Kivexa® 300mg+600mg film tableta

Lek Kivexa je kao deo kombinovane antiretrovirusne terapije indikovan za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) kod odraslih pacijenata, adolescenata i dece telesne mase od najmanje 25 kg (videti odeljke 4.4. i 5.1).

Pre započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata i proveriti da li su nosioci HLA-B*5701 alela, bez obzira na etničku pripadnost (videti odeljak 4.4). Abakavir se ne sme primenjivati kod pacijenata za koje se zna da su nosioci HLA-B*5701 alela.

Terapija treba da bude propisana od strane lekara koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Odrasli, adolescenti i deca telesne mase od najmanje 25 kg:

Preporučena doza leka Kivexa je jedna tableta jednom dnevno.

Deca telesne mase manje od 25 kg:

Lek Kivexa ne treba primenjivati kod dece telesne mase manje od 25 kg, jer lek predstavlja tabletu sa fiksnom kombinacijom doza, te se doza ne može smanjiti.

Lek Kivexa je tableta sa fiksnom kombinacijom doza i ne treba da se propisuje pacijentima kod kojih su potrebna prilagođavanja doze. U slučajevima gde je indikovan prekid primene ili prilagođavanje doze jedne od aktivnih supstanci, na raspolaganju su posebni lekovi koji sadrže abakavir ili lamivudin. U navedenim okolnostima lekar treba da uzme u obzir Sažetak karakteristika leka za te pojedinačne lekove.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Trenutno nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primeni leka kod pacijenata starijih od 65 godina. Savetuje se poseban oprez u navedenoj starosnoj grupi zbog promena povezanih sa starenjem, kao što su smanjenje funkcije bubrega i promene hematoloških parametara.

Oštećenje funkcije bubrega

Upotreba leka Kivexa se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 mL/min (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, izloženost lamivudinu je značajno povećana kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Abakavir se primarno metaboliše putem jetre. Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni leka kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje upotreba leka Kivexa, osim ukoliko se ne proceni da je neophodna. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) potrebno je pažljivo praćenje, uključujući praćenje koncentracija abakavira u plazmi, ukoliko je moguće (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Kivexa kod dece telesne mase manje od 25 kg nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nema preporuke za doziranje. Način primene

Oralna upotreba.

Lek Kivexa se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Videti odeljke 4.4 i 4.8.

U ovaj odeljak su uključena posebna upozorenja i mere opreza od značaja za primenu abakavira i lamivudina. Nema dodatnih mera opreza i upozorenja relevantnih za lek Kivexa.

Reakcije preosetljivosti (videti takođe odeljak 4.8)

Abakavir je povezan sa rizikom od razvoja reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8) koje se karakterišu groznicom i/ili osipom i drugim simptomima koji ukazuju na zahvaćenost više organa. Pri primeni abakavira, primećene su reakcije preosetljivosti, pri čemu su neke od njih bile životno ugrožavajuće, a u retkim slučajevima imale su i smrtni ishod, kada nisu bile adekvatno lečene.

Rizik od ispoljavanja reakcija preosetljivosti na abakavir je veliki kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 alelom. Međutim, reakcije preosetljivosti na abakavir prijavljene su i kod pacijenata koji nisu nosioci ovog alela, ali sa manjom učestalošću.

Zbog toga je neophodno pridržavati se sledećeg:

·Status HLA-B*5701 mora se uvek dokumentovati pre započinjanja terapije.

·Terapija lekom Kivexa nikada se ne sme započeti kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 statusom, kao ni kod pacijenata sa negativnim HLA-B*5701 statusom kod kojih se sumnja da su se reakcije preosetljivosti na abakavir javile prilikom prethodne terapije lekovima koji sadrže abakavir (lekovima u kojima je abakavir jedina aktivna supstanca (npr lek Ziagen) ili lekovima koji su fiksna kombinacija koja sadrži abakavir kao što su abakavir/lamivudin/zidovudin (npr. lek Trizivir), abakavir/dolutegravir/lamivudin (npr lek Triumeq)).

·Terapiju lekom Kivexa treba prekinuti bez odlaganja, čak i u odsustvu HLA-B*5701 alela, ako se sumnja na reakciju preosetljivosti. Odlaganje obustavljanja primene leka Kivexa nakon ispoljavanja reakcija preosetljivosti, može uzrokovati životno ugrožavajuću reakciju.

·Nakon prekida terapije lekom Kivexa zbog sumnje na pojavu reakcija preosetljivosti, lek Kivexa ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne sme se nikada više uvoditi u terapiju.

·Ponovno uvođenje u terapiju lekova koji sadrže abakavir i za koje se sumnja da su doveli do reakcija preosetljivosti, može dovesti do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Reakcija preosetljivosti koja se ponovo javila obično je još teža od inicijalnih manifestacija i može uključiti životno ugrožavajuću hipotenziju i smrt.

·Da bi se izbegla ponovna upotreba abakavira, pacijente kod kojih su se javile reakcije preosetljivosti treba savetovati da vrate preostale tablete leka Kivexa.

·Klinički opis reakcija preosetljivosti na abakavir

Reakcije preosetljivosti na abakavir temeljno su okarakterisane tokom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja leka u promet. Mada se ove reakcije mogu pojaviti u bilo kom trenutku u toku terapije, simptomi su se obično javljali unutar prvih šest nedelja od početka terapije abakavirom (medijana vremena do početka ispoljavanja reakcija iznosila je 11 dana).

Gotovo sve reakcije preosetljivosti na abakavir uključuju groznicu (povišenu telesnu temperaturu) i/ili osip. Ostali znaci i simptomi uočeni kao deo reakcija preosetljivosti na abakavir detaljno su opisani u odeljku 4.8. (Opis odabranih neželjenih reakcija), uključujući respiratorne i gastrointerstinalne simptome. Važno je napomenuti da ovi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosetljivosti kao respiratornog oboljenja (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.

Simptomi povezani sa reakcijom preosetljivosti pogoršavaju se prilikom nastavka primene terapije i mogu biti životno ugrožavajući. Navedeni simptomi obično se povlače nakon prekida primene abakavira.

Telesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom same bolesti i načinom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primene leka na vrednosti lipida, dok ne postoje čvrsti dokazi za uticaj primene leka na povećanje telesne mase. Za praćenje vrednosti lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smernicama za terapiju HIV-a. Poremećaje metabolizma lipida treba lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.

Pankreatitis

Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, ali je uzročna povezanost sa primenom lamivudina i abakavira neizvesna.

Rizik od virusološkog neuspeha terapije

• Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izveštaji o velikoj učestalosti virusološkog neuspeha i pojavi rezistencije u ranom stadijumu kada su lamivudin i abakavir kombinovani sa tenofovir dizoproksil fumaratom u režimu jednokratnog dnevnog doziranja.
• Rizik od virusološkog neuspeha prilikom primene leka Kivexa može biti veći nego prilikom primene drugih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1).

Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost primene leka Kivexa nisu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim osnovnim oboljenjima jetre. Primena leka Kivexa se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, postoji povećana učestalost pojave poremećaja funkcije jetre u toku primene kombinovane antiretrovirusne terapije, pa bi stanje navedenih pacijenata trebalo pratiti u skladu sa zahtevima standardne prakse. Ukoliko postoji dokaz pogoršanja oboljenja jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti mogućnost privremenog ili trajnog prekida primene terapije.

Pacijenti istovremeno inficirani sa hroničnim virusom hepatitisa B ili C

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povećan rizik od pojave teških i hepatičnih neželjenih reakcija potencijalno sa smrtnim ishodom. U slučaju istovremene primene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi razmotriti značajne informacije o navedenim lekovima.

Ukoliko se lamivudin istovremeno primenjuje u terapiji infekcije HIV-om i virusom hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o primeni lamivudina u terapiji hepatitis B infekcije se mogu naći unutar Sažetka karakteristika leka za lekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV.

Kod pacijenata istovremeno inficiranih HBV-om, kod kojih je primena leka Kivexa prekinuta, preporučuje se periodično praćenje funkcionalnih testova jetre i markera replikacije HBV, pošto povlačenje lamivudina iz terapije može za posledicu da ima akutnu egzacerbaciju hepatitisa (videti Sažetak karakteristika leka za lekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV-a).

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izveštaja o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim analozima: navedeno se pre svega odnosi na terapije režimima koji sadrže zidovudin. Glavne neželjene reakcije koje su prijavljene su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često bile prolaznog karaktera. Retko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim nastankom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Za sada nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršanja simptoma. Uobičajeno su navedene reakcije zapažane u intervalu od prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon otpočinjanja primene KART. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Sve simptome inflamacije je potrebno proceniti i kada je potrebno započeti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugitrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Potrebno je posavetovati pacijente da potraže savet lekara u slučaju pojave bolova i probadanja u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Oportunističke infekcije

Pacijente treba savetovati da lek Kivexa ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ne leči od HIV infekcije i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Prema tome, pacijenti treba da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Infarkt miokarda

Opservacione studije su pokazale povezanost između infarkta miokarda i primene abakavira. Pacijenti koji su praćeni su uglavnom lečeni antiretrovirusnim lekovima. Podaci iz kliničkih studija su pokazali ograničen broj slučajeva infarkta miokarda i ne mogu isključiti malo povećanje rizika. Sveukupni dostupni podaci iz opservacionih kohorti i randomizovanih studija su pokazali određen nivo nedoslednosti i na osnovu njih nije moguće potvrditi niti opovrgnuti uzročno-posledičnu povezanost između terapije abakavirom i rizika od infarkta miokarda. Do sada nije ustanovljen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povećanje rizika. Prilikom propisivanja leka Kivexa pažnja mora biti usmerena ka smanjenju svih varijabilnih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Primena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 49 mL/min koji uzimaju lek Kivexa izloženost lamivudinu (vrednost PIK) može biti od 1,6 do 3,3 puta veća nego kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ≥50 mL/min. Nema bezbednosnih podataka iz randomizovanih, kontrolisanih studija u kojima se primena leka Kivexa poredi sa primenom pojedinačnih komponenti kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 30 i 49 mL/min, koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U inicijalnim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije, u kombinaciji sa zidovudinom, veća izloženost lamivudinu je povezivana sa većim stopama hematološke toksičnosti (neutropenija i anemija), iako se prekid učestvovanja u ispitivanju zbog neutropenije ili anemije desio u <1% ispitanika. Mogu se javiti i drugi neželjeni događaji povezani sa upotrebom lamivudina (kao što su gastro-intestinalni poremećaji i poremećaji funkcije jetre).

Pacijente sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 mL/min koji primenjuju lek Kivexa treba pratiti zbog pojave neželjenih događaja povezanih sa primenom lamivudina, posebno zbog mogućnosti pojave hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili se pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je navedeno u informacijama o leku za lamivudin, a što se ne može postići lekom Kivexa. Terapiju lekom Kivexa treba prekinuti, a pojedinačne komponente primeniti za uspostavljanje režima lečenja.

Interakcija sa lekovima:

Lek Kivexa ne treba primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže lamivudin ili lekovima koji sadrže emtricitabin.

Ne preporučuje se kombinovanje lamivudina sa kladribinom (videti odeljak 4.5). Pomoćne supstance

Lek Kivexa sadrži azo boju Sunset Yellow aluminium lake (E110) koja može izazvati alergijske reakcije. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek Kivexa sadrži lamivudin i abakavir i zbog stoga se sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, odnose i na lek Kivexa. Klinička ispitivanja su pokazala da između lamivudina i abakavira nema interakcija od kliničkog značaja.

Abakavir se metaboliše pomoću enzima UDP-glukuroniltransferaze (UGT) i alkohol-dehidrogenaze; izloženost abakaviru može izmeniti istovremena primena induktora ili inhibitora UGT enzima ili jedinjenja koja se eliminišu pomoću alkohol-dehidrogenaze. Lamivudin se izlučuje putem bubrega. Aktivna bubrežna sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT); istovremena primena lamivudina sa OCT inhibitorima može povećati izloženost lamivudinu.

Lamivudin i abakavir se ne metabolišu u značajnoj meri putem enzima citohroma P450 (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Lamivudin ne inhibira enzime citohroma P450. Abakavir pokazuje ograničen potencijal da inhibira metabolizam gde je medijator CYP3A4. Takođe je pokazano da u uslovima in vitro abakavir ne inhibira enzime CYP2C9 ili CYP2D6. In vitro studije su pokazale da abakavir ima potencijal da inhibira enzime citohroma P450 1A1 (CYP1A1). Prema tome, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza, nenukleozidima i drugim lekovima koji se metabolišu putem najznačajnijih P450 enzima.

Lek Kivexa ne treba primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže lamivudin (videti odeljak 4.4).

Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona je reprezentativna za ispitane grupe.

Skraćenice: ↑ = povećanje; ↓ = smanjenje; ↔ = nema značajne promene; PIK= površina ispod krive koncentracija u odnosu na vreme; Cmax= maksimalna uočena koncentracija; CL/F= prividni oralni klirens

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Generalno, prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnog leka u terapiji HIV infekcije kod žena u trudnoći i posledičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije na novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene ispitivanjima na životinjama kao i kliničko iskustvo primene leka kod žena u trudnoći.

Ispitivanja abakavira sprovedena na životinjama su pokazala toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Ispitivanja lamivudina spovedena na životinjama su pokazala povećanu učestalost rane smrtnosti embriona kod kunića, ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3). Aktivne supstance leka Kivexa mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazano je da je abakavir karcinogen na animalnim modelima (videti odeljak 5.3). Klinički značaj navedenih nalaza nije poznat. Pokazano je da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu kod ljudi.

Kod žena u trudnoći koje su lečene abakavirom, više od 800 ishoda trudnoće pri izloženosti leku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri izloženosti leku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Kod žena u trudnoći koje su lečene lamivudinom, više od 1000 ishoda trudnoće pri izloženosti leku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri izloženosti leku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Nema podataka o primeni leka Kivexa u trudnoći, ali je na osnovu ovih podataka malo verovatno postojanje rizika od malformativne toksičnosti kod ljudi.

Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su lečene lekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lek Kivexa i koje naknadno zatrudne, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primene lamivudina.

Poremećaj funkcije mitohondrija

Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo uslovima uzrokuju različiti stepen mitohondrrijalnog oštećenja. Bilo je izveštaja o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova. Abakavir se takođe izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Na osnovu više od 200 parova majki i dece lečenih od HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene od HIV infekcije su veoma male (< 4% koncentracije u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti nakon što odojčad navrši 24 nedelje. Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene lamivudina i abakavira kod beba mlađih od 3 meseca.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju decu kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a. Plodnost

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su da ni lamivudin ni abakavir nemaju nikakav uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Trebalo bi imati u vidu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih dejstava leka Kivexa kada se razmatra sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije prijavljene pri primeni leka Kivexa su bile u skladu sa poznatim bezbednosnim profilima lamivudina i abakavira, kada su primenjivani kao odvojeni lekovi. Za mnoge od navedenih neželjenih reakcija nije jasno da li su u vezi sa aktivnom supstancom, velikim brojem lekova koji se koriste u terapiji HIV infekcije ili su posledica osnovne bolesti.

Mnoge od neželjenih reakcija koje su navedene u tabeli u nastavku (mučnina, povraćanje, dijareja, groznica, letargija, osip) javljaju se često kod pacijenata preosetljivih na abakavir. Zbog toga kod pacijenata sa bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo proceniti eventualno prisustvo preosetljivosti (videti odeljak 4.4). Veoma retko su prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, kod kojih se preosetljivost na abakavir nije mogla isključiti. U takvim slučajevima treba trajno obustaviti primenu lekova koji sadrže abakavir.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom lamivudina ili abakavira, navedene su prema klasifikaciji sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do < 1/10), povremena ( 1/1000 do < 1/100), retka ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Preosetljivost na abakavir

Znaci i simptomi ove reakcije preosetljivosti navedeni su u daljem tekstu. Oni su identifikovani ili iz kliničkih studija ili iz praćenja nakon stavljanja leka u promet. One koje su prijavljene kod najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosetljivosti obeležene su boldovanim tekstom.

Skoro svi pacijenti kod kojih se razviju reakcije preosetljivosti, imaće groznicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijalni) kao deo ovog sindroma, međutim, bilo je i reakcija preosetljivosti koje su se javljale bez pojave osipa ili groznice. Ostali ključni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija i osećaj slabosti.

Koža Osip (obično makulopapularni ili urtikarijalni)

Gastrointestinalni trakt Mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, ulceracije u ustima

Respiratorni trakt Dispnea, kašalj, zapaljenje grla, respiratorni distres sindrom kod odraslih, respiratorna insuficijencija

Ostalo Groznica, letargija, osećaj slabosti, edem, limfadenopatija, hipotenzija, konjunktivitis, anafilaksa

Neurološki/psihijatrijski Glavobolja, parestezije

Hematološki Limfopenija

Jetra/pankreas Povećane vrednosti testova funkcije jetre, hepatitis, insuficijencija jetre Mišićno-skeletni Mialgija, retko mioliza, artralgija, povećane vrednosti kreatin fosfokinaze Urološki Povećane vrednosti kreatinina, bubrežna insuficijencija

Simptomi povezani sa reakcijama preosetljivosti pogoršavaju se tokom kontinuirane primene i mogu biti životno ugrožavajući, a u retkim slučajevima mogu biti i sa smrtnim ishodom.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosetljivosti na abakavir, dovodi do brzog povratka simptoma u toku nekoliko sati. Navedena ponovna reakcija preosetljivosti obično je mnogo teža od inicijalnih manifestacija i može uključiti po životno ugrožavajuću hipotenziju i smrtni ishod. Slične reakcije javljale su se retko, nakon ponovnog otpočinjanja primene abakavira kod pacijenata koji su pre prekida njegove primene imali samo jedan od ključnih simptoma preosetljivosti (videti prethodno navedeno), a u veoma retkim slučajevima zabeležene su i kod pacijenata koji su ponovo otpočeli terapiju bez prethodnih simptoma reakcije preosetljivosti (tj. pacijenti za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i vrednosti lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod HIV-inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vreme otpočinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije, može doći do pojave inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa potvrđenim opštim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnom izloženošću KART. Učestalost pojave navedenih slučajeva je nepoznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Baza sa podacima o bezbednosti koja podržava doziranje jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata potiče iz kliničkog ispitivanja ARROW (COL105677) u kojem je 669 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom (uzrasta od 12 meseci do ≤ 17 godina) primalo lamivudin i abakavir bilo jednom ili dva puta na dan (videti odeljak 5.1). Unutar te populacije, 104 pedijatrijska ispitanika inficirana HIV-1 virusom, telesne mase od najmanje 25 kg, primalo je lamivudin i abakavir kao lek Kivexa jednom dnevno. Nisu identifikovani dodatni podaci o bezbednosti kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali dozu jednom dnevno ili dva puta dnevno u poređenju sa odraslim osobama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nakon akutnog predoziranja lamivudinom ili abakavirom, nisu identifikovani specifični simptomi ili znaci, izuzev onih koji su već navedeni kao neželjena dejstva.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi prepoznavanja pokazatelja toksičnost (videti odeljak 4.8) i ukoliko je potrebno, primeniti standardne suportivne mere. S obzirom da se lamivudin može ukloniti dijalizom, u lečenju predoziranja bi se mogla primeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitivan. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR02 Mehanizam dejstva

Lamivudin i abakavir su nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) i snažni su selektivni inhibitori replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I lamivudin i abakavir se sekvencijalno metabolišu dejstvom intracelularnih kinaza do svojih aktivnih metabolita 5' - trifosfata (TP). Lamivudin-TP i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati za i kompetitivni inhibitori reverzne transkriptaze HIV (RT).

Međutim, njihova glavna antivirusna aktivnost se ogleda u inkorporiranju monofosfatnog oblika u lanac DNK virusa, što za posledicu ima prekidanje lanca. Lamivudin i abakavir trifosfati ispoljavaju značajno manji afinitet za DNK polimeraze ćelija domaćina.

Nije zapaženo antagonističko dejstvo u in vitro uslovima između lamivudina i ostalih antiretrovirusnih lekova (ispitivane supstance: didanozin, nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u ćelijskoj kulturi nije bila antagonizovana prilikom kombinovanja sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) – didanozinom, emtricitabinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom; nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) - nevirapinom; ili sa inhibitorom proteaze (PI) – amprenavirom.

Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro

Pokazano je da i lamivudin i abakavir inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u brojnim ćelijskim vrstama, uključujući transformisane ćelijske linije T limfocita, ćelijske linije porekla monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita periferne krvi (engl. peripheral blood lymphocytes, PBL) i monocita/makrofaga. Koncentracija leka neophodna za ispoljavanje dejstva na virusnu replikaciju 50% (EC50) ili 50% inhibitorne koncentracije (IC50) varira u zavisnosti od vrste virusa i tipa ćelije domaćina.

Srednja vrednost EC50 abakavira za laboratorijske sojeve HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 nalazila se u opsegu od 1,4 do 5,8 mikroM. Medijana ili srednja vrednost EC50 lamivudina za laboratorijske sojeve HIV-1, nalazile su se u opsegu od 0,007 do 2,3 mikroM. Srednja vrednost EC50 za laboratorijske sojeve HIV-2 (LAV2 i EHO) nalazila se u opsegu od 1,57 do 7,5 mikroM za abakavir i od 0,16 do 0,51 mikroM za lamivudin.

Vrednosti EC50 abakavira za HIV-1 grupu M, podtipove (A-G) bile su u opsegu od 0,002 do 1,179 mikroM, za grupu O od 0,022 do 1,21 mikroM i za HIV-2 izolate, od 0,024 do 0,49 mikroM. Za lamivudin, vrednosti EC50 za HIV-1 podtipove (A-G) su bile u opsegu od 0,001 do 0,170 mikroM, za grupu O od 0,030 do 0,160 mikroM i za HIV-2 izolate od 0,002 do 0,120 mikroM u mononuklearnim ćelijama periferne krvi.

Početni uzorci HIV-1 dobijeni kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni, bez aminokiselinskih supstitucija udruženih sa rezistencijom, bili su procenjeni primenom ili multicentričnog testa Virco Antivirogram™ (n=92 iz COL40263) ili monocikličnog testa Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 iz ESS30009). Navedeno je rezultovalo medijanom vrednosti EC50 od 0,912 mikroM (opsega: 0,493 do 5,017 mikroM) odnosno 1,26 mikroM (opsega 0,72 do 1,91 mikroM) za abakavir i medijanom vrednosti EC50 od 0,429 mikroM (opsega: 0,200 do 2,007 mikroM), odnosno 2,38 mikroM (1,37 do 3,68 mikroM) za lamivudin.

Analizom fenotipske osetljivosti kliničkih izolata dobijenih kod pacijenata sa HIV-1 grupe M non-B podtipova, koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnom terapijom, u okviru tri kliničke studije, pokazano je da su svi virusi bili u potpunosti osetljivi i na abakavir i na lamivudin; jedna klinička studija je ispitivala 104 izolata koja su uključivala podtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulišuće rekombinantne oblike (CRF) AD (n=9), CD (n=1) i kompleksnu interpodtipnu rekombinantnu _cpx (n=1), druga studija je ispitivala 18 izolata uključujući podtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije i treća studija od šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1, nedeterminisano) iz Abidjana (Obala slonovače).

HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtip C ili CRF_AC, n=13) kod 37 nelečenih pacijenata u Africi i Aziji su bili osetljivi na abakavir (promena IC50 < 2,5 puta) i lamivudin (promena IC50

<3,0 puta), izuzev za dva CRF02_AG izolata sa promenom od 2,9 i 3,4 puta za abakavir. Izolati Grupe O dobijeni od pacijenata kojima prethodno nije primenjena antivirusna terapija su bili visoko senzitivni na lamivudin.

Kombinacija lamivudina i abakavira je pokazala antivirusnu aktivnost u ćelijskoj kulturi prema izolatima koji nisu pripadali podgrupi B i HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antivirusnom aktivnošću, kao i za izolate podtipa B.

Rezistencija

In vivo rezistencija

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir su bili selektovani u uslovima in vitro u soju divljeg tipa HIV-1 (HXB2) i njihova pojava je bila povezana sa specifičnim genotipskim promenama u regiji koja kodira RT (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Selekcija mutacije M184V se javila prva i rezultovala je u dvostrukom povećanju u IC50. Kontinuirano povećanje koncentracija leka imalo je za posledicu selekciju dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostruke RT mutacije 74V/115Y/184V. Dve mutacije su omogućile promene u osetljivosti na abakavir 7 do 8 puta i bila je potrebna kombinacija tri mutacije da bi se obezbedila promena osetljivosti na abakavir veća od 8 puta. Prolaskom kliničkih izolata rezistentnih na zidovudin RTMC takođe je selektovana mutacija 184V.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promenu aminokiseline M184I ili češće M184V, u blizini aktivnog mesta virusne RT. Prolazak HIV-1 (HXB2) u prisustvu rastućih koncentracija 3TC ima za posledicu pojavu visokog nivoa (> 100 do > 500 puta većeg) virusa rezistentnih na lamivudin i brzog selektovanja RT M184I ili V mutacija. IC50 za divlji soj HXB2 je 0,24 do 0,6 mikroM, dok je IC50 za M184V koji sadrži HXB2 >100 do 500 mikroM.

Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji

In vivo rezistencija (pacijenti koji prethodno nisu lečeni - naive)

M184V ili M184I varijante se javljaju kod HIV-1 inficiranih pacijenata lečenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin.

Izolati većine pacijenata sa virusološkim neuspehom, pri primeni terapijskog režima koji je obuhvatao abakavir, u okviru osnovnih kliničkih ispitivanja, nisu pokazali promene povezane sa primenom NRTI u odnosu na početne vrednosti (45%) ili su pokazali samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%), dok je manje česta bila selekcija L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (videti tabelu u nastavku). Pokazalo se da uključivanjem zidovudina u terapijski režim smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

• Lek Combivir predstavlja fiksnu kombinaciju doza lamivudina i zidovudina.
• Uključuje tri nevirusološka neuspeha i četiri nepotvrđena virusološka neuspeha.
• Broj ispitanika sa ≥1 mutacijom analoga timidina (engl. Thymidine Analogue Mutations, TAMs).

Mutacije analoga timidina (TAMs) mogu biti selektovane kada su analozi timidina primenjeni istovremeno sa abakavirom. U okviru meta analize šest kliničkih ispitivanja, TAMs nisu bile selektovane pri terapijskim režimima koji sadrže abakavir, bez zidovudina (0/127), ali su selektovane primenom terapijskih režima koji sadrže abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

In vivo rezistencija (prethodno lečeni pacijenti)

Varijante M184V ili M184I se javljaju kod pacijenata inficiranih HIV-1, lečenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin i uzrokuju rezistenciju na lamivudin visokog stepena. Podaci dobijeni u uslovima in vitro ukazuju da nastavak primene lamivudina u okviru antiretrovirusnog terapijskog režima, uprkos razvoju M184V može dovesti do rezidualne antiretrovirusne aktivnosti (verovatno usled oštećenja virusa). Nije utvrđen klinički značaj navedenih nalaza. Svakako, dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, uvođenju osetljivih NRTI treba uvek dati prednost nad nastavkom terapije lamivudinom. Zbog toga, nastavak terapije lamivudinom, uprkos nastanku M184V mutacije, treba razmatrati isključivo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni NRTI.

Klinički značajno smanjenje osetljivosti na abakavir je pokazano u kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom virusnom replikacijom, koji su prethodno lečeni ostalim nukleozidnim inhibitorima i koji su na njih rezistentni. U okviru meta analize pet kliničkih ispitivanja, gde je ABC dodat u cilju intenziviranja terapije, od 166 pacijenata, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R i 25 (15%) je imalo D67N. K65R nije bila prisutna i L74V i Y115F su bile povremene (≤ 3%). Modelom logističke regresije prediktivne vrednosti za genotip (prilagođenim početnim vrednostima HIV-1RNK [vRNK] u plazmi, broju CD4+ ćelija, broju i trajanju prethodnih antiretrovirusnih terapija), pokazano je prisustvo 3 ili više NRTI mutacija, udruženih sa rezistencijom, koje su bile u vezi sa smanjenim odgovorom na terapiju u 4. nedelji (p=0,015) ili 4 ili više mutacija u medijani u 24. nedelji (p≤0,012). Dodatno, insercijski kompleks 69 ili mutacija Q151M, obično pronađeni u kombinaciji sa A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visok nivo rezistencije na abakavir.

Fenotipska rezistencija i unakrsna rezistencija

Fenotipska rezistencija na abakavir zahteva mutaciju M184V sa još najmanje jednom abakavirom selektovanom mutacijom, ili mutaciju M184V sa multiplim TAM. Fenotipska unakrsna rezistencija na druge NRTI u prisustvu samo M184V ili M184I mutacijom je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i

tenofovir zadržavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv navedenih varijanti HIV-1. Prisustvo M184V sa K65R uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i M184V sa L74V uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Lako dostupne algoritamske interpretacije genotipske rezistencije na lek i komercijalno dostupni testovi osetljivosti su utvrdili kliničke kriterijume (cut off) za smanjenu aktivnost lamivudina i abakavira, kao odvojenih terapijskih entiteta, čime je predviđena osetljivost, parcijalna osetljivost ili rezistencija, zasnovana ili na direktnoj proceni osetljivosti ili izračunavanjem HIV-1 fenotipske rezistencije na osnovu virusnog genotipa. Za odgovarajuću primenu lamivudina i abakavira potrebno je pratiti važeće algoritme rezistencije.

Malo je verovatna unakrsna rezistencija između lamivudina ili abakavira i antiretrovirusnih lekova iz ostalih grupa, npr. PI ili NNRTI.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo sa primenom kombinovane terapije lamivudinom i abakavirom, u terapijskom režimu jednom dnevno, se uglavnom zasniva na četiri kliničke studije kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, CNA30021, EPZ104057 (HEAT klinička studija), ACTG5202 i CNA 109586 (ASSERT klinička studija) i dve kliničke studije kod pacijenata koji su prethodno lečeni, CAL30001 i ESS30008.

Pacijenti koji prethodno nisu lečeni

Kombinacija lamivudina i abakavira pri režimu doziranja leka jednom dnevno podržana je multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom studijom kod 770 odraslih prethodno nelečenih pacijenata inficiranih HIV- om, u trajanju od 48 nedelja (CNA30021). To su prvenstveno bili asimptomatski pacijenti inficirani HIV-om (CDC stadijum A). Pacijenti su randomizovani u dve grupe tako da dobijaju ili abakavir (ABC) 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa lamivudinom 300 mg jednom dnevno i efavirenzom u dozi od 600 mg jednom dnevno. Rezultati su zbirno prikazani u sledećoj tabeli:

Ishod efikasnosti u 48. nedelji u okviru CNA30021 u odnosu na početne vrednosti HIV-1 RNK i kategorije CD4 (ITTe populacija pacijenata koji prethodno nisu lečeni TLOVR ART)

Sličan klinički uspeh (tačka procene razlike u lečenju: -1,7; 95% CI - 8,4;4,9) zapažen je kod oba terapijska režima. Na osnovu ovih rezultata se može zaključiti sa 95% pouzdanosti da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist režima primene dva puta dnevno. Potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao opšti zaključak u smislu da abakavir primenjen jednom dnevno nije inferioran u odnosu na abakavir primenjen dva puta dnevno.

Zabeležena je mala, slična ukupna incidenca virusološkog neuspeha terapije (virusno opterećenje > 50 kopija/mL) u obe terapijske grupe sa terapijskim režimom jednom ili dva puta dnevno (10% odnosno 8%). U malom uzorku za genotipsku analizu postojala je tendencija ka većoj stopi mutacija povezanih sa NRTI kod režima doziranja abakavira jednom dnevno u odnosu na režim doziranja dva puta dnevno. Usled ograničenosti dobijenih podataka iz navedene kliničke studije, nije moguće doneti čvrsti zaključak.

Postoje kontradiktorni podaci pojedinih komparativnih studija primene leka Kivexa, tj. HEAT, ACTG5202 i ASSERT:

EPZ104057 (HEAT studija) je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebo-matched, multicentrična studija u trajanju od 96 nedelja, sa primarnim ciljem procene relativne efikasnosti primene kombinacije lamivudin/abakavir (3TC/ABC, 300 mg/600 mg) i tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), primenjenih jednom dnevno, svaki u kombinaciji sa kombinacijom lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) kod HIV inficiranih, prethodno nelečenih odraslih pacijenata. Analiza primarne efikasnosti sprovedena je u 48. nedelji sa nastavkom kliničke studije do 96. nedelje i nije pokazala postojanje terapijske inferiornosti. Zbirni rezultati su navedeni u nastavku:

Virusološki odgovor zasnovan na broju HIV-1 RNK u plazmi < 50 kopija/mL ITT-izložena populacija M=F uključen prelaz

Slični virusološki odgovor je uočen za oba terapijska režima (tačka procene terapijske razlike u nedelji 48. 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40).

Studija ACTG 5202 je bila multicentrična, komparativna, randomizovana studija dvostruko slepa, ispitivanja kombinacije lamivudin/abakavir ili emtricitabin/tenofovir u kombinaciji sa otvorenom primenom efavirenza ili kombinacije atazanavir/ritonavir u terapiji prethodno nelečenih HIV-1 inficiranih pacijenata. Pacijenti su

bili stratifikovani na osnovu skriningom utvrđenih vrednosti HIV-1 RNK u plazmi < 100000 i ≥ 100000 kopija/mL.

Periodična analiza ACTG 5202 pokazala je da je primena kombinacije lamivudin/abakavir povezana sa statistički značajno većim rizikom od virusološkog neuspeha, u poređenju sa primenom kombinacijom emtricitabin/tenofovir (definisan kao virusno opterećenje > 1000 kopija/mL u ili nakon 16. nedelje i pre 24. nedelje ili vrednost HIV RNK > 200 kopija/mL u ili nakon 24. nedelje) kod pacijenata sa skriningom utvrđenim virusnim opterećenjem ≥ 100000 kopija/mL (procenjeni hazard ratio; 2,33; 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). Komisija za bezbednost podatak i praćenje (engl. The Data Safety Monitoring Board, DSMB) preporučila je da je potrebno razmotriti mogućnost promene u terapijskom pristupu u grupi pacijenata sa velikim virusnim opterećenjem, zbog uočenih razlika u efikasnosti. Ispitanici iz grupe sa malim virusnim opterećenjem ostali su uključeni kao slepa proba.

Analize podataka dobijenih od ispitanika iz grupe sa malim virusnim opterećenjem, nisu pokazale značajnu razliku između terapija zasnovanih na nukleozidima u udelu pacijenata bez virusološkog neuspeha terapije u

96. nedelji. Rezultati su prikazani u nastavku:

• 88,3% sa 3TC/ABC u odnosu na 90,3% sa TDF/FTC, prilikom istovremene primene sa kombinacijom atazanovir/ritonavir kao trećim lekom, terapijska razlika -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),
• 87,4% sa 3TC/ABC u odnosu na 89,2% sa TDF/FTC, prilikom istovremene primene sa efavirenzom kao trećim lekom, terapijska razlika -1,8% (95% CI -7,5%, 3,9%).

CNA 109586 (ASSERT studija), multicentrična, otvorena, randomizovana studija primene kombinacije lamivudin/abakavir (3TC/ABC, 300 mg/600 mg) i tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), svake primenjene jednom dnevno sa efavirenzom (EFV, 600 mg) kod prethodno nelečenih ART, HLA-B*5701 negativnih, HIV-1 inficiranih odraslih pacijenata. Virusološki rezultati su zbirno prikazani u tabeli u nastavku:

Virusološki odgovor u 48. nedelji kod ITT izložene populacije <50 kopija/mL TLOVR

U 48. nedelji, uočen je manji procenat virusološkog odgovora kod 3TC/ABC u poređenju sa TDF/FTC (tačka procene terapijske razlike: 11,6%, 95% CI: 2,2; 21,1).

Prethodno lečeni pacijenti

Podaci dobijeni iz dve kliničke studije, CAL30001 i ESS30008 pokazali su da primena leka Kivexa jednom dnevno ima sličnu virusološku efikasnost kao primena lamivudina u dozi od 300 mg jednom dnevno ili 150 mg dva puta dnevno plus abakavir u dozi od 300 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih pacijenata.

U studiji CAL30001, 182 prethodno lečena pacijenta sa virusološkim neuspehom terapije bila su randomizovana i primenjen im je ili lek Kivexa jednom dnevno, ili lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno plus abakavir u dozi od 300 mg dva puta dnevno, oba leka u kombinaciji sa tenofovirom i PI ili

nekim NNRTI tokom 48 nedelja. Rezultati pokazuju da grupa koja je primala lek Kivexa nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primenom lamivudina plus abakavir dva puta dnevno, na osnovu sličnih smanjenja u HIV-1 RNK, mereno putem prosečne površine ispod krive umanjene za početnu vrednost (APIKMB, -1,65 log10 kopija/mL u odnosu na -1,83 log10 kopija/mL; 95% CI -0,13; 0,38). Udeli sa HIV-1 RNK < 50 kopija/mL (50% prema 47%) i < 400 kopija/mL (54% prema 57%) bili su takođe slični u svakoj grupi u 48. nedelji (ITT populacija). Međutim, kako su u ispitivanje bili uključeni samo pacijenti prethodno lečeni u umerenom stepenu, neujednačeni po grupama u pogledu početnog virusnog opterećenja, navedene rezultate bi trebalo obazrivo tumačiti.

U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virusološkom supresijom pri primeni terapije prve linije, koja je sadržala lamivudin u dozi od 150 mg plus abakavir u dozi od 300 mg, oba primenjivana dva puta dnevno, i PI ili NNRTI, bilo je randomizovano da nastavi navedeni terapijski režim ili da pređe na primenu leka Kivexa plus PI ili NNRTI tokom 48 nedelja. Rezultati u 48. nedelji pokazuju da je grupa kojoj je primenjen lek Kivexa bila povezana sa sličnim virusološkim odgovorom (nije bila inferiorna) u poređenju sa grupom kojoj je primenjen lamivudin plus abakavir, na osnovu procenta ispitanika sa HIV-1 RNK < 50 kopija/mL (90%, odnosno 85%, 95% CI -2,7; 13,5).

Skor genotipske senzitivnosti (engl. genotypic sensitivity score, GSS) nije utvrđen od strane nosioca dozvole za primenu kombinovane terapije lamivudinom/abakavirom. Tabelarno je prikazan udeo prethodno lečenih pacijenata u studiji CAL30001 sa HIV-RNK < 50 kopija/mL u 48. nedelji prema skoru genotipske osetljivosti, pri optimizovanoj osnovnoj terapiji (engl. optimized background therapy, OBT). Takođe je procenjen uticaj glavnih mutacija, definisanih prema IAS-USA na lamivudin ili abakavir i mutacija udruženih sa multi-NRTI rezistencijom, prema broju početnih mutacija na odgovor. GSS je dobijen na osnovu Monogramskih izveštaja sa vrednostima od ‘1-4’ pripisanim osetljivom virusu, na osnovu broja lekova u terapijskom režimu i sa vrednošću ‘0’ pripisanom virusu sa smanjenom osetljivošću. Rezultati genotipske senzitivnosti nisu dobijeni za sve pacijente na početku studije. Slični udeli pacijenata u terapijskim grupama studije CAL30001, jednom dnevno i dva puta dnevno su primali abakavir i imali su GSS < 2 ili ≥ 2 i uspešnu supresiju do < 50 kopija/mL do 48. nedelje.

Udeo pacijenata u studiji CAL30001 sa < 50 kopija/mL u 48. nedelji prema skoru genotipske senzitivnosti pri OBT i broju početnih mutacija

Pokazano je da je fiksna kombinacija doza lamivudina/abakavira (FDC) bioekvivalentna odvojenoj primeni lamivudina i abakavira. Navedeno je pokazano jednom studijom bioekvivalentnosti, trostruko ukrštenog dizajna sa jednom dozom FDC (natašte) u odnosu na primenu 2 x 150 mg lamivudin tableta i 2 x 300 mg abakavir tableta (natašte), u odnosu na FDC primenjenu uz obrok sa velikim sadržajem masti, kod zdravih dobrovoljaca (n=30). Nije bilo značajne razlike u stanju gladovanja u obimu resorpcije za svaku komponentu, što je određeno na osnovu površine ispod krive (PIK) i maksimalne koncentracije (Cmax). Takođe nisu zapažena klinički značajna dejstva hrane između primene FDC u stanju gladovanja ili uz obrok.

Navedeni rezultati ukazuju da se FDC može primeniti sa hranom ili bez nje. Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira su opisana u daljem tekstu.

Resorpcija

Lamivudin i abakavir se nakon oralne primene brzo i dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog abakavira i lamivudina kod odraslih osoba iznosi oko 83%, odnosno 80-85%. Srednje vreme do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je oko 1,5 sat za abakavir i 1,0 sat lamivudin. Nakon primene pojedinačne doze abakavira od 600 mg, srednja vrednost (CV) Cmax iznosi 4,26 mikrograma/mL (28%) i srednja (CV) PIK∞ iznosi 11,95 mikrogram.h/mL (21%). Nakon višedozne oralne primene lamivudina 300 mg jednom dnevno u toku sedam dana, srednja vrednost (CV) Cmax u ravnotežnom stanju iznosi 2,04 mikrograma/mL (26%), a srednja vrednost (CV) PIK24 iznosi 8,87 mikrogram.h/mL (21%).

Distribucija

Ispitivanja intravenske primene lamivudina i abakavira su pokazala da je srednja vrednost prividnog volumena distribucije 1,3, odnosno 0,8 L/kg. Ispitivanja vezivanja za proteine plazme in vitro ukazuju da se abakavir, u terapijskim koncentracijama, vezuje malo do umereno (~ 49%) za proteine humane plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ispoljava ograničeno vezivanje za proteine plazme in vitro (< 36%). Navedeno ukazuje na malu verovatnoću za pojavu interakcija sa drugim lekovima mehanizmom kompeticije za vezivanje za proteine plazme.

Podaci pokazuju da lamivudin i abakavir prodiru u centralni nervni sistem (CNS) i dospevaju u cerebrospinalnu tečnost (CST). Ispitivanja abakavira pokazuju da je odnos PIK-a u CST i PIK-a u plazmi između 30 i 44%. Uočene vrednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od IC50 za abakavir od 0,08 mikrograma/mL ili 0,26 mikroM kada je abakavir primenjivan u dozi od 600 mg dva puta dnevno. Srednja vrednost odnosa koncentracija lamivudina u CST i serumu 2-4 sata nakon oralne primene bila je približno 12%. Stvarni opseg penetracije lamivudina u CNS i povezanost sa kliničkom efikasnošću nisu poznati.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, a približno 2% primenjene doze se izlučuje putem bubrega kao nepromenjeno jedinjenje. Primarni putevi metabolizma kod čoveka su preko alkoholne dehidrogenaze i glukuronidacije, uz stvaranje 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida na koje otpada oko 66% od primenjene doze. Navedeni metaboliti se izlučuju urinom.

Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se pretežno uklanja bubrežnom ekskrecijom nepromenjen. Verovatnoća za javljanje metaboličke interakcije lekova sa lamivudinom je mala zbog malog obima metabolizma u jetri (5-10%).

Eliminacija

Srednja vrednost poluvremena eliminacije abakavira je oko 1,5 sat. Nakon primene ponovljenih oralnih doza od 300 mg abakavira dva puta dnevno, nema značajne akumulacije abakavira. Eliminacija abakavira se odvija putem metabolizma u jetri, sa posledičnom, prvenstveno urinarnom ekskrecijom metabolita. Metaboliti i nepromenjeni abakavir čine otprilike 83% primenjene doze abakavira koja se uzlučuje urinom. Ostatak se eliminiše putem fecesa.

Uočeno poluvreme eliminacije lamivudina iznosi 18 do 19 sati. Srednja vrednost sistemskog klirensa lamivudina je približno 0,32 L/h/kg, prevashodno bubrežnim klirensom (> 70%), mehanizmom transporta

organskih katjona. Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Upotreba leka Kivexa se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 30 mL/min, jer nije moguće izvršiti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Intracelularna farmakokinetika

U studiji kod 20 HIV-inficiranih pacijenata kojima je primenjen abakavir u dozi od 300 mg dva puta dnevno, pri čemu je samo jedna doza od 300 mg uzeta pre 24-satnog perioda uzorkovanja, geometrijska srednja vrednost intracelularnog terminalnog poluvremena eliminacije karbovira-TP u stanju ravnoteže iznosila je 20,6 sati, u poređenju sa geometrijskom srednjom vrednošću poluvremena eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 sati. U unakrsnoj studiji kod 27 HIV-inficiranih pacijenata intacelularna izloženost karboviru-TP-u je bila veća pri terapijskom režimu primene 600 mg abakavira, jednom dnevno (PIK24,SS + 32%, Cmax24,SS + 99% i Ctrough + 18%) u poređenju sa terapijskim režimom primene 300 mg dva puta dnevno. Za pacijente kojima je primenjen lamivudin 300 mg jednom dnevno, intracelularno terminalno poluvreme eliminacije lamivudina-TP-a i poluvreme eliminacije lamivudina u plazmi bili su slični (16-19 sati i 18-19 sati). U okviru unakrsne studije kod 60 zdravih dobrovoljaca, intracelularni farmakokinetički parametri lamivudina-TP-a su bili slični (PIK24,SS i Cmax24,SS) ili manji (Ctrough – 24%) za terapijski režim primene lamivudina, 300 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijskim režimom primene lamivudina 150 mg dva puta dnevno. Uopšteno, navedeni podaci podržavaju primenu 300 mg lamivudina i 600 mg abakavira jednom dnevno u lečenju pacijenata inficiranih HIV-om. Dodatno, efikasnost i bezbednost primene navedene kombinacije jednom dnevno pokazana je u okviru osnovne kliničke studije (CNA30021 - videti Kliničko iskustvo).

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci su dobijeni zasebno za abakavir i lamivudin.

Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) kojima je primenjena pojedinačna doza od 600 mg; medijana (opseg) PIK-a je bila 24,1 (10,4 do 54,8) mikrogram.h/mL. Rezultati su pokazali da postoji srednja vrednost (90%CI) povećanja PIK-a abakavira 1,89 puta [1,32; 2,70] i povećanje vrednosti poluvremena eliminacije 1,58 [1,22; 2,04] puta. Nije moguće dati konačne preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, zbog značajne varijabilnosti izloženosti abakaviru.

Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da poremećaj funkcije jetre nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Lek Kivexa se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, na osnovu podataka dobijenih za abakavir.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički podaci su prikupljeni posebno za lamivudin i abakavir. Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromenjenom obliku izlučuje urinom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega je slična kao kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povećane kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa. Upotreba leka Kivexa se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 30mL/min jer nije moguće izvršiti neophodno prilagođavanje doze.

Stariji pacijenti

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata starijih od 65 godina.

Deca

Abakavir se brzo i dobro resorbuje kod dece iz farmaceutskih oblika za oralnu primenu. Pedijatrijske farmakokinetičke studije pokazale su da se doziranjem jednom dnevno postiže PIK24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno pri istoj ukupnoj dnevnoj dozi i za oralne rastvore i za tablete.

Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (oko 58 do 66%) bila je manja i varijabilnija kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina. Međutim, pedijatrijske farmakokinetičke studije u kojima su korišćene tablete kao farmaceutski oblik, pokazale su da se doziranjem jednom dnevno postiže PIK24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno za istu ukupnu dnevnu dozu.

Sa izuzetkom negativnog mikronukleusnog testa kod pacova in vivo, nema raspoloživih podataka o dejstvima kombinacije lamivudina i abakavira kod životinja.

Mutagenost i karcinogenost

U bakterijskim testovima, ni abakavir ni lamivudin nisu bili mutageni, ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibiraju ćelijsku DNK replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati mikronukleusnog testa kod pacova in vivo sa lamivudinom i abakavirom u kombinaciji bili su negativni.

Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo u dozama koje su davale 40-50 puta veće koncentracije u plazmi od kliničkih koncentracija u plazmi. Abakavir poseduje slab potencijal da, u velikim koncentracijama, prouzrokuje oštećenje hromozoma i in vitro i in vivo.

Karcinogeni potencijal kombinacije lamivudina i abakavira nije ispitivan. U dugotrajnim ispitivanjima karcinogenosti pri oralnoj primeni i kod pacova i miševa, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal. Studije karcinogenosti sa oralno primenjenim abakavirom kod miševa i pacova pokazale su povećanje incidence malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori su se javljali u prepucijalnoj žlezdi mužjaka i klitorisnoj žlezdi ženki obe vrste, a kod pacova u tireoidnoj žlezdi mužjaka i jetri, mokraćnoj bešici, limfnim žlezdama i potkožnom tkivu ženki.

Većina navedenih tumora se javljala pri primeni najveće doze abakavira od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak je predstavljao tumor prepucijalne žlezde koji se javio pri dozi od 110 mg/kg kod miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog dejstva kod miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od sistemske izloženosti kod ljudi tokom terapije. Dok klinički značaj navedenih otkrića nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalna klinička korist nadmašuje karcinogeni rizik za ljude.

Toksičnost ponovljenih doza

U toksikološkim ispitivanjima je pokazano da abakavir povećava težinu jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nije poznat. Klinička ispitivanja nisu pokazala hepatotoksičnost abakavira. Dodatno, kod ljudi nije zapažena autoindukcija metabolizma abakavira ili indukcija metabolizma drugih lekova koji se metabolišu u jetri.

Nakon primene abakavira tokom perioda od dve godine, zapažena je blaga degeneracija miokarda miševa i pacova. Sistemska izloženost je bila 7 do 24 puta veća od očekivane sistemske izloženosti kod ljudi. Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića.

Reproduktivna toksičnost

U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da lamivudin i abakavir prolaze kroz placentu.

Lamivudin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali su postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti embriona kod kunića, pri relativno maloj sistemskoj izloženosti, koja se mogla porediti sa izloženošću koja se postiže kod ljudi. Slično dejstvo nije zapaženo kod pacova, čak i pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti.

Abakavir je ispoljio toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su obuhvatali smanjenu telesnu masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje varijacija/malformacija skeleta, ranu intrauterinu smrt i mrtvorođenost. Nije moguće doneti zaključke o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene embrio-fetalne toksičnosti.

Ispitivanje plodnosti kod pacova je pokazalo da lamivudin i abakavir nemaju dejstva na plodnost mužjaka ili ženki.

Jezgro film tablete: Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna

Natrijum–skrobglikolat (tip A)

Film obloga tablete:

Opadry Orange YS-1-13065-A, sastava: Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Makrogol 400

Polisorbat 80

Sunset Yellow aluminium lake (E110)

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC/aluminijum/papir blister sa zaštitom za decu koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Kivexa se primenjuje u lečenju infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) kod odraslih osoba, adolescenata i dece telesne mase od najmanje 25 kg.

Lek Kivexa sadrži dve aktivne supstance koje se koriste u lečenju HIV infekcije: lamivudin i abakavir. Navedene aktivne supstance pripadaju grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkiptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI).

Lek Kivexa ne dovodi do potpunog izlečenja HIV infekcije; ovaj lek smanjuje količinu virusa u organizmu i održava je na malim vrednostima. Takođe ovaj lek povećava broj CD4 ćelija u Vašoj krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu belih krvnih zrnaca koja su važna jer pomažu u odbrani Vašeg organizma od infekcija.

Neće sve osobe odgovoriti na isti način na primenu terapije lekom Kivexa. Vaš lekar će pratiti efikasnost lečenja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lamivudin, abakavir (ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir kao pojedinačnu aktivnu supstancu ili u okviru fiksne kombinacije - (npr. lek Trizivir, Triumeq ili Ziagen) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Pažljivo pročitajte sve informacije o reakcijama preosetljivosti navedene u odeljku 4. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas. U tom slučaju nemojte uzimati lek Kivexa.

Upozorenja i mere opreza

Pojedini pacijenti koje upotrebljavaju lek Kivexa ili druge kombinovane terapije HIV infekcije se nalaze pod povećanim rizikom od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da imate u vidu dodatne rizike:

• ukoliko imate umereno ili teško oboljenje jetre;
• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju hepatitisom B, ne prekidajte sa primenom leka Kivexa bez saveta Vašeg lekara, jer može doći do ponovnog javljanja hepatitisa);
• ukoliko imate izrazito povećanje telesne mase (posebno ukoliko ste osoba ženskog pola);
• ukoliko imate probleme sa bubrezima.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas pre nego što uzmete lek Kivexa. Mogu Vam biti potrebni dodatni pregledi, uključujući analize krvi, dok primenjujete ovaj lek. Za više informacija vidite odeljak 4.

Reakcije preosetljivosti na abakavir

Čak i kod pacijenata koji nemaju HLA-B*5701 gen, može doći do razvoja reakcije preosetljivosti

(ozbiljne alergijske reakcije).

Pažljivo pročitajte sve informacije o reakcijama preosetljivosti navedene u odeljku 4 ovog Uputstva za lek.

Rizik od srčanog udara

Ne može se isključiti da primena abakavira može povećati rizik od nastanka srčanog udara.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate srčanih problema, ukoliko ste pušač ili imate drugo oboljenje koje može povećati rizik od pojave srčanog udara, kao što je povišeni krvni pritisak ili šećerna bolest. Ne prekidajte sa primenom leka Kivexa, osim ukoliko Vas Vaš lekar ne posavetuje da tako učinite.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje upotrebljavaju lekove za lečenje HIV infekcije dolazi do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Potrebno je da budete obavešteni o važnim znacima i simptomima, čiju pojavu je potrebno da pratite tokom upotrebe leka Kivexa.

Pročitajte informacije u delu „Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije za HIV” u odeljku 4 ovog Uputstva za lek.

Drugi lekovi i lek Kivexa

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove ili druge lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Zapamtite da treba da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko počnete sa primenom novog leka tokom primene leka Kivexa.

Sledeće lekove ne treba koristiti sa lekom Kivexa:

• emtricitabin, za lečenje HIV infekcije
• druge lekove koji sadrže lamivudin, koji se koriste u terapiji HIV infekcije ili infekcije hepatitisom B
• velike doze antibiotika trimetoprim/sulfametoksazol
• kladribin, koristi se za lečenje leukemije vlasastih ćelija

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste uzimali neki od navedenih lekova.

Pojedini lekovi stupaju u interakciju sa lekom Kivexa

Navedeno uključuje:

• fenitoin, za lečenje epilepsije.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate fenitoin. Može biti potrebno da lekar prati Vaše zdravstveno stanje tokom upotrebe leka Kivexa.

• metadon, koji se koristi u lečenju zavisnosti od heroina. Abakavir povećava brzinu kojom se metadon uklanja iz organizma. Ukoliko uzimate metadon, Vaše zdravstveno stanje će biti provereno u cilju otkrivanja simptoma obustave. Može biti potrebno da se promeni doza metadona koju primenjujete.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate metadon.

• lekove (obično u tečnom obliku), koji sadrže sorbitol ili druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol), kada se uzimaju redovno.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate nešto od navedenog.

• Riociguat, koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima (plućnim arterijama) koji vode krv od srca do pluća. Možda će biti potrebno da Vam lekar smanji dozu riociguata, s obzirom na to da abakavir može da poveća koncentraciju riociguata u krvi.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne preporučuje se primena leka Kivexa tokom trudnoće. Lek Kivexa i slični lekovi mogu uzrokovati pojavu neželjenih dejstava kod ploda.

Ukoliko ste uzimali lek Kivexa tokom trudnoće, Vaš lekar Vas može uputiti na redovne analize krvi i ostale dijagnostičke analize kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije majke su uzimale lekove iz grupe NRTI tokom trudnoće, korist za zaštitu od HIV infekcije prevazilazi rizik od neželjenih dejstava.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje kod žena koje žive sa HIV infekcijom, jer se HIV infekcija može preneti na dete putem majčinog mleka. Mala količina aktivnih supstanci iz leka Kivexa takođe može preći u majčino mleko.

Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju trebalo bi da razgovarate o tome sa Vašim lekarom što je pre moguće.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Kivexa može uzrokovati pojavu neželjenih dejstava koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Razgovarajte sa svojim lekarom o Vašoj sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama dok uzimate lek Kivexa.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Kivexa

Lek Kivexa sadrži azo boju Sunset Yellow aluminium lake (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Kivexa kod odraslih osoba, adolescenata i dece telesne mase 25 kg ili više je jedna tableta jednom dnevno.

Progutajte tablete cele, sa dovoljnom količinom vode. Lek Kivexa se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ostanite u redovnom kontaktu sa Vašim lekarom

Lek Kivexa pomaže u uspostavljanju kontrole nad Vašim zdravstvenim stanjem. Potrebno je da nastavite sa uzimanjem terapije svaki dan, u cilju sprečavanja pogoršanja Vaše bolesti. Moguće je da će i dalje dolaziti do razvoja drugih infekcija i oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa Vašim lekarom i ne prekidajte sa uzimanjem leka Kivexa bez odgovarajućeg saveta Vašeg lekara.

Ako ste uzeli više leka Kivexa nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više leka Kivexa nego što treba, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ili kontaktirajte najbližu službu hitne pomoći za dalji savet.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Kivexa

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Potom nastavite lečenje prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu leka.

Važno je da redovno uzimate lek Kivexa, jer neredovno uzimanje može povećati rizik od pojave reakcije preosetljivosti.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Kivexa

Ukoliko iz bilo kog razloga prekinete sa uzimanjem leka Kivexa – posebno ukoliko smatrate da imate neželjena dejstva ili zbog toga što imate druga oboljenja:

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što ponovo počnete da uzimate lek. Vaš lekar će proveriti da li su simptomi povezani sa reakcijom preosetljivosti. Ukoliko lekar smatra da mogu biti povezani, može Vam biti savetovano da nikada više ne uzimate lek Kivexa ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. lek Trizivir, Triumeq ili Ziagen). Važno je da se pridržavate ovog saveta.

Ukoliko Vas lekar posavetuje da možete početi sa ponovnom upotrebom leka Kivexa, možete biti zamoljeni da prvih nekoliko doza leka uzmete u okolnostima gde će Vam biti lako dostupna medicinska pomoć, u slučaju potrebe.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Tokom lečenja HIV infekcije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti masti i glukoze u krvi. Navedeno je delimično povezano sa poboljšanjem zdravstvenog stanja i načina života, a do povećanja vrednosti masti u krvi može doći i usled primene lekova za terapiju HIV infekcije. Vaš lekar će upućivanjem na analize krvi pratiti li je došlo do navedenih promena.

Prilikom lečenja HIV infekcije može biti teško odrediti da li je simptom neželjeno dejstvo primene leka Kivexa ili drugih lekova koje uzimate ili posledica same HIV infekcije. Zato je veoma važno da se obavestite lekara o svim promenama Vašeg zdravstvenog stanja.

Čak i kod pacijenata koji nisu nosioci gena HLA-B*5701, može doći do razvoja reakcije preosetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije), opisane u ovom Uputstvu za lek u odeljku „Reakcije preosetljivosti”.

Veoma je važno da pročitate i razumete informacije o ovoj ozbiljnoj reakciji.

Tokom primene kombinovane terapije HIV infekcije, pored neželjenih dejstava primene leka Kivexa navedenih u daljem tekstu, može doći i do razvoja drugih stanja.

Važno je da pročitate informacije koje slede u ovom odeljku, u delu „Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije za HIV”.

Veća je verovatnoća da će doći do razvoja reakcije preosetljivosti ukoliko ste nosilac HLA-B*5701 gena (ali je moguće da dođe do razvoja ove reakcije, čak i ukoliko niste nosilac navedenog gena). Postojanje navedenog gena treba da bude ispitano pre nego što Vam se propiše lek Kivexa. Ukoliko Vam je poznato da ste nosilac navedenog gena, obavestite Vašeg lekara, pre nego što počnete da uzimate lek Kivexa.

Kod približno 3 do 4 na svakih 100 pacijenata koji su lečeni abakavirom u toku kliničnih ispitivanja, koji nisu bili nosioci gena HLA-B*5701, došlo je do razvoja reakcije preosetljivosti.

Koji se simptomi javljaju?

Najčešći simptomi su:

• groznica (povišena telesna temperatura) i osip na koži.

Ostali česti simptomi su:

• mučnina, povraćanje, proliv, bol u abdomenu (stomaku), izraziti zamor.

Ostali simptomi uključuju:

bolove u zglobovima ili mišićima, oticanje vrata, nedostatak daha, bol u grlu, kašalj, povremene glavobolje, zapaljenje sluzokože oka (konjunktivitis), ulceracije u ustima, nizak krvni pritisak, peckanje ili utrnulost šaka ili stopala.

Kada dolazi do pojave navedenih reakcija?

Reakcije preosetljivosti mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom terapije lekom Kivexa, ali je verovatnije da će se javiti tokom prvih 6 nedelja terapije.

Odmah se obratite svom lekaru:

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Kivexa posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su: lamivudin i abakavir. Jedna film tableta sadrži 300 mg lamivudina i 600 mg abakavira (u obliku abakavir-sulfata).

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: magnezijum-stearat, celuloza, mikrokristalna, natrijum–skrobglikolat (tip A).

Film obloga tablete: Opadry Orange YS-1-13065-A, sastava: hipromeloza, titan-dioksid (E171), makrogol 400, polisorbat 80, Sunset Yellow aluminium lake (E110).

Kako izgleda lek Kivexa i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Narandžaste film tablete oblika kapsule, koje sa jedne strane imaju oznaku GS FC2.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC/aluminijum/papir blister sa zaštitom za decu koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

GLAXO WELLCOME S.A.

Avda. de Extremadura, 3, Poligono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02839-22-001 od 28.07.2023.