Lamictal® 2mg tableta za žvakanje/oralnu disperziju

Epilepsija

Odrasle osobe i adolescenti uzrasta od 13 godina i stariji

• Adjuvantna ili monoterapija parcijalnih napada i generalizovanih napada, uključujući tonično-klonične napade.
• Napadi povezani sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom. Lek Lamictal se primenjuje kao adjuvantna terapija, ali može biti primenjen kao inicijalni antiepileptički lek (AEL) u početnoj terapiji Lennox-Gastaut sindroma.

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 12 godina

• Adjuvantna terapija parcijalnih i generalizovanih napada, uključujući tonično-klonične napade i napade udružene sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom.
• Monoterapija tipičnih apsans napada. Bipolarni poremećaj

Odrasle osobe uzrasta od 18 godina i starije

• Prevencija pojave depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I kod kojih prevashodno dominiraju depresivne epizode (videti odeljak 5.1).

Lek Lamictal nije indikovan za primenu u akutnoj terapiji maničnih ili depresivnih epizoda.

Lek Lamictal, tablete za žvakanje/oralnu disperziju, mogu se žvakati, dispergovati u maloj količini vode (dovoljnom da prekrije barem celu tabletu za žvakanje/oralnu disperziju) ili progutati cele sa malo vode.

Ukoliko je izračunata doza lamotrigina (na primer, za terapiju kod dece obolele od epilepsije ili pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre) ne odgovara celim tabletama, tabletu ne treba deliti nego treba primeniti manji broj celih tableta.

Ponovno započinjanje terapije

Potrebno je da lekari koji propisuju lek procene potrebu za povećanjem doze do doze održavanja prilikom ponovog započinjanja terapije lekom Lamictal kod pacijenata koji su prekinuli sa primenom leka Lamictal iz bilo kog razloga, obzirom na to da je rizik od pojave ozbiljnog osipa povezan sa primenom velikih inicijalnih doza i prekoračenjem preporučenog povećavanja terapijskih doza lamotrigina (videti odeljak 4.4). Što je protekao duži vremenski interval od primene prethodne doze, potrebno je u većoj meri obratiti pažnju na povećanje doze do doze održavanja. Ukoliko vremenski interval od prekida primene lamotrigina prevazilazi pet poluvremena eliminacije (videti odeljak 5.2), dozu leka Lamictal, u principu, je potrebno povećavati do doze održavanja u skladu sa odgovarajućom šemom doziranja.

Kod pacijenata kod kojih je prethodno prekinuta terapija lamotriginom zbog pojave osipa ne preporučuje se ponovno otpočinjanje terapije lekom Lamictal osim u slučaju kada potencijalna korist prevazilazi moguće rizike.

Epilepsija

Preporučeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle osobe i adolescente uzrasta od 13 godina i starije (videti Tabelu 1) kao i za decu i adolescente uzrasta od 2 do 12 godina (videti Tabelu 2) navedeni su u daljem tekstu. Zbog rizika od pojave osipa ne treba prekoračiti inicijalnu dozu, kao i naknadna povećanja doze (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se iz terapijske šeme koja obuhvata primenu lamotrigina obustavi istovremeno primenjeni AEL ili se navedenoj šemi dodaju drugi AEL/lekovi, potrebno je obratiti pažnju na uticaj koji navedeni lekovi mogu imati na farmakokinetiku lamotrigina (videti odeljak 4.5).

Tabela 1: Odrasle osobe i adolescenti uzrasta od 13 godina i stariji– preporučena terapijska šema za epilepsiju

Tabela 2: Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 12 godina – preporučena terapijska šema za epilepsiju (ukupna dnevna doza u mg/kg telesne mase/dnevno)

Kako bi se obezbedilo održavanje terapijske doze potrebno je pratiti telesnu masu deteta i u slučaju promene telesne mase prilagoditi dozu leka koja se primenjuje. Veća je verovatnoća da će kod pacijenata uzrasta od 2 do 6 godina biti potrebna primena doze održavanja koja se nalazi u nivou najveće doze održavanja u preporučenom rasponu vrednosti doza.

U slučaju da je kontrola epilepsije postignuta primenom adjuvantne terapije, može se prekinuti sa istovremenom primenom AEL i nastaviti monoterapiju lekom Lamictal.

Deca uzrasta ispod 2 godine

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti primene lamotrigina u adjuvantnoj terapiji parcijalnih napada kod dece uzrasta od mesec dana do 2 godine (videti odeljak 4.4). Nema podataka o primeni

lamotrigina kod dece mlađe od mesec dana. Stoga se ne preporučuje primena leka Lamictal kod dece mlađe od 2 godine. Ukoliko se, ipak, na osnovu kliničke slike donese odluka o potrebi terapijske primene lamotrigina, videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2.

Bipolarni poremećaj

Preporučeno povećanje doze i doza održavanja za odrasle osobe uzrasta od 18 godina i starije navedene su u tabelama u daljem tekstu. Prelazna terapijska šema podrazumeva povećanje doze lamotrigina tokom šest nedelja do postizanja doze održavanja tj. stabilizacije simptoma bolesti (Tabela 3), nakon čega se može prekinuti sa primenom druge psihotropne terapije i/ili AEL ukoliko je to klinički indikovano (Tabela 4). U daljem tekstu su takođe navedena prilagođavanja doze nakon uvođenja u terapiju drugih psihotropnih lekova i/ili AEL (Tabela 5). Zbog rizika od pojave osipa, ne treba prekoračiti inicijalnu dozu, kao i naknadna povećanja doze (videti odeljak 4.4).

Tabela 3: Odrasle osobe uzrasta od 18 godina i stariji – preporučeno povećanje doze do održavanja ukupne dnevne doze i stabilizacije simptoma u terapiji bipolarnog poremećaja

*Ciljna doza za postizanje stabilizacije simptoma će se menjati u zavisnosti od kliničkog odgovora

Tabela 4: Odrasle osobe uzrasta od 18 i više godina – ukupna dnevna doza održavanja nakon obustave konkomitantne terapije u terapiji bipolarnog poremećaja

Nakon postizanja ciljne dnevne doze održavanja stabilizacije simptoma,može se prekinuti primena drugih lekova u skladu sa preporukama navedenim u nastavku.

* Prema potrebi moguće povećanje doze do 400 mg/dnevno

Tabela 5: Odrasle osobe uzrasta od 18 godina i starije – prilagođavanje dnevne doze lamotrigina nakon uvođenja drugih lekova u terapiju bipolarnog poremećaja

Nema kliničkog iskustva u prilagođavanju dnevne doze lamotrigina nakon uvođenja u terapiju drugih lekova. Međutim, na osnovu kliničkih ispitivanja interakcije sa drugim lekovima moguće je dati u nastavku navedene preporuke:

Prekid terapije lekom Lamictal kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

U kliničkim ispitivanjima nije zabeleženo povećanje incidence, težine ili tipa neželjenih dejstava koja su se javljala nakon iznenadnog prekida primene lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga, pacijenti mogu prekinuti sa primenom leka Lamictal bez postepenog smanjenja doze.

Deca i adolescenti uzrasta ispod 18 godina

Ne preporučuje se primena leka Lamictal kod dece mlađe od 18 godina, jer sprovedenim randomizovanim kliničkim ispitivanjem obustave terapije nije dokazana značajna efikasnost, a zabeležena je povećana prijava suicidalnosti (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Opšte preporuke za doziranje leka Lamictal u posebnim populacijama pacijenata

Žene koje koriste hormonsku kontraceptivnu terapiju

Primena terapijske kombinacije etiniloestradiol/levonorgestrel (30 mikrograma/150 mikrograma) približno dvostruko povećava klirens lamotrigina, dovodeći do smanjenja koncentracije lamotrigina. Nakon titracije, može biti potrebna primena većih (do dvostukih) doza održavanja lamotrigina kako bi se postigao maksimalni terapijski odgovor. Tokom jednonedeljnog prekida primene kontraceptiva (engl. pill-free week), uočeno je dvostruko povećanje koncentacije lamotrigina. Nije moguće isključiti pojavu dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Stoga, treba savetovati pacijenta da kao prvi izbor kontraceptivnih lekova koristi one koji ne zahtevaju jednonedeljni prekid (npr. kontinuirana primena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda; videti odeljke 4.4 i 4.5).

Započinjanje primene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje primenjuju doze održavanja lamotrigina i NE primenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina

U najvećem broju slučajeva biće potrebno da se doza održavanja lamotrigina poveća do dvostruko (videti odeljke 4.4 i 4.5). Preporučuje se da se od trenutka započinjanja primene hormonske kontraceptivne terapije doza lamotrigina povećava za 50 do 100 mg/dnevno svake nedelje, u skladu sa individualnim kliničkim odgovorom pacijenta. Povećanja doze ne treba da prekorače navedene vrednosti, izuzev u slučaju da klinički odgovor podržava veća povećanja.

Može se razmotriti merenje koncentracija lamotrigina u serumu pre i nakon započinjanja primene hormonske kontraceptivne terapije, u cilju potvrde održavanja početnih koncentracija lamotrigina u serumu. Ukoliko je neophodno, potrebno je prilagoditi dozu. Kod žena koje primenjuju hormonsku kontraceptivnu terapiju koja uključuje jednonedeljni prekid primene kontraceptiva (engl. pill-free week), tokom 3. nedelje aktivne terapije potrebno je pratiti koncentraciju lamotrigina u serumu, npr. od 15. do 21. dana primene kontraceptivnih tableta. Stoga je potrebno razmotriti primenu kontracepcije, bez postojanja nedelje terapijske pauze, kao prvi izbor kontraceptiva (npr. kontinuirana primena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda; videti odeljke 4.4 i 4.5).

Prekid primene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje primenjuju doze održavanja lamotrigina i NE primenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina

U najvećem broju slučajeva biće potrebno smanjenje doze održavanja lamotrigina do 50% (videti odeljke 4.4 i 4.5). Preporučuje se da se dnevna doza lamotrigina postepeno smanjuje za 50 do 100 mg nedeljno (smanjenje po nedelji ne treba da prekorači 25% ukupne dnevne doze) tokom perioda od 3 nedelje, izuzev u slučaju da klinički odgovor zahteva drugačije. Može se razmotriti merenje koncentracija lamotrigina u serumu pre i nakon prekida primene hormonske kontraceptivne terapije, u cilju potvrde održavanja početnih koncentracija lamotrigina u serumu. Kod žena koje žele da prekinu sa primenom hormonske kontraceptivne terapije koja uključuje jednonedeljni prekid primene kontraceptiva (engl. pill-free week), tokom 3. nedelje aktivne terapije potrebno je pratiti koncentraciju lamotrigina u serumu, npr. od 15. do 21. dana primene kontraceptivnih tableta. Tokom prve nedelje nakon potpunog prekida primene kontraceptivne terapije, ne treba uzimati uzorke za određivanje koncentracije lamotrigina u serumu.

Započinjanje primene lamotrigina kod pacijentkinja koje već primenjuju hormonsku kontraceptivnu terapiju

Povećanje doze treba da odgovara uobičajenim preporukama za doziranje propisanim za tablete.

Započinjanje i prekid primene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje već primenjuju doze održavanja lamotrigina i PRIMENJUJU induktore glukuronidacije lamotrigina

Moguće je da neće biti potrebno prilagođavanje preporučene doze održavanja lamotrigina. Primena sa atazanavirom/ritonavirom

Nije neophodno prilagođavanje preporučenog povećanja doze lamotrigina, prilikom dodavanja lamotrigina postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom.

Kod pacijenata koji već primenjuju doze održavanja lamotrigina, a ne primenjuju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje doze lamotrigina u slučaju dodavanja atazanavira/ritonavira postojećoj terapiji ili smanjenje doze u slučaju prekida primene atazanavira/ritonavira. Praćenje koncentracije lamotrigina u plazmi treba sprovesti pre i tokom dve nedelje nakon započinjanja ili prekida primene atazanavira/ritonavira, u cilju utvrđivanja potrebe za prilagođavanjem doze lamotrigina (videti odeljak 4.5).

Primena sa lopinavirom/ritonavirom

Nije neophodno prilagođavanje preporučenog povećanja doze lamotrigina, prilikom dodavanja lamotrigina postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom.

Kod pacijenata koji već primenjuju doze održavanja lamotrigina, a ne primenjuju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje doze lamotrigina u slučaju dodavanja lopinavira/ritonavira postojećoj terapiji ili smanjenje doze u slučaju prekida primene navedene kombinacije. Praćenje koncentracije lamotrigina u plazmi treba sprovesti pre i tokom dve nedelje nakon započinjanja ili prekida primene lopinavira/ritonavira, u cilju utvrđivanja potrebe za prilagođavanjem doze lamotrigina (videti odeljak 4.5).

Stariji pacijenti (starosti iznad 65 godina)

Ne zahteva se prilagođavanje doze preporučene šemom doziranja. Farmakokinetika lamotrigina u navedenoj starosnoj grupi se ne razlikuje značajno u odnosu na mlađu populaciju odraslih osoba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je obratiti pažnju prilikom primene leka Lamictal kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom u terminalnoj fazi, potrebno je da inicijalne doze lamotrigina budu određene na osnovu terapije koju pacijent istovremeno primenjuje; moguće je da kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega bude efektivna primena smanjenih doza održavanja (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Potrebno je da početne, doze povećanja i doze održavanja budu smanjene za približno 50% kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh gradus B) i 75% kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh gradus C) oštećenjem funkcije jetre.

Potrebno je da doze povećanja i održavanja budu prilagođene u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Osip na koži

Postoje izveštaji o pojavi neželjenih reakcija na koži koje su se obično javljale unutar perioda od prvih 8 nedelja nakon otpočinjanja terapijske primene lamotrigina. Većina osipa je bila blagog i samoograničavajućeg karaktera, iako je takođe zabeležena pojava ozbiljnih osipa na koži koja je zahtevala

hospitalizaciju i prekid primene lamotrigina. Ovo uključuje i potencijalno životno ugrožavajuće osipe, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i sindrom egzantema izazvan primenom leka sa pojavom eozinofilije i pojavom sistemskih simptoma (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS); takođe poznat kao sindrom preosetljivosti (engl.

Hypersensitivity syndrome, HSS) (videti odeljak 4.8).

Učestalost ozbiljnih osipa na koži iznosi približno 1 na 500 kod odraslih pacijenata sa epilepsijom uključenih u klinička ispitivanja procene trenutnih preporuka za doziranje lamotrigina. Približno polovina navedenih slučajeva je bila prijavljena kao Stevens-Johnson-ov sindrom (1 na 1000). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, incidenca ozbiljnog osipa na koži iznosi približno 1 na 1000.

Rizik od pojave ozbiljnih osipa na koži kod dece je veći nego kod odraslih osoba. Podaci dostupni iz brojnih kliničkih ispitivanja ukazuju da incidenca pojave osipa koji su doveli do hospitalizacije dece iznosi 1 na 300 do 1 na 100.

Kod dece se inicijalno ispoljavanje osipa može pogrešno protumačiti kao infekcija; lekari treba da imaju u vidu mogućnost pojave reakcije na terapiju lamotriginom kod dece kod koje je došlo do pojave simptoma osipa i povišene telesne temperature u toku prvih osam nedelja terapije.

Osim toga, sveukupni rizik od pojave osipa izgleda da je snažno povezan sa:

• primenom velikih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem preporučenog povećavanja terapijske doze lamotrigina (videti odeljak 4.2).
• istovremenom primenom valproata (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata koji u anamnezi imaju pojavu alergijskih reakcija ili osipa nakon primene drugih antiepileptika, obzirom na to da se kod navedenih pacijenata sa tri puta većom učestalošću javljao osip koji nije imao ozbiljne kliničke manifestacije, nakon terapijske primene lamotrigina, u odnosu na pacijente koji nisu imali navedene reakcije u anamnezi.

Neophodno je uraditi brzu procenu stanja pacijenta i odmah prekinuti primenu lamotrigina kod svih pacijenata (odraslih osoba i dece) kod kojih je došlo do pojave osipa, osim ukoliko pojava osipa očigledno nije povezana sa primenom lamotrigina. Ne preporučuje se ponovno otpočinjanje terapije lekom Lamictal kod pacijenata koji su prethodno prekinuli terapiju usled pojave osipa koji je bio povezan sa terapijskom primenom lamotrigina, izuzev ukoliko potencijalna korist očigledno prevazilazi rizik po pacijenta. Ukoliko se kod pacijenta razvije SJS (Stevens-Johnson-ov sindrom), TEN (toksična epidermalna nekroliza) ili DRESS (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) prilikom primene lamotrigina, kod navedenih pacijenata u bilo kom trenutku, ne sme se ponovo primeniti terapija lamotriginom.

Osip je takođe bio prijavljen kao deo sindroma preosetljivosti udružen sa promenljivom slikom sistemskih simptoma uključujući povišenu telesnu temperaturu, limfadenopatiju, edem lica, poremećaje analiza krvi i funkcije jetre i aseptični meningitis (videti odeljak 4.8). Sindrom pokazuje širok spektar kliničke težine i može, retko, dovesti do pojave diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i multiorganske insuficijencije. Važno je naglasiti da rane manifestacije preosetkjivosti (na primer povišena telesna temperatura, limfadenopatija) mogu biti prisutne čak i u slučaju da prisustvo osipa nije vidljivo. Ukoliko su navedeni simptomi i znaci prisutni, potrebno je odmah proceniti stanje pacijenta i prekinuti primenu leka Lamictal ukoliko nije moguće utvrditi alternativnu etiologiju.

U većini slučajeva, pojava aseptičnog meningitisa je bila reverzibilna nakon obustave primene leka, međutim, nakon ponovne izloženosti lamotriginu u velikom broju slučajeva došlo je do ponovne pojave aseptičnog meningitisa. Ponovna izloženost lamotriginu dovela je do brzog povratka simptoma, češće, teže prirode. Terapiju lamotriginom ne treba ponovo započinjati kod pacijenata kod kojih je primena terapije bila prekinuta usled pojave aseptičnog meningitisa povezanog sa prethodno primenjenim lamotriginom.

Kliničko pogoršanje i rizik od suicida

Prijavljena je pojava suicidalnih ideacija i ponašanja kod pacijenata na terapiji AEL u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomizovanih placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja AEL je takođe pokazala blago

povećanje rizika za nastanak suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam navedenog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanja rizika prilikom primene lamotrigina.

Stoga je potrebno pratiti pojavu suicidalnih ideacija i ponašanja kod pacijenata i imati u vidu primenu odgovarajuće terapije. Potrebno je posavetovati pacijente (i osobe koje ih neguju) da potraže savet lekara u slučaju pojave znakova suicidalnih ideacija ili ponašanja.

Kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem može doći do pojave pogoršanja simptoma depresije i/ili suicidalnosti bez obzira da li primenjuju lekove za terapiju bipolarnog poremećaja, uključujući i lek Lamictal. Stoga je potrebno pažljivo pratiti pacijente koji primenjuju lek Lamictal u terapiji bipolarnog poremećaja u slučaju pojave kliničkog pogoršanja (uključujući pojavu novih simptoma) i suicidalnosti, posebno na početku terapije ili prilikom promene doze. Pojedini pacijenti, kao što su pacijenti sa anamnezom suicidalnog ponašanja ili misli, mlade odrasle osobe i pacijenti kod kojih se suicidalne ideacije javljaju u značajnoj meri pre početka terapije, mogu se nalaziti pod povećanim rizikom za nastanak suicidalnih misli ili pokušaja suicida i potrebno je da tokom primene terapije stanje navedenih pacijenata bude pažljivo praćeno.

Potrebno je razmotriti mogućnost promene terapijskog režima, uključujući mogućnost prekida terapije, kod pacijenata kod kojih je došlo do kliničkog pogoršanja (uključujući razvoj novih simptoma) i/ili pojave suicidalnih ideacija/ponašanja, posebno ukoliko su navedeni simptomi teški, iznenadni ili nisu bili prethodno prisutni.

Hormonski kontraceptivi

Dejstva hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina

Primena kombinacije etiniloestradiol/levonorgestrel (30 mikrograma/ 150 mikrograma) povećava klirens lamotrigina približno dva puta dovodeći do smanjenja koncentracije lamotrigina (videti odeljak 4.5).

Smanjenje koncentracije lamotrigina je bilo udruženo sa gubitkom kontrole epileptičnih napada. Nakon titracije, u najvećem broju slučajeva će biti potrebne veće doze održavanja lamotrigina (za oko dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Nakon prekida primene hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina može biti prepolovljen. Povećanje koncentracija lamotrigina može biti povezano sa pojavom dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Imajući u vidu navedeno potrebno je pratiti stanje pacijenata.

Kod žena koje još ne primenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina, a primenjuju hormonske kontraceptive čiji terapijski režim podrazumeva jednonedeljni prekid primene kontraceptiva (engl. pill-free week), tokom nedelje terapijske pauze javiće se postepeno prolazno povećanje koncentracije lamotrigina (videti odeljak 4.2). Navedene promene koncentracije lamotrigina mogu biti udružene sa pojavom neželjenih dejstava. Stoga, treba savetovati pacijenta da kao prvi izbor kontraceptivnih lekova koristi one koji ne zahtevaju jednonedeljni prekid (npr. kontinuirana primena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda).

Nije ispitana interakcija između drugih oralnih kontraceptiva ili HRT terapije i lamotrigina, iako mogu da slično deluju na farmakokinetičke parametre lamotrigina.

Dejstva lamotrigina na efikasnost hormonske kontracepcije

Studija interakcija na 16 zdravih ispitanika je pokazala da prilikom primene lamotrigina i hormonskih kontraceptiva (kombinacija etiniloestradiol/levonorgestrel) u kombinaciji dolazi do blagog povećanja klirensa levonorgestrela i promene koncentracija FSH i LH u serumu (videti odeljak 4.5). Uticaj navedenih promena na ovulatornu aktivnost jajnika nije poznata. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da navedene promene dovode do smanjenja efikasnosti kontracepcije kod pojedinih pacijentkinja koje primenjuju hormonske lekove sa lamotriginom. Stoga je potrebno da se pacijentkinje upute da odmah prijave promene u menstrualnom ciklusu, na primer pojava probojnog krvarenja.

Dihidrofolat reduktaza

Lamotrigin ima slabo inhibitorno dejstvo na reduktazu dihidrofolne kiseline, tako da postoji mogućnost interferencije sa metabolizmom folata prilikom dugotrajne primene terapije (videti odeljak 4.6). Međutim, za vreme produžene primene leka kod ljudi, lamotrigin nije izazvao značajne promene u koncentracijama hemoglobina, srednjem korpuskularnom volumenu ili koncentracijama folata u serumu ili crvenim krvnim zrncima do 1 godine, odnosno u koncentracijama folata u crvenim krvnim zrncima do 5 godina.

Bubrežna insuficijencija

U okviru kliničkih ispitivanja primene pojedinačnih doza kod ispitanika sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije, nije došlo do značajne promene koncentracije lamotrigina u plazmi. Međutim, treba očekivati kumulaciju metabolita glukuronida; stoga se savetuje oprez prilikom primene ovog leka kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Pacijenti koji uzimaju druge lekove koji sadrže lamotrigin

Lek Lamictal ne treba primenjivati kod pacijenata koji već uzimaju bilo koji lek koji sadži lamotrigin bez prethodne konsultacije sa lekarom.

Razvoj dece

Nema podataka o dejstvu lamotrigina na rast, seksualno sazrevanje i razvoj kognitivnih, emocionalni i bihevioralni razvoj kod dece.

Mere opreza kod pacijenata obolelih od epilepsije

Kao i prilikom primene drugih AEL, iznenadna obustava primene leka Lamictal može izazvati ponovne (engl. rebound) epileptične napade. Potrebno je da se doza leka Lamictal postepeno smanjuje tokom perioda od dve nedelje, osim ukoliko je iznenadna obustava primene leka neophodna iz bezbednosnih razloga (na primer pojava osipa).

Postoje izveštaji u literaturi da teški napadi konvulzija uključujući status epilepticus mogu dovesti do rabdomiolize, multiorganske disfunkcije i diseminovane intravaskularne koagulacije, ponekad sa fatalnim ishodom. Javljali su se slični slučajevi povezani sa primenom lamotrigina.

Umesto poboljšanja, može se uočiti klinički značajno pogoršanje učestalosti epileptičnih napada. Kod pacijenata kod kojih se javlja više od jednog tipa epileptičnih napada, potrebno je proceniti uočenu korist od postignute kontrole jednog tipa epileptičnih napada u odnosu na uočeno pogoršanje epileptičnih napada drugog tipa.

Moguće je da nakon primene lamotrigina dođe do pogoršanja miokloničnih napada.

Podaci nagoveštavaju da su klinički odgovori na kombinovanu terapiju sa induktorima enzima slabiji u odnosu na kombinovanu terapiju sa antiepileptičkim agensima koji ne indukuju enzime. Razlog navedene pojave nije jasan.

Moguće je da efikasnost neće biti postignuta kod svih pacijenata prilikom primene lamotrigina kod dece u terapiji tipičnih apsans napada.

Mere opreza kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

Deca i adolescenti uzrasta uzrasta ispod 18 godina

Terapija antidepresivima je povezana sa povećanim rizikom za pojavu suicidalnih misli i ponašanja kod dece i adolescenata sa velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima.

Klinička ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

UDP-glukuronil transferaze su identifikovane kao enzimi koji su odgovorni za metabolizam lamotrigina. Stoga, lekovi koji indukuju ili inhibiraju glukuronidaciju mogu uticati na prividni klirens lamotrigina. Snažni ili umereni induktori izoenzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4), koji su poznati da indukuju UDP- glukuronil transferaze, mogu takođe pojačati metabolizam lamotrigina.

Oni lekovi za koje je dokazano da imaju klinički značajan uticaj na metabolizam lamotrigina, navedeni su u Tabeli 6. Posebne smernice za doziranje ovih lekova su prikazane u odeljku 4.2.

Tabela 6: Dejstva drugih lekova na glukuronidaciju lamotrigina

* Za smernice o doziranju (videti odeljak 4.2)

**Nije ispitana primena drugih oralnih kontraceptiva i HRT terapije, iako mogu imati slično dejstvo na farmakokinetičke parametre lamotrigina (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Nema dokaza da lamotrigin prouzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju hepatičkih oksidativnih enzima koji metabolišu lekove i nije verovatno da može doći do interakcija između lamotrigina i lekova koji se metabolišu pomoću enzima citohrom P450. Lamotrigin može indukovati sopstveni metabolizam, ali je navedeno dejstvo umereno i nije verovatno da ima klinički značajne posledice.

Interakcije sa antiepileptičkim lekovima

Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, smanjuje metabolizam lamotrigina i povećava srednje poluvreme eliminacije lamotrigina približno dvostruko. Potrebno je primeniti adekvatnu terapijsku šemu kod pacijenata kod kojih se primenjuje konkomitantna terapija sa valproatom (videti odeljak 4.2).

Pojedini antiepileptički lekovi (kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i primidon) koji indukuju enzime citohroma P450 takođe indukuju UDP-glukuronil transferaze, te stoga pojačavaju metabolizam lamotrigina. Potrebno je primeniti adekvatnu terapijsku šemu kod pacijenata kod kojih se primenjuje konkomitantna terapija sa fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i primidonom (videti odeljak 4.2).

Postoje izveštaji o događajima na nivou centralnog nervnog sistema koji uključuju vrtoglavicu, ataksiju, diplopiju, zamagljen vid i mučninu kod pacijenata koji su primenjivali karbamazepin nakon uvođenja lamotrigina u terapiju. Navedeni događaji se obično povlače nakon smanjenja doze karbamazepina. Uočena su slična dejstva tokom kliničkog ispitivanja primene lamotrigina i okskarbazepina kod zdravih odraslih dobrovoljaca, ali nije ispitano smanjenje doze.

Postoje izveštaji u literaturi o smanjenju koncentracije lamotrigina prilikom primene lamotrigina u kombinaciji sa okskarbazepinom. Međutim, u prospektivnom kliničkom ispitivanju kod zdravih odraslih dobrovoljaca, korišćene su doze od 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije uticao na metabolizam lamotrigina, a ni lamotrigin nije uticao na metabolizam okskarbazepina. Stoga je kod pacijenata kod kojih se primenjuje konkomitantna terapija sa okskarbazepinom potrebno primeniti terapijsku šemu za adjuvantnu primenu lamotrigina bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (videti odeljak 4.2).

U okviru kliničkog ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, utvrđeno je da istovremena primena felbamata (1200 mg dva puta dnevno) sa lamotriginom (100 mg dva puta dnevno tokom 10 dana) nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku lamotrigina.

Na osnovu retrospektivnih analiza koncentracija u plazmi kod pacijenata kod kojih je lamotrigin primenjen istovremeno sa gabapentinom i nezavisno od njega, primena gabapentina nije dovela do promene prividnog klirensa lamotrigina.

Tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja, procenjene su potencijalne interakcije između levetiracetama i lamotrigina određivanjem koncentracija oba leka u serumu. Navedeni podaci ukazuju da lamotrigin nema uticaja na farmakokinetiku levetiracetama, kao i da levetiracetam nema uticaja na farmakokinetiku lamotrigina.

Istovremena primena pregabalina (200 mg, 3 puta dnevno) nije uticala na koncentracije lamotrigina u plazmi u stanje ravnoteže (engl. steady state). Nema farmakokinetičkih interakcija između lamotrigina i pregabalina.

Topiramat ne dovodi do promena koncentracija lamotrigina u plazmi. Primena lamotrigina dovela je do povećanja koncentracija topiramata za 15%.

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata obolelih od epilepsije, istovremena primena zonisamida (200 do 400 mg/dnevno) sa lamotriginom (150 do 500 mg/dnevno) tokom 35 dana, nije imala značajnog dejstva na farmakokinetiku lamotrigina.

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa parcijalnim epileptičnim napadima, na koncentracije lamotrigina u plazmi nije uticala istovremena primena lakosamida (200, 400 ili 600 mg/dnevno).

U objedinjenim analizama podataka iz tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja, koja su ispitivala adjuvantnu primenu perampanela kod pacijenata sa parcijalnim epileptičnim napadima i primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima, najveća procenjena doza perampanela (12 mg/dnevno), povećala je klirens lamotrigina za manje od 10%. Smatra se da ovo dejstvo nije klinički značajno.

Iako su prijavljene promene u koncentracijama u plazmi drugih AEL, kontrolisana klinička ispitivanja nisu dokazala da lamotrigin utiče na koncentracije u plazmi konkomitantno primenjenih AEL. U in vitro kliničkim ispitivanjima je dokazano da lamotrigin ne istiskuje druge AEL sa mesta vezivanja za proteine.

Interakcije sa drugim psihoaktivnim lekovima

Nakon primene 2 g anhidrovanog litijum-glukonata dva puta dnevno tokom šest dana kod 20 zdravih ispitanika, farmakokinetika litijuma nije izmenjena prilikom istovremene primene lamotrigina u dozi od 100 mg/dnevno.

Primena višestrukih oralnih doza bupropiona kod 12 ispitanika nije imala statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku pojedinačne doze lamotrigina i dovela je do blagog povećanja vrednosti PIK lamotrigin- glukuronida.

U studiji kod zdravih odraslih dobrovoljaca, primena doze od 15 mg olanzapina je smanjila vrednosti PIK lamotrigina u proseku za 24%, odnosno vrednosti Cmax lamotrigina u proseku za 20%. Uopšteno, ne očekuje se da će dejstvo navedenih vrednosti biti od kliničkog značaja. Primena lamotrigina u dozi od 200 mg ne utiče na farmakokinetiku olanzapina.

Primena višestrukih oralnih doza lamotrigina od 400 mg/dnevno nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku pojedinačne doze od 2 mg risperidona kod 14 zdravih odraslih dobrovoljaca. Nakon istovremene primene risperidona u dozi od 2 mg sa lamotriginom, 12 od 14 dobrovoljaca prijavilo je pojavu somnolencije u poređenju sa 1 od 20 kada je risperidon primenjen kao monoterapija i nijednim kada je lamotrigin bio primenjen kao monoterapija.

U okviru kliničkog ispitivanja 18 odraslih pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I, kod kojih je primenjen utvrđen terapijski režim doziranja lamotrigina (100 – 400 mg/dnevno), doze aripiprazola su povećane sa 10 mg/dnevno do ciljnih 30 mg/dnevno tokom perioda od 7 dana i nastavljeno je sa primenom leka jednom dnevno tokom narednih 7 dana. Uočeno je prosečno smanjenje od približno 10% vrednosti Cmax i PIK lamotrigina. Ne očekuje se da će dejstvo navedene izmene imati kliničke posledice.

U in vitro eksperimentima pokazano je da je stvaranje glavnog metabolita lamotrigina, 2-N-glukuronida, minimalno inhibirano pri istovremenoj inkubaciji sa amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili lorazepamom. Navedeni eksperimenti takođe ukazuju da je malo verovatno da je metabolizam lamotrigina bio inhibiran klozapinom, fluoksetinom, fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Dodatno, kliničko ispitivanje metabolizma bufuralola primenom preparata humanih mikrozoma jetre, ukazuju da lamotrigin ne smanjuje klirens lekova koji se predominantno metabolišu preko citohroma CYP2D6.

Interakcije sa hormonskim kontraceptivima

Dejstvo hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina

U okviru kliničkog ispitivanja kod 16 dobrovoljaca ženskog pola, doziranje sa 30 mikrograma etiniloestradiola/150 mikrograma levonorgestrela u kombinovanom oralnom kontraceptivnom leku, prouzrokovalo je približno dvostruko povećanje oralnog klirensa lamotrigina, što je za posledicu imalo prosečno smanjenje vrednosti PIK od 52% i vrednosti Cmax od 39%. Koncentracije lamotrigina u serumu su se povećavale u toku nedelje terapijske pauze (engl. pill-free week), pri čemu su koncentracije pre primene doze na kraju nedelje terapijske pauze bile, u proseku, približno dvostruko veće od onih za vreme istovremene primene terapije (videti odeljak 4.4). Nije neophodno prilagođavanje prema preporučenoj smernici za povećanje doze lamotrigina isključivo na osnovu primene hormonskih kontraceptiva, ali će u najvećem broju slučajeva prilikom započinjanja ili prilikom prekida primene hormonskih kontraceptiva biti potrebno da se doza održavanja lamotrigina smanji ili poveća (videti odeljak 4.2).

Dejstvo lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva

U kliničkom ispitivanju na 16 dobrovoljaca ženskog pola, primena lamotrigina u dozi održavanja od 300 mg, nije imala dejstva na farmakokinetiku etiniloestradiola kao komponente kombinovanog oralnog kontraceptivnog leka. Zapaženo je umereno povećanje oralnog klirensa levonorgestrela, što je za posledicu imalo prosečno smanjenje vrednosti PIK levonorgestrela od 19% i vrednosti Cmax levonorgestrela od 12%.

Određivanje koncentracija folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u serumu, luteinizirajućeg hormona (LH) i estradiola za vreme kliničkog ispitivanja ukazivalo je na izvestan gubitak supresije ovarijalne hormonske aktivnosti kod pojedinih žena, iako je određivanje koncentracije progesterona u serumu ukazivalo na to da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije ni kod jedne od 16 ispitanica. Uticaj umerenog povećanja klirensa levonorgestrela, kao i promene vrednosti FSH i LH u serumu na ovarijalnu ovulatornu aktivnost nije poznat (videti odeljak 4.4). Osim doze od 300 mg/dnevno, nije ispitivano dejstvo drugih doza lamotrigina i nisu sprovedena klinička ispitivanja primene drugih hormonskih lekova kod žena.

Interakcije sa drugim lekovima

U kliničkom ispitivanju kod 10 dobrovoljaca muškog pola, rifampicin je doveo do povećanja klirensa lamotrigina i smanjenja poluvremena eliminacije lamotrigina usled indukcije hepatičkih enzima odgovornih za glukuronidaciju. Neophodno je da se kod pacijenata kod kojih se primenjuje konkomitantna terapija rifampicinom primenjuje odgovarajuća terapijska šema (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca, primena lopinavira/ritonavira približno je prepolovila koncentracije lamotrigina u plazmi, verovatno indukcijom glukuronidacije. Neophodno je da se kod pacijenata kod kojih se primenjuje konkomitantna terapija lopinavirom/ritonavirom primenjuje odgovarajuća terapijska šema (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju kod zdravih odraslih dobrovoljaca, terapija atazanovirom/ritonavirom (300 mg/100 mg) primenjena tokom perioda od 9 dana je smanjila vrednosti PIK u plazmi i Cmax lamotrigina (pojedinačna doza od 100 mg) prosečno za 32%, odnosno za 6%. Kod pacijenata kod kojih se primenjuje istovremena terapija atazanovirom/ritonavirom, neophodna je primena odgovarajućeg terapijskog režima (videti odeljak 4.2).

Podaci dobijeni procenom u uslovima in vitro ukazuju da je lamotrigin, ali ne i metabolit N(2)-glukuronid, inhibitor organskog transportera 2 (OCT 2), pri potencijalno klinički značajnim koncentracijama. Ovi podaci pokazuju da je lamotrigin inhibitor OCT 2, sa IC 50 vrednostima od 53,8 mikromola. Istovremena primena lamotrigina sa lekovima koji se izlučuju putem bubrega i supstrati su za OCT 2 (npr. metformin, gabapentin i vareniklin), može za posledicu imati povećanje koncentracije navedenih lekova u plazmi.

Nije jasno definisan klinički značaj navedog, međutim, savetuje se oprez kod pacijenata kod kojih se istovremeno primenjuju navedeni lekovi.

Opšti rizik povezan sa primenom antiepileptičkih lekova

Ženama u reproduktivnom periodu potrebno je pružiti savet lekara specijaliste. U slučaju da žena planira trudnoću potrebno je razmotriti primenu antiepileptičke terapije. Potrebno je izbegavati nagli prekid primene antiepileptičke terapije kod žena kod kojih se navedena terapija primenjuje, s obzirom na to da može dovesti do pojave iznenadnih napada koji mogu imati ozbiljne posledice po ženu i plod.

Kad god je moguće, savetuje se primena monoterapije, jer primena više AEL može biti udružena sa povećanim rizikom za nastanak kongenitalnih malformacija u odnosu na primenu monoterapije, u zavisnosti od pridruženih antiepileptika.

Rizik vezan za primenu lamotrigina

Trudnoća

Veliki broj podataka o trudnicama izloženih monoterapiji lamotriginom tokom prvog trimestra trudnoće (više od 8700) ne ukazuje na suštinsko povećanje rizika za nastanak velikih kongenitalnih malformacija (uključujući oralni rascep). Studije na životinjama su pokazale razvojnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Preporučuje se primena najmanje terapijske doze lamotrigina u slučaju da je primena terapije lekom Lamictal tokom trudnoće neophodna.

Lamotrigin ima neznatan inhibitorni uticaj na reduktazu dihidrofolne kiseline, tako da teorijski može dovesti do povećanja rizika za nastanak embriofetalnog oštećenja smanjenjem koncentracije folne kiseline. Potrebno je razmotriti primenu folne kiseline u slučaju da se trudnoća planira kao i tokom rane trudnoće.

Fiziološke promene za vreme trudnoće mogu uticati na koncentracije lamotrigina i/ili terapijsko dejstvo. Postoje izveštaji o smanjenju koncentracije lamotrigina u plazmi tokom trudnoće sa potencijalnim rizikom za gubitak kontrole nad epileptičnim napadima. Nakon porođaja može doći do brzog povećanja koncentracije lamotrigina uz rizik za nastanak dozno-zavisnih neželjenih događaja.

Stoga je potrebno praćenje koncentracija lamotrigina u serumu pre, tokom i nakon trudnoće, kao i neposredno nakon porođaja. Ukoliko je neophodno, dozu je potrebno prilagoditi u cilju održavanja koncentracije lamotrigina u serumu na istom nivou koji je postojao pre trudnoće ili prilagoditi u skladu sa kliničkim odgovorom. Dodatno, potrebno je pratiti pojavu dozno-zavisnih neželjenih dejstava nakon porođaja.

Dojenje

Prijavljeno je da se lamotrigin izlučuje u majčino mleko u izrazito varijabilnim koncentracijama, rezultujući ukupnim koncentracijama lamotrigina kod odojčadi od približno 50% vrednosti od koncentracija kod majki. Stoga, kod pojedinih odojčadi, koncentracije lamotrigina u serumu mogu dostići koncentracije pri kojima se

javljaju farmakološka dejstva. Nije uočena pojava neželjenih dejstava unutar ograničene grupe izložene odojčadi.

Potrebno je proceniti potencijalne koristi od dojenja u odnosu na potencijalni rizik od pojave neželjenih dejstava kod odojčadi. Ukoliko pacijentkinja odluči da doji dete tokom primene terapije lamotriginom, potrebno je pratiti pojavu mogućih neželjenih dejstava kod odojčeta.

Plodnost

Eksperimenti na životinjama nisu pokazali da lamotrigin dovodi do poremećaja fertiliteta (videti odeljak 5.3).

Obzirom na to da individualni odgovor na terapiju AEL varira, potrebno je da se pacijenti koji primenjuju lek Lamictal u terapiji epilepsije posavetuju sa svojim lekarom o specifičnim pitanjima vezanim za upravljanje vozilom i epilepsiju.

Nisu sprovedena klinička ispitivanja o dejstvima na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Dva klinička ispitivanja sprovedena na dobrovoljcima su pokazala da se dejstvo lamotrigina na finu vizuelno-motornu koordinaciju, pokrete očiju, stabilnost tela i subjektivna sedativna dejstva ne razlikuje od onih kod placeba. U kliničkim ispitivanjima primene lamotrigina prijavljena su neželjena dejstva neurološkog karaktera kao što su vrtoglavica i diplopija. Stoga je potrebno da pacijenti procene kako terapija lekom Lamictal utiče na njih pre nego što otpočnu vožnju ili rukovanje mašinama.

U daljem tekstu navedena su neželjena dejstva koja se javljaju u terapiji epilepsije i u terapiji bipolarnog poremećaja, zasnovana na podacima dostupnim iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i drugih kliničkih iskustava.

Kategorije učestalosti su izvedene iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja [monoterapija epilepsije (označeno sa

†) i bipolarni poremećaj (označeno sa §)]. U slučajevima u kojima se razlikuje kategorija učestalosti

neželjenih dejstava u terapiji epilepsije i bipolarnog poremećaja prijavljenih u kliničkim ispitivanjima, uzeta je strožija učestalost. Međutim, ukoliko nisu dostupni podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kategorija učestalosti dobijena je na osnovu podataka iz kliničkog iskustva.

Neželjena dejstva su klasifikovana primenom navedene konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do

<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (>1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Simptomi i znaci

Zabeleženi su slučajevi akutne ingestije doza koje 10 - 20 puta prevazilaze maksimalne terapijske doze, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Predoziranje je za posledicu imalo pojavu simptoma koji uključuju nistagmus, ataksiju, poremećaj svesti, grand mal konvulzije i komu. Kod pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja takođe je zabeleženo produženje QRS kompleksa (kašnjenje intraventrikularnog sprovođenja). Produženje QRS kompleksa u trajanju dužem od 100 milisekundi može biti udruženo sa teškim oblikom toksičnosti.

Terapija

U slučaju predoziranja, neophodno je hospitalizovati pacijenta i primeniti adekvatnu suportivnu terapiju. Ukoliko je indikovano, potrebno je primeniti terapiju u cilju smanjenja resorpcije (aktivni ugalj). Potrebno je da dalja terapija bude klinički indikovana. Ne postoji iskustvo u terapijskoj primeni hemodijalize u slučaju predoziranja. Kod šest dobrovoljaca sa bubrežnom insuficijencijom tokom četvoročasovne hemodijalize uklonjeno je 20% lamotrigina iz organizma (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici; ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX09 Mehanizam dejstva

Rezultati farmakoloških kliničkih ispitivanja ukazuju da lamotrigin blokira voltažno-zavisne natrijumske kanale na membrani neurona. On inhibira održavanje repetitivnih pražnjenja neurona i inhibira oslobađanje glutamata (neurotransmitera koja ima ključnu ulogu u generisanju epileptičnih napada). Navedena dejstva verovatno doprinose antikonvulzivnim svojstvima lamotrigina.

Nasuprot tome, nisu utvrđeni mehanizmi kojima lamotrigin ostvaruje svoje terapijsko dejstvo u bipolarnom poremećaju, iako je verovatno da je interakcija sa voltažno-zavisnim natrijumskim kanalima značajna.

Farmakodinamska dejstva

U ispitivanjima koncipiranim za procenu dejstva lekova na centralni nervni sistem, rezultati dobijeni primenom lamotrigina u dozi od 240 mg kod zdravih dobrovoljaca nisu se razlikovali od placeba, dok je primena 1000 mg fenitoina i 10 mg diazepama dovela do značajnog oštećenja fine vizuelne motorne koordinacije i pokreta očiju, povećanja nestabilnosti tela i dovela do pojave subjektivnih sedativnih dejstava.

U okviru drugog kliničkog ispitivanja, primena pojedinačnih oralnih doza od 600 mg karbamazepina je dovela do značajnog oštećenja fine vizuelno-motorne koordinacije i pokreta očiju, uz povećanje i nestabilnosti tela i srčane frekvencije, dok se rezultati primene lamotrigina u dozama od 150 mg i 300 mg nisu razlikovali od rezultata dobijenih primenom placeba.

Klinička efikasnost i bezbednost primene lamotrigina kod dece uzrasta od mesec dana do 24 meseca

U okviru malog dvostruko-slepog placebo-kontrolisanog kliničkog ispitivanja prekida primene lamotrigina iz terapije, ispitivana je efikasnost i bezbednost primene adjuvantne terapije parcijalnih epileptičnih napada kod pacijenata uzrasta od mesec dana do 24. meseca života. Kod 177 ispitanika započeto je sa primenom terapije prema šemi titracije doze slične šemi namenjenoj za primenu kod dece uzrasta od 2 do 12 godina. Najniža dostupna jačina lamotrigina su tablete od 2 mg, stoga je u pojedinim slučajevima standardna šema doziranja bila prilagođena tokom faze titracije doze (na primer, primenom tablete od 2 mg svakog drugog dana kada je izračunata doza bila manja od 2 mg). Koncentracije lamotrigina u serumu su bile merene na kraju 2. nedelje terapije nakon titracije i ukoliko su koncetracije prevazilazile vrednost od 0,41 mikrograma/mL, očekivanu koncetraciju kod odraslih osoba u navedenom terapijskom trenutku, doza je bila smanjena ili nije povećavana. Kod pojedinih pacijenata na kraju druge nedelje bilo je nepohodno smanjenje doze i do 90%.

38 ispitanika koji su odgovorili na terapiju (> 40% smanjena učestalost epileptičnih napada), bili su randomizovani na placebo terapijsku grupu ili u grupu u kojoj je nastavljeno sa primenom lamotrigina. Udeo ispitanika sa terapijskim neuspehom iznosio je 84% (16/19 ispitanika) u placebo grupi i 58% (11/19 ispitanika) u grupi u kojoj je primenjen lamotrigin. Razlika nije bila statistički značajna: 26,3%; CI 95%- 2,6% <> 50,2%; p=0,07.

Ukupno 256 ispitanika uzrasta između mesec dana i 24 meseca života bilo je izloženo dejstvu lamotrigina u rasponu doza od 1 do 15 mg/kg/dnevno tokom perioda do 72 nedelje. Bezbednosni profil primene lamotrigina kod dece uzrasta od jednog meseca do 2 godine bio je sličan bezbednosnom profilu primene lamotrigina kod starije dece, osim što je klinički značajno pogoršanje epileptičnih napada (≥ 50%) češće prijavljivano kod dece mlađe od 2 godine (26%) u poređenju sa grupom starije dece (14%).

Klinička efikasnost i bezbednost primene lamotrigina u terapiji Lennox-Gastaut-og sindroma

Nema podataka o primeni monoterapije kod epileptičnih napada povezanih sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom.

Klinička efikasnost u prevenciji epizoda promena raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

U okviru dva klinička ispitivanja bila je ispitana efikasnost primene lamotrigina u prevenciji epizoda promena raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I.

Kliničko ispitivanje SCAB2003 je bilo multicentrično, dvostruko-slepo, dvostruko maskirano, placebo i litijum-kontrolisano randomizovano ispitivanje primene fiksne doze u dugotrajnoj prevenciji relapsa i ponovnog javljanja depresije i/ili manije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I kod kojih je nedavno došlo do pojave ili trenutno imaju epizodu velike depresije. Nakon stabilizacije stanja primenom monoterapije lamotriginom ili adjuvantne terapije, pacijenti su randomizovani u jednu od pet terapijskih

grupa: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dnevno), litijum (koncentracije u serumu u rasponu od 0,8 do 1,1 mmol/L) ili u placebo terapijsku grupu, tokom perioda od najviše 76 nedelja (18 meseci). Primarni parametar praćenja bio je određivanje "vremena do primene intervencije u terapiji epizode promene raspoloženja" (engl. Time to Intervention for a Mood Episode, TIME), u kome je pod pojmom intervencija podrazumevana primena dodatne farmakoterapije ili elektrokonvulzivne terapije (ECT).

Kliničko ispitivanje SCAB2006 je bilo koncipirano slično kliničkom ispitivanju SCAB2003, ali se od kliničkog ispitivanja SCAB2003 razlikovalo u proceni fleksibilnih doza lamotrigina (100 do 400 mg/dnevno) i po tome što su u njega bili uključeni pacijenti sa bipolarnim poremećajem tip I kod kojih je nedavno došlo do pojave ili trenutno imaju maničnu epizodu. Rezultati su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: Pregled rezultata kliničkih ispitivanja efikasnosti primene lamotrigina u prevenciji epizoda promena raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I

U okviru suportivnih analiza vremena do pojave prve depresivne epizode i vremena do pojave prve manične/hipomanične ili manično-depresivne epizode, vreme do pojave prve depresivne epizode je bilo značajno duže kod pacijenata koji su dobijali lamotrigin u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo i nije bilo statistički značajne razlike u pogledu vremena do pojave manične/hipomanične i manično-depresivne epizode.

Nije dovoljno ispitana efikasnost primene lamotrigina u kombinovanoj terapiji sa stabilizatorima raspoloženja.

Deca (uzrasta od 10 do 12 godina) i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina)

Efikasnost i bezbednost primene lamotrigina kao dodatka terapiji održavanja radi odlaganja epizoda promena raspoloženja kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) oba pola kod kojih je dijagnostifikovan bipolarni poremećaj tip I i kod kojih je stanje bipolarne epizode ušlo u remisiju ili se popravilo prilikom primene lamotrigina u kombinaciji sa istovremeno primenjenim antipsihoticima ili ostalim stabilizatorima raspoloženja, ispitivani su u multicentričnoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji obustave terapije sa paralelnim grupama. Rezultati analize primarne efikasnosti (vreme do pojave bipolarnog događaja, engl. time to occurrence of a bipolar event, TOBE) nisu statistički značajni (p=0,0717), pa stoga efikasnost nije dokazana. Dodatno, rezultati ispitivanja bezbednosti su pokazali povećano prijavljivanje samoubilačkog ponašanja kod pacijenata na terapiji lamotriginom: 5% (4 pacijenta) u grupi koja je dobijala lamotrigin u poređenju sa 0 u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.2).

Klinička ispitivanja dejstva lamotrigina na sprovodljivost srca

U okviru kliničkog ispitivanja kod zdravih odraslih dobrovoljaca, ispitano je dejstvo primene ponovljenih doza lamotrigina (do 400 mg/dnevno) na sprovodljivost srca, primenom 12-kanalnog EKG-a. Nije bilo klinički značajnog dejstva lamotrigina na QT interval u poređenju sa placebom.

Resorpcija

Lamotrigin se brzo i u potpunosti resorbuje iz creva bez značajnog metabolizma prvog prolaza. Nakon oralne primene lamotrigina maksimalne koncentracije u plazmi nastaju za približno 2,5 sata. Nakon unosa hrane, vreme do postizanja maksimalne koncentracije je blago odloženo, ali bez uticaja na obim resorpcije. Postoje značajne interindividualne razlike u maksimalnim koncentracijama u stanju ravnoteže, ali koncentracije retko variraju intraindividualno.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 55% i malo je verovatno da će oslobađanje od proteina plazme imati za posledicu toksičnost.

Volumen distibucije iznosi približno 0,92 do 1,22 L/kg. Biotransformacija

UDP-glukuronil-transferaze su identifikovane kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina.

U zavisnosti od primenjene doze, lamotrigin indukuje sopstveni metabolizam do umerenog stepena. Međutim, nema dokaza da lamotrigin utiče na farmakokinetiku drugih AEL i podaci ukazuju da je mala verovatnoća za pojavu interakcija između lamotrigina i lekova koji se metabolišu pomoću enzima citohrom P450.

Eliminacija

Vrednost prividnog plazma klirensa kod zdravih ispitanika iznosi približno 30 mL/min. Klirens lamotrigina je primarno metabolički sa posledičnom eliminacijom glukuronid-konjugovanih metabolita putem urina.

Manje od 10% se izlučuje u nepromenjenom obliku putem urina. Samo približno 2% metabolita lamotrigina se izlučuje putem fecesa. Klirens i poluvreme eliminacije ne zavise od primenjene doze. Procenjeno je da

prividno poluvreme eliminacije iz plazme kod zdravih ispitanika iznosi približno 33 sata (raspon od 14 do 103 sata). U kliničkom ispitivanju kod ispitanika sa Gilbert sindromom, srednja vrednost prividnog klirensa je bila smanjena za 32% u poređenju sa zdravom kontrolnom grupom, ali su se vrednosti nalazile u granicama raspona karakterističnim za opštu populaciju.

Na poluvreme eliminacije lamotrigina značajno utiče istovremena primena drugih lekova. Srednje poluvreme eliminacije se smanjuje do približno 14 sati prilikom istovremene primene sa induktorima glukuronidacije kao što su karbamazepin i fenitoin i povećava se do srednje vrednosti od približno 70 sati prilikom istovremene primene isključivo sa valproatom (videti odeljak 4.2) .

Linearnost

Farmakokinetika lamotrigina pokazuje linearnost do doze od 450 mg, najveće ispitane pojedinačne doze. Posebne populacije pacijenata

Deca

Klirens prilagođen telesnoj masi je veći kod dece nego kod odraslih osoba, sa većim vrednostim kod dece mlađe od 5 godina. Poluvreme eliminacije lamotrigina je uopšteno kraći kod dece nego kod odraslih osoba, sa srednjom vrednošću od približno 7 sati prilikom istovremene primene sa lekovima koji indukuju enzime, kao što su karbamazepin i fenitoin, uz povećanje do srednjih vrednosti od 45 do 50 sati prilikom istovremene primene isključivo sa valproatom (videti odeljak 4.2).

Odojčad uzrasta od 2 do 26 meseci

Kod 143 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do 26 meseci, telesne mase od 3 do 16 kg, klirens je bio smanjen u poređenju sa starijom decom iste telesne mase kod koje su bile primenjene slične oralne doze po kilogramu telesne mase kao i kod dece uzrasta iznad 2 godine. Procenjeno srednje poluvreme eliminacije iznosilo je 23 sata kod odojčadi mlađe od 26 meseci kod kojih je bila primenjena terapija lekovima koji indukuju enzime, 136 sati prilikom istovremene primene sa valproatom i 38 sati kod ispitanika kod kojih je primenjena terapija bez induktora/inhibitora enzima. U grupi pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 26 meseci, zabeležena je velika interindividualna varijabilnost oralnog klirensa (47%). Predviđene koncentracije u serumu kod dece uzrasta od 2 do 26 meseci nalazile su se uopšteno u rasponu vrednosti kao kod starije dece, iako je verovatno da će kod dece telesne mase manje od 10 kg biti uočene veće vrednosti Cmax.

Stariji pacijenti

Rezultati populacione farmakokinetičke analize uključujući mlade i starije pacijente obolele od epilepsije, uključene u ista ispitivanja, pokazala su da se klirens lamotrigina nije menjao u klinički značajnom obimu. Nakon primene pojedinačnih doza prividni klirens je smanjen za 12% od vrednosti od 35 mL/min pri starosti pacijenta od 20 godina do 31 mL/min pri starosti od 70 godina. Smanjenje nakon 48 nedelja terapije iznosilo je 10% od vrednosti od 41 do 37 mL/min između grupa mladih i starijih pacijenata. Dodatno, farmakokinetika lamotrigina je ispitivana kod 12 zdravih odraslih ispitanika nakon primene pojedinačne doze od 150 mg. Srednji klirens u grupi starijih ispitanika (0,39 mL/min/kg) leži unutar raspona srednjih vrednosti klirensa (0,31 do 0,65 mL/min/kg) dobijenih na osnovu devet kliničkih ispitivanja kod mlađih odraslih osoba nakon primene pojedinačnih doza od 30 do 450 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Pojedinačna doza od 100 mg lamotrigina bila je primenjena kod dvanaest dobrovoljaca sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom i dodatnih šest osoba koje su se podvrgavale hemodijalizi. Srednje vrednosti klirensa iznosile su 0,42 mL/min/kg (hronična bubrežna insuficijencija), 0,33 mL/min/kg (između hemodijaliza) i 1,57 mL/min/kg (tokom hemodijalize) u poređenju sa 0,58 mL/min/kg kod zdravih dobrovoljaca. Srednje vrednosti poluvremena eliminacije iz plazme iznosilo je 42,9 sati (hronična bubrežna

insuficijencija), 57,4 sata (između hemodijaliza) i 13,0 sati (tokom hemodijaliza), u poređenju sa 26,2 sati kod zdravih dobrovoljaca. U proseku, približno 20% (raspon od 5,6 do 35,1) od količine lamotrigina prisutnog u organizmu bio je eliminisan tokom četvoročasovne hemodijalize. Nephodno je da za ovu populaciju pacijenata vrednosti inicijalnih doza lamotrigina budu zasnovane na konkomitantnoj terapiji kod pacijenta; kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega može biti efektivna primena smanjenih doza održavanja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičko kliničko ispitivanje primene pojedinačne doze bilo je sprovedeno na 24 ispitanika sa različitim stepenom insuficijencije jetre i 12 zdravih ispitanika kao kontrolne grupe. Srednji prividni klirens lamotrigina iznosio je 0,31; 0,24 ili 0,10 mL/min/kg kod pacijenata sa stepenom A, B ili C (Child-Pugh klasifikacija) insuficijencije jetre, tim redom, u poređenju sa 0,34 mL/min/kg kod zdrave kontrolne grupe. Inicijalna doza, doze povećanja i održavanja je generalno potrebno da budu smanjene kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi na osnovu studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnoti i karcinogenog potencijala.

U okviru kliničkih ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodarima i kunićima nije uočeno postojanje teratogenih dejstava, ali je uočeno smanjenje fetalne mase i poremećaj skeletne osifikacije, pri izlaganju koncentracijama manjim ili sličnim očekivanom izlaganju pri kliničkoj primeni leka. Obzirom na to da izlaganje većim koncentracijama ne može biti ispitano kod životinja usled izražene maternalne toksičnosti, nije utvrđeno da se teratogeni potencijal lamotrigina javlja prilikom izloženosti vrednostima većim od onih koje se primenjuju u kliničkoj praksi.

Kod pacova uočena je pojava fetalnog, kao i postnatalnog mortaliteta prilikom primene lamotrigina tokom kasnih faza gestacije i tokom ranog postnatalnog perioda. Pojava navedenih dejstava uočena je pri izlaganju očekivanim kliničkim vrednostima.

Kod mladih jedinki pacova, u prvoj generaciji potomaka, pri izlaganju približno dvostruko većem od terapijske izloženosti kod odraslih ljudi, u okviru Biel maze testa, uočeno je dejstvo na proces učenja, neznatno odlaganje balanoprepucijalne separacije i prohodnosti vagine, kao i smanjenje postnatalne telesne mase.

Eksperimenti na životinjama nisu pokazali da primena lamotrigina dovodi do oštećenja fertiliteta. Primena lamotrigina je dovela do smanjenja koncentracije fetalne folne kiseline kod pacova. Pretpostavlja se da je nedostatak folne kiseline povezan sa povećanim rizikom za nastanak kongenitalnih malformacija kod životinja kao i kod ljudi.

Primena lamotrigina je uzrokovala dozno zavisnu inhibiciju protoka hERG kanala (engl. hERG channel tail current) u humanim embrionalnim ćelijama bubrega. Vrednost IC50 bila je oko devet puta veća od vrednosti maksimalnih koncentracija bez primene terapije. Primena lamotrigina kod životinja nije prouzrokovala produženje QT intervala pri izlaganju do približno dvostruko većim vrednostima od maksimalnih koncentracija bez primene terapije. U okviru kliničkih ispitivanja kod zdravih odraslih dobrovoljaca nije utvrđeno klinički značajno dejstvo lamotrigina na QT interval (videti odeljak 5.1).

Kalcijum-karbonat; Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana;

Aluminijum-magnezijum-silikat; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Povidon K30;

Saharin-natrijum;

Aroma crne ribizle;

Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

Dve godine.

Čuvati u originalnom pakovanju. Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je boca od prolietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za decu. Pakovanje sadrži 30 tableta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Lamictal sadrži aktivnu supstancu lamotrigin, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju antiepileptici. Primenjuje se u terapiji dve vrste stanja – epilepsije i bipolarnog poremećaja.

Lek Lamictal deluje u terapiji epilepsije tako što blokira moždane signale koji predstavljaju okidač za nastanak epileptičnih napada.

• U terapiji epilepsije kod odraslih osoba i dece uzrasta od 13 godina i starije, lek Lamictal se može uzimati kao jedini lek u terapiji ili istovremeno sa drugim lekovima. Lek Lamictal se takođe može uzimati istovremeno sa drugim lekovima u terapiji epileptičnih napada koji se javljaju udruženi sa stanjem koje se naziva Lennox-Gastaut sindrom.
• U terapiji navedenih stanja, lek Lamictal se može primenjivati kod dece uzrasta od 2 do 12 godina istovremeno sa drugim lekovima. Može se uzimati kao jedini lek u terapiji određenih oblika epilepsije koji se nazivaju tipični apsans napadi.

Lek Lamictal se takođe primenjuje u terapiji bipolarnog poremećaja.

Kod osoba sa bipolarnim poremećajem (koji se ponekad naziva manična depresija) javljaju se ekstremne promene raspoloženja, sa periodima manije (uzbuđenja ili euforije) koji se smenjuju periodima depresije (duboke tuge ili očajanja). Lek Lamictal se može uzimati kao jedini lek u terapiji ili istovremeno sa drugim lekovima u cilju prevencije nastanka perioda depresije koji se javljaju u bipolarnom poremećaju kod odraslih osoba starosti od 18 godina i starijih. Još uvek nije poznato na koji način lek Lamictal deluje na mozak dovodeći do pojave navedenih dejstava.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lamotrigin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Lamictal (navedene u odeljku 6).

Ukoliko se navedeno odnosi na Vas:

→ Obavestite Vašeg lekara i prekinite sa uzimanjem leka Lamictal.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Lamictal:

• ukoliko imate bilo kakvih problema sa bubrezima
• ukoliko Vam se ikada javio osip na koži nakon primene lamotrigina ili drugih lekova u terapiji bipolarnog poremećaja ili epilepsije
• ukoliko Vam se javilo zapaljenje moždanih ovojnica (meningitis) nakon primene lamotrigina

(pročitajte opis navedenih simptoma u odeljku 4 ovog Uputstva: Retka neželjena dejstva)

• ukoliko već primenjujete lekove koji sadrže lamotrigin.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas:

→ Obavestite Vašeg lekara koji može da odluči da je potrebno da se smanji doza leka ili da dalje uzimanje leka Lamictal nije više pogodno za Vas.

Važne informacije o reakcijama koje potencijalno ugrožavaju život

Kod malog broja osoba koje uzimaju lek Lamictal dolazi do pojave alergijske reakcije ili potencijalno životno ugrožavajućih reakcija na koži, koje se mogu razviti u ozbiljnije zdravstvene probleme ukoliko se ne leče.

Navedene reakcije mogu uključivati Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i sindrom egzantema izazvan uzimanjem leka sa pojavom eozinofilije i pojavom sistemskih simptoma (DRESS).

Potrebno je da se upoznate sa simptomima o čijoj pojavi je potrebno da vodite računa tokom uzimanja leka Lamictal.

→ Pročitajte opis navedenih simptoma u odeljku 4. ovog Uputstva pod naslovom "Reakcije koje potencijalno ugrožavaju život: odmah potražite pomoć lekara".

Misli o samopovređivanju ili samoubistvu

Antiepileptički lekovi se primenjuju u terapiji nekoliko stanja, uključujući epilepsiju i bipolarni poremećaj. Kod osoba sa bipolarnim poremećajem se nekada mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ukoliko imate bipolarni poremećaj veća je verovatnoća da će doći do pojave navedenih misli:

• ukoliko prvi put započinjete terapiju
• ukoliko ste ranije već imali misli o samopovređivanju ili o samoubistvu
• ukoliko ste mlađi od 25 godina.

Ukoliko su Vam se javljale uznemiravajuće misli ili iskustva, ili ukoliko primetite da se Vaše stanje pogoršalo, ili je tokom uzimanja leka Lamictal došlo do pojave novih simptoma:

→ Posetite Vašeg lekara što pre je moguće ili se obratite za pomoć najbližoj bolničkoj ustanovi.

Može Vam biti od pomoći da kažete članu porodice, staratelju ili bliskom prijatelju da možete postati depresivni ili da imate izražene promene raspoloženja i da ih zamolite da pročitaju ovo uputstvo.

Možete ih zamoliti da Vam kažu ukoliko su zabrinuti zbog Vaše depresije ili drugih promena u ponašanju.

Kod malog broja ljudi koji su lečeni antiepilepticima kao što je lek Lamictal došlo je do pojave misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko u bilo kom trenutku dođe do pojave navedenih misli.

Ukoliko primenjujete lek Lamictal u terapiji epilepsije

Tokom uzimanja leka Lamictal može doći do povremenog pogoršanja epileptičnih napada kod pojedinih oblika epilepsije ili se mogu javljati češće. Kod pojedinih pacijenata moguća je pojava teških epileptičnih napada, koji mogu uzrokovati ozbiljne zdravstvene probleme. Ukoliko pojava epileptičnih napada postane češća ili ukoliko Vam se jave teški oblici epileptičnih napada tokom uzimanja leka Lamictal:

→ Obratite se Vašem lekaru što pre je moguće.

Lek Lamictal nije namenjen za primenu u terapiji bipolarnog poremećaja kod osoba mlađih od 18 godina. Primena lekova u terapiji depresije i drugih mentalnih zdravstvenih problema kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina povećava rizik za nastanak misli o samoubistvu i suicidalnog ponašanja.

Drugi lekovi i lek Lamictal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove – uključujući biljne lekove ili druge lekove koje ste dobili bez lekarskog recepta.

Potrebno je da Vaš lekar bude obavešten ukoliko primenjujete druge lekove u terapiji epilepsije ili drugih mentalnih zdravstvenih problema. Navedenom merom će se obezbediti da primenjujete potrebnu dozu leka Lamictal. Navedeni lekovi uključuju:

• okskarbazepin, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, zonisamid, lakosamid ili perampanel, koji se primenjuju u terapiji epilepsije
• litijum, olanzapin ili aripiprazol koji se primenjuju u terapiji mentalnih zdravstvenih problema
• bupropion, koji se primenjuje u terapiji mentalnih zdravstvenih problema ili u cilju odvikavanja od pušenja

→ Obavestite Vašeg lekara ukoliko primenjujete neki od navedenih lekova.

Pojedini lekovi stupaju u interakciju sa lekom Lamictal ili povećavaju verovatnoću za nastanak neželjenih dejstava. Navedeni lekovi uključuju:

• valproat, koji se primenjuje u terapiji epilepsije i mentalnih zdravstvenih problema
• karbamazepin, koji se primenjuje u terapiji epilepsije i mentalnih zdravstvenih problema
• fenitoin, primidon ili fenobarbital, koji se primenjuju u terapiji epilepsije
• risperidon, koji se primenjuje u terapiji mentalnih zdravstvenih problema
• rifampicin, koji je antibiotik
• lekovi koji se primenjuju u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV)

(kombinacija lopinavira i ritonavira ili atazanavira i ritonavira)

• metformin, koji se primenjuje u terapiji šećerne bolesti
• hormonske kontraceptive, kao što su kontraceptivne tablete (videti dalje navedeni tekst).

→ Obavestite Vašeg lekara ukoliko primenjujete neki od navedenih lekova ili ukoliko započinjete, odnosno prekidate sa njihovom primenom.

Primena hormonskih kontraceptiva (kao što su kontraceptivne tablete) može uticati na dejstvo leka Lamictal

Vaš lekar može preporučiti primenu posebnog tipa hormonske kontracepcije ili druge kontraceptivne metode, kao što je primena prezervativa, dijafragme ili spirale. Ukoliko primenjujete hormonsku kontraceptivnu terapiju kao što su kontraceptivne tablete, Vaš lekar može uzeti uzorke krvi za analizu u cilju provere koncentracije leka Lamictal u krvi. Ukoliko primenjujete hormonsku kontraceptivnu terapiju ili ukoliko planirate da počnete sa njenom primenom:

→ Obavestite Vašeg lekara koji će Vam izložiti pogodne metode kontracepcije.

Lek Lamictal takođe može uticati na dejstvo hormonskih kontraceptiva, iako je malo verovatno da će dovesti do smanjenja njihove efektivnosti. Ukoliko primenjujete hormonske kontraceptive i ukoliko primetite promene u menstrualnom ciklusu, kao što su probojno ili tačkasto krvarenje između ciklusa:

→ Obavestite Vašeg lekara. Navedene pojave mogu predstavljati znak da primena leka Lamictal utiče na dejstvo Vaše kontraceptivne terapije.

Trudnoća i dojenje

→ Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Ne treba da prekinete sa uzimanjem terapije bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

Ovo je posebno važno ukoliko imate epilepsiju.

• Trudnoća može izmeniti efektivnost leka Lamictal, tako da će možda biti potrebne analize krvi i prilagođavanje doze leka Lamictal.
• Može doći do blagog povećanja rizika za nastanak urođenih defekata, uključujući rascep usne ili rascep nepca, ukoliko se lek Lamictal uzima tokom prva tri meseca trudnoće.
• Ukoliko planirate trudnoću, kao i tokom trudnoće, Vaš lekar Vam može savetovati dodatnu primenu

folne kiseline.

→ Posavetujte se sa Vašim lekarom ukoliko dojite ili ukoliko planirate da dojite dete. Aktivna supstanca leka Lamictal se izlučuje u majčino mleko i može delovati na Vašu bebu. Vaš lekar će Vam izložiti rizike i koristi dojenja tokom uzimanja leka Lamictal i povremeno će kontrolisati Vašu bebu ukoliko odlučite da dojite dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Lamictal može uzrokovati pojavu vrtoglavice i duplih slika.

→ Ne smete da upravljate vozilima i rukujete mašinama, osim ukoliko ste sigurni da uzimanje leka Lamictal nema uticaja na navedene aktivnosti.

Ukoliko imate epilepsiju, obratite se Vašem lekaru vezano za pitanja o upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Lamictal da uzmete?

Može biti potrebno neko vreme za određivanje odgovarajuće doze leka Lamictal. Doza koju uzimate zavisi od:

• Vaših godina
• istovremene primene leka Lamictal sa drugim lekovima
• toga da li imate problema sa bubrezima ili jetrom

Vaš lekar će Vam propisati malu početnu dozu leka i tokom perioda od nekoliko nedelja će postepeno povećavati dozu do postizanja doze koja ispoljava dejstvo (koja se naziva efektivna doza). Nikada ne uzimajte veću dozu leka Lamictal od doze koju Vam je propisao Vaš lekar.

Uobičajena efektivna doza leka Lamictal za odrasle osobe i decu uzrasta od 13 godina i stariju nalazi se u okviru raspona doza između 100 mg i 400 mg dnevno.

Za decu uzrasta od 2 do 12 godina, efektivna doza zavisi od njihove telesne mase – obično se nalazi u okviru raspona doza između 1 mg i 15 mg po kilogramu telesne mase deteta, do doze održavanja od maksimalno 200 mg dnevno.

Ne preporučuje se primena leka Lamictal kod dece mlađe od 2 godine.

Kako da uzimate lek Lamictal?

Primenite dozu leka Lamictal jednom ili dva puta dnevno, u skladu sa savetom Vašeg lekara. Lek može biti primenjen uz obrok ili nezavisno od njega.

• Uvek uzmite punu dozu leka koju Vam je propisao lekar. Nikada nemojte uzeti samo deo tablete.

Vaš lekar Vas takođe može posavetovati da započnete ili prekinete sa primenom drugih lekova, u zavisnosti od stanja zbog koga se lečite i načina na koji reagujete na terapiju.

Tablete za žvakanje/oralnu disperziju leka Lamictal mogu se progutati cele sa malo vode, žvakati, ili pomešati sa vodom kako bi se otopile i dobio lek u tečnom obliku.

Žvakanje tableta:

Možda će biti potrebno da popijete malo vode u isto vreme kako biste pomogli da se tableta rastvori u ustima. Onda popijte još malo vode kako bi bili sigurni da ste progutali celu tabletu.

Otapanje leka u vodi:

• Stavite tabletu u čašu sa dovoljno vode da prekrije celu tabletu.
• Možete ili promešati da se otopi, ili sačekajte dok se tableta potpuno ne otopi.
• Popijte svu tečnost.
• Dodajte još malo vode u čašu i popijte, da bi bili sigurni da nije ostalo nimalo leka u čaši.

Ako ste uzeli više leka Lamictal nego što treba

→ Obratite se odmah Vašem lekaru ili najbližoj bolničkoj ustanovi. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje leka Lamictal.

Ukoliko ste uzeli više leka Lamictal nego što treba, možete biti u većem riziku od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava koja Vam mogu ugroziti život.

Kod osobe koja je uzela preveliku dozu leka Lamictal može doći do pojave nekog od dalje navedenih simptoma:

• brzi, nekontrolisani pokreti očiju (nistagmus)
• nespretnost i gubitak koordinacije, koja utiče na ravnotežu (ataksija)
• promene srčanog ritma (koje se obično mogu uočiti na EKG)
• gubitak svesti, grčevi (konvulzije) ili koma.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lamictal

→ Ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu, ne uzimajte dodatne tablete ili duplu dozu leka kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite svoju sledeću dozu u predviđeno vreme.

→ Ako ste zaboravili da uzmete više doza leka Lamictal, obratite se Vašem lekaru za savet kako da započnete sa ponovnim uzimanjem leka. Važno je da učinite tako.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lamictal

Ne prekidajte sa primenom leka Lamictal bez saveta lekara.

Lek Lamictal se mora uzimati onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar propisao. Ne prekidajte sa primenom leka osim ukoliko Vas Vaš lekar ne posavetuje tako.

Ukoliko lek Lamictal primenjujete u terapiji epilepsije

Da biste prekinuli uzimanje leka Lamictal, važno je da se doza leka smanjuje postepeno tokom perioda od približno 2 nedelje. Ukoliko naglo prekinete uzimanje leka Lamictal, može doći do ponovne pojave epilepsije ili do njenog pogoršanja.

Ukoliko lek Lamictal primenjujete u terapiji bipolarnog poremećaja

Može biti potrebno određeno vreme da lek Lamictal počne da deluje, tako da je malo verovatno da ćete odmah osetiti poboljšanje stanja. Ukoliko prekinete uzimanje leka Lamictal, neće biti potrebno da se doza leka smanjuje postepeno. Ali će ipak biti potrebno da se prethodno posavetujete sa Vašim lekarom u slučaju da želite da prekinete uzimanje leka Lamictal.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Reakcije koje potencijalno ugrožavaju život: odmah potražite pomoć lekara

Kod malog broja osoba koji uzimaju lek Lamictal dolazi do pojave alergijske reakcije ili reakcija na koži koje potencijalno ugrožavaju život, koje se mogu razviti u ozbljnije probleme ukoliko se ne leče.

Navedeni simptomi će se sa većom verovatnoćom javiti tokom prvih nekoliko meseci uzimanja leka Lamictal, posebno ukoliko je početna doza prevelika ili ukoliko se doza prebrzo povećava, ili ukoliko se lek Lamictal uzima istovremeno sa drugim lekom koji se zove valproat. Pojedini simptomi se češće javljaju kod dece, pa je potrebno da roditelji posebno obrate pažnju na njihovu moguću pojavu.

Simptomi navedenih reakcija uključuju:

• osipe na koži ili crvenilo, koji se mogu razviti u reakcije na koži koje potencijalno ugrožavaju život, uključujući rasprostranjen osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno izraženim u predelu oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson sindrom), izraženo ljuštenje kože (više od 30% površine tela – toksična epidermalna nekroliza) ili prošireni osip uz poremećaj funkcije jetre, poremećaje krvi i ostalih sistema organa (sindrom egzantema izazvan primenom leka sa pojavom eozinofilije i pojavom sistemskih simptoma (DRESS), koji je takođe poznat kao sindrom preosetljivosti)
• ranice u ustima, grlu, nosu ili genitalnim organima
• bolna osetljivost sluzokože usne duplje ili crvene ili otečene oči (konjunktivitis)
• povišena telesna temperatura (groznica), simptomi slični gripu ili pospanost
• oticanje tkiva lica ili otečene limfne žlezde na vratu, u pazuhu ili preponama
• neočekivano krvarenje ili pojava modrica, ili plavičasta prebojenost prstiju
• bolna osetljivost grla ili češća pojava infekcija (kao što su prehlade) nego što je uobičajeno
• povećane vrednosti enzima jetre koje se mogu uočiti analizom krvi
• povećan broj belih krvnih ćelija (eozinofilija)
• uvećanje limfnih čvorova
• poremećaj funkcije sistema organa uključujući jetru i bubrege.

U velikom broju slučajeva, navedeni simptomi će predstavljati znake manje ozbiljnih neželjenih dejstava.

Međutim, morate biti svesni da navedeni simptomi mogu ugroziti život i da se mogu razviti u ozbiljnije zdravstvene probleme ukoliko se ne leče, kao što je slabost (insuficijencija) organa. Ukoliko uočite pojavu nekog od navedenih simptoma:

→ Odmah se obratite Vašem lekaru. Vaš lekar može odlučiti da sprovede ispitivanja Vaše jetre, bubrega ili krvi i može Vam savetovati da prekinete sa uzimanjem leka Lamictal. U slučajevima kad se razvije Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, Vaš lekar će Vam reći da nikad više ne smete da uzimate lamotrigin.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• osip na koži.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• agresivnost ili razdražljivost
• osećaj pospanosti ili sanjivosti
• osećaj vrtoglavice
• drhtanje ili podrhtavanje (tremor)
• poremećaj sna (nesanica)
• osećaj uznemirenosti
• proliv
• suvoća usta
• osećaj mučnine ili povraćanje
• osećaj malaksalosti
• bol u leđima ili zglobovima, ili na drugom mestu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• nespretnost i gubitak koordinacije (ataksija)
• duple slike ili zamagljen vid
• neuobičajeno opadanje ili proređivanje kose (alopecija).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije na koži koje mogu ugroziti život (Stevens-Johnson sindrom): videti takođe informacije na početku odeljka 4.
• grupa simptoma koja uključuje:

- povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, glavobolju, ukočenost vrata i izrazitu osetljivost na jaku svetlost.

Navedena neželjena dejstva mogu biti prouzrokovana zapaljenjem membrana koje oblažu mozak i kičmenu moždinu (meningitis). Navedeni simptomi obično se povlače nakon prekida primene terapije, međutim ukoliko su simptomi i dalje priutni ili ukoliko se pogoršaju, obratite se Vašem lekaru.

• brzi, nekontrolisani pokreti očiju (nistagmus)
• svrab sluzokože očiju, sa iscedkom i pojavom sasušenog sekreta na kapcima (konjunktivitis).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije na koži koje mogu ugroziti život (toksična epidermalna nekroliza): videti takođe informacije na početku odeljka 4
• sindrom egzantema izazvan primenom leka sa pojavom eozinofilije i pojavom sistemskih simptoma (DRESS) (takođe, videti početak odeljka 4)
• povišena telesna temperatura (groznica)(takođe, videti početak odeljka 4)
• oticanje tkiva lica (edem) ili otok žlezda na vratu, u pazuhu ili preponama (limfadenopatija) (takođe, videti početak odeljka 4)
• promene funkcije jetre, koje se mogu uočiti analizom krvi, ili oštećenje funkcije jetre (takođe, videti početak odeljka 4)
• teški poremećaj zgrušavanja krvi, koji može prouzrokovati pojavu neočekivanog krvarenja ili modrica (diseminovana intravaskularna koagulacija) (takođe, videti početak odeljka 4)
• promene koje se mogu uočiti analizama krvi – uključujući smanjeni broj crvenih krvnih ćelija (anemija), smanjeni broj belih krvnih ćelija (leukopenija, neutropenija, agranulocitoza), smanjeni broj krvnih pločica (trombocitopenija), smanjeni broj svih tipova ćelija (pancitopenija) i poremećaj koštane srži koji se naziva aplastična anemija
• halucinacije (videti ili čuti stvari koje ne postoje)
• zbunjenost
• osećaj nesigurnosti ili nestabilnosti prilikom kretanja
• nekontrolisani pokreti tela (tikovi), nekontrolisani grčevi mišića koji zahvataju mišiće očiju, glave i torza (horeoatetoza) ili ostali neuobičajeni pokreti tela kao što su trzaji, drhtanje ili ukočenost
• češća pojava epileptičnih napada kod osoba koje su već obolele od epilepsije
• pogoršanje simptoma kod osoba koje su već obolele od Parkinsonove bolesti
• reakcije slične lupusu (simptomi mogu uključivati: bol u leđima ili zglobovima koji ponekad mogu biti praćeni povišenom telesnom temperaturom i/ili opštim lošim zdravstvenim stanjem).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• postoje izveštaji o poremećajima kostiju koji uključuju osteopeniju, smanjenje gustine kostiju (osteoporozu) i prelome kostiju. Ukoliko ste na dugotrajnoj terapiji epilepsije, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom, ako imate osteoporozu ili uzimate steroidne lekove
• noćne more Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lamictal posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisterima ili spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je: lamotrigin.

Jedna tableta za žvakanje/oralnu disperziju sadrži 2mg lamotrigina.

Pomoćne supstance su: kalcijum-karbonat; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; aluminijum- magnezijum-silikat; natrijum-skrobglikolat (tip A); povidon K30; saharin-natrijum; aroma crne ribizle; magenzijum-stearat.

Kako izgleda lek Lamictal i sadržaj pakovanja

Lek Lamictal, tableta za žvakanje/oralnu disperziju su okrugle tablete bele do skoro bele boje mirisa na crnu ribizlu. Jedna strana ima zakošenu ivicu i utisnutu oznaku ″LTG″ iznad broja ″2″. Na drugoj strani se nalazi oznaka od dve elipse koje se preklapaju pod pravim uglom. Tablete mogu biti blago prošarane.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zaštitom za decu. Boca sadrži 30 tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođač:

GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS S.A.

Ul. Grunwaldzka 189, Poznan, Poljska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jun, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole:

515-01-04912-17-001 od 06.06.2019.