KOSELUGO® 25mg kapsula, tvrda

Lek KOSELUGO kao monoterapija indikovan je za lečenje simptomatskih, inoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) kod pedijatrijskih pacijenata sa neurofibromatozom tipa 1 (NF1) uzrasta 3 godine i starijih.

Lečenje lekom KOSELUGO mora da započne lekar sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i lečenju pacijenata sa tumorima povezanim sa NF1.

Doziranje

Preporučena doza leka KOSELUGO iznosi 25 mg/m2 telesne površine (engl. body surface area, BSA), a uzima se oralnim putemdva puta dnevno (približnosvakih 12 sati).

1 od 18

Doziranje je prilagođeno svakom pacijentu pojedinačnona osnovu BSA (mg/m2) i zaokruženo na najbližu dozu koju je moguće dostići od 5 mg ili 10 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 50 mg). Različite jačine kapsula leka KOSELUGO mogu se kombinovati kako bi se dobila željena doza (Tabela 1).

Tabela 1. Preporučena doza na osnovu telesne površine Površina tela (BSA) a

0,55 –0,69 m2

0,70 –0,89 m2 0,90 –1,09 m2 1,10 –1,29 m2 1,30 –1,49 m2 1,50 –1,69 m2 1,70 –1,89 m2

≥ 1,90 m2

Preporučena doza

20 mg ujutru i 10 mg uveče

20 mg dva puta dnevno 25 mg dva puta dnevno 30 mg dva puta dnevno 35 mg dva puta dnevno 40 mg dva puta dnevno 45 mg dva puta dnevno

50 mg dva puta dnevno

a Preporučena doza za pacijente sa BSA manjom od 0,55 m2 nije utvrđena.

Lečenje lekom KOSELUGO treba nastaviti sve dok postojiklinička korist, ili do progresije PN ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Podaci za pacijente starije od 18 godina su ograničeni, zbog toga nastavak lečenja u odraslom dobu treba zasnivati na prednostima i rizicima za pojedinačnog pacijenta na osnovu procene lekara. Ipak, početak lečenja lekom KOSELUGO kod odraslih nije prikladan.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu leka KOSELUGO, treba je uzeti samo ako je do sledeće predviđene doze preostalo više od 6 sati.

Povraćanje

Ako pacijent povrati nakon primene leka KOSELUGO, ne sme uzeti dodatnu dozu. Sledeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Prilagođavanjedoze

Zavisno od bezbednosti i podnošljivosti leka kod pacijenata pojedinačno, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primenu i/ili smanjiti dozu ili trajno prekinuti lečenje selumetinibom (videti odeljke 4.4 i 4.8). U Tabeli 2 navedene su preporuke za smanjenje doze, prema kojima će možda biti neophodno podeliti dnevnu dozu u dve doze različitih jačina ili primeniti u vidu jedne dnevne doze.

Tabela 2. Preporučena smanjenja doze u slučaju neželjenih reakcija

Telesna površina (BSA)

Inicijalna doza leka KOSELUGOa (mg/dva puta dnevno)

20 mg ujutru i 10

Prvo smanjenje doze (mg/doza)

Ujutru Uveče

Drugo smanjenje doze (mg/doza)b

Ujutru Uveče

0,55 –0,69 m2 mg uveče 10 10 10 mg jednom dnevno

0,70 –0,89 m2 20 0,90 –1,09 m2 25 1,10 –1,29 m2 30 1,30 –1,49 m2 35

1,50 –1,69 m2 40

20 10 10 10

25 10 10 10 25 20 20 10 25 25 25 10

30 30 25 20

2 od 18

1,70 –1,89 m2 45

≥ 1,90 m2 50

35 30 25 20

35 35 25 25

a Na osnovu BSA kako je prikazano u Tabeli 1.

b Trajno prekinuti lečenje pacijenata koji ne podnose lek Koselugo nakon dva smanjenja doze.

Prilagođavanjedoza u cilju lečenja neželjenih reakcija povezanih sa ovim lekom predstavljene su u Tabeli 3.

Tabela 3. Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

StepenCTCAE* 1. ili 2. stepen (podnošljivo

– može se zbrinuti suportivnim lečenjem) 2. stepen(nepodnošljivo – ne može se zbrinuti suportivnim lečenjem) ili 3. gradus

4. stepen

Preporučena modifikacija doze

Nastaviti lečenje i pratitikako je klinički indikovano.

Privremeno prekinuti lečenje dok se toksičnost ne ublaži do 0. ili 1. stepena, a zatim nastaviti lečenje dozom smanjenom za jedan nivo (videti Tabelu 2).

Privremeno prekinuti lečenje dok se toksičnost ne ublaži do 0. ili 1. stepena, a zatim nastaviti lečenje dozom smanjenom za jedan nivo (videti Tabelu 2). Razmotriti trajan prekid primeneleka.

* Uobičajeniterminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE)

Preporuke za prilagođavanjedoze u slučaju smanjene ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF)

U slučaju asimptomatskog smanjenja LVEF za ≥ 10 procentualnih poena u odnosu na početnu vrednost i smanjenja ispod donje granice normale (engl. lower level of normal, LLN) koju propisuje ustanova, lečenje selumetinibom treba privremeno prekinuti do povlačenja neželjenog dejstva. Nakon povlačenja neželjenog dejstva lečenje selumetinibom treba nastaviti u dozi smanjenoj za jedan nivo (videti Tabelu 2).

Kod pacijenata kod kojih se razvije simptomatsko smanjenje LVEF ili smanjenje LVEF 3. ili 4. stepena lečenje selumetinibom treba trajno prekinuti, a pacijenta odmah uputiti kardiologu (videti odeljak 4.4).

Preporuke za prilagođavanje doze u slučaju toksičnog dejstva na oči

Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) ili centralna serozna retinopatija (engl. central serous retinopathy, CSR) uz smanjenu oštrinu vida, primenu selumetiniba treba privremeno prekinuti sve do povlačenja neželjenog dejstva; pri nastavku lečenja dozu selumetiniba treba smanjiti za jedan nivo (videti Tabelu 2). Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba sprovoditi preglede kod lekara specijaliste iz oblasti oftalmologije svake 3 nedelje do povlačenja neželjenog dejstva. Kod pacijenata kojima se dijagnostikuje okluzija retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) lečenje selumetinibom treba trajno prekinuti (videti odeljak 4.4).

Prilagođavanje doze u slučajuistovremene primene sa inhibitorima CYP3A4 ili CYP2C19

Ne preporučuje se istovremena primena snažnihili umerenih inhibitora CYP3A4 ili CYP2C19 i treba razmotritidruge terapijske opcije. Ukoliko se mora istovremeno primeniti umeren inhibitor CYP3A4 ili CYP2C19, preporučeno smanjenje doze leka KOSELUGO je sledeće:

Ako pacijent trenutno uzima 25 mg/m2 dva puta dnevno, treba smanjiti dozu na 20 mg/m2 dva puta dnevno.

Ako pacijent trenutno uzima 20 mg/m2 dva puta dnevno, treba smanjiti dozu na 15 mg/m2 dva puta dnevno (videti Tabelu 4 i odeljak 4.5).

3 od 18

Tabela 4. Preporučena doza za postizanje doze od 20 mg/m2 ili 15 mg/m2 dva puta dnevno 20 mg/m2 dva puta dnevno 15 mg/m2 dva puta dnevno (mg/doza) (mg/doza)

Ujutru Uveče Ujutru Uveče

0,55 –0,69 m2 10 10 10 mg jednom dnevno 0,70 –0,89 m2 20 10 10 10 0,90 –1,09 m2 20 20 20 10 1,10 –1,29 m2 25 25 25 10 1,30 –1,49 m2 30 25 25 20 1,50 –1,69 m2 35 30 25 25 1,70 –1,89 m2 35 35 30 25

≥ 1,90 m2 40 40 30 30

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu kliničkih ispitivanja, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim, teškim oštećenjem funkcije bubrega ili one sa bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (engl. end stage renal disease, ESRD) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu kliničkih ispitivanja, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre početnu dozu treba smanjiti na 20 mg/m2 telesne površine dva puta dnevno (videti Tabelu 4). Primena leka KOSELUGO kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Etnička pripadnost

Kod odraslih ispitanika azijskog porekla zabeležena je povećana sistemska izloženost, iako postoji značajna podudarnost sa ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon prilagođavanja telesnoj masi. Ne preporučuje se posebno prilagođavanje početne doze kod pedijatrijskih pacijenata azijskog porekla, ali te pacijente treba pažljivo nadzirati zbog mogućih neželjenih dejstava (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka KOSELUGO kod dece mlađe od 3 godine nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek KOSELUGO namenjen je za oralnu upotrebu. Može se uzimati sa hranom ili bez hrane(videti odeljak 5.2).

Kapsule treba progutati cele sa vodom. Kapsule se ne smeju žvakati, rastvarati niti otvarati, jer to može uticati na oslobađanje i resorpciju selumetiniba.

Lek KOSELUGO se ne sme primenjivati kod pacijenata koji ne mogu ili ne žele da progutaju celu kapsulu. Pre početka lečenja kod pacijenta treba proceniti sposobnost gutanja kapsule.

Očekuje se da će za gutanje kapsula selumetiniba biti dovoljne standardne tehnike gutanja lekova. Kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem kapsule može se razmotriti upućivanje odgovarajućem zdravstvenom radniku, poput logopeda, kako bi se pronašle prikladne metode koje se mogu prilagoditi određenom pacijentu.

4 od 18

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Teško oštećenje jetre (videtiodeljke 4.2 i 5.2).

Smanjena ejekciona frakcija leve komore (LVEF)

Upivotalnom kliničkom ispitivanju asimptomatsko smanjenje ejekcione frakcije je prijavljeno kod 26% pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do prve pojave tog neželjenog dejstva iznosila je 232 dana. Mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF povezanog sa selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u programu proširenog pristupa leku (videti odeljak 4.8).

U ispitivanjima nisu učestvovali pedijatrijski pacijenti sa oštećenjemfunkcije leve komore u anamnezi, kao ni oni kojima je početna vrednost LVEF bila ispod donje granice normale koju propisuje ustanova. LVEF treba proceniti ehokardiogramom pre početka lečenja da bi se utvrdile početne vrednosti. Pre uvođenja lečenja selumetinibom pacijenti moraju da imaju ejekcionu frakciju iznad donje granice normale koju propisuje ustanova.

Tokom lečenja, LVEF treba procenjivati u intervalima od približno 3 meseca ili češće ako je to klinički indikovano. Smanjenje LVEF može se zbrinuti privremenim prekidom primene leka, smanjenjem doze ili trajnim prekidom lečenja (videti odeljak 4.2).

Toksična dejstva na oči

Pacijentima treba savetovati da prijave sve nove poremećaje vida. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali selumetinib prijavljen je zamagljen vid. Zabeleženi su izolovani slučajevi RPED, CSR i RVO kod odraslih pacijenata sa različitim vrstama tumora koji su primali selumetinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antikancerskimlekovima, kao i kod jednog pedijatrijskog pacijenta sa pilocitnim astrocitomom koji je primao selumetinib u monoterapiji (videti odeljak 4.8).

U skladu sa kliničkom praksom preporučuje se sprovođenje oftalmološke procene pre početka lečenja i kad god pacijent prijavi nove poremećaje vida. Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba sprovoditi preglede kod lekara specijaliste iz oblasti oftalmologijesvake 3 nedelje do povlačenja neželjenog dejstva. U slučaju dijagnoze RPED ili CSR praćenih smanjenom oštrinom vida lečenje selumetinibom treba privremeno prekinuti, a pri nastavku lečenja smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Ako se pacijentu dijagnostikuje RVO, lečenje selumetinibom treba trajno prekinuti (videti odeljak 4.2).

Odstupanja u laboratorijskim vrednostima parametarafunkcije jetre

Kod primene selumetiniba mogu se javiti odstupanja u laboratorijskim vrednostima parametara funkcije jetre, a posebno povećane vrednosti AST i ALT (videti odeljak 4.8). Laboratorijske vrednosti parametara funkcije jetretreba kontrolisati pre uvođenja selumetiniba i najmanje jednom mesečno tokom prvih 6 meseci lečenja, a zatim u skladu sa kliničkom indikacijom. Odstupanja u laboratorijskim vrednostima parametara funkcije jetretreba zbrinuti privremenim prekidom primene leka, smanjenjem doze ili trajnim prekidom lečenja (videti Tabelu 2 u odeljku 4.2).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U pivotalnom kliničkom ispitivanju vrlo često jezabeležen osip na koži(uključujući makulo-papularni osip i akneiformni osip), paronihija i promene na kosi (videti odeljak 4.8). Suva koža, promene boje kose, paronihija i makulo-papularni osip češće su beleženi kod manje dece (uzrasta od 3 do 11 godina), dok je akneiformni osip bio češći kod postpubertetske dece (uzrasta od 12 do 16 godina).

Suplementacija vitaminomE

Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju suplemente vitamina E. Lek KOSELUGO 10 mg kapsule sadrže 32

5 od 18

mg vitamina E u obliku pomoćne supstance D-alfa-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinata (TPGS).

Lek KOSELUGO 25 mg kapsule sadrže 36 mg vitamina E u obliku TPGS. Velike doze vitamina E mogu da povećaju rizik od krvarenja kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne lekove (npr. varfarin ili acetilsalicilna kiselina). Potrebno je češće sprovoditi procenu antikoagulantne aktivnosti, uključujući međunarodni normalizovani odnos ili protrombinsko vreme, da bi se utvrdilo kada je potrebno prilagoditi dozu antikoagulansa ili antitrombocitnih lekova (videti odeljak 4.5).

Rizik od gušenja

Selumetinib se nalaziu obliku kapsule koja se mora progutati cela. Neki pacijenti, a posebno deca mlađa od 6 godina, mogu biti izloženi riziku od gušenja kapsulom zbog razvojnih, anatomskih ili psiholoških razloga. Zbog toga se selumetinib ne sme primenjivati kod pacijenata koji ne mogu ili ne žele da progutaju celu kapsulu (videti odeljak 4.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Lek KOSELUGO se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju (videti odeljak 4.6).

Studije interakcija sprovedenesu samo kodzdravih odraslih osoba (starosti≥ 18 godina).

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju selumetiniba u plazmi

Istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 (doza od 200 mg itrakonazola dva puta dnevno tokom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax vrednost selumetiniba za 19% (90% CI: 4, 35), a njegovu PIK vrednost za 49% (90% CI: 40, 59).

Istovremena primena snažnih inhibitora CYP2C19/umerenih inhibitora CYP3A4 (doza od 200 mg flukonazola jednom dnevno tokom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax vrednost selumetiniba za 26% (90% CI: 10, 43), a njegovu PIK vrednost za 53% (90% CI: 44, 63).

Predviđa se da će istovremena primena eritromicina (umerenog inhibitora CYP3A4) ili fluoksetina (snažnog inhibitora CYP2C19/CYP2D6) povećati PIK vrednost selumetiniba za približno 30–40%, a njegovu Cmax vrednost za približno 20%.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu lekova koji su snažni inhibitori CYP3A4 (npr. klaritromicin, sok od grejpfruta, ketokonazol za peroralnu primenu) ili CYP2C19 (npr. tiklopidin). Potrebno je izbegavati istovremenu primenu lekova koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin i flukonazol) i CYP2C19 (npr. omeprazol).

Ako se njihova istovremena primena ne može izbeći, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih dejstava i smanjiti dozu selumetiniba (videti odeljak 4.2 i_Tabelu 4).

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju selumetiniba u plazmi

Istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 (doza od 600 mg rifampicina dnevno tokom 8 dana) smanjila je Cmax vrednost selumetiniba za 26% (90% CI: 17, 34), aPIK vrednost za 51% (90% CI: 47, 54).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina, kantariona) ili umerenih induktora CYP3A4 i leka KOSELUGO.

Aktivne supstance kojima selumetinib može da promeni koncentracije u plazmi

In vitro, selumetinib je inhibitor OAT3 (engl. Organic Anion Transporter 3). Ne može se isključiti mogućnost klinički značajnog dejstva na farmakokinetiku istovremeno primenjenih supstrata OAT3 (npr. metotreksata i furosemida) (videti odeljak 5.2).

Pošto je TPGS inhibitor P-gp transportera in vitro, ne može se isključiti mogućnost klinički značajnih interakcija sa supstratima P-gp transportera (npr. digoksinom ili feksofenadinom).

6 od 18

Dejstvo selumetiniba na izloženost oralnim kontraceptivima nije procenjivano. Zbog toga ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Dejstvo lekova za smanjenje želudačne kiseline na selumetinib

Rastvaranje kapsula selumetiniba ne zavisi od pH vrednosti. Lek KOSELUGO se može bez ograničenja primenjivati istovremeno sa lekovima koji menjaju želudačni pH (tj. antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe), uz izuzetak omeprazola, koji je inhibitor CYP2C19.

Vitamin E

Kapsule leka KOSELUGO sadrže vitamin E u obliku pomoćne supstance TPGS. Zbog toga pacijenti treba da izbegavaju primenu suplemenata vitamina E, a kod onih koji istovremeno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne lekove treba češće sprovoditiprocene antikoagulacije (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju lek KOSELUGO. Preporučuje se da se kod svih žena u reproduktivnom periodu uradi test na trudnoću pre uvođenja terapije.

I muškarcima i ženama (u reproduktivnom periodu) treba savetovati da koriste delotvornu metodu kontracepcije tokom lečenja i najmanje 1 nedelju nakon završetka lečenja lekom KOSELUGO. Ne može se isključiti mogućnost da selumetinib smanji delotvornost oralnih kontraceptiva, pa ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da uz njih koriste i mehaničku metodu kontracepcije (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o primeni selumetiniba kod trudnica. Studijesprovedene na životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost, uključujući embriofetalnu smrt, strukturna oštećenja i smanjenu težinu ploda (videti odeljak 5.3). Primena leka KOSELUGO se ne preporučuje tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju (videti odeljak 4.4).

Ako pacijentkinja ili partnerka pacijenta koji uzima lek KOSELUGO zatrudne, treba ih upozoriti na mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se selumetinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Selumetinib i njegov aktivni metabolit luče se u mleko ženki miševa u laktaciji (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za odojče, zbog toga dojenje treba privremeno prekinuti tokom terapije lekom KOSELUGO.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu leka KOSELUGO na plodnost kod ljudi. Selumetinib nije uticao na plodnost ni uspešnost parenja mužjaka i ženki miševa, iako je kod ženki miševa zabeleženo smanjeno preživljavanje embriona (videti odeljak 5.3).

Lek KOSELUGO može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja selumetinibom zabeleženi su umor, astenija i poremećaji vida, a pacijenti kod kojih se jave ovi simptomi treba da budu oprezni tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

7 od 18

Bezbednosni profil selumetiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN utvrđen je na osnovu ocene objedinjene populacije za procenu bezbednostiprimene, koja je uključivala 74 pedijatrijska pacijenta (koja su primala dozu od 20 do 30 mg/m2 dva puta dnevno). Ovu pedijatrijsku populaciju je činilo 50 pacijenata iz grupe 1 u fazi II ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 25 mg/m2 dva puta dnevno (podaci iz pivotalnog ispitivanja), i 24 pacijenta iz faze I ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 20 do 30 mg/m2 dva puta dnevno (podaci iz ispitivanja radi utvrđivanja doze). Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosnom profilu leka između faze I ispitivanja SPRINT i grupe 1 u fazi II ispitivanja SPRINT. Bezbednosni profil selumetiniba potkrepljuje i skup podataka o bezbednosti iz7 ispitivanja koja je sponzorisala kompanija AstraZeneca, a koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa različitim vrstama tumora (N = 347) koji su primali dozu od 75 do 100 mg dva puta dnevno.

U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa NF1 i PN medijana ukupnog trajanja lečenja selumetinibom iznosila je 55 meseci (raspon: < 1 do 97 meseci), 61% pacijenata bilo je izloženo terapijiselumetinibom tokom > 48 meseci, a 16% više od 72 meseca. Pacijenti uzrasta od ≥ 2 do 11 godina

(N = 45) imali su veću incidenciju sledećih neželjenih reakcija na lek u odnosu na one u uzrastuod 12 do 18 godina (N = 29): hipoalbuminemija, suva koža, pireksija i promena boje kose, makulo-papularnog osipa i paronihije.

Kod pedijatrijskih pacijenata (N = 74; uključujući 50 pacijenata iz skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II pivotalnog ispitivanja SPRINT i 24 pacijenta iz potpornog skupa podataka prikupljenih tokom faze I ispitivanja SPRINT) najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (incidencija ≥ 45%) bile su povraćanje (86%), dijareja (81%), povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi (77%), mučnina (77%), suva koža (65%), pireksija (61%), akneiformni dermatitis (61%), astenijski događaji (59%), paronhija (57%), stomatitis (55%), smanjene vrednosti hemoglobina (54%), neakneiformni osipi (53%), hipoalbuminemija (51%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (51%). Neželjeni događaji su doveli do privremenog prekida i smanjenja doze kod 82% odnosno 39%. Najčešće zabeležene neželjene reakcije koje su dovele do prilagođavanja doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) selumetiniba bile su povraćanje (32%), paronihija (23%), mučnina (19%), dijareja (15%) i pireksija (11%). Trajni prekid lečenja zbog neželjenih događaja zabeležen je kod 12% pacijenata. Prijavljene su sledeće ozbiljne neželjene reakcije: dijareja (3%), anemija (3%), pireksija (3%), povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi (3%), povećane vrednosti kreatinina u krvi (1%), periferni edem (1%) i povraćanje (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 5 navedene su neželjene reakcije utvrđene u pedijatrijskoj populaciji sa NF1 i inoperabilnim PN, kao i kod odraslih pacijenata (videti napomenu ispod Tabele 5). Učestalost je utvrđena na osnovu skupa podataka o pedijatrijskim pacijentima (N = 74), koji uključuje 50 pacijenata iz skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II pivotalnog ispitivanja SPRINT i 24 pacijenta iz pratećeg skupa podataka prikupljenih tokom faze I ispitivanja SPRINT. Neželjene reakcije na lek navedene su prema MedDRA klasi sistema organa (SOC). U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti. Učestalost pojave neželjenih reakcija definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta ( ≥ 1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka), uključujući prijavljene izolovane slučajeve.

8 od 18

Tabela 5. Neželjene reakcije na lek zabeležene kodpedijatrijskih pacijenata (skup podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II pivotalni ispitivanja SPRINT [N = 50] i prateći skup podataka prikupljenih tokom faze I ispitivanja SPRINT [N = 24]) i u drugim utvrđenim kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata (N = 347)††

MedDRA klasa sistema organa

Poremećaji oka

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinaln i poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Opšti poremećaji

Ispitivanja

MedDRA termin

Zamućen vid^ Odvajanje pigmentnog epitela retine (RPED)/ centralna serozna retinopatija (CSR) (CSR)* ††

Okluzija retinalne vene (RVO)* ††

Dispneja*

Povraćanje^ Dijareja^ Mučnina^ Stomatitis^ Suva usta Suva koža

Akneiformni dermatitis^ Paronihija^ Osipi (osim

akneiformnog) ^ * Promene na kosi^* Pireksija

Astenijski događaji* Periferni edem* Facijalni edem* Povećana vrednost CPK ukrvi^ Smanjena vrednost hemoglobina* Hipoalbuminemija Povećana vrednost AST

Povećana vrednost ALT

Povećana vrednost kreatinina u krvi

Ukupna učestalost (svih stepena prema CTCAE kriterijumu)

Pedijatrijski pacijenti sa NF1‡ (N = 74)

Veoma često (15%) Povremeno (0,6%)

Povremeno (0,3%)

Često (8%)

Veoma često (86%) Veoma često (81%) Veoma često (77%) Veoma često (55%) Često (5%)

Veoma često (65%)

Veoma često (61%)

Veoma često (57%) Veoma često (53%)

Veoma često (39%) Veoma često (61%) Veoma često (59%) Veoma često (31%) Često (8%)

Veoma često (77%)

Veoma često (54%)

Veoma često (51%) Veoma često (51%)

Veoma često (39%)

Veoma često (32%)

Učestalost 3. ili većeg stepena prema CTCAE kriterijumu

Pedijatrijski pacijenti sa NF1‡ (N = 74)

-

-

-

-

Često (9%)

Veoma često (15%) Često (3%)

Često (1%)

-

Često (1%) Često (4%)

Veoma često (14%) Često (3%)

-

Često (8%)

-

-

-

Često (9%)

Često (3%)

-

Često (1%)

Često (3%)

Često (1%)

9 od 18

Smanjena ejekciona frakcija^

Povišen krvni pritisak*

Veoma često (28%)

Veoma često (18%)

Često (1%)

-

Prema verziji 4.03 CTCAE Nacionalnog instituta za kancer

CPK = kreatin fosfokinaza; AST = aspartat aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza ^ Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija“

† Sveneželjenereakcije su bile 3. stepena premaCTCAEkriterijumu, osim jednog događaja 4. stepena prema CTCAEkriterijumui to povećanevrednosti CPK u krvi i jednog događaja 4. stepena premaCTCAEkriterijumui to povećanevrednosi kreatinina u krvi. Nije zabeležen nijedan smrtni ishod.

†† Neželjene reakcije utvrđene u drugim kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata (N = 347) sa različitim vrstama tumora koji su primali selumetinib (doza od 75 mg dva puta dnevno). Ove neželjene reakcije nisu zabeležene u pedijatrijskoj populaciji sa NF1 i neoperabilnim PN.

‡ Procenat pedijatrijskih pacijenata (N = 74) zaokružen na najbližu decimalu.

‡ Neželjene reakcije na osnovu grupisanja pojedinačnih poželjnih termina (PT): Astenijski događaji: astenija, umor CSR/RPED: Odvajanje retinalnog pigmentnog epitela makule, korioretinopatija

Dispneja: dispneja pri naporu, dispneja, dispneja u mirovanju Facijalni edem:edem lica, periorbitalni edem

Smanjenevrednosti hemoglobina: anemija, smanjenevrednosti hemoglobina Povišen krvni pritisak: povišen krvni pritisak, hipertenzija

Periferni edem: periferni edem, edem, lokalizovani edem, periferni otok

Osipi (osim akneiformnog): pruritusni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, osip, eritematozni osip, makularni osip

RVO: retinalni vaskularni poremećaj, okluzija retinalne vene, tromboza retinalne vene

Opis odabranih neželjenih reakcija

Smanjena ejekciona frakcija leve komore (LVEF)

U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT kod 13 (26%) pacijenata prijavljeno je smanjenje LVEF (poželjni termin: smanjenje ejekcione frakcije), koje je u svim slučajevima bilo 2. stepena težine, asimptomatsko i nije dovelo do trajnog prekida primene leka; jedan (2%) slučaj doveo je do privremenog prekida primene leka, a onda i smanjenja doze. Od 13 pacijenata, 11 pacijenata se oporavilo, a za 2 pacijenta ishod nije prijavljen. Medijana vremena do prve pojave smanjenja LVEF bila je 232 dana (medijana trajanja 252 dana). U većini slučajeva smanjenja LVEF neželjene reakcije su prijavljene kao smanjenje u odnosu na početnu vrednost (za ≥ 10%), ali je LVEF ostala unutar normalnog raspona. Pacijenti kojima je na početku ispitivanja LVEF bila ispod donje granice normale koju propisuje ustanova nisu bili uključeni u pivotalno ispitivanje. Osim toga, mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF povezanog sa primenom selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u programu proširenog pristupa leku. Za kliničko lečenje smanjenja LVEF videti odeljke 4.2 i 4.4.

Toksična dejstva na oči

Kod 7 (14%) pacijenata u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT prijavljen je zamagljen vid 1. i 2. stepena. Kod dva pacijenta je bio neophodan privremeni prekid doze. Sve neželjene reakcije bile su zbrinutebez smanjenja doze. Za kliničko lečenje novih poremećaja vida videti odeljke 4.2 i 4.4.

Osim toga prijavljen je i jedan slučaj RPED kod pedijatrijskog pacijenta koji je primao monoterapiju selumetinibom (25 mg/m2 dva puta dnevno) za lečenje pilocitnog astrocitoma kojije zahvatao optički put, a koji je zabeležen u pedijatrijskom ispitivanju eksternog sponzora (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Paronihija

Kod 28 (56%) pacijenata u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT prijavljena je paronihija. Medijana vremena do prve pojaveparonihije najvećegstepena iznosila je 423 dana, a medijana trajanja neželjenih reakcija 51 dan. U većini slučajeva se radilo o neželjenoj reakciji 1. ili 2. stepena težine koja je lečena suportivnom ili simptomatskom terapijom i/ili prilagođavanjem doze. Kod 4 (8%) pacijenta zabeleženi su događaji ≥ 3. stepena. Kod deset pacijenata (3 pacijenta kod kojih je najvećistepenbio 3. stepeni 7 bolesnika kod kojih je najvećistepenbio 2. stepen) došlo je do privremenog prekida primene selumetiniba zbog paronihije, a kod 5 od njih je nakon privremenog prekida primene usledilo smanjenje doze (kod 2 pacijenta bilo je potrebno dva puta smanjiti dozu). Kod jednog pacijenta (2%) ovaj događaj

10 od 18

doveo je do prekida lečenja.

Povećana vrednost kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi

Neželjene reakcije povećane vrednostiCPK u krvi su se javile kod 39 (78%) pacijenata u grupi 1 faze II ispitivanja SPRINT. Medijana vremena do prve pojave povećanja vrednosti CPK najvećegstepena težine iznosila je 112 dana, a medijana trajanja te neželjene reakcije 153 dana. U većini slučajeva neželjene reakcije bile su 1. ili 2. stepena i prošle su bez promene u dozi selumetiniba. Neželjene reakcije stepena ≥3 javile su se kod3 (6%) pacijenta. Jedna neželjena reakcija 4. stepena dovela je do privremenog prekida primene leka, nakon koje je usledilo smanjenje doze.

Toksična dejstva na gastrointestinalni sistem

U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT najčešće prijavljene neželjene reakcije u gastrointestinalnom sistemu bile su povraćanje (43 pacijenta, 86%, medijana trajanja 3 dana), dijareja (37 pacijenata, 74%, medijana trajanja 6 dana), mučnina (36 pacijenata, 72%, medijana trajanja 15 dana) i stomatitis (26 pacijenata, 52%, medijana trajanja 27 dana). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stepena i nije zahtevala privremeni prekid ni smanjenje doze.

Neželjene reakcije 3. stepena prijavljene su za dijareju (8 pacijenata, 16%), mučnina (2 pacijenta, 4%) i povraćanje (4 pacijenta, 8%). Kod jednog pacijenta dijareja je dovela do smanjenja doze, a zatim i trajnog prekida primene. Mučnina, povraćanje i stomatitis nisu zahtevali smanjenje doze ni trajan prekid primene.

Toksična dejstva nakoži

U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT zabeležen je akneiformni dermatitis kod 28 (56%) pacijenata (medijana vremena do prve pojave iznosila je 43 dana, a medijana trajanja 202 dana za događaj najvećeg stepena prema CTCAE kriterijumu). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stepena, zabeleženi su kod pacijenata nakon puberteta (> 12 godina) i nije zahtevala privremeni prekid ni smanjenje doze. Neželjene reakcije 3. stepena zabeležene su kod 3 (6%) pacijenta.

Kod 27 (54%) pacijenata iz pivotalnog ispitivanja zabeležene su druge vrste osipa (osim akneiformnog), i to prvenstveno 1. ili 2. stepena.

Promene na kosi

U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT, kod 16 (32%) pacijenata zabeležene su promene na kosi (prijavljene kao posvetljivanje kose [poželjni termin: promene boje kose] kod 12 pacijenata (24%) i proređivanje kose [poželjni termin: alopecija] kod 12 pacijenata (24%)); kod 8 pacijenata (16%) prijavljeni su i alopecija i promene boje kose tokom lečenja. Svi su slučajevi bili 1. stepena i nisu zahtevali privremeni prekid ni smanjenje doze.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekovei medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax:+381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

11 od 18

Ne postoji specifična terapija za predoziranje. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija i lečitiprimenom suportivne terapijeuz odgovarajuće praćenje po potrebi. Hemodijaliza nije delotvorna u lečenju predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori proteinkinaze ATC šifra:L01EE04

Mehanizam dejstva

Selumetinib je selektivan inhibitor kinaza 1 i 2 mitogenom aktivirane protein kinaze (MEK 1/2). Selumetinib blokira aktivnost MEK i signalnog puta RAF-MEK-ERK. Zato inhibicija MEK može onemogućiti proliferaciju i preživljavanje tumorskih ćelija kod kojih je aktiviran signalni put RAF-MEK-ERK.

Klinička efikasnost

Efikasnost leka KOSELUGO procenjivana je u otvorenoj, multicentričnoj studiji sa jednom grupom (SPRINT), u kojoj je grupa 1 u fazi II uključivala 50 pedijatrijskih pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN koji je doveo do značajnog morbiditeta. Neoperabilni PN definisan je kao PN koji nije mogao biti potpuno hirurški odstranjen bez rizika od značajnog morbiditeta zbog zahvaćenosti ili neposredne blizine vitalnih struktura, invazivnosti ili velike prokrvljenosti PN. Pacijenti nisu mogli da učestvuju u ispitivanju ako su imali sledeća toksična dejstva na oči: trenutni CSR ili CSR u anamnezi, trenutni RVO ili RVO u anamnezi, potvrđen intraokularni pritisak > 21 mmHg (ili iznad gornje granice normale prilagođene za uzrast) ili nekontrolisani glaukom. Pacijenti su primali dozu od 25 mg/m2 telesne površine dva puta dnevno toko 28 dana (1 ciklus lečenja) prema rasporedu kontinuirane primene. Lečenje se prekidalo ako pacijent više nije ostvarivao kliničku korist ili ako je došlo do neprihvatljive toksičnosti ili progresije PN, odnosno prema odluci ispitivača.

Stopa odgovora ciljnog PN, tj. PN koji je uzrokovao značajne kliničke simptome ili komplikacije (tegobe koje uzrokuje PN), ocenjivana je volumetrijskom analizom centralno očitanih nalaza snimanja magnetnom rezonancom na osnovu Kriterijuma za ocenu odgovora kod neurofibromatoze i švanomatoze(engl. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS). Tumorski odgovor procenjivan je na početku ispitivanja i tokom lečenja, i to nakon svaka 4 ciklusa tokom prve 2 godine, a zatim nakon svakih 6 ciklusa.

Pacijenti su imali ciljne PN MR volumetrijske procene i procene kliničkog ishoda koje su obuhvatile funkcionalne procene i ishode koje prijavljuju pacijenti.

Pri uključivanju u studiju medijana uzrasta pacijenata bila je 10,2 godine (raspon: 3,5 do 17,4 godine), 60% su bili muškog pola, a 84% pripadnici bele rase.

Medijana ciljnog volumena PN na početku bila je 487,5 mL (raspon: 5,6– 3820 mL). Morbiditeti povezani sa PN koji su bili prisutni kod ≥ 20% pacijenata obuhvatili su deformaciju, poremećaj motoričke funkcije, bol, poremećaj funkcije disajnih puteva, oštećenje vida i poremećaj funkcijebešike/creva.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), definisana kao procenat pacijenata sa potpunim odgovorom (definisanim kao nestanak ciljnog PN) ili potvrđenim delimičnim odgovorom (definisanim kao ≥ 20% smanjenje zapremine PN, potvrđeno na sledećoj proceni tumora u roku od 3 do 6 meseci), na osnovu centralizovanog pregleda Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute, NCI). Procenjivano je i trajanje odgovora.

Rezultati efikasnosti navedeni su na osnovu preseka podataka u martu 2021. godine, osim ako nije drugačije navedeno.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti iz grupe 1 faze II ispitivanja SPRINT

12 od 18

Parametar efikasnosti

Stopa objektivnog odgovora a, b

Stopa objektivnog odgovora, % (95% CI) Potpuni odgovor

Potvrđeni delimičan odgovor n (%)b Trajanje odgovora

DoR ≥ 12 meseci, n (%) DoR ≥ 24 meseca, n (%) DoR ≥ 36 meseci, n (%)

SPRINT (N = 50)

34 (68%) (53,3 –80,5)

0

34(68%)

31 (91,2%) 26 (76,5%) 21 (61,8%)

CI –interval pouzdanosti, DoR – trajanje odgovora.

a Odgovor se morao potvrditi najmanje 3 meseca nakon što su ispunjeni kriterijumi za prvi delimičan odgovor.

b Potpun odgovor: nestanak ciljne lezije; delimičan odgovor: smanjenje volumena ciljnog PN za ≥ 20% u odnosu na početnu vrednost.

Prema nezavisnom centralizovanom pregledu tumorskog odgovora na osnovu REiNS kriterijuma (presek podataka iz juna 2018. godine) ORR je iznosio 44% (95% CI: 30,0; 58,7).

Medijana vremena do početka odgovora bila je 7,2 meseca (raspon: 3,3 meseca do 3,2 godine). Medijana (minimalno–maksimalno) vremena do maksimalnog smanjenja veličine PN u odnosu na početnu vrednost bila je 15,1 mesec (raspon: 3,3 meseca do5,2 godina). Medijana DoR od početka odgovora nije postignuta; u vreme preseka podataka medijana praćenja bila je 41,3 meseca. Medijana vremena od početka lečenja do progresije bolesti tokom lečenja nije postignuta.

U vreme preseka podataka ili poslednjeg snimanja tokom terapije za pacijente koji su trajno prekinuli da primaju terapiju, 25 (50%) pacijenata je bilo sa potvrđenim delimičnim odgovorom, 1 (2%) je imalo nepotvrđeni delimičan odgovor, 12 (24%) je imalo stabilnu bolest, a 10 (20%) je imalo progresivnu bolest.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove oslobodila je proizvođača obaveze da dostavi rezultate ispitivanja sa lekom KOSELUGO za jednu ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje PN povezanog sa NF1 (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva (ALIMS) procenjivaće nove informacije o ovom leku najmanje jednom godišnje i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko jeneophodno.

Farmakokinetika i metabolizam lekova

Kod primene preporučene doze od 25 mg/m2 dva putadnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do ≤ 18 godina), geometrijska srednja vrednost (koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne koncentracije (Cmax) leka u plazmi iznosila je731 (62%) nanogram/mL, dok je geometrijska srednja vrednost (CV%) površine ispod krive koncentracije leka u plazmi (PIK0-12) nakon primene prve doze iznosila 2009 (35%) nanogram·h/mL. Nakon primene dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže zabeležena je minimalna akumulacija od približno 1,1 puta.

Kod pedijatrijskih pacijenata pri doziod 25 mg/m2, prividni klirens selumetiniba nakon peroralne primene iznosi8,8 L/h, srednja vrednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 78 L, a srednja vrednost poluvremena eliminacijepribližno 6,2 sata.

Resorpcija

Kod zdravih odraslih ispitanika srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti selumetiniba nakon peroralne primene iznosila je 62%. Nakon peroralne primene selumetinib se brzo resorbuje i doseže vršne koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (tmax) 1–1,5 sati nakon primene doze.

13 od 18

Dejstvo hrane

U posebnim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima koji su primali dozu od 75 mg primena selumetiniba uz obrok sa velikimudelom masti dovela je do srednje vrednosti smanjenja Cmax za 50% odnosno 62% u poređenju sa primenom natašte. Srednja PIK vrednost selumetiniba smanjila se za 16% odnosno 19%, dok se vreme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produžilo za približno 1,5–3 sata (videti odeljak 4.2).

Kod zdravih odraslih ispitanika koji su primali dozu od 50 mg primena selumetiniba uz obrok sa niskim udelom masti dovela je do 60% manjeCmax vrednosti u poređenju sa primenom natašte. Srednja PIK vrednost selumetiniba smanjila se za 38%, dok se vreme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produžilo za približno 0,9 sati (videti odeljak 4.2).

Kod adolescenata sa NF1 i neoperabilnim PN lečenim višestrukim dozama 25 mg/m2 dva puta dnevno, primena selumetiniba uz obrok sa malimudelom masti dovela je do 24% manjeCmax vrednosti u poređenju sa primenom natašte. PIK vrednost selumetiniba smanjila se za 8%, a tmax se produžilo za približno

0,57 sati (videti odeljak 4.2).

Populaciona farmakokinetička analiza, uključujući decu i adolescente sa NF1 i neoperabilnim PN, odrasle pacijente sa uznapredovalim solidnim malignitetima i zdrave odrasle ispitanikeiz 15 studija, pokazala je da je primena uz obrok sa malimili velikimsadržajem masti dovela do srednjeg smanjenja izloženosti (PIK) selumetiniba u poređenju sa primenom natašte (23,1% odnosno 20,7%), što se nije smatralo klinički značajnim.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata sesrednja vrednost prividnog volumena distribucije selumetiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri primeni doza od 20 do 30 mg/m2 kretala u opsegu od 78 do 171 L, što ukazuje na umerenu distribuciju u tkiva.

In vitro vezivanje za proteine u plazmi je 98,4% kod ljudi. Selumetinib se prvenstveno vezuje za albumin u serumu (96,1%), a u manjoj meri za alfa-1-kiseli glikoprotein (< 35%).

Biotransformacija

Selumetinib in vitropodleže metaboličkim reakcijama faze 1, uključujući oksidaciju bočnog lanca, N-demetilaciju i gubitak bočnog lanca, pri čemu nastaju amidni i kiselinski metaboliti. Za oksidacioni metabolizam selumetiniba prvenstveno je odgovoran izooblik CYP3A4, dok CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5 u njemu učestvuju u manjoj meri. Ispitivanja in vitro pokazuju da selumetinib takođe podleže direktnim metaboličkim reakcijama faze 2 kojima nastaju glukuronidni konjugati, a koje prvenstveno uključuju enzime UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacija je značajan put eliminacije metabolita selumetiniba faze 1 u kojem učestvuje nekoliko izoenzima UGT.

Nakon peroralne primene 14C-selumetiniba na zdravim ispitanicima muškog pola, većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi ljudi činili su selumetinib u nepromenjenom obliku (približno 40% radioaktivnosti) i drugi metaboliti, uključujući glukuronid imidazoindazolnog metabolita (M2; 22%), glukuronid selumetiniba (M4; 7%), N-dezmetil selumetinib (M8; 3%) i N-dezmetil karboksilnu kiselinu (M11; 4%). N-dezmetilselumetinib čini manje od 10% koncentracije selumetiniba u plazmi ljudi, ali približno je 3–5 puta potentniji od polaznog jedinjenja, pa čini približno 21–35% ukupne farmakološke aktivnosti.

Interakcije

In vitroselumetinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1. In vitroselumetinib nije induktor CYP1A2 i CYP2B6. Selumetinib je induktor CYP3A4 in vitro, ali ne očekuje se da će to biti klinički značajno.

In vitro, selumetinib inhibira UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A, ali se ne očekuje da će tajuticajbiti klinički značajan.

Interakcije sa proteinima transporterima

14 od 18

Prema podacima iz in vitro ispitivanja, selumetinib je supstrat transportera BCRP i P-gp, ali nije verovatno da će ući u klinički značajne interakcije sa drugim lekovima. Ispitivanja in vitropokazuju da selumetinib primenjen u preporučenoj dozi za pedijatrijske pacijente ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju kancera dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti klinički značajan uticajna farmakokinetiku istovremeno primenjenih supstrata OAT3.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne doze od 75 mg oralnim putemradioaktivno označenog selumetiniba kod zdravih odraslihispitanika, 59% doze eliminisano je prekofecesa (19% u nepromenjenom obliku), dok je 33% primenjene doze (< 1% u nepromenjenom obliku) pronađeno u mokraći u uzorku uzetom nakon 9 dana.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost selumetinibu nakon peroralne primene doze od 50 mg ispitivana je kod odraslih ispitanika sa normalnom funkcijombubrega (n = 11) i ispitanika u završnom stadijumu bolestibubrega (ESRD) (n= 12). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega utvrđena je 16% manja Cmax vrednost i 28% manja PIK vrednost, dok je udeo nevezanog selumetiniba bio35% većikod ispitanika sa ESRD. Zato su u toj grupi pacijenata odnosi Cmax i PIK vrednostinevezanog leka iznosili 0,97 odnosno 1,13 u poređenju sa grupom sa normalnom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata u završnom stadijumu bolestibubrega utvrđeno je malo povećanje PIK vrednosti, za približno 20%, N-desmetilnog metabolita u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost leku kod ispitanika u završnom stadijumu bolestibubrega bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijombubrega, dok kod onih sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije u značajnoj meri uticati na izloženost selumetinibu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli ispitanici sa normalnom funkcijom jetre (n = 8) i oni sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, n = 8) primili su dozu od 50 mg selumetiniba, ispitanici sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B, n = 8) dozu od 50 ili 25 mg, a ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C, n = 8) dozu od 20 mg. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre normalizovana PIK vrednost ukupne doze selumetiniba iznosila je 86%, aPIK vrednost nevezanog selumetiniba 69% u odnosu na PIK vrednosti kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Izloženost selumetinibu (PIK) bila je veća kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre; ukupna PIK vrednost i PIK vrednost nevezanog leka iznosili su 159% odnosno 141% (Child-Pugh stadijum B) i 157% odnosno 317% (Child-Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2). Zabeležen je trend smanjenog vezivanja za proteine kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, iako se ono održaloiznad 99% (videti odeljak 4.3).

Etničko poreklo

Nakon primene jedne doze, izloženost selumetinibu naizgled je veća kod zdravih odraslih ispitanika japanskog porekla, drugih Azijata i Indijaca nego kod odraslih ispitanika iz zapadnih zemalja. Međutim, postoji značajna podudarnost sa ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon prilagođavanja telesnoj masiili telesnojpovršini(videti odeljak 4.2).

Odrasli pacijenti (> 18 godina)

Farmakokinetički parametri kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima slični su onima zabeleženima kod pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od 3 do ≤ 18 godina) sa NF1.

Kod odraslih pacijenata, Cmax i PIK vrednostipovećale su se proporcionalno dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg.

15 od 18

Genotoksičnost

U mikronukleus testu na miševima selumetinib je aneugenim mehanizmom ostvario genotoksične učinke. Srednja vrednost izloženosti slobodnom selumetinibu (Cmax) priizloženosti pri kojoj nisu zabeleženi učinci (engl. no observed effect level, NOEL) bila je približno 27 puta veća od kliničke izloženosti slobodnom leku koja se postiže primenom maksimalne preporučene doze kod ljudi od 25 mg/m2.

Karcinogenost

Selumetinib nije bio karcinogen kod pacova ni transgenih miševa.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na miševima, pacovima i majmunima glavna dejstva zabeležena nakon izlaganja selumetinibu bila su dejstva na kožu, gastrointestinalni sistem i kosti. Na pacovima su zabeležene kraste praćene mikroskopskim erozijama i ulceracijama pri izloženosti slobodnom leku sličnojkliničkojizloženosti (PIK vrednost slobodnog leka) koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod miševa su zabeleženi upalni i ulcerozni nalazi u gastrointestinalnom sistemu praćeni sekundarnim promenama u jetri i limforetikularnom sistemu pri izloženosti slobodnom leku približno 28 puta većojod kliničkeizloženosti slobodnom leku koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod mužjaka pacova koji su primali selumetinib tokom perioda do 3 meseca zabeležena je displazija epifizne ploče(fize) pri izloženosti slobodnom leku 11 puta većojod kliničkeizloženosti slobodnom leku pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi.

Nalazi gastrointestinalnogtrakta pokazali su dokaze o reverzibilnosti nakon perioda oporavka. Reverzibilnost toksičnih dejstava na kožu i displazije fize nije procenjena. U ispitivanju koje je trajalo 26 nedelja na mužjacima miševa kojima je davana doza od 40 mg/kg dnevno (izloženost 28 puta veća od PIK vrednostislobodnog leka koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi) zabeležen je povećan protok krvi kroz žile kavernoznog tela u bulbokavernoznom mišiću, koji je uzrokovao značajnu opstrukciju mokraćnih puteva i inflamaciju i krvarenje lumena uretre, što je dovelo do prevremene smrti mužjaka miševa.

Reproduktivna toksikologija

Sprovedena su ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti na miševima. Kod mužjaka miševa nisu zabeležena dejstva na plodnost pri dozama do 40 mg/kg dnevno (kojima se postiže izloženost 22 puta veća od PIK vrednostislobodnog leka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). Kod ženki nije zabeležen uticaj na uspešnost parenja i plodnost pri dozama do 75 mg/kg dnevno, ali je došlo do reverzibilnog smanjenja broja živih plodova pri tojdozi; izloženost bez uočenih štetnih dejstava (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u smislu reproduktivne sposobnosti iznosila je 5 mg/kg dnevno (izloženost približno 3,5 puta veća od PIK vrednostislobodnog leka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pri dozi od > 5 mg/kg na dan i u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja pri dozi od≥ 1 mg/kg na dan (kojom se postiže koncentracija koja odgovara 40% vrednosti Cmax slobodnog leka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi) prijavljeno je sa lečenjem povezano povećanje incidencije eksternih malformacija (otvoreno oko, rascep nepca), bez toksičnih učinaka na majku. Druga dejstva povezana sa lečenjem koja nisu zabeležena u tim ispitivanjima pri dozama koje nisu biletoksičneza majku uključivali su smrt embriona i smanjenu telesnu masu ploda pri dozi od ≥ 25 mg/kg dnevno (kojom se postiže izloženost 22 puta veća od PIK vrednostislobodnog leka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi), smanjen postnatalni rast mladunčadi i manji broj mladunaca koji su pri prestanku sisanja ispunjavali kriterijume za suženje zenica pri dozi od 15 mg/kg dnevno (kojom se postiže koncentracija 3,6 puta veća od Cmax vrednosti slobodnog leka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi).

Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučivali su se u mleko ženki miševa u laktaciji u koncentracijama približno jednakim onima u plazmi.

16 od 18

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule

Tokofersolan (vitamin E polietilenglikol-sukcinat / D α-tokoferil polietilenglikol-sukcinat).

Omotač kapsule

KOSELUGO, 10 mg, kapsule, tvrde Hipromeloza (E464)

Karagenan (E407) Kalijum-hlorid (E508) Titan-dioksid (E171) Karnauba vosak (E903)

KOSELUGO, 25 mg, kapsule, tvrde Hipromeloza (E464)

Karagenan (E407) Kalijum-hlorid (E508) Titan-dioksid (E171)

Boja Indigo carmine aluminium lake (E132) Gvožđe (III)-oksid, žuti(E172)

Karnauba vosak (E903) Skrob, kukuruzni

Mastilo za štampu

KOSELUGO, 10 mg, kapsule, tvrde

Šelak glazura (delimično esterifikovana)(E904) Gvožđe (III)-oksid, crni(E172)

Propilenglikol (E1520) Amonijum-hidroksid (E527)

KOSELUGO, 25 mg, kapsule, tvrde Gvožđe (III)-oksid, crveni(E172) Gvožđe (III)-oksid, žuti(E172)

Boja Indigo carmine aluminium lake (E132) Karnauba vosak (E903)

Šelak (E904) Glicerol-monooleat

Nije primenljivo.

3 godine.

17 od 18

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage i svetlosti. Držite bocu dobro zatvorenu.

KOSELUGO, 10 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je plastična boca od polietilena velike gustine (HDPE) sa belim polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa navojem, za zaštitu dece. Silika gel je uključen u primarni kontejner.

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca, koja sadrži ukupno 60 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

KOSELUGO, 25 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je plastična boca od polietilena velike gustine (HDPE) sa plavim polipropilenskim sigurnosnimzatvaračem sa navojem, za zaštitu dece. Silika gel je uključen u primarni kontejner.

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca, koja sadrži ukupno 60 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Pacijente treba uputiti da ne uklanjaju sredstvo za sušenje iz bočice.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima