10 mL (Calcium Folinate Sandoz 30 mg/3 mL, 50 mg/5 mL) i 13 mL (Calcium Folinate Sandoz 100 mg/10 mL), zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem i plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica zapremine 10 mL (Calcium Folinate Sandoz 30mg/3mL, 50 mg/5mL) ili 13 mL (Calcium Folinate Sandoz 100 mg/10 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za lek:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

• EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG. KG,

Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija

• SANDOZ GMBH,

Biochemiestrasse 10, Kundl, Austrija

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Calcium Folinate Sandoz, 30 mg/3mL, rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-04367-17-001 od 06.05.2019. Calcium Folinate Sandoz, 50 mg/5mL, rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-04370-17-001 od 06.05.2019. Calcium Folinate Sandoz, 100 mg/10mL, rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-04375-17-001 od 06.05.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Calcium Folinate Sandoz je indikovan:

• za smanjenje toksičnosti i sprečavanje dejstva antagonista folne kiseline kao što je metotreksat, u citotoksičnoj terapiji i pri predoziranju kod odraslih i dece. U citotoksičnoj terapiji ova procedura je poznata kao „zaštitna terapija kalcijum-folinatom“.
• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji

Doziranje i način primene Doziranje

Zaštita kalcijum folinatom u terapiji metotreksatom:

S obzirom da režim doziranja kalcijum-folinata zavisi u velikoj meri od doze i načina primene umerene ili visoke doze metotreksata, protokol metotreksata će diktirati režim doziranja u zaštitnoj terapiji kalcijum- folinatom. Zbog toga, najbolje je posmatrati primenjeni protokol umerene ili visoke doze metotreksata, da bi se odredilo doziranje i način primene kalcijum-folinata.

Sledeće smernice mogu poslužiti kao ilustracija režima doziranja primenjenog kod odraslih, starijih i dece: Zaštitnu terapiju kalcijum-folinatom treba izvršiti parenteralnom primenom kod pacijenata sa sindromima malapsorpcije ili drugim gastrointestinalnim poremećajima, gde enteralna resorpcija nije obezbeđena. Doze iznad 25-50 mg treba davati parenteralno zbog saturacijske enteralne resorpcije kalcijum-folinata.

Zaštitna terapija kalcijum-folinatom je neophodna kada se metotreksat daje u dozama koje prelaze 500 mg/m2 površine tela i treba je uzeti u obzir pri dozama od 100 mg-500 mg/m2 površine tela.

Doziranje i trajanje zaštitne terapije kalcijum-folinatom prvenstveno zavise od tipa i doziranja u terapiji metotreksatom, pojave simptoma toksičnosti, i individualnog kapaciteta za izlučivanje metotreksata. Po pravilu, prva doza kalcijum folinata je 15 mg (6-12 mg/m2) i treba je dati 12-24 h (najkasnije 24h) nakon započinjanja infuzije metotreksata. Ista doza se daje na svakih 6 sati tokom perioda od 72 sata. Nakon nekoliko parenteralnih doza, terapija se može promeniti na oralne oblike.

Uz primenu kalcijum-folinata, mere koje obezbeđuju brzo izlučivanje metotreksata (održavanje brzog izlučivanja urina i alkalizacije urina) su osnovni deo zaštitne terapije kalcijum folinatom. Bubrežnu funkciju treba pratiti svakodnevnim merenjem kreatinina u serumu.

Četrdesetosam sati nakon početka infuzije metotreksata, treba izmeriti rezidualni nivo metotreksata. Ukoliko je rezidualna koncentracija metotreksata >0,5 mikromol/L, doze kalcijum-folinata treba prilagoditi prema sledećoj tabeli:

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji

Koriste se različiti režimi i različita doziranja, a da se nijedan način doziranja nije pokazao kao optimalan. Sledeći režimi se koriste kod odraslih i starijih u tretmanu uznapredovalih ili metastatskih kolorektalnih tumora i navedeni su kao primer. Nema podataka o primeni ovih kombinacija kod dece:

Režim dva puta mesečno: 200 mg/m2 kalcijum-folinata intravenskom infuzijom tokom 2h, praćeno bolusom od 400 mg/m2 5-fluorouracila i 22-satnom infuzijom 5-fluorouracila (600 mg/ m2) tokom 2 uzastopna dana, svake 2 nedelje prvog i drugog dana.

Nedeljni režim: 20 mg/m2 kalcijum-folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200-500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2h plus 500 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija u sredini ili na kraju infuzije kalcijum-folinata.

Mesečni režim: 20 mg/m2 kalcijum folinata bolus intravenskom injekcijom ili 200-500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2h, nakon čega odmah sledi 425 ili 370 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija tokom 5 uzastopnih dana.

Za kombinovanu terapiju sa 5-fluorouracilom, može biti neophodna modifikacija doziranja 5-fluorouracila i intervali bez terapije zavisno od stanja pacijenta, kliničkog odgovora i toksičnosti koja ograničava dozu, kao što je navedeno u Sažetku karakteristika leka za 5-fluorouracil. Smanjenje doze kalcijum- folinata nije potrebno.

Broj ponavljanih ciklusa zavisi od odluke kliničkog lekara.

Antidot za antagoniste folne kiseline: trimetreksat, trimetoprim i pirimetamin: Toksičnost metotreksata:

• Prevencija: Kalcijum-folinat treba primenjivati svakog dana tokom terapije trimetreksatom i 72h nakon poslednje doze trimetreksata. Kalcijum-folinat se može primeniti ili intravenskim putem u dozi od 20 mg/m2 tokom 5-10 minuta svakih 6h do ukupne dnevne doze od 80 mg/m2, ili oralnim putem sa 4 doze od 20 mg/m2 primenjene u jednakim vremenskim intervalima. Dnevne doze kalcijum-folinata treba prilagoditi zavisno od hematološke toksičnosti trimetreksata.
• Predoziranje (verovatno se pojavljuje pri dozama trimetreksata iznad 90 mg/m2 bez istovremene primene kalcijum- folinata): nakon prestanka davanja trimetreksata, treba primeniti kalcijum-folinat 40 mg/m2 intravenski svakih 6h tokom 3 dana.

Toksičnost trimetoprima:

• Nakon prestanka davanja trimetoprima, treba davati kalcijum-folinat u dozi od 3-10 mg/dan dok se parametri krvne slike ne vrate na normalu.

Toksičnost pirimetamina:

• U slučaju primene visokih doza pirimetamina ili produžene terapije niskim dozama, treba istovremeno davati 5-50 mg/danu kalcijum-folinata, zavisno od broja krvnih ćelija u perifernoj krvi.

Način primene:

Kalcijum-folinat se sme davati samo kao intramuskularna ili intravenska injekcija i ne sme se primenjivati intratekalno.

Prijavljen je slučaj smrti pacijenta kada je folinska kiselina primenjena intratekalno nakon intratekalnog predoziranja metotreksatom.

U slučaju intravenske primene, ne treba se primeniti više od 160 mg kalcijum-folinata u minuti zbog sadržaja kalcijuma u rastvoru.

Za intravensku infuziju, kalcijum folinat može biti razblažen 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze pre primene. Za uputstvo o razblaženju leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

• Preosetljivost na kalcijum-folinat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 u Sažetku karakteristika leka.
• Perniciozna anemija i druge anemije koje su posledica deficijencije vitamina B12.

U vezi upotrebe kalcijum-folinata sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom u toku trudnoće i dojenja videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje, kao i Sažetke karakteristika leka za metotreksat i 5-fluorouracil.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kalcijum-folinat se sme davati samo kao intramuskularna ili intravenska injekcija i ne sme se primenjivati intratekalno.

Prijavljen je slučaj smrti pacijenta kada je folinska kiselina primenjena intratekalno nakon intratekalnog predoziranja metotreksatom.

Opšte:

Kalcijum-folinat treba koristiti sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom samo pod direktnim nadzorom kliničara sa iskustvom u upotrebi hemioterapijskih lekova.

Terapija kalcijum-folinatom može da zamaskira pernicioznu anemiju ili druge anemije koje su posledice deficijencije vitamina B12.

Mnogi citotoksični lekovi (direktni ili indirektni inhibitori sinteze DNK kao što su hidroksikarbamid, citarabin, mekaptourin, tiogvanin) dovode do makrocitoze. Takvu makrocitozu ne treba lečiti folinskom kiselinom.

Kod pacijenata sa epilepsijom koji se leče fenobarbitonom, fenitoinom, pirimidonom i sukcinimidima, postoji rizik povećane učestalosti konvulzija usled pada koncentracije antiepileptika u plazmi. Preporučuje se kliničko praćenje, po mogućstvu kontrola koncentracija u plazmi, i ako je neophodno, prilagođavanje doze antiepileptika u toku primene kalcijum-folinata i posle prestanka terapije (videti takođe odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija)

Kalcijum-folinat / 5-fluorouracil

Kalcijum-folinat može da poveća rizik od toksičnih efekata 5-fluorouracila, posebno kod starijih i veoma slabih pacijenata. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja koji mogu ograničiti dozu. Kada se kalcijum-folinat i 5-fluorouracil koriste u kombinaciji, u slučaju pojave toksičnosti doza 5-fluorouracila mora se redukovati u većoj meri nego u slučajevima pojave toksičnosti kada se 5- fluorouracil primenjuje sam.

Kombinovanu terapiju 5-fluorouracil/kalcijum-folinat ne treba ni započinjati ni održavati kod pacijenata sa simptomima gastrointestinalne toksičnosti, bez obzira na njihovu težinu, sve dok se svi ti simptomi potpuno ne povuku.

Pošto dijareja može biti znak gastrointestinalne toksičnosti, pacijenti sa dijarejom moraju se pažljivo kontrolisati sve dok simptomi potpuno ne nestanu, jer inače može doći do brzog kliničkog pogoršanja koje može završiti smrtnim ishodom. Ako se jave dijareja i/ili stomatitis, savetuje se da se redukuje doza 5-FU sve dok simptomi potpuno ne nestanu. Toksičnosti su posebno skloni stariji pacijenti i pacijenti čije je fizičko stanje loše zbog bolesti. Zbog toga je lečenju ovih pacijenata potrebno pristupiti veoma oprezno.

Kod starijih pacijenata i pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti zračnoj terapiji, preporučuje se da se u početku koriste redukovane doze 5-fluorouracila.

Kalcijum-folinat se ne sme mešati sa 5-fluorouracilom u istoj infuziji ili intravenskoj injekciji. Za više informacija, videti odeljak 6.2 u Sažetku karakteristika leka.

Koncentraciju kalcijuma potrebno je kontrolisati kod pacijenata koji dobijaju kombinaciju 5- fluorouracil/kalcijum-folinat, a nadoknada kalcijuma vrši se pod uslovom da je koncentracija kalcijuma niska.

Kalcijum-folinat/metotreksat

Za pojedine detalje o smanjenu toksičnosti metotreksata pogledati Sažetak karakteristika leka za metotreksat.

Kalcijum-folinat ne deluje na ne-hematološke toksične efekte metotreksata, kao što je nefrotoksičnost koja je rezultat precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubregu. Pacijenti kod kojih dođe do odložene rane eliminacije metotreksata skloni su pojavi reverzibilne bubrežne insuficijencije i drugih vrsta toksičnih efekata koje izaziva metotreksat (videti Sažetak karakteristika leka za metotreksat). Prethodno postojanje bubrežne insuficijencije ili bubrežne insuficijencije izazavane metotreksatom je verovatan uzrok usporenog izlučivanja metotreksata i može povećati potrebu bilo za većim dozama ili dugotrajnijom upotrebom kalcijum-folinata.

Moraju se izbeći velike doze kalcijum-folinata jer one mogu da poremete antitumorsku aktivnost metotreksata, posebno kod tumora CNS-a gde se kalcijum-folinat nagomilava posle ponovljenih ciklusa terapije.

Rezistencija na metotreksat kao rezultat smanjenog membranskog transporta ukazuje takođe i na rezistenciju na folinsku kiselinu, jer oba leka dele isti transportni sistem.

Slučajno predoziranje antagonistima folinata, kao što je metotreksat, treba lečiti kao urgentno stanje. Kako se povećava vremenski interval između primene metotreksata i terapije sa kalcijum-folinatom, tako se efikasnost kalcijum-folinata u suzbijanju toksičnosti smanjuje.

Kada se zapaze laboratorijske vrednosti koje odstupaju od referentnih ili znaci kliničke toksičnosti treba uvek imati na umu mogućnost da pacijent uzima i druge lekove koji stupaju u interakciju sa metotreksatom (npr. lekove koji utiču na eliminaciju metotreksata ili na njegovo vezivanje za serumski albumin).

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:

Doze ispod 7 mL (70 mg):

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Ovaj lek sadrži 3,3 mg (0,14 mmol) natrijuma po mL. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kada se kalcijum-folinat daje udruženo sa antagonistima folne kiseline (npr. kotrimoksazol, pirimetamin) efikasnost antagonista folne kiseline može biti smanjena ili sasvim neutralisana.

Kalcijum-folinat može umanjiti efekat antiepileptika: fenobarbitala, primidona, fenitoina i sukcinimida, te tako može povećati učestalost konvulzija (koncentracije antikonvulzivnih lekova u plazmi, za koje je poznato da indukuju enzime jetre, mogu biti smanjene, usled ubrzanog metabolizma u jetri, pošto su folati jedan od kofaktora) (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Istovremena primena kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom pojačava kako efikasnost tako i toksičnost 5- fluorouracila (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Neželjena dejstva).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu sporovedene adekvatne i dobro kontrolisane kliničke studije kod trudnica i dojilja. Nisu sprovedene ni zvanične studije reproduktivne toksičnosti kalcijum-folinata kod životinja. Ne postoje indikacije koje

ukazuju da folinska kiselina izaziva štetne efekte ako se primenjuje u toku trudnoće. U toku trudnoće metotreksat se primenjuje isključivo prema striktnim indikacijama, pri čemu se procenjuje korisno dejstvo leka za majku u odnosu na mogući rizik za fetus. Ukoliko se terapija metotreksatom ili drugim antagonistima folne kiseline primenjuje uprkos trudnoći i dojenju, ne postoje ograničenja za upotrebu kalcijum-folinata u cilju smanjenja toksičnosti ili suzbijanja efekata.

Upotreba 5-fluorouracila je generalno kontraindikovana kako u toku trodnoće tako i u toku dojenja. Ovo se takođe odnosi na kombinaciju kalcijum-folinata sa 5-fluorouracilom.

Molimo da pogledate Sažetke karakteristika leka za metotreksat i druge antagoniste folne kiseline i 5- fluorouracil.

Dojenje

Nije poznato da li se kalcijum-folinat izlučuje u majčino mleko. Kalcijum-folinat se može koristiti tokom dojenja samo ukoliko se smatra neophodnim u skladu sa terapijskim indikacijama.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Ne postoje podaci o tome da li kalcijum-folinat utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Lista je prikazana prema klasi sistema organa, MedDRA preporučenim terminima, a učestalost prema sledećim kategorijama: veoma često (□1/10); često (□1/100 do <1/10); povremeno (□1/1000 do <1/100); retko (□1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Za obe terapijske indikacije:

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko: alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije i urtikariju

Psihijatrijski poremećaji

Retko: nesanica, razdražljivost i depresija posle primene visokih doza

Poremećaji nervnog sistema

Retko: porast učestalosti epileptičkih napada (takođe videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: gastrointestinalni poremećaji posle primene visokih doza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: groznica je uočena nakon primene kalcijum-folinata u obliku rastvora za injekciju

Kombinovana terapija sa 5-fluorouracilom:

Uopšteno, profil bezbednosti zavisi od primenjenog režima 5-fluorouracila, zbog povećanja toksičnosti koju izaziva 5-fluorouracil.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato: hiperamonemija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: insuficijencija koštane srži, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: mukozitis, uključujući stomatitis i heilitis. Fatalni slučajevi su se javljali kao rezultat mukozitisa.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: palmo-plantarna eritrodizestezija

Mesečni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: povraćanje, mučnina.

Nema povećanja ostalih tipova toksičnosti koju izaziva 5-fluorouracil (npr. neurotoksičnost).

Nedeljni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: dijareja kod višeg stepena toksičnosti, i dehidratacija koja zahteva hospitalizaciju, a može imati i smrtni ishod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nisu opisane posledice kod pacijenata koji su primili znatno više doze kalcijum- folinata od preporučenih doza. Međutim, izuzetno velike količine kalcijum-folinata mogu da anuliraju efekte hemioterapije antagonistima folne kiseline.

U slučaju predoziranja kombinacijom 5-fluorouracil i kalcijum-folinata, postupite po uputstvima za slučaj predoziranja 5-fluorouracilom.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid Natrijum-hidroksid

Hlorovodonična kiselina, razblažena Voda za injekciju

Inkompatibilnost

Opisana je inkompatibilnost između injektibilnih oblika kalcijum- folinata i injektibilnih oblika droperidola, 5-fluorouracila, foskarneta i metotreksata.

Droperidol

• Droperidol u dozi 1,25 mg/0,5 mL sa kalcijum- folinatom u dozi 5 mg/0,5 mL, odmah precipitira nakon direktnog mešanja u špricu u toku 5 minuta na temperaturi od 25C i centrifugiranja 8 minuta.
• Droperidol u dozi 2,5 mg/0,5 mL sa kalcijum- folinatom u dozi 10 mg/0,5 mL, odmah precipitira kada se ubrizgava sekvencijalno u Y-set za infuziju bez ispiranja seta između injekcija.

Fluorouracil

Generalno, kalcijum-folinat se ne sme mešati u istoj infuziji sa fluorouracilom jer može doći do stvaranja precipitata. Pokazano je da dolazi do inkompatibilije prilikom mešanja fluorouracila 50 mg/mL sa kalcijum-

folinatom 20 mg/mL, sa ili bez dodatka 5%-tnog vodenog rastvora glukoze, u različitim odnosima i kada se čuva na temperaturi od 4°C, 23°C ili 32°C u kontejnerima od polivinilhlorida.

Međutim, pokazano je da je mešavina rastvora u odnosu 1:1 kaclijum-folinata (10 mg/mL) i fluorouracila (50 mg/mL) kompatibilna i stabilna tokom perioda od 48 sati kada se čuva na temperaturi od maksimalno 32°C, zaštićeno od svetlosti.

Foskarnet

Prijavljeno je da kada se foscarnet 24 mg/mL meša sa kalcijum-folinatom 20 mg/mL dolazi do stvaranja zamućenog žutog rastvora.

Rok upotrebe

Neotvoreni lek: 2 godine

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja (in-use) tokom 28 dana ako se lek nerazblažen čuva na 2°C -8°C, zaštićen od svetlosti.

Nakon razblaživanja za pripremu infuzije:

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon razblaživanja sa natrijum-hloridom 0,9 mg/mL u koncentraciji 0,2 mg/mL i 4,0 mg/mL tokom 28 dana, na 2°C - 8°C.

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost nakon razblaživanja sa glukozom 5% u koncentraciji 0,2 mg/mL tokom 4 dana i u koncentraciji 4,0 mg/mL tokom 28 dana na temperaturi od 2°C - 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne koristi odmah, vreme i uslovi skladištenja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da budu duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati u frižideru, na temperaturi od 2°C - 8°C.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla, hidrolitičke otpornosti I, zapremine 10 mL (Calcium Folinate Sandoz 30 mg/3 mL, 50 mg/5 mL) i 13 mL (Calcium Folinate Sandoz 100 mg/10 mL), zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem i plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica zapremine 10 mL (Calcium Folinate Sandoz 30mg/3mL, 50 mg/5mL) ili 13 mL (Calcium Folinate Sandoz 100 mg/10 mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pre primene, kalcijum-folinat treba vizuelno pregledati. Rastvor za injekciju/infuziju mora da bude bistar, žućkaste boje. Ako se uoči zamućenost ili pojava čestica rastvor treba odbaciti.

Razblaživanje za infuziju

Na osnovu potrebne doze za pacijenta izražene u mg, odgovarajuća količina rastvora za injekciju/infuziju koja sadrži 10 mg/ml kalcijum-folinata se izvuče iz bočice u aseptičnim uslovima, a zatim razblaži sa natrijum-hloridom 0,9 mg/mL ili 5% rastvorom glukoze.

Samo za jednokratnu primenu. Odbaciti sav neiskorišćen rastvor odmah nakon prve upotrebe.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.