Lenalidomid Teva 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Lenalidomid Teva je kao monoterapija indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (MM) kod kojih je sprovedena autologna transplantacija matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lek Lenalidomid Teva je u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 4.2) indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom (MM) koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Teva u kombinaciji sa deksametazonom, indikovan je za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su prethodno dobili najmanje jednu terapiju.

Terapija lekom Lenalidomid Teva treba da bude pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni terapije protiv kancera.

Za sve indikacije koje su dole opisane:

• Doziranje se menja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4).
• Prilagođavanja doza tokom lečenja ili ponovnog početka lečenja se preporučuje za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, pacijent ne treba da uzima dozu nego treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme sledećeg dana.
• Primena lenalidomida u dozi od 2,5 mg ne može se postići primenom leka Lenalidomid Teva. Za primenu leka u dozi od 2,5 mg, potrebno je koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle autologne transplantacije matičnih ćelija bez dokaza progresije. Terapija lenalidomidom se ne sme započinjati ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count, ANC) <1,0 x 109/L i/ili broj trombocita <75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ciklusima od 28 dana koji se ponavljaju), a daje se do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg) a
1. nivo doze	5 mg	10 mg
2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)	5 mg
3. nivo doze	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg oralno jednom na dan ako je pacijent podnosi.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

Padne na <30 x 109/L Vrati se na ≥30 x 109/L

Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥30 x 109/L

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom pri 1. nivou doze jednom dnevno

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na <0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom pri 1. nivou doze
Za svaki sledeći pad ispod <0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema odluci lekara, dodajte faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započinjati ukoliko je ANC <1,0 x 109/L i/ili broj trombocita <50 x 109/L

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili intolerancije.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
1. nivo doze	20 mg	20 mg
2. nivo doze	15 mg	12 mg
3. nivo doze	10 mg	8 mg
4. nivo doze	5 mg	4 mg
5. nivo doze	2,5 mg	Nije primenjivo

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi nezavisno.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

Padne na <25 x 109/L Vrati se na ≥50 x 109/L

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom do kraja ciklusaa

U sledećem ciklusu lečenje nastaviti primenom narednog nižeg nivoa doze

aAko se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti bar do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi put padne na <0,5 x 109/L

Vrati se na ≥1 x 109/L, a neutropenija je jedina zabeležena toksičnost

Vrati se na ≥0,5 x 109/L ukoliko su prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim neutropenije

Svaki sledeći put padne ispod 0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno

Nastaviti sa lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida se može ponovno uvesti primenom narednog višeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ANC ≥1,5 x 109/L uz broj trombocita ≥100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom posle čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC <1,5 x 109/L i/ili broj trombocita <75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno oralno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28 dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se sledećom monoterapijom lenalidomidom: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mga	0,18 mg/kg	2 mg/kg
1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
3. nivo doze	2,5 mg	Nije primenjivo	0,25 mg/kg

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, dodajte faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G- CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvi put padne ispod <25 x 109 /L Vrati se na ≥25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom i melfalanom primenom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109 /L Povratak na ≥30 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa terapijom lenalidomidom primenom

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Prvi put padne na <0,5 x 109/La	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom početne doze

Vrati se na ≥0,5 x 109/L kada su prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim	Nastaviti sa lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Svaki sledeći put padne ispod <0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

aAko ispitanik nije primio terapiju primenom G-CSF, započnite je 1. dana sledećeg ciklusa, nastavite terapiju primenom G-CSF prema potrebi i održavajte dozu lenalidomida ako je neutropenija bila jedina toksičnost koja ograničava dozu. U protivnom, snizite dozu za jedan nivo na početku sledećeg ciklusa.

Multipli mijelom posle najmanje jedne prethodne terapije

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC <1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita <75 x 109/L ili je, zavisno od infiltracije koštane srži plazma ćelijama, broj trombocita <30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekari koji propisuju lek treba pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, uzimajući u obzir zdravstveno stanje pacijenta i status bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
1. nivo doze	15 mg
2. nivo doze	10 mg
3. nivo doze	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne na <30 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥30 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno; ne primenjivati doze manje od 5 mg jednom

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Prvi put padne na <0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom
Vrati se na ≥0,5 x 109/L kada su prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim	Nastaviti sa lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Svaki sledeći put padne ispod 0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze (1., 2. ili 3. nivo doze) jednom

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom, lečenje treba privremeno prekinuti, a treba ga ponovno započeti samo primenom narednog nižeg nivoa doze kada se toksičnost smanji na ≤ 2. stepen, u skladu sa odlukom lekara.

Privremeni ili trajan prekid terapije lenalidomidom treba razmotriti u slučaju osipa na koži 2. ili 3. stepena. Primena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens-Johnson sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i ona se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija.

Posebne populacije

• Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomid Teva ne treba primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

• Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2. Lenalidomid je primenjivan u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze, a nadzor funkcije bubrega se preporučuje.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do obustave lečenja.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina, slabije su podnosili lečenje kombinovanom terapijom lenalidomidom nego mlađa populacija pacijenata. Kod tih pacijenata je bila veća stopa obustave lečenja zbog intolerancije (neželjeni događaji 3. ili 4. stepena i ozbiljni neželjeni događaji) u poređenju sa pacijentima < 75 godina.

Multipli mijelomom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Procenat pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu lošije da podnose lečenje (videti odeljak 4.4). Stoga je potrebno voditi računa o izboru doze pa se savetuje praćenje funkcije bubrega.

Nisu potrebna prilagođavanja doza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom.

Sledeće prilagođavanja doza preporučuju se na početku lečenja i tokom lečenja za pacijente sa umereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (Clcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.

1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne odgovara na terapiju a podnosi je.

2U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg

Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne promene doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba zasnivati na podnošljivosti lečenja kod svakog pojedinog pacijenata, kako je opisano u prethodnom tekstu.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primene Oralna primena.

Lek Lenalidomid Teva treba uzimati oralno otprilike u isto vreme svakoga dana koje je predviđeno za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, po mogućnosti sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Žene koje su u drugom stanju.
• Žene koje mogu da rađaju, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške urođene anomalije kod deteta koje ugrožavaju život. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onim koje su opisane sa talidomidom (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Svi pacijenti moraju da ispune uslove iz Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može da rađa.

Kriterijumi za žene koje ne mogu da rađaju

Smatra se da je pacijentkinja ili partnerka pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od sledećih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodno amenoreična tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili u periodu dojenja ne isključuje mogućnost rađanja)
• prevremena insuficijencija ovarijuma koju je potvrdio specijalista ginekolog
• prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija
• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza materice

Savetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan za žene koje mogu da rađaju, osim ukoliko se ne ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.
• Razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre početka lečenja kao i tokom celokupnog trajanja lečenja kao i 4 nedelje posle završetka lečenja.
• Čak iako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta vezanih za efektivnu kontracepciju.
• Žena mora biti u stanju da se pridržava mera efektivne kontracepcije.
• Informisana je i shvata moguće posledice trudnoće i potrebu za hitnim savetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.
• Shvata potrebu započinjanja lečenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.
• Shvata potrebu i prihvata da se podvrgava testiranju na trudnoću svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda.
• Potvrđuje da razume rizike i nužne mere opreza povezane sa primenom lenalidomida.

Za pacijente muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom lečenja i ne može se detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sledeće uslove:

• Razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.
• Shvataju potrebu za upotrebom kondoma ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa koja ne primenjuje efektivnu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom lečenja i još nedelju dana nakon prekida primene doze i/ili prestanka lečenja.
• Shvataju da u slučaju da partnerka zatrudni za vreme njihovog lečenja lekom Lenalidomid Teva ili ubrzo nakon obustave primene leka Lenalidomid Teva treba odmah da obavesti nadležnog lekara, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalizovanom za teratologiju ili sa iskustvom u oblasti teratologije zbog procene i saveta.

Lekar koji propisuje lek mora osigurati za žene koje mogu da rađaju:

• Da se pacijentkinja pridržava uslova iz Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivou razumevanja.
• Da je pacijentkinja razumela prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti jednu efektivnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre početka lečenja, tokom lečenja i tokom 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, pa čak u slučaju prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja će se potvrđivati svakog meseca. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efektivna kontracepcija, pacijentkinju treba uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku kako bi dobila savet o kontracepciji i počela da primenjuje kontracepciju.

Sledeće metode kontracepcije se smatraju odgovarajućim:

• Implant
• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS)
• Depo preparat medroksiprogesteron-acetata
• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda
• Polni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi na osnovu dve negativne analize sperme
• Tablete koje inhibiraju ovulaciju koje sadrže samo progesteron (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, a u manjoj mjeri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantle ćelijskim limfomom na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane oralne tablete za kontracepciju (videti takođe odeljak 4.5). Ako pacijentkinja trenutno primenjuje kombinovanu oralnu kontracepciju, treba je prevesti na neku od prethodno navedenih efektivnih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom, povezani su sa povećanim rizikom od infekcije u vreme postavljanja kao i sa nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vreme postavljanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu sa lokalnom praksom, testovima na trudnoću osetljivosti od najmanje 25 mi.j./mL, moraju se pod nadzorom lekara podvrgavati žene koje mogu da rađaju, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtev uključuje žene koje mogu da rađaju koje primenjuju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti istoga dana kada se propisuje i izdaje lek. Lenalidomid treba izdati ženama koje mogu da rađaju u roku od 7 dana od propisivanja.

Pre početka terapije

Test na trudnoću pod nadzorom lekara treba sprovesti tokom konsultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre posete lekaru koji ga propisuje kada pacijentkinja primenjuje efektivnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u vreme početka terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test na trudnoću pod nadzorom lekara treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući 4 nedelje nakon završetka lečenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Te testove na trudnoću treba sprovoditi na dan posete lekaru tokom koje se propisuje lek ili 3 dana pre posete lekaru koji propisuje lek.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba upozoriti da nikada ne daju svoj lek drugoj osobi i da sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu po završetku terapije radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da daju krv tokom lečenja ili tokom prve nedelje nakon prekida terapije lenalidomidom. Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogao pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će obezbediti zdravstvenim radnicima edukativni materijal kako bi istakao upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pružio savet o kontracepciji pre početka lečenja i dao smernice o potrebi testiranja na trudnoću. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente i pacijentkinje sa očekivanim teratogenim rizikom i strogim merama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajuću edukativnu brošuru za pacijente, karticu za pacijenata i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sistemom kartica za pacijente koji se primenjuje na nacionalnom nivou. U saradnji sa svakim

nacionalnim nadležnim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Taj sistem uključuje kartice za pacijenta i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka i prikupljanje detaljnih podataka povezanih sa indikacijom, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba leka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label use). U idealnom slučaju, testiranje na trudnoću treba obaviti istoga dana kad i propisivanje i izdavanje leka. Lenalidomid treba izdati ženama koje mogu da rađaju u roku od 7 dana od propisivanja i nakon negativnog testa na trudnoću sprovedenog pod medicinskim nadzorom.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda je prijavljen kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika i tokom prvih 12 meseci kada je lek primenjivan u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) a ona je u manjem obimu zabeležena pri primeni kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantle ćelijskim limfomom, monoterapija lenalidomidom bila je povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a zabeležena je u manjoj meri kod kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u monoterapiji nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Kao posledica toga, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu - treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može takođe povećati trombotički rizik kod tih pacijenata. Stoga, eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba stoga primenjivati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dL, treba obustaviti terapiju eritropoetskim lekovima.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže pomoć lekara ako razviju simptome poput nedostatka vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebno kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti nakon pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pojedinog pacijenata.

Ako se kod pacijenta jave bilo kakvi tromboembolijski događaji, lečenje se mora prekinuti i početi sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Pošto se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i sve komplikacije tromboembolijskog događaja budu zbrinute, može se opet započeti terapija lenalidomidom u početnoj dozi zavisno od procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku lečenja, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja lenalidomidom i nakon toga svakog meseca,

treba obaviti analizu kompletne krvne slike, uključujući broj belih krvnih ćelija sa diferencijalnom formulom, brojem trombocita, hemoglobinom i hematokritom zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi na svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata. Pacijentima treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Treba biti oprezan kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjene reakcije u CALGB 100104 obuhvatale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ACST), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza identifikovala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prestanka primene lenalidomida kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid lečenja i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena

(34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je sledio placebo [MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije

4. stepena su retko zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su zabeležene (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom povezano je sa višom incidencom

3. i 4. stepena neutropenije i trombocitopenije, u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo (videti odeljak 4.8).

- Mantle ćelijski limfom

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom povezano je sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz kontrolne grupe (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom lečenja.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Pri dugoročnoj primeni lenalidomida za lečenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma nije zabeleženo povećanje broja perifernih neuropatija.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora. Sindrom lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora često su zabeleženi kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom, a povremeno kod pacijenata sa limfomima koji su lečeni lenalidomidom. Smrtni slučajevi zbog sindroma lize tumora zabeleženi su tokom lečenja lenalidomidom. Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, treba biti oprezan. Te pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzimati odgovarajuće mere opreza. Sindrom lize tumora retko je zabeležen kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom, a uopšte nije zabeležen kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom.

Opterećenje tumorskom masom

- Mantle ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjena smrt

U studiji MCL-002 zabeleženo je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjeni događaji

U studiji MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija kod 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid prema 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Stoga, pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagođavanja doze kod reakcije razbuktavanja tumora videti odeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija prečnika ≥5 cm ili 3 lezije ≥3 cm.

Reakcija razbuktavanja tumora

- Mantle ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantle ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija najdužeg prečnika ≥7 cm) na početku.

Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena u studijama MCL-002 i MCL-001, simptomi reakcije razbuktavanja tumora su lečeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluka o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba da se donese nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljak 4.2).

Alergijske reakcije

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8). Pacijente koji su imali prethodne alergijske reakcije za vreme lečenja talidomidom treba pažljivo pratiti jer je u literaturi zabeležena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida.

Teške reakcije na koži

Teške reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), prijavljene su tokom primene lenalidomida. Lekari treba da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti zbog eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu lečenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

Porast drugih primarnih malignih bolesti zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, zabeležen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba- godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeležen je porast stope incidence solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti udruženih sa lenalidomidom relevantan je takođe u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik nije još potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir pri razmatranju primene i same primene lenalidomida u takvim okolnostima.

Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu na lenalidomidu i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupe na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba- godina za grupe na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti mora se uzeti u obzir pre početka lečenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekari treba pažljivo da procene pacijente pre i tokom lečenja upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih bolesti i započeti lečenje prema potrebi.

Napredovanje bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg-1 rizika

- Kariotip

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su sa napredovanjem bolesti u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom imali su najviši procenjeni 2-godišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena 2-godišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom prisutnom abnormalnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Posledično, odnos koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

Status TP53

Mutacija TP53 prisutna je kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q i povezuje se sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena 2-godišnja stopa progresije u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti snažne nuklearne obojenosti primenom imunohistohemijske procene proteina p53 kao surogata za status mutacije TP53) i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (videti odeljak 4.8).

Napredovanje bolesti u druge maligne bolesti kod mantle ćelijskog limfoma

Kod mantle ćelijskog limfoma, kao mogući rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizmi teške hepatotoksičnosti izazvane lekovima ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne vrednosti enizima jetre i moguće lečenje antibioticima mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljivani abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a generalno su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmišljati o lečenju nižom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od intenzivnijih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija zabeležena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, i pri terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3 javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata.

Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtevalo privremeni ili trajni prekid lečenja lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju.

Reaktivacija hepatitisa B retko je zabeležena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posledicu imalo prekid primene lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status vezan za virus hepatitisa B treba ustanoviti pre započinjanja lečenja lenalidomidom.

Pacijentima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV, preporučuje se da se posavetuju sa lekarom specijalistom za lečenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primenjuje kod

pacijenata koji su prethodno bili zaraženi sa HBV, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te pacijente treba tokom cele terapije pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije.

- Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Viša stopa intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava lečenja) zabeležena je kod pacijenata starih >75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Kod pacijenata se mora pažljivo proceniti sposobnost podnošenja lenalidomida primenjivanog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima III stadijuma ISS, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremena. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primeni lenalidomida, registrovani su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. PML je registrovana nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Slučajevi su, generalno, bili zabeleženi kod pacijenata koji su uzimali istovremeno deksametazon ili koji su prethodno primali drugu imunosupresivnu hemioterapiju. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i razmotre PML za diferencijalnu dijagnostiku kod pacijenata sa novim ili pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima i simptomima. Pacijente, takođe, treba posavetovati da informišu partnere ili negovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli uočiti simptome kojih pacijent sam nije svestan.

Evaluacija za PML traba da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na JC virus (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (engl. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsiji mozga sa testiranjem na JCV. Negativan nalaz JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i evaluaciju treba razmotriti ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ako je PML potvrđena, lenalidomid se mora trajno ukinuti.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba upotrebljavati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije sprovedeno ispitivanje interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednoj in vitro studiji sa humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene efikasnosti lekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje pri primeni samog lenalidomida. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umereni induktor CYP3A4 pa je verovatno da će takođe uticati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti mogućnost smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva tokom lečenja. Moraju se preduzeti efektivne mere kako bi se izbegla trudnoća (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaja na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala

uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremeno lečenje sa deksametazonom). Deksametazon je slabi do umereni induktor enzima i njegovo dejstvo na varfarin nije poznato. Tokom lečenja preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istovremena primena sa lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti od 90% [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će dejstvo biti različito u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremeno lečenje sa deksametazonom). Stoga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom lečenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Pacijente treba intenzivno klinički i laboratorijski pratiti, posebno tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom na dan) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom na dan).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp, ali nije inhibitor P-gp. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene koje mogu da rađaju/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije. Ako žena lečena lenalidomidom zatrudni, lečenje se mora prekinuti i pacijentkinju treba uputiti lekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savetovanje. Ako partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se ona uputi lekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom lečenja i ne može detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da upotrebljavaju kondome tokom trajanja lečenja, za vreme prekida lečenja i nedelju dana nakon završetka lečenja ako im je partnerka trudna ili može da rađa i ne primenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške urođene anomalije koje ugrožavaju život.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (videti odeljak 5.3). Stoga je teratogeno dejstvo lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3) .

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Stoga dojenje treba prekinuti za vreme lečenja lenalidomidom.

Plodnost

Studije uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu telesne površine) nisu pokazale nikakva neželjena dejstva na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, ošamućenost, somnolencija, vrtoglavica i zamućen vid su zabeleženi pri upotrebi lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativni pristup za određivanje neželjenih reakcija iz studije CALGB 100104. Neželjene reakcije opisane u Tabeli 1 obuhvatale su događaje nakon HDM/ACST kao i događaje iz perioda održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti više od stvarno zabeleženih u periodu terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljne neželjene reakcije koje su češće beležene (≥5%) pri primeni terapije održavanja lenalidomidom nego pri primeni placeba su bile:

• pneumonije (10,6% kombinovano) iz IFM 2005-02
• infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni terapije održavanja lenalidomidom nego pri primeni placeba bile su: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), proliv (38,9%), nazofaringitis (34,8%), spazam mišića (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija

(23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni terapije održavanja lenalidomidom nego pri primeni placeba bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), proliv (54,5% [46.4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcija

gornjeg respiratornog trakta (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i

anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene češće (≥5%) pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:

• pneumonija (9,8%)
• insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

Neželjene reakcije zabeležene češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bile su: proliv (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit (23,1%), kašalj

(22,7%), pireksija (21,4%) i spazam mišića (20,5%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene su češće (≥ 5%) pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primeni kombinacije

melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), a bile su:

• febrilna neutropenija (6,0%)
• anemija (5,3%)

Neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni MPR+R ili MPR+p nego pri primeni MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija

(34,0%), proliv (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni

apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dve placebom kontrolisane studije faze III, 353 pacijenata sa multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent kombinaciji placebo/deksametazon.

Najozbiljnije neželjene reakcije, češće beležene pri primeni kombinacije lenalidomid/deksametazon nego pri primeni kombinacije placebo/deksametazon, bile su:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak 4.4)
• neutropenija 4. stepena (videti odeljak 4.4)

Zabeležene neželjene reakcije, koje su se u objedinjenim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javile sa lenalidomidom i deksametazonom nego sa placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), proliv (38,5%), grčevi

u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima zasniva se na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze II i jednu studiju faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II svih 148 pacijenata lečeno je lenalidomidom. Tokom dvostruko slepe faze studije faze III, 69 pacijenata primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg, a 67 pacijenata primalo je placebo.

Većina neželjenih reakcija se javljala tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak 4.4)
• neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.4)

U studiji faze III najčešće beležene neželjene reakcije, češće u grupama koje su primale lenalidomid u poređenju sa kontrolnom grupom, bile su: neutropenija (76.8%), trombocitopenija (46.4%), proliv (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i spazam mišića

(16,7%).

Mantle ćelijski limfom

Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom zasniva se na podacima za ukupno 254 pacijenata uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje MCL-002 faze II (videti odeljak 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazane su i neželjene reakcije iz dodatne studije MCL-001.

Ozbiljne neželjene reakcije koje su u studiji MCL-002 češće zabeležene (sa razlikom od najmanje 2 procentna boda) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bile su:

• neutropenija (3,6%)
• plućna embolija (3,6%)
• proliv (3,6%)

Najčešće zabeležene neželjene reakcije koje su se u studiji MCL-002 javljale češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bile su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), proliv (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U studiji MCL-002 zabeleženo je sveukupno očigledno povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija kod 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid prema 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥5 cm u prečniku ili 3 lezije sa ≥3 cm u prečniku.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata lečenih lenalidomidom navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U donjim tabelama neželjene reakcije su navedene u okviru odgovarajuće kategorije prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u nekoj od glavnih kliničkih studija.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju kod multiplog mijeloma (MM)

Sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima su pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom i sprovedenom autolognom transplantacijom matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na grupe koje su primale placebo u pivotalnim studijama multiplog mijeloma (videti odeljak 5.1).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije/učestalost	Neželjene reakcije leka 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Veoma često
Neoplazme - benigne, maligne i	Često
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često neutropenija^,, febrilna	Veoma često neutropenija^,, febrilna neutropenija^,,

		Često
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često hipokalemija	Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često parestezija	Često glavobolja
Vaskularni poremećaji	Često	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često kašalj	Često dispneja
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često osip, suvoća kože	Često osip, svrab
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često spazam mišića
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Često

• Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

*Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije

^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

a "Pneumonije" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b "Sepsa" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c "Periferna neuropatija" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d "Duboka venska tromboza" je kombinovani pojam za neželjene reakcije koji uključuje sledeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za kombinovanu terapiju kod multiplog mijeloma

Sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci pivotalnih studija multiplog mijeloma nisu bili prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na one koje su primale komparator (videti odeljak 5.1).

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Često
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Povremeno	Često
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često neutropenija^,,trombocitopenija^,, anemija, hemoragijski poremećaj^, leukopenije	Veoma često
Poremećaji imunskog sistema	Povremeno preosetljivost^
Endokrini poremećaji	Često hipotireoidizam

Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Često
Psihijatrijski poremećaji	Veoma često depresija, insomnija	Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Često
Poremećaji oka	Veoma često katarakte, zamućen vid	Često katarakta
Poremećaji uha i labirinta	Često
Kardiološki poremećaji	Često	Često
Vaskularni poremećaji	Veoma često	Veoma često

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često dispneja epistaksa^	Često
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često osipi, pruritus	Često osipi
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	Povremeno

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Često
Ispitivanja	Često
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Često

• Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom

+Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije

^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

* Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju

Sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantle ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Veoma često pneumonija

Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Veoma često
Endokrini poremećaji	Veoma često hipotireoidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često smanjen apetit	Često
Psihijatrijski poremećaji		Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često vrtoglavica, glavobolja
Kardiološki poremećaji		Često
Vaskularni poremećaji	Često	Često
Respiratorni, torakalni	Veoma često epistaksa^
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu	Veoma često	Često pireksija

primene	nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, faringitis, mijalgiju, mišićno-
Povrede, trovanja i		Često pad

^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

• Neželjeni događaji prijavljeni kao ozbiljne neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

~ U studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma, promenjeno raspoloženje prijavljeno je kao česta ozbiljna neželjena reakcija; nije prijavljeno kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena.

Algoritam primenjen da bi neželjena reakcija bila uključena u Sažetak karakteristika leka (SmPC): sve neželjene reakcije na lek zabeležene prema algoritmu za ispitivanje faze III uključene su u EU SmPC. Za te neželjene reakcije na lek sprovedena je dodatna provera njihove učestalosti zabeležene prema algoritmu studija faze II, i ako je učestalost neželjenih reakcija u fazi II bila viša od one u fazi III, taj događaj je uključen u EU SmPC, a navedena učestalost odgovarala je onoj zabeleženoj u studiji faze II.

#Algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

• U studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se pojavi kod najmanje 2 ispitanika)
• Svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.
• Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma
• Svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥5% ispitanika bilo lečeno lenalidomidom.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom

Tabela 4. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom

Klasa sistema organa	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Često
Neoplazme - benigne, maligne i	Često	Često

Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Veoma često
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Često
Psihijatrijski poremećaji	Često insomnija
Poremećaji nervnog sistema	Često	Često
Poremećaji uha i labirinta	Često vrtoglavica
Kardiološki poremećaji		Često
Vaskularni poremećaji	Često hipotenzija	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često dispneja	Često dispneja
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Često osipi
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Često
	Često jeza

^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

• Prijavljeni neželjeni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima mantle ćelijskog limfoma. Algoritam primenjen kod mantle ćelijskog limfoma:
• Kontrolisana studija mantle ćelijskog limfoma faze II
• Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja, gde je ≥5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 2%.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom gde je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom gde je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Studija mantle ćelijskog limfoma faze II na jednoj grupi
• Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja kod ≥5% ispitanika
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom lečenja, a zabeleženi su kod 2 ili više ispitanika.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja, a zabeleženi kod 2 ili više ispitanika.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija tokom postmarketinškog perioda

Osim prethodno navedenih neželjenih reakcija zabeleženih u ključnim kliničkim studijama, sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom postmarketinškog perioda.

Tabela 5. Neželjene reakcije na lek prijavljene tokom postmarketinškog perioda kod pacijenata lečenih lenalidomidom

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Nepoznato	Nepoznato
Neoplazme - benigne, maligne i		Retko
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Nepoznato stečena hemofilija
Poremećaji imunskog sistema	Nepoznato

Endokrini poremećaji	Često hipertireoidizam
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji		Nepoznato
Hepatobilijarni poremećaji	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Povremeno angioedem

^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja uzrokuje teške urođene anomalije koje ugrožavaju život. Lenalidomid je kod majmuna izazivao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Neutropenija i trombocitopenija

- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom lečenja, dovela je do prestanka primene lenalidomida kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-

02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02).

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema

2,9% u studiji IFM 2005-02).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju ulove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Kombinacija lenalidomida sa niskom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa nižom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT (15%). Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je retko (0,6% u Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa niskom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa nižom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% u Rd i Rd18) u poređenju sa MPT (11%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (7,8%). Zabeležena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% u MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (13,7%).

• Multipli mijelom: pacijenti koji su podvrgnuti najmanje jednoj prethodnoj terapiji

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena zabeležene su retko (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

• Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa višom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena (74,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo.

Lenalidomid je povezan sa višom incidencom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

• Pacijenti sa mantle ćelijskim limfomom

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom povezano je sa višom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 33,7% pacijenata kontrolnoj grupi u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenata u kontrolnoj grupi.

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije povezan je sa primenom kombinacije lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjoj mjeri kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza duboke venske tromboze može takođe povećati trombotički rizik kod tih pacijenata.

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji navedeni su kod nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); Gastrointestinalni poremećaji (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti. U literaturi je zabeležena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida.

Teške reakcije na koži

Zabeležene su teške reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa terapijom talidomidom ne treba da primaju lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, od kojih je većina imala kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija

• Multipli mijelom

Slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML) zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanih multiplih mijeloma kod pacijenata koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija (videti odeljak 4.4). Ovo povećanje nije zabeleženo u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su sa napredovanjem bolesti kod pacijenata sa AML koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjen 2-godišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

U jednoj post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima procenjena 2-godišnja stopa progresije u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa progresije bolesti u AML zabeležena je među pacijentima kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (11,1%) u poređenju sa onima kod kojih odgovor nije postignut (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Tokom postmarketinškog perioda, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (obe sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Zabeleženi su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih javili su se kada je lenalidomid primenjivan sa statinom.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U studiji MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora javila se kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu, svi su procenjeni kao događaji povezani sa terapijom, a većina njih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantle ćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija čiji je najduži prečnik ≥7 cm) na početku. U studiji MCL-002, sindrom lize tumora zabeležen je kod po jednog pacijenata iz obe lečene grupe. U dodatnoj studiji MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bili su 1. ili 2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani sa terapijom. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U studiji MCL- 001 nisu zabeleženi slučajevi sindroma lize tumora (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije zabeležene su tokom lečenja lenalidomidom. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti udružene sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u studijama raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze neki pacijenti bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim studijama bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja, savetuje se suportivna terapija.

ATC šifra: L04AX04 Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva lenalidomida uključuje antineoplastična, antiangiogena, proeritropoetska i imunomodulatorna svojstva. Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju određenih hematopoetskih ćelija tumora (uključujući plazma tumorske ćelije multiplog mijeloma i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T ćelijama i NK ćelijama i povećava broj NK T ćelija, inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina

u hematopoetskim matičnim ćelijama CD34+ i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina u monocitima (npr. TNF-α i IL-6).

Lenalidomid se direktno vezuje za cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se vezuje za oštećeno mesto dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U prisustvu lenalidomida, cereblon vezuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros koji su limfoidni transkripcioni faktori, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su citotoksična i imunomodulatorna dejstva.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost lenalidomida je procenjena u pet studija faze III kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma i u dve studija faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostikovani multipli mijelom

- Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom procenjene su u dve multicentrične randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze 3 na dve paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti stari između 18 i 70 godina sa aktivnim multiplim mijelomom koji zahteva lečenje i bez progresije posle početne terapije bili su podobni.

Unutar 90-100 dana posle autologne transplantacije matičnih ćelija, pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe koje su kao terapiju održavanja primale ili lenalidomid ili placebo. Doza održavanja iznosila je 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana 28-dnevnih ciklusa koji su se ponavljali (sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a lečenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se dogodilo pre; ova studija nije pokrenuta da utvrdi parametre praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu koja je primala lenalidomid i 229 pacijenata u grupu koja je primala placebo. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću bile su uravnoteženi u obe grupe.

Studija više nije bila slepa nakon preporuke Komisije za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija više nije bila slepa, pacijentima iz placebo grupe je bilo dozvoljeno da pređu u grupu koja dobija lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, koristeći prekid (engl. cut-off) od 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja), pokazali su 62%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti bila je 33,9 meseci (95% CI NP, NP) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 19,0 meseci (95% CI 16,2; 25,6) u grupi koja je primala placebo.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti zabeležena je u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom i u podgrupi pacijenata koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, koristeći prekid od 1. februara 2016., prikazani su u Tabeli 6.

Tabela 6: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

	Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
PFS prema proceni ispitivača
Medijanaa vremena PFS, meseci (95% CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% CI]c; p-vrednost	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Medijanaa trajanja PFS2, meseci (95% CI)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% CI]c; p-vrednostd	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Ukupno preživljavanje
Medijanaa vremena OS, meseci (95% CI)b	111,0 (101,8; NP)	84,2 (71,0; 102,7)
Stopa preživljavanja tokom 8 godina, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95% CI]c; p-vrednostd	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Praćenje
Medijanaf (min, max), meseci: svi preživeli pacijenti	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika (hazard ratio); max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje;

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier proceni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meier krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz placebo grupe koji su prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid pre progresije bolesti, nakon što studija više nije bila slepa, nije se smatrao terapijom druge linije. f Medijana se odnosi na trajanje praćenja posle autologne transplantacije matičnih ćelija kod svih preživelih ispitanika. Podaci zaključeni: 17. decembra 2009. i 01. februara 2016

IFM 2005-02

Pacijenti stari <65 godina u vreme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i koji su postigli najmanje jedan stabilan odgovor u vreme hematološkog oporavka smatrani su podobnim za studiju. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 28. dana 28-dnevnog ciklusa sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), posle 2 ciklusa konsolidacije lenalidomidom (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Lečenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio PFS, definisano kao vreme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se pre dogodilo; ova studija nije pokrenuta da utvrdi parametre praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 614 pacijenata: 307 pacijenata u grupu koja je primala lenalidomid i 307 pacijenata u placebo grupu.

Studija više nije bila slepa na preporuku Komisije za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaska praga za prethodno planiranu interim analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija više nije bila slepa, pacijenti iz placebo grupe nisu prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid pre progresije bolesti. Grupa koje je primala lenalidomid prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mera bezbednosti, nakon što je zapažen disbalans vezan za druge primarne maligne bolesti (videti odeljak 4.4).

Rezultati PFS nakon što studija više nije bila slepa, posle prethodno planirane interim analize, do prekida studije 7. jula 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 meseci) pokazali su smanjeni rizik od progresije bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS bila

je 40,1 meseci (95% CI 35,7; 42,4) u grupi koja je dobijala lenalidomid prema 22,8 meseci (95% CI 20,7; 27,4) u placebo grupi.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti bila je manja u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom nego u grupi pacijenata koji nisu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, koristeći prekid od 1. februara 2016. (96,7 meseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medijana ukupnog PFS bila je 44,4 meseca (39,6; 52,0) u grupi koja je primala lenalidomid prema 23,8 meseci (95% CI 21,2; 27,3) u placebo grupi. Za PFS2, zabeležen HR bio je 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog PFS2-a bila je 69,9 meseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi koja je primala lenalidomid prema 58,4 meseca (95% CI

51,1; 65,0) u placebo grupi. Za OS, zabeležen HR bio je 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog vremena preživljavanja bila je 105,9 meseci (95% CI 88,8; NE) u grupi koja je dobijala lenalidomid prema 88,1 meseci (95% CI 80,7; 108,4) u placebo grupi.

- Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjene su u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (MM-020) na 3 grupe pacijenata koji su bili stari najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, oni nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog troškova ili iz drugih razloga. U studiji (MM-020) poređeni su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedelje, grupa Rd18]) sa melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II u odnosu na stadijum III) i zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28- dnevnih ciklusa prema planu studije. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (videti odeljak 4.2). Pacijenti stari > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom studije, svi pacijenti primili su profilaktičku antikoagulantnu terapiju (heparin niske molekularne mase, varfarin, heparin, nisku dozu acetilsalicilatne kiseline).

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U studiju je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenata, od kojih je 535 pacijenata randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata bilo je randomizovano na MPT. Demografski podaci i karakteristike pacijenata vezane za bolest pre studije bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Generalno, ispitanici uključeni u studiju su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u studiji 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.

U Tabeli 7 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) do zaključnog datuma 3. marta 2014., dobijeni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike bila 45,5 meseci.

Tabela 7. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

	Rd	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS prema proceni ispitivača (meseci)
Medijanaa trajanja PFS, meseci (95% CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI]c; p-vrednostd
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (meseci)
Medijanaa trajanja PFS2, meseci (95% CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]c; p-vrednostd
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Ukupno preživljavanje (meseci)
Medijanaa vremena OS, meseci (95% CI)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]c; p-vrednostd
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Praćenje (meseci)
Medijanaf (min, max): svi pacijenti	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odgovor mijelomag n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Ukupan odgovor: CR, VGPR ili PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trajanje odgovora (meseci) h
Medijanaa (95% CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24.9)

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR

= potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); HR = odnos rizika (engl. hazard ratio); IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = nezavisna komisija za stručnu procenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NE = nije procenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); PR = delimičan odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan >18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = veoma dobar delimičan odgovor (engl. very good partial response); vs = prema (engl. versus)

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meierovoj proceni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meier krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorna krajnja tačka (PFS2)

f Medijana je univarijantna statistička mera bez prilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procena odgovora tokom faze lečenja u studiji (za definicije svake kategorije odgovora zaključni datum podataka bio je 24. maj 2013).

h Podaci zaključeni 24. maj 2013.

- Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze III (MM-015) kod 3 grupe pacijenata starih 65 godina ili starijih, koji su imali vrednost kreatinina u serumu < 2,5 mg/dL. U studiji je poređena terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do progresije bolesti, sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ova studija je ispitivala primenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim

ciklusima koji se ponavljaju; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju) kao indukcione terapije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošljivosti, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U studiju je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od kojih je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenata bilo je randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenata bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i karakteristike pacijenata vezane za bolest pre studija bile su dobro izbalansirane u sve 3 grupe; posebno, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sledeće karakteristike: ISS stadijum III i vrednost klirensa kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U Tabeli 8 prikazani su podaci studija u kojima su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013., gdje je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62,4 meseca.

Tabela 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
PFS prema proceni ispitivača (meseci)
Medijanaa trajanja PFS, meseci (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-vrednost
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 (meseci) D
Medijanaa trajanja PFS2, meseci (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-vrednost
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Ukupno preživljavanje (meseci)
Medijanaa vremena OS, meseci (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-vrednost
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Praćenje (meseci)
Medijana (min, max): svi pacijenti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Odgovor mijeloma prema proceni
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 ( 64,7)	75 (48,7)
Stabilna bolest (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odgovor se ne može proceniti (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trajanje odgovora (CR+PR) prema proceni ispitivača (meseci)

Medijanaa (95% CI)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = odnos rizika; M = melfalan; NE = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = delimičan odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stable disease); VGPR = veoma dobar delimičan odgovor.

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier proceni

DPFS2 (eksploratorna krajnja tačka) definisana je za sve pacijente (ITT) kao vreme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti kod svih randomiziranih pacijenata.

Dodatne pomoćne studije novodijagnostikovanog multiplog mijeloma

Jedna otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) sprovedena je kod 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenata bila su randomizovana u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 pacijenata su randomizovana u grupu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani u grupu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4., 9. do 12 i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona - 40 mg na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakih 28 dana. U grupi lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) imalo je bar jedan prekid doze u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je niža smrtnost u grupi koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona od 6,8% (15/220) u poređenju sa grupom koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19,3% (43/223) u populaciji pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, sa medijanom praćenja od 72,3 nedelje.

Međutim, pri dužem praćenju uočeno je da razlika u ukupnom preživljavanju u korist lenalidomida/niske doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom posle najmanje jedne prethodne terapije

Efikasnost i bezbednost lenalidomida procenjene su u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze III na paralelnim grupama (MM-009 i MM-010) lečenim lenalidomidom i deksametazonom u odnosu na primenu samog deksametazona kod prethodno lečenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Od 353 pacijenata u studijama MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45,6% bilo je starosti 65 godina ili više. Od 704 pacijenata koji su procenjeni u studiji MM-009 i MM-010, 44,6% bilo je starosti 65 godina ili više.

U obe studije, pacijenti lečeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Pacijenti koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom 28- dnevnom ciklusu. Tokom prva 4 ciklusa terapije pacijenti u obe terapijske grupe uzimali su 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od

9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa. U obe studije lečenje je trebalo nastaviti do progresije bolesti. U obe studije bila su dopuštena prilagođavanja doze na osnovu kliničkog i laboratorijskog nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije bilo je vreme do progresije bolesti. Ukupno 353 pacijenata su bila procenjena u studiji MM-009; 177 u grupi koja je primala len/deks i 176 u grupi koja je primala placebo/deks i ukupno 351 pacijent u studiji MM-010; 176 u grupi koja je primala len/deks i 175 u grupi koja je primala placebo/deks.

U obe studije, početne demografske i karakteristike povezane sa bolešću bile su komparabilne između grupa koje su primale len/deks i placebo/deks. Obe populacije pacijenata imale su medijanu starosti od 63 godine

sa komparabilnim odnosom muškaraca i žena. Performans status prema ECOG bio je komparabilan između obe grupe kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Prethodno planirane interim analize za oba studije pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni parametar praćenja efikasnosti, vreme do progresije bolesti (medijana vremena praćenja u trajanju od 98 nedelja). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno više nego u grupi koja je primala placebo/deks za obe studije. Rezultati tih analiza doveli su kasnije do toga da studija više nije bila slepa, kako bi se omogućilo da grupa koja je primala placebo/deks bude lečena kombinacijom len/deks.

Produženo praćenje analize efikasnosti sprovedeno je sa medijanom praćenja od 130,7 nedelja. Tabela 9 daje sažetak rezultata analiza praćenja efikasnosti - objedinjene studije MM-009 i MM-010.

U ovoj objedinjenoj produženoj analizi praćenja, medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 60,1 nedelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks (N = 353) nasuprot 20,1 nedelju (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata lečenih placebom/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 48,1 nedelju (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks nasuprot 20,0 nedelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata lečenih placebom/deks. Medijana trajanja lečenja iznosila je 44,0 nedelje (min: 0,1, max: 254,9) za len/deks i 23,1 nedelje (min: 0,3, max: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora, delimičnog odgovora i ukupnog odgovora u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno više nego u grupi koja je primala placebo/deks u obe studije. Medijana ukupnog preživljavanja u produženim analizama praćenja objedinjenih studija iznosila je 164,3 nedelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks nasuprot 136,4 nedelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata lečenih placebom/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala placebo/deks 170 primalo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon što studija više nije bila slepa, objedinjene analize ukupnog preživljavanja pokazale su statistički značajnu prednost preživljavanja za len/deks u poređenju sa grupom koja je primala placebo/deks (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabela 9. Sažetak rezultata analize efikasnosti na datum završetka produženog praćenja - zbirna studija MM-009 i MM-010 (zaključni datumi 23. juli 2008. odnosno 2. mart 2008.)

Ishod	len/deks (N = 353)	placebo/deks (N
Vreme do događaja			HR [95% CI], p-vrednost a
Vreme do progresije bolesti Medijana [95% CI], nedelje	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Preživljavanje bez progresije bolesti	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001
Ukupno preživljavanje Medijana [95% CI], nedelje Jednogodišnja ukupna stopa preživljavanja	164,3 [145,1;	136,4 [113,1;	0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045
Stopa odgovora			Odnos verovatnoće [95% CI], p-
Ukupni odgovor [n, %] Potpuni odgovor [n, %]	212 (60,1)	75 (21,4)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

a: Dvostrani log-rang test koji upoređuje krive preživljavanja između terapijskih grupa. b: Dvostrani hi-kvadrat test (engl. chi-square test) sa korigovanim kontinuitetom

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja lenalidomida u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju multiplog mijeloma (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i stoga može postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid je generalno rastvorljiviji u organskim rastvaračima, ali ispoljava najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca natašte, a maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže između 0,5 i 2 sata nakon primene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Višestruke doze ne dovode do značajne kumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istovremena primena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca smanjuje obim resorpcije što dovodi do približno 20% smanjenja vrednosti površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50% smanjenja vrednosti Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim studijama multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma koje su sprovedene radi registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost lenalidomida, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro studija metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše enzimima citohroma P450, što upućuje na to da nije verovatno da će primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohroma P450 dovesti do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije verovatno da će lenalidomid, kada se primenjuje istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovati bilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

In vitro studije ukazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina rezistencije na kancer dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), proteina transportera rezistencije na više lekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. organic anion transporter, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. organic cation transporter, OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1 i OCTN2.

In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Veći deo lenalidomida se eliminiše putem mokraće. Doprinos izlučivanju putem bubrega ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminisano je putem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno u urinu. Hidroksilenalidomid i N- acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59%, odnosno 1,83% izlučene doze. Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije pa se stoga bar do neke mere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom.

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena kliničke studije koje bi procenile farmakokinetiku lenalidomida posebno kod starijih pacijenata. Analize populacione farmakokinetike uključile su pacijente čija je starost bila u opsegu od 39 do 85 godina i one ukazuju da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća smanjene bubrežne funkcije, treba voditi računa o izboru doze a preporučljivo je i praćenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitivana je kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega zbog stanja koja nisu bila maligne prirode. U ovaj studiji su korišćene dve metode za klasifikaciju funkcije bubrega: prema vrednosti klirensa kreatinina u urinu merenom tokom 24 sata, i vrednosti klirensa kreatinina procenjenoj prema Cockcroft-Gault formuli. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubrežne funkcije (< 50 mL/min), što dovodi do povećanja vrednosti PIK. U poređenju sa grupom sastavljenom od ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih sa blago oštećenom funkcijom bubrega, vrednost PIK povećala se približno 2,5 puta kod ispitanika sa umereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta kod onih sa teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti. Poluvreme eliminacije lenalidomida povećalo se sa približno 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min.

Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promenilo repsorpciju lenalidomida nakon oralne primene. Vrednost Cmax bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30% leka u telu eliminiše se tokom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučena prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega opisane su u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacione farmakokinetike obuhvatile su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični faktori

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti nemaju klinički značajan uticaj na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studije embriofetalnog razvoja su sprovedene na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ove studije ukazuju na to da je lenalidomid izazivao eksterne malformacije, uključujući neprohodan anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, nepravilno oblikovani, zarotirani i / ili odsutni deo ekstremiteta, oligo i / ili polidaktili) kod potomstva ženki majmuna koje su primale aktivnu supstancu tokom gravidnosti.

Kod pojedinih fetusa uočena su takođe i različita dejstva na visceralne organe (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mala žučna kese, malformisana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primene bile su > 2000 mg/kg/dan kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150 i 300 mg/kg/dan kod pacova u trajanju do 26 nedelja dovela je do reverzibilnog porasta mineralizacije pijelona bubrega pri primeni sve tri doze, a ta pojava je bila najizraženija kod ženki. Smatra se da je nivo neuočljivog neželjenog dejstva (engl. no observable adverse effect level (NOAEL)) manji od 75 mg/kg/dan i približno je 25 puta veći od dnevne doze izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 nedelja dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak telesne

mase, smanjeni broj eritrocita i leukocita i trombocita, krvarenje u više organa, zapaljenje gastrointestinalnog trakta, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srži). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan oralno primenjivane kod majmunima u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promena u celularnosti koštane srži, blagog pada odnosa mijeloidnih i eritroidnih ćelija i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita zabeležena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju približno istoj dozi za ljude na osnovu poređenja PIK vrednosti.

Studija mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, humani limfociti, mišji limfom i transformacija ćelija embriona sirijskog hrčka) i in vivo (mikronukleus pacova) nije otkrila nikakva dejstva koja su u vezi sa lekom ni na nivou gena ni na nivou hromozoma. Studije karcinogenosti nisu sprovedene sa lenalidomidom.

Studije razvojne toksičnosti prethodno su sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan oralno. Odsutnost srednjeg režnja pluća zavisna od doze zabeležena je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a dislokacija bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako je to zabeleženo pri maternalno toksičnim dozama, moglo bi se pripisati direktnom dejstvu. Promene u mekom tkivu i skeletu fetusa takođe su zabeležene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

Sadržaj kapsule

Silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; Celuloza, mikrokristalna, tip 301; Kroskarmeloza-natrijum, tip A;

Talk.

Omotač kapsule Lenalidomid Teva, 10 mg Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);

Boja Indigo-FD&C Blue2 (E132).

Lenalidomid Teva, 5 mg i 25 mg

Želatin;

Titan-dioksid (E171).

Lenalidomid Teva, 15 mg

Želatin;

Titan-dioksid (E171);

Boja Indigo-FD&C Blue2 (E132).

Mastilo za štampu Šelak; Propilenglikol;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Kalijum-hidroksid;

Amonijak, rastvor koncentrovani.

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//aluminijumski blister sa 21 kapsulom, tvrdom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljito isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.

Lek Lenalidomid Teva sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunskog sistema.

Lek Lenalidomid Teva se primenjuje kod odraslih za lečenje multiplog mijeloma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određene vrste belih krvnih ćelija koje se nazivaju plazma ćelije. Te ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i dele, ponašajući se nekontrolisano. To može oštetiti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se generalno ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti se mogu u velikoj meri smanjiti ili nestati tokom određenog perioda. To se naziva "odgovor".

Novodijagnostifikovan multipli mijelom kod pacijenata kod kojih je sprovedena transplantacija koštane srži Lek Lenalidomid Teva se primenjuje samostalno kao terapija održavanja nakon što se pacijent dovoljno oporavi posle transplantacije koštane srži.

Novodijagnostifikovan multipli mijelom - kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži Lek Lenalidomid Teva se uzima sa drugim lekovima:

• antiinflamatornim lekom koji se zove deksametazon
• hemioterapijskim lekom koji se zove melfalan i
• imunosupresivnim lekom koji se zove prednizon.

Ove druge lekove ćete uzimati na početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek Lenalidomid Teva.

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima - Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati pre nego što započnete lečenje.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno lečeni

Lek Lenalidomid Teva se uzima zajedno sa antiinflamatornim lekom koji se zove deksametazon.

Lek Lenalidomid Teva može zaustaviti pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Pokazalo se takođe da je lek Lenalidomid Teva odložio povratak multiplog mijeloma nakon lečenja.

Kako lek Lenalidomid Teva deluje

Lek Lenalidomid Teva deluje na tako što utiče na imunski sistem i direktno napada ćelije raka. On deluje na brojne različite načine:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova u tumorskom tkivu
• podsticanjem dela imunskog sistema da napada ćelije raka.

• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću jer se očekuje da će lek Lenalidomid Teva štetno delovati na nerođeno dete (videti odeljak 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce").
• ako možete da zatrudnite, osim ukoliko niste preduzeli sve potrebne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljak 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce"). Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja leka zabeležiti da su preduzete sve neophodne mere i daće Vam tu potvrdu.
• ako ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da biste mogli da budete alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas, ne smete uzimati lek Lenalidomid Teva. Obratite se Vašem lekaru ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego uzmete lek Lenalidomid Teva:

• ako ste u prošlosti imali krvne ugruške – u tom slučaju ste izloženi većem riziku od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom lečenja
• ako imate bilo kakve znake infekcije kao što su kašalj ili povišena telesna temperatura
• ako imate ili ste ikada ranije imali virusnu infekciju, posebno infekciju virusom hepatitisa B, virusom varičele, HIV. Ako niste sigurni, obratite se Vašem lekaru. Terapija lekom Lenalidomid Teva može da izazove ponovnu aktivaciju virusa kod pacijenata koji su nosioci virusa, što dovodi do ponovne pojave infekcije. Vaš lekar treba da proveri da li ste ikada imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B.
• ako imate problema sa bubrezima – Vaš lekar može da prilagodi Vašu dozu leka Lenalidomid Teva
• ako ste imali srčani udar, ako ste ikada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni pritisak ili visoke nivoe holesterola
• ako ste imali alergijsku reakciju dok ste uzimali talidomid (još jedan lek koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma), poput osipa, svraba, oticanja, vrtoglavice ili teškoća sa disanjem
• ako ste ikada ranije imali kombinaciju bilo kog od sledećih simptoma: osip na licu ili proširen osip, crvenilo kože, povišenu telesnu temperaturu, simptome slične gripu, uvećane limfne čvorove (znaci teške reakcije na koži koja se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms –DRESS), videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre početka lečenja.

Ukoliko imate mijelodisplastični sindrom (MDS), kod Vas može biti verovatnija pojava uznapredovalog stanja koje se naziva akutna mijeloidna leukemija (AML). Osim toga, nije poznao da li lek Lenalidomid Teva utiče na verovatnoću pojave AML. Vaš lekar iz tog razloga može da Vas pregleda kako bi proverio da li postoje znaci na osnovu kojih bi bolje mogla da se predvidi verovatnoća pojave AML tokom terapije lekom Lenalidomid Teva.

U bilo koje vreme u toku ili nakon terapije, odmah recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko Vam se desi zamućenje vida, gubitak vida ili duple slike, teškoće pri govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu na koji hodate ili problemi sa ravnotežom, stalna utrnulost, smanjena osetljivost ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Sve ovo mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno fatalnog stanja mozga koje se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ukoliko ste ove simptome imali pre lečenja lenalidomidom, recite Vašem lekaru o bilo kojoj promeni ovih simptoma.

Testovi i analize

Pre i tokom lečenja lekom Lenalidomid Teva redovno ćete biti podvrgavani analizama krvi zato što lek Lenalidomid Teva može da izazove pad broja krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcije (leukociti) i pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti). Vaš lekar će od Vas tražiti da analize krvi obavite:

• pre lečenja
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja
• zatim najmanje na svakih mesec dana nakon toga

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. To može dovesti do stanja u kome se tumori razgrađuju i dovode to neuobičajenih nivoa hemijskih supstanci u krvi, što može da izazove bubrežnu slabost (to stanje se naziva "sindrom lize tumora").

Vaš lekar će možda proveriti da li imate promene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš lekar će možda morati da Vam prilagoditi dozu leka Lenalidomid Teva ili da prekine lečenje na osnovu rezultata analiza krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš lekar će možda takođe proceniti Vašu terapiju na osnovu Vaših godina i drugih stanja koja već imate.

Doniranje krvi

Krv ne smete donirati tokom lečenja i još nedelju dana nakon završetka lečenja.

Deca i adolescenti

Lek Lenalidomid Teva se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti koje imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima - lekar će Vas pažljivo pregledati pre početka lečenja.

Drugi lekovi i lek Lenalidomid Teva

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je potrebno zato što lek Lenalidomid Teva može da utiče na dejstvo drugih lekova.

Isto tako, drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Lenalidomid Teva.

Posebno recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• neke lekove za sprečavanje trudnoće poput oralnih kontraceptivnih sredstava jer mogu prestati da deluju
• neke lekove za lečenje srčanih problema - poput digoksina
• neke lekove za razređivanje krvi - poput varfarina.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce Trudnoća

Za žene koje uzimaju lek Lenalidomid Teva

• Ne smete da uzimate lek Lenalidomid Teva ako ste trudni, jer se očekuje da će naškoditi nerođenom detetu.
• Ne smete ostati u drugom stanju dok uzimate Lenalidomid Teva. Stoga, morate primenjivati efektivne metode kontracepcije ako ste žena koja može da ostane u drugom stanju (pogledajte ispod odeljak "Kontracepcija").
• Ako zatrudnite tokom Vaše terapije lekom Lenalidomid Teva, morate prekinuti lečenje i odmah obavestiti svog lekara.

Za muškarce koji uzimaju lek Lenalidomid Teva

• Ako Vaša partnerka ostane u drugom stanju dok Vi uzimate lek Lenalidomid Teva, odmah obavestite svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka potraži medicinski savet.
• Takođe, morate primenjivati efektivne metode kontracepcije (pogledajte ispod odeljak "Kontracepcija").

Dojenje

Ne smete dojiti dok uzimate lek Lenalidomid Teva, jer nije poznato da li se lek Lenalidomid Teva izlučuje u majčino mleko.

Kontracepcija

Za žene koje uzimaju lek Lenalidomid Teva

Pre početka lečenja, proverite sa svojim lekarom da li ste u stanju da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ako ste u stanju da zatrudnite:

• podvrgnućete se testiranju na trudnoću pod nadzorom Vašeg lekara (pre svake terapije, svake 4 nedelje tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije), osim kada je potvrđeno da su jajovodi podvezani i zatvoreni, kako bi se sprečilo da jajna ćelija dospe u matericu (sterilizacija podvezivanjem jajovoda)

i takođe

• morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre početka lečenja, tokom lečenja i sve do 4 nedelje nakon završetka lečenja. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju lek Lenalidomid Teva

Lek Lenalidomid Teva prolazi u ljudsku spermu. Ako je Vaša partnerka trudna ili može da ostane u drugom stanju, a ne upotrebljava efektivne metode kontracepcije, morate koristiti kondome tokom lečenja i još nedelju dana nakon završetka lečenja, čak i ako ste bili podvrgnuti vazektomiji.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili rukovati mašinama ako osećate ošamućenost, umor, pospanost, imate vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon primene leka Lenalidomid Teva.

Lek Lenalidomid Teva sadrži natrijum

Jedna kapsula ovog leka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tako da suštinski ne sadrži natrijum.

Lek Lenalidomid Teva moraju da Vam daju zdravstveni radnici sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma.

• Kada se lek Lenalidomid Teva koristi za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne mogu biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili su primali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 1 "Šta je lek Lenalidomid Teva i čemu je namenjen").
• Ako se lek Lenalidomid Teva koristi za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži, uzima se sam.

Lek Lenalidomid Teva uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lek Lenalidomid Teva u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kakva su im dejstva.

Terapijski ciklus

Lek Lenalidomid Teva se uzima određenih dana tokom 4 nedelje (28 dana).

• Svaki period od 28 dana naziva se "terapijski ciklus".
• U zavisnosti od dana ciklusa, uzećete jedan ili više lekova. Međutim, nekih dana nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započećete novi "ciklus" od sledećih 28 dana.

Koliko leka Lenalidomid Teva uzeti

Pre nego što započnete lečenje, lekar će Vam reći:

• koliko leka Lenalidomid Teva treba da uzimate
• koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Lenalidomid Teva, ako uopšte treba da ih uzimate
• kojih dana terapijskog ciklusa treba da uzimate svaki od tih lekova.

Kako i kada treba uzeti lek Lenalidomid Teva

• Kapsule progutajte cele, po mogućnosti sa vodom.
• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz prelomljene kapsule leka Lenalidomid Teva dođe u dodir sa kožom, odmah temeljito isperite kožu vodom i sapunom.
• Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.
• Lek Lenalidomid Teva treba uzimati otprilike u isto vreme svakoga dana određenog za uzimanje leka.

Uzimanje leka

Da biste izvadili kapsulu iz blistera:

• pritisnite samo jedan kraj kapsule kako biste je istisnuli kroz foliju
• kapsulu nemojte pritiskati na sredini jer je tako možete prelomiti.

Trajanje lečenja lekom Lenalidomid Teva

Lek Lenalidomid Teva se uzima u terapijskim ciklusima, a svaki ciklus traje 28 dana (pogledajte prethodni tekst "Terapijski ciklus"). Terapijske cikluse treba nastaviti sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Lenalidomid Teva nego što treba

Ako uzmete više leka Lenalidomid Teva nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomid Teva

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomid Teva u svoje uobičajeni vreme, a

• prošlo je manje od 12 sati - odmah uzmite kapsulu
• prošlo je više od 12 sati - nemojte uzimati kapsulu. Uzmite svoju narednu kapsulu u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek (veoma često):

Lek Lenalidomid Teva može da smanji broj belih krvnih ćelija koja se bore protiv infekcije, a takođe i broj ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenja iz nosa i nastanak modrica. Lek Lenalidomid Teva može takođe izazvati stvaranje ugrušaka u venama (tromboza).

Stoga morate odmah da obavestite svog lekara ako osetite:

• povišenu telesnu temperaturu, jezu, bol u grlu, kašalj, ranice u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije, uključujući i onu u krvotoku (tzv. sepsu)
• krvarenje ili pojavu modrica koje nisu izazvane povredama
• bol u grudima ili nogama
• nedostatak vazduha.

Druga neželjena dejstva

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka a taj rizik može da se poveća tokom terapije lekom Lenalidomid Teva; stoga, Vaš lekar će pažljivo da proceni koristi i rizike lečenja pri propisivanju leka Lenalidomid Teva.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pad broja crvenih krvnih ćelija koji može izazvati anemiju koja dovodi do umora i slabosti
• otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, crvenilo kože, osipi, povraćanje, grčevi u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, umor, generalizovano oticanje, uključujući oticanje ruku i nogu
• povišena telesna temperatura i simptomi nalik na grip uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu i jezu
• utrnulost, trnci ili osećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, nevoljno drhtanje, poremećaj čula ukusa
• bol u grudima koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili želudac, znojenje i nedostatak vazduha, mučnina ili povraćanje - to mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda)
• smanjen apetit
• niske koncentracije kalijuma u krvi
• bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, zvanih plućna embolija)
• sve vrste infekcija
• infekcija pluća i gornjih disajnih puteva, nedostatak vazduha
• zamućen vid
• zamućenje oka (katarakta)
• problemi sa bubrezima
• promene vrednosti proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis)
• povećanje koncentracije šećera u krvi (dijabetes)
• glavobolja
• suvoća kože
• bol u želucu
• promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija sinusa oko nosa
• krvarenje iz desni, želuca ili creva
• pojačanje bola, veličine tumora, crvenila oko tumora
• povišen krvni pritisak ili pad krvnog pritiska, spori, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca
• tamna prebojenost kože
• izbijanje promena (erupcije) na koži, pucanje kože, perutanje ili ljuštenje kože
• koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, dehidratacija
• bolno zapaljenje usta, suvoća usta, otežano gutanje
• gorušica
• stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je uobičajeno (što može biti simptom bubrežne slabosti), krv u mokraći
• nedostatak vazduha, posebno u ležećem položaju (što može biti simptom srčane slabosti)
• otežano postizanje erekcije
• moždani udar, nesvestica
• slabost u mišićima
• oticanje zglobova
• promene vrednosti tireoidnog hormona u krvi, niske koncentracije kalcijuma, fosfata ili magnezijuma u krvi
• depresija
• gluvoća
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre
• poremećaj ravnoteže, teškoće pri kretanju
• zujanje u ušima (tinitus)
• prekomjerna količina gvožđa u organizmu
• žeđ
• zbunjenost
• zubobolja
• gubitak telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje unutar lobanje
• problemi sa cirkulacijom
• gubitak vida
• gubitak seksualnog nagona (libida)
• prekomerno mokrenje sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom)
• bol u stomaku, nadutost ili proliv, što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis)
• mokrenje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je uobičajeno, što može biti simptom jedne vrste oštećenja bubrega (naziva se nekroza bubrežnih tubula)
• promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost
• određeni tipovi tumora kože
• koprivnjača, osip, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi alergijske reakcije

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljne alergijske reakcije koje mogu početi kao osip na jednoj površini, ali se šire na druge oblasti sa opsežnim gubitkom kože po celom telu (Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i/ili toksična epidermalna nekroliza (TEN))
• sindrom lize tumora - metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom lečenja raka, a ponekad i bez lečenja. Ove komplikacije izazvane su produktima raspadanja umirućih ćelija raka i mogu uključivati sledeće: promene u hemijskom sastavu krvi; povišene koncentracije kalijuma, fosfora i mokraćne kiseline i sniženu koncentraciju kalcijuma što posledično vodi do promena u funkciji bubrega, srčanih otkucaja, konvulzija i ponekad smrti.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu stomaka i/ili leđa, koji se nastavlja tokom nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, povišenom telesnom temperaturom i ubrzanim pulsom; ti simptomi mogu biti izazvani zapaljenjem pankreasa
• zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi prouzrokovani zapaljenjem tkiva pluća
• žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), bleda boja stolice, tamno obojena mokraća, svrab kože, osip, bol ili oticanje stomaka - to mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (poremećaj jetre)
• zabeleženi su retki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih javili su se kada je lek Lenalidomid Teva primenjivan sa statinom (vrsta lekova za snižavanje vrednosti holesterola)
• stanje koje zahvata kožu, a izazvano je zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom telesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis)
• razgradnja zida želuca ili creva, što može dovesti do vrlo ozbiljne infekcije. Obavestite Vašeg lekara ako imate jak bol u želucu, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u ritmu pražnjenja creva.
• virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusno oboljenje koje na koži izaziva bolan osip sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani stomaka, povišenu telesnu temperaturu i mučninu ili povraćanje).
• Rasprostranjeni osip, visoka telesna temperatura, povišene vrednosti enzima jetre, poremećaji krvi (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih telesnih organa, poznato kao sindrom preosetljivosti na lek (DRESS). Prestanite sa primenom lenalidomida ukoliko vam se jave ovi simptomi i odmah se javite Vašem lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć. Vidite, takođe, odeljak 2.
• Odbacivanje transplantiranog organa (kao što je bubreg, srce).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lenalidomid Teva posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakve znake oštećenja ili neovlašćenog rukovanja pakovanjem leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Lenalidomid Teva, 5 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula sadrži 5 mg lenalidomida, u obliku lenalidomid-hidrohlorid, hidrata.

Lenalidomid Teva, 10 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida, u obliku lenalidomid-hidrohlorid, hidrata.

Lenalidomid Teva, 15 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida, u obliku lenalidomid-hidrohlorid, hidrata.

Lenalidomid Teva, 25 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida, u obliku lenalidomid-hidrohlorid, hidrata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule

Silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; Celuloza, mikrokristalna, tip 301; Kroskarmeloza-natrijum, tip A i Talk.

Omotač kapsule

Lenalidomid Teva, 10 mg

Želatin; Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) i Boja Indigo-FD&C Blue2 (E132).

Lenalidomid Teva, 5 mg i 25 mg

Želatin i Titan-dioksid (E171).

Lenalidomid Teva, 15 mg

Želatin; Titan-dioksid (E171) i Boja Indigo-FD&C Blue2 (E132).

Mastilo za štampu

Šelak; Propilenglikol; Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Kalijum-hidroksid i Amonijak, rastvor koncentrovani.

Kako izgleda lek Lenalidomid Teva i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Lenalidomid Teva, 5 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne kapsule veličine 4 (dužine približno 14,3 mm), na kojima je crnom bojom utisnuto “5” na belom telu sa belom kapicom, koje sadrže skoro beli do bledo žuti ili bež prašak ili komprimovani prašak.

Lenalidomid Teva, 10 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne kapsule veličine 2 (dužine približno 18,0 mm), na kojima je crnom bojom utisnuto “10” na telu boje slonovače sa zelenom kapicom, koje sadrže skoro beli do bledo žuti ili bež prašak ili komprimovani prašak.

Lenalidomid Teva, 15 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne kapsule veličine 1 (dužine približno 19,4 mm), na kojima je crnom bojom utisnuto “15” na belom telu sa plavom kapicom, koje sadrže skoro beli do bledo žuti ili bež prašak ili komprimovani prašak.

Lenalidomid Teva, 25 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne kapsule veličine 0 (dužine približno 21,7 mm), na kojima je crnom bojom utisnuto “25” na belom telu sa belom kapicom, koje sadrže skoro beli do bledo žuti ili bež prašak ili komprimovani prašak.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//aluminijumski blister sa 21 kapsulom, tvrdom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođači:

• TEVA UK LIMITED

Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, Velika Britanija

• TEVA OPERATIONS POLAND SP.Z.O.O.

80, Mogilska street, Krakov, Poljska

• MERCKLE GMBH

Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren, Nemačka

• TEVA PHARMA B.V.

Swensweg 5, Haarlem, Holandija

• PLIVA HRVATSKA D.O.O.

Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Lenalidomid Teva, 5 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02043-18-001 od 17.03.2020.

Lenalidomid Teva, 10 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02046-18-001 od 17.03.2020.

Lenalidomid Teva, 15 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02049-18-001 od 17.03.2020.

Lenalidomid Teva, 25 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02051-18-001 od 17.03.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Multipli mijelom

Lek Lenalidomid Teva je kao monoterapija indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (MM) kod kojih je sprovedena autologna transplantacija matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lek Lenalidomid Teva je u kombinovanoj terapiji (videti odeljak Doziranje i način primene) indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom (MM) koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Teva u kombinaciji sa deksametazonom, indikovan je za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su prethodno dobili najmanje jednu terapiju.

Doziranje i način primene

Terapija lekom Lenalidomid Teva treba da bude pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni terapije protiv kancera.

Za sve indikacije koje su dole opisane:

• Doziranje se menja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
• Prilagođavanja doza tokom lečenja ili ponovnog početka lečenja se preporučuje za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, pacijent ne treba da uzima dozu nego treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme sledećeg dana.
• Primena lenalidomida u dozi od 2,5 mg ne može se postići primenom leka Lenalidomid Teva. Za primenu leka u dozi od 2,5 mg, potrebno je koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle autologne transplantacije matičnih ćelija bez dokaza progresije. Terapija lenalidomidom se ne sme započinjati ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count, ANC) <1,0 x 109/L i/ili broj trombocita <75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ciklusima od 28 dana koji se ponavljaju), a daje se do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg) a
1. nivo doze	5 mg	10 mg
2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)	5 mg
3. nivo doze	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg oralno jednom na dan ako je pacijent podnosi.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

Padne na <30 x 109/L Vrati se na ≥30 x 109/L

Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥30 x 109/L

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom pri 1. nivou doze jednom dnevno

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na <0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom
Za svaki sledeći pad ispod <0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema odluci lekara, dodajte faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započinjati ukoliko je ANC <1,0 x 109/L i/ili broj trombocita <50 x 109/L

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili intolerancije.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
1. nivo doze	20 mg	20 mg
2. nivo doze	15 mg	12 mg
3. nivo doze	10 mg	8 mg
4. nivo doze	5 mg	4 mg
5. nivo doze	2,5 mg	Nije primenjivo

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi nezavisno.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

Padne na <25 x 109/L Vrati se na ≥50 x 109/L

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom do kraja ciklusaa

U sledećem ciklusu lečenje nastaviti primenom narednog nižeg nivoa doze

aAko se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti bar do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi put padne na <0,5 x 109/L

Vrati se na ≥1 x 109/L, a neutropenija je jedina zabeležena toksičnost

Vrati se na ≥0,5 x 109/L ukoliko su prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim neutropenije

Svaki sledeći put padne ispod 0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno

Nastaviti sa lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom

Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida se može ponovno uvesti primenom narednog višeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ANC ≥1,5 x 109/L uz broj trombocita ≥100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom posle čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC <1,5 x 109/L i/ili broj trombocita <75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno oralno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28 dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se sledećom monoterapijom lenalidomidom: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mga	0,18 mg/kg	2 mg/kg
1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
3. nivo doze	2,5 mg	Nije primenjivo	0,25 mg/kg

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, dodajte faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G- CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvi put padne ispod <25 x 109 /L Vrati se na ≥25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom i melfalanom primenom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109 /L Povratak na ≥30 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa terapijom lenalidomidom primenom

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Prvi put padne na <0,5 x 109/La	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom početne doze
Vrati se na ≥0,5 x 109/L kada su prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim	Nastaviti sa lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Svaki sledeći put padne ispod <0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog

aAko ispitanik nije primio terapiju primenom G-CSF, započnite je 1. dana sledećeg ciklusa, nastavite terapiju primenom G-CSF prema potrebi i održavajte dozu lenalidomida ako je neutropenija bila jedina toksičnost koja ograničava dozu. U protivnom, snizite dozu za jedan nivo na početku sledećeg ciklusa.

Multipli mijelom posle najmanje jedne prethodne terapije

Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ANC <1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita <75 x 109/L ili je, zavisno od infiltracije koštane srži plazma ćelijama, broj trombocita <30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekari koji propisuju lek treba pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, uzimajući u obzir zdravstveno stanje pacijenta i status bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
1. nivo doze	15 mg
2. nivo doze	10 mg
3. nivo doze	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne na <30 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥30 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Prvi put padne na <0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom početne doze
Vrati se na ≥0,5 x 109/L kada su prisutne druge	Nastaviti sa lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Svaki sledeći put padne ispod 0,5 x 109/L Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom Nastaviti sa lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze (1., 2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno; ne primenjivati doze manje od 5 mg jednom

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom, lečenje treba privremeno prekinuti, a treba ga ponovno započeti samo primenom narednog nižeg nivoa doze kada se toksičnost smanji na ≤ 2. stepen, u skladu sa odlukom lekara.

Privremeni ili trajan prekid terapije lenalidomidom treba razmotriti u slučaju osipa na koži 2. ili 3. stepena. Primena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens-Johnson sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i ona se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija.

Posebne populacije

• Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomid Teva ne treba primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine iz bezbednosnih razloga (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

• Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka. Lenalidomid je primenjivan u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze, a nadzor funkcije bubrega se preporučuje.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do obustave lečenja.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina, slabije su podnosili lečenje kombinovanom terapijom lenalidomidom nego mlađa populacija pacijenata. Kod tih pacijenata je bila veća stopa obustave lečenja zbog intolerancije (neželjeni događaji 3. ili 4. stepena i ozbiljni neželjeni događaji) u poređenju sa pacijentima < 75 godina.

Multipli mijelomom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Procenat pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu lošije da podnose lečenje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Stoga je potrebno voditi računa o izboru doze pa se savetuje praćenje funkcije bubrega.

Nisu potrebna prilagođavanja doza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom.

Sledeće prilagođavanja doza preporučuju se na početku lečenja i tokom lečenja za pacijente sa umereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (Clcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.

1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne odgovara na terapiju a podnosi je.

2U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg

Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne promene doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba zasnivati na podnošljivosti lečenja kod svakog pojedinog pacijenata, kako je opisano u prethodnom tekstu.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primene Oralna primena.

Lek Lenalidomid Teva treba uzimati oralno otprilike u isto vreme svakoga dana koje je predviđeno za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, po mogućnosti sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Kontraindikacije

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.
• Žene koje su u drugom stanju.
• Žene koje mogu da rađaju, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Plodnost, trudnoća i dojenje).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške urođene anomalije kod deteta koje ugrožavaju život. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onim koje su opisane sa talidomidom (videti odeljke Plodnost, trudnoća i dojenje i Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Svi pacijenti moraju da ispune uslove iz Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može da rađa.

Kriterijumi za žene koje ne mogu da rađaju

Smatra se da je pacijentkinja ili partnerka pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od sledećih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodno amenoreična tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili u periodu dojenja ne isključuje mogućnost rađanja)
• prevremena insuficijencija ovarijuma koju je potvrdio specijalista ginekolog
• prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija
• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza materice

Savetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan za žene koje mogu da rađaju, osim ukoliko se ne ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.
• Razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre početka lečenja kao i tokom celokupnog trajanja lečenja kao i 4 nedelje posle završetka lečenja.
• Čak iako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta vezanih za efektivnu kontracepciju.
• Žena mora biti u stanju da se pridržava mera efektivne kontracepcije.
• Informisana je i shvata moguće posledice trudnoće i potrebu za hitnim savetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.
• Shvata potrebu započinjanja lečenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.
• Shvata potrebu i prihvata da se podvrgava testiranju na trudnoću svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda.
• Potvrđuje da razume rizike i nužne mere opreza povezane sa primenom lenalidomida.

Za pacijente muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom lečenja i ne može se detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sledeće uslove:

• Razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.
• Shvataju potrebu za upotrebom kondoma ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa koja ne primenjuje efektivnu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom lečenja i još nedelju dana nakon prekida primene doze i/ili prestanka lečenja.
• Shvataju da u slučaju da partnerka zatrudni za vreme njihovog lečenja lekom Lenalidomid Teva ili ubrzo nakon obustave primene leka Lenalidomid Teva treba odmah da obavesti nadležnog lekara, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalizovanom za teratologiju ili sa iskustvom u oblasti teratologije zbog procene i saveta.

Lekar koji propisuje lek mora osigurati za žene koje mogu da rađaju:

• Da se pacijentkinja pridržava uslova iz Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivou razumevanja.
• Da je pacijentkinja razumela prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti jednu efektivnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre početka lečenja, tokom lečenja i tokom 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, pa čak u slučaju prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja će se potvrđivati svakog meseca. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efektivna kontracepcija, pacijentkinju treba uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku kako bi dobila savet o kontracepciji i počela da primenjuje kontracepciju.

Sledeće metode kontracepcije se smatraju odgovarajućim:

• Implant
• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS)
• Depo preparat medroksiprogesteron-acetata
• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda
• Polni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi na osnovu dve negativne analize sperme
• Tablete koje inhibiraju ovulaciju koje sadrže samo progesteron (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, a u manjoj mjeri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantle ćelijskim limfomom na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane oralne tablete za kontracepciju (videti takođe odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Ako pacijentkinja trenutno primenjuje kombinovanu oralnu kontracepciju, treba je prevesti na neku od prethodno navedenih efektivnih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom, povezani su sa povećanim rizikom od infekcije u vreme postavljanja kao i sa nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vreme postavljanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu sa lokalnom praksom, testovima na trudnoću osetljivosti od najmanje 25 mi.j./mL, moraju se pod nadzorom lekara podvrgavati žene koje mogu da rađaju, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtev uključuje žene koje mogu da rađaju koje primenjuju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti istoga dana kada se propisuje i izdaje lek. Lenalidomid treba izdati ženama koje mogu da rađaju u roku od 7 dana od propisivanja.

Pre početka terapije

Test na trudnoću pod nadzorom lekara treba sprovesti tokom konsultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre posete lekaru koji ga propisuje kada pacijentkinja primenjuje efektivnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u vreme početka terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test na trudnoću pod nadzorom lekara treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući 4 nedelje nakon završetka lečenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Te testove na trudnoću treba sprovoditi na dan posete lekaru tokom koje se propisuje lek ili 3 dana pre posete lekaru koji propisuje lek.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba upozoriti da nikada ne daju svoj lek drugoj osobi i da sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu po završetku terapije radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da daju krv tokom lečenja ili tokom prve nedelje nakon prekida terapije lenalidomidom. Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogao pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će obezbediti zdravstvenim radnicima edukativni materijal kako bi istakao upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pružio savet o kontracepciji pre početka lečenja i dao smernice o potrebi testiranja na trudnoću. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente i pacijentkinje sa očekivanim teratogenim rizikom i strogim merama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajuću edukativnu brošuru za pacijente, karticu za pacijenata i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sistemom kartica za pacijente koji se primenjuje na nacionalnom nivou. U saradnji sa svakim nacionalnim nadležnim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Taj sistem uključuje kartice za pacijenta i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka i prikupljanje detaljnih podataka povezanih sa indikacijom, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba leka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label use). U idealnom slučaju, testiranje na trudnoću treba obaviti istoga dana kad i propisivanje i izdavanje leka. Lenalidomid treba izdati ženama koje mogu da rađaju u roku od 7 dana od propisivanja i nakon negativnog testa na trudnoću sprovedenog pod medicinskim nadzorom.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda je prijavljen kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika i tokom prvih 12 meseci kada je lek primenjivan u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) a ona je u manjem obimu zabeležena pri primeni kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantle ćelijskim limfomom, monoterapija lenalidomidom bila je povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Neželjena dejstva).

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a zabeležena je u manjoj meri kod kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u monoterapiji nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Kao posledica toga, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu - treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može takođe povećati trombotički rizik kod tih pacijenata. Stoga, eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba stoga primenjivati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dL, treba obustaviti terapiju eritropoetskim lekovima.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže pomoć lekara ako razviju simptome poput nedostatka vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebno kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti nakon pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pojedinog pacijenata.

Ako se kod pacijenta jave bilo kakvi tromboembolijski događaji, lečenje se mora prekinuti i početi sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Pošto se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i sve komplikacije tromboembolijskog događaja budu zbrinute, može se opet započeti terapija lenalidomidom u početnoj dozi zavisno od procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku lečenja, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja lenalidomidom i nakon toga svakog meseca, treba obaviti analizu kompletne krvne slike, uključujući broj belih krvnih ćelija sa diferencijalnom formulom, brojem trombocita, hemoglobinom i hematokritom zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi na svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak Doziranje i način primene).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata. Pacijentima treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak Neželjena dejstva - Hemoragijski poremećaji).

Treba biti oprezan kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjene reakcije u CALGB 100104 obuhvatale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ACST), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza identifikovala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prestanka primene lenalidomida kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid lečenja i/ili smanjenje doze (videti odeljak Doziranje i način primene).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak Neželjena dejstva, Hemoragijski poremećaji).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak Neželjena dejstva). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak Neželjena dejstva).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je sledio placebo [MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak Neželjena dejstva). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena su retko zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak Neželjena dejstva).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak Neželjena dejstva).

- Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata

lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak Neželjena dejstva). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su zabeležene (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak Neželjena dejstva).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak Neželjena dejstva).

- Mijelodisplastični sindromi

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom povezano je sa višom incidencom

3. i 4. stepena neutropenije i trombocitopenije, u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo (videti odeljak Neželjena dejstva).

- Mantle ćelijski limfom

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom povezano je sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz kontrolne grupe (videti odeljak Neželjena dejstva).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom lečenja.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Pri dugoročnoj primeni lenalidomida za lečenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma nije zabeleženo povećanje broja perifernih neuropatija.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora. Sindrom lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora često su zabeleženi kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom, a povremeno kod pacijenata sa limfomima koji su lečeni lenalidomidom. Smrtni slučajevi zbog sindroma lize tumora zabeleženi su tokom lečenja lenalidomidom. Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, treba biti oprezan. Te pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzimati odgovarajuće mere opreza. Sindrom lize tumora retko je zabeležen kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom, a uopšte nije zabeležen kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom.

Opterećenje tumorskom masom

- Mantle ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjena smrt

U studiji MCL-002 zabeleženo je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Neželjeni događaji

U studiji MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija kod 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid prema 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi.

Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Stoga, pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak Neželjena dejstva) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagođavanja doze kod reakcije razbuktavanja tumora videti odeljak Doziranje i način primene.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija prečnika ≥5 cm ili 3 lezije ≥3 cm.

Reakcija razbuktavanja tumora

- Mantle ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantle ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija najdužeg prečnika ≥7 cm) na početku.

Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena u studijama MCL-002 i MCL-001, simptomi reakcije razbuktavanja tumora su lečeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluka o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba da se donese nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljak Doziranje i način primene).

Alergijske reakcije

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijente koji su imali prethodne alergijske reakcije za vreme lečenja talidomidom treba pažljivo pratiti jer je u literaturi zabeležena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida.

Teške reakcije na koži

Teške reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), prijavljene su tokom primene lenalidomida. Lekari treba da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti zbog eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu lečenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

Porast drugih primarnih malignih bolesti zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, zabeležen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba- godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeležen je porast stope incidence solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti udruženih sa lenalidomidom relevantan je takođe u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik nije još potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir pri razmatranju primene i same primene lenalidomida u takvim okolnostima.

Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu na lenalidomidu i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupe na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba- godina za grupe na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti mora se uzeti u obzir pre početka lečenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekari treba pažljivo da procene pacijente pre i tokom lečenja upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih bolesti i započeti lečenje prema potrebi.

Napredovanje bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg-1 rizika

- Kariotip

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su sa napredovanjem bolesti u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom imali su najviši procenjeni 2-godišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena 2-godišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom prisutnom abnormalnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Posledično, odnos koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

Status TP53

Mutacija TP53 prisutna je kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q i povezuje se sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena 2-godišnja stopa progresije u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti snažne nuklearne obojenosti primenom imunohistohemijske procene proteina p53 kao surogata za status mutacije TP53) i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (videti odeljak Neželjena dejstva).

Napredovanje bolesti u druge maligne bolesti kod mantle ćelijskog limfoma

Kod mantle ćelijskog limfoma, kao mogući rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizmi teške hepatotoksičnosti izazvane lekovima ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne vrednosti enizima jetre i moguće lečenje antibioticima mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljivani abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a generalno su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmišljati o lečenju nižom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od intenzivnijih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija zabeležena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, i pri terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3 javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata.

Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtevalo privremeni ili trajni prekid lečenja lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju.

Reaktivacija hepatitisa B retko je zabeležena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posledicu imalo prekid primene lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status vezan za virus hepatitisa B treba ustanoviti pre započinjanja lečenja lenalidomidom.

Pacijentima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV, preporučuje se da se posavetuju sa lekarom specijalistom za lečenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi sa HBV, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te pacijente treba tokom cele terapije pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije.

- Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Viša stopa intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava lečenja) zabeležena je kod pacijenata starih >75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Kod pacijenata se mora pažljivo proceniti sposobnost podnošenja lenalidomida primenjivanog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima III stadijuma ISS, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremena. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primeni lenalidomida, registrovani su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. PML je registrovana nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Slučajevi su, generalno, bili zabeleženi kod pacijenata koji su uzimali istovremeno deksametazon ili koji su prethodno primali drugu imunosupresivnu hemioterapiju. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i razmotre PML za diferencijalnu dijagnostiku kod pacijenata sa novim ili pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima i simptomima. Pacijente, takođe, treba posavetovati da informišu partnere ili negovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli uočiti simptome kojih pacijent sam nije svestan.

Evaluacija za PML traba da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na JC virus (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (engl. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsiji mozga sa testiranjem na JCV. Negativan nalaz JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i evaluaciju treba razmotriti ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ako je PML potvrđena, lenalidomid se mora trajno ukinuti.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba upotrebljavati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Oralni kontraceptivi

Nije sprovedeno ispitivanje interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednoj in vitro studiji sa humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene efikasnosti lekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje pri primeni samog lenalidomida. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umereni induktor CYP3A4 pa je verovatno da će takođe uticati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti mogućnost smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva tokom lečenja. Moraju se preduzeti efektivne mere kako bi se izbegla trudnoća (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Plodnost, trudnoća i dojenje).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaja na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremeno lečenje sa deksametazonom). Deksametazon je slabi do umereni induktor enzima i njegovo dejstvo na varfarin nije poznato. Tokom lečenja preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istovremena primena sa lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti od 90% [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će dejstvo biti različito u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremeno lečenje sa deksametazonom). Stoga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom lečenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Pacijente treba intenzivno klinički i laboratorijski pratiti, posebno tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom na dan) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom na dan).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp, ali nije inhibitor P-gp. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene koje mogu da rađaju/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije. Ako žena lečena lenalidomidom zatrudni, lečenje se mora prekinuti i pacijentkinju treba uputiti lekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savetovanje. Ako partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se ona uputi lekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom lečenja i ne može detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da upotrebljavaju kondome tokom trajanja lečenja, za vreme prekida lečenja i nedelju dana nakon završetka lečenja ako im je partnerka trudna ili može da rađa i ne primenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške urođene anomalije koje ugrožavaju život.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Stoga je teratogeno dejstvo lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak Kontraindikacije) .

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Stoga dojenje treba prekinuti za vreme lečenja lenalidomidom.

Plodnost

Studije uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu telesne površine) nisu pokazale nikakva neželjena dejstva na plodnost i parentalnu toksičnost.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, ošamućenost, somnolencija, vrtoglavica i zamućen vid su zabeleženi pri upotrebi lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativni pristup za određivanje neželjenih reakcija iz studije CALGB 100104. Neželjene reakcije opisane u Tabeli 1 obuhvatale su događaje nakon HDM/ACST kao i događaje iz perioda održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti više od stvarno zabeleženih u periodu terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljne neželjene reakcije koje su češće beležene (≥5%) pri primeni terapije održavanja lenalidomidom nego pri primeni placeba su bile:

• pneumonije (10,6% kombinovano) iz IFM 2005-02
• infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni terapije održavanja lenalidomidom nego pri primeni placeba bile su: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), proliv (38,9%), nazofaringitis (34,8%), spazam mišića (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija

(23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni terapije održavanja lenalidomidom nego pri primeni placeba bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), proliv (54,5% [46.4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcija

gornjeg respiratornog trakta (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i

anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene češće (≥5%) pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:

• pneumonija (9,8%)
• insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

Neželjene reakcije zabeležene češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bile su: proliv (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit (23,1%), kašalj

(22,7%), pireksija (21,4%) i spazam mišića (20,5%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene su češće (≥ 5%) pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), a bile su:

• febrilna neutropenija (6,0%)
• anemija (5,3%)

Neželjene reakcije zabeležene češće pri primeni MPR+R ili MPR+p nego pri primeni MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija

(34,0%), proliv (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni

apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dve placebom kontrolisane studije faze III, 353 pacijenata sa multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent kombinaciji placebo/deksametazon.

Najozbiljnije neželjene reakcije, češće beležene pri primeni kombinacije lenalidomid/deksametazon nego pri primeni kombinacije placebo/deksametazon, bile su:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
• neutropenija 4. stepena (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Zabeležene neželjene reakcije, koje su se u objedinjenim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javile sa lenalidomidom i deksametazonom nego sa placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), proliv (38,5%), grčevi

u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima zasniva se na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze II i jednu studiju faze III (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). U fazi II svih 148 pacijenata lečeno je lenalidomidom. Tokom dvostruko slepe faze studije faze III, 69 pacijenata primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg, a 67 pacijenata primalo je placebo.

Većina neželjenih reakcija se javljala tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
• neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

U studiji faze III najčešće beležene neželjene reakcije, češće u grupama koje su primale lenalidomid u poređenju sa kontrolnom grupom, bile su: neutropenija (76.8%), trombocitopenija (46.4%), proliv (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i spazam mišića

(16,7%).

Mantle ćelijski limfom

Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom zasniva se na podacima za ukupno 254 pacijenata uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje MCL-002 faze II (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Osim toga, u tabeli 3 prikazane su i neželjene reakcije iz dodatne studije MCL-001.

Ozbiljne neželjene reakcije koje su u studiji MCL-002 češće zabeležene (sa razlikom od najmanje 2 procentna boda) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bile su:

• neutropenija (3,6%)
• plućna embolija (3,6%)
• proliv (3,6%)

Najčešće zabeležene neželjene reakcije koje su se u studiji MCL-002 javljale češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bile su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), proliv (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U studiji MCL-002 zabeleženo je sveukupno očigledno povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a

2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija kod 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid prema 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥5 cm u prečniku ili 3 lezije sa ≥3 cm u prečniku.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata lečenih lenalidomidom navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U donjim tabelama neželjene reakcije su navedene u okviru odgovarajuće kategorije prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u nekoj od glavnih kliničkih studija.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju kod multiplog mijeloma (MM)

Sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima su pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom i sprovedenom autolognom transplantacijom matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na grupe koje su primale placebo u pivotalnim studijama multiplog mijeloma (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije/učestalost	Neželjene reakcije leka 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Veoma često
Neoplazme - benigne, maligne i	Često
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često neutropenija^,, febrilna	Veoma često neutropenija^,, febrilna neutropenija^,,
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često hipokalemija	Često

Poremećaji nervnog sistema	Veoma često parestezija	Često glavobolja
Vaskularni poremećaji	Često	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često kašalj	Često dispneja
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često osip, suvoća kože	Često osip, svrab
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često spazam mišića
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Često

• Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

*Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije

^Videti odeljak Neželjena dejstva-Opis odabranih neželjenih reakcija

a "Pneumonije" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b "Sepsa" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c "Periferna neuropatija" je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d "Duboka venska tromboza" je kombinovani pojam za neželjene reakcije koji uključuje sledeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za kombinovanu terapiju kod multiplog mijeloma

Sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci pivotalnih studija multiplog mijeloma nisu bili prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na one koje su primale komparator (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Često
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Povremeno	Često
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često neutropenija^,,trombocitopenija^,, anemija, hemoragijski poremećaj^, leukopenije	Veoma često
Poremećaji imunskog sistema	Povremeno preosetljivost^
Endokrini poremećaji	Često hipotireoidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Često

Psihijatrijski poremećaji	Veoma često depresija, insomnija	Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Često
Poremećaji oka	Veoma često katarakte, zamućen vid	Često katarakta
Poremećaji uha i labirinta	Često
Kardiološki poremećaji	Često	Često
Vaskularni poremećaji	Veoma često	Veoma često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često dispneja epistaksa^	Često

Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često osipi, pruritus	Često osipi
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	Povremeno
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Često

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Često
Ispitivanja	Često
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Često

• Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom

+Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije

^ Videti odeljak Neželjena dejstva - Opis odabranih neželjenih reakcija

* Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju

Sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantle ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Veoma često pneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Veoma često

Endokrini poremećaji	Veoma često hipotireoidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često smanjen apetit	Često
Psihijatrijski poremećaji		Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često vrtoglavica, glavobolja
Kardiološki poremećaji		Često
Vaskularni poremećaji	Često	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni	Veoma često epistaksa^
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Često pireksija
Povrede, trovanja i		Često pad

^Videti odeljak Neželjena dejstva - Opis odabranih neželjenih reakcija

• Neželjeni događaji prijavljeni kao ozbiljne neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

~ U studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma, promenjeno raspoloženje prijavljeno je kao česta ozbiljna neželjena reakcija; nije prijavljeno kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena.

Algoritam primenjen da bi neželjena reakcija bila uključena u Sažetak karakteristika leka (SmPC): sve neželjene reakcije na lek zabeležene prema algoritmu za ispitivanje faze III uključene su u EU SmPC. Za te neželjene reakcije na lek sprovedena je dodatna provera njihove učestalosti zabeležene prema algoritmu studija faze II, i ako je učestalost neželjenih reakcija u fazi II bila viša od one u fazi III, taj događaj je uključen u EU SmPC, a navedena učestalost odgovarala je onoj zabeleženoj u studiji faze II.

#Algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

• U studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se pojavi kod najmanje 2 ispitanika)
• Svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.
• Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma
• Svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥5% ispitanika bilo lečeno lenalidomidom.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom

Tabela 4. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom

Klasa sistema organa	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Često
Neoplazme - benigne, maligne i	Često	Često
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Veoma često

Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Često
Psihijatrijski poremećaji	Često insomnija
Poremećaji nervnog sistema	Često	Često
Poremećaji uha i labirinta	Često vrtoglavica
Kardiološki poremećaji		Često
Vaskularni poremećaji	Često hipotenzija	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često dispneja	Često dispneja
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Često osipi
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Često

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Često
	Često jeza

^ Videti odeljak Neželjena dejstva - Opis odabranih neželjenih reakcija

• Prijavljeni neželjeni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima mantle ćelijskog limfoma. Algoritam primenjen kod mantle ćelijskog limfoma:
• Kontrolisana studija mantle ćelijskog limfoma faze II
• Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja, gde je ≥5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 2%.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom gde je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom gde je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Studija mantle ćelijskog limfoma faze II na jednoj grupi
• Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja kod ≥5% ispitanika
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom lečenja, a zabeleženi su kod 2 ili više ispitanika.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja, a zabeleženi kod 2 ili više ispitanika.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija tokom postmarketinškog perioda

Osim prethodno navedenih neželjenih reakcija zabeleženih u ključnim kliničkim studijama, sledeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom postmarketinškog perioda.

Tabela 5. Neželjene reakcije na lek prijavljene tokom postmarketinškog perioda kod pacijenata lečenih lenalidomidom

Klasa sistema organa / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Nepoznato	Nepoznato
Neoplazme - benigne, maligne i		Retko
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Nepoznato stečena hemofilija
Poremećaji imunskog sistema	Nepoznato
Endokrini poremećaji	Često hipertireoidizam

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji		Nepoznato
Hepatobilijarni poremećaji	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Povremeno angioedem

^Videti odeljak Neželjena dejstva - Opis odabranih neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja uzrokuje teške urođene anomalije koje ugrožavaju život. Lenalidomid je kod majmuna izazivao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (videti odeljke Plodnost, trudnoća i dojenje i Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Neutropenija i trombocitopenija

- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom lečenja, dovela je do prestanka primene lenalidomida kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-

02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02).

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema

2,9% u studiji IFM 2005-02).

- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju ulove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Kombinacija lenalidomida sa niskom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa nižom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za Rd i Rd18, u

poređenju sa MPT (15%). Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je retko (0,6% u Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa niskom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa nižom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% u Rd i Rd18) u poređenju sa MPT (11%).

- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (7,8%). Zabeležena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% u MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (13,7%).

• Multipli mijelom: pacijenti koji su podvrgnuti najmanje jednoj prethodnoj terapiji

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena zabeležene su retko (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

• Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa višom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena (74,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo.

Lenalidomid je povezan sa višom incidencom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

• Pacijenti sa mantle ćelijskim limfomom

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom povezano je sa višom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 33,7% pacijenata kontrolnoj grupi u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenata u kontrolnoj grupi.

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije povezan je sa primenom kombinacije lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjoj mjeri kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza duboke venske tromboze može takođe povećati trombotički rizik kod tih pacijenata.

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji navedeni su kod nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); Gastrointestinalni poremećaji (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti. U literaturi je zabeležena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida.

Teške reakcije na koži

Zabeležene su teške reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa terapijom talidomidom ne treba da primaju lenalidomid (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, od kojih je većina imala kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija

• Multipli mijelom

Slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML) zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanih multiplih mijeloma kod pacijenata koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ovo povećanje nije zabeleženo u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su sa napredovanjem bolesti kod pacijenata sa AML koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu deleciju 5q (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Procenjen 2-godišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

U jednoj post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima procenjena 2-godišnja stopa progresije u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa progresije bolesti u AML zabeležena je među pacijentima kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (11,1%) u poređenju sa onima kod kojih odgovor nije postignut (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Tokom postmarketinškog perioda, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (obe sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Zabeleženi su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih javili su se kada je lenalidomid primenjivan sa statinom.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka - Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U studiji MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora javila se kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu, svi su procenjeni kao događaji povezani sa terapijom, a većina njih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantle ćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija čiji je najduži prečnik ≥7 cm) na početku. U studiji MCL-002, sindrom lize tumora zabeležen je kod po jednog pacijenata iz obe lečene grupe. U dodatnoj studiji MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bili su 1. ili 2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani sa terapijom. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U studiji MCL- 001 nisu zabeleženi slučajevi sindroma lize tumora (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije zabeležene su tokom lečenja lenalidomidom. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti udružene sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u studijama raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze neki pacijenti bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim studijama bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja, savetuje se suportivna terapija.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule

Silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; Celuloza, mikrokristalna, tip 301; Kroskarmeloza-natrijum, tip A;

Talk.

Omotač kapsule Lenalidomid Teva, 10 mg Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);

Boja Indigo-FD&C Blue2 (E132).

Lenalidomid Teva, 5 mg i 25 mg

Želatin;

Titan-dioksid (E171).

Lenalidomid Teva, 15 mg

Želatin;

Titan-dioksid (E171);

Boja Indigo-FD&C Blue2 (E132).

Mastilo za štampu Šelak; Propilenglikol;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Kalijum-hidroksid;

Amonijak, rastvor koncentrovani.

Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

2 godine

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//aluminijumski blister sa 21 kapsulom, tvrdom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kapsule se ne smeju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljito isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.