Kasario® 10mg film tableta

Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.

Da bi tadalafil bio efikasan neophodna je seksualna stimulacija. Lek Kasarionije namenjen za primenu kod žena.

Doziranje

Odrasli muškarci:

Uobičajeno, preporučuje se primena doze od 10 mg pre očekivane seksualne aktivnosti, nezavisno od unosa hrane.

Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil u dozi 10 mgne da odgovarajućedejstvomože se probati sa dozom od 20 mg. Lek Kasariose može uzeti najmanje 30 minuta pre seksualne aktivnosti.

Maksimalna učestalost doziranja jejednom dnevno.

Lek Kasario u dozi od 10 mg i 20 mg je namenjen za primenu pre očekivane seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna upotreba.

1 od 14

Kod pacijenata kod kojih se očekuje česta primena leka Kasario (tj. najmanje dva puta nedeljno), može se, kao pogodan, razmotriti režim primene najmanjih doza leka Kasario jednom dnevno zavisno od odlukepacijenta iprocene lekara.

Kod ovih pacijenata, preporučuje se doza od 5 mgjednom dnevno u približno isto vreme tokom dana. Doza semože smanjiti na 2,5 mgjednom dnevno, što zavisi od individualne podnošljivosti.

Pogodnost kontinuiranesvakodnevneprimeneleka treba periodično razmotriti.

Posebne populacije pacijenata

Stariji muškarci

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.

Muškarci sa oštećenjem funkcije bubrega

Dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena doza je 10 mg. Doziranje tadalafila jednom dnevno se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Muškarci sa oštećenjem funkcijejetre

Preporučena doza leka Kasario je 10 mg pre očekivane seksualne aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Klinički podaci o bezbednosti primene tadalafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni; ukoliko ordinirajući lekar namerava da propiše lek, kod ovih pacijenata mora se pažljivo proceniti individualni odnos koristi i rizika. Nema dostupnih podataka o primeni doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Režim primene leka tadalafil jednom dnevno nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; ukoliko ordinirajući lekar namerava da propiše tadalafil, treba pažljivo da proceni individualni odnos koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno(videti odeljke 4.4 i 5.2).

Muškarci sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji opravdani razlog za primenu leka Kasario kod pedijatrijske populacije u terapiji erektilne disfunkcije.

Način primene

Lek Kasario je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Kasarioje dostupan u dozamaod 5 mg, 10 mg i 20 mgu obliku film tableta.

Preosetljivost na aktivnu supstancuili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil povećava hipotenzivno dejstvo nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog dejstva nitrata i tadalafila na metabolički put azot oksida/cGMP. Zbog toga je kontraindikovana upotreba leka Kasario kod pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (videti odeljak 4.5).

Lek Kasarione smeju da koriste pacijenti sa srčanim oboljenjima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost.

Lekari bi trebalo da razmotre potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod pacijenata sa postojećom kardiovaskularnom bolešću.

2 od 14

Sledeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nisu bile uključene u kliničke studije pa je upotreba tadalafila kod njih kontraindikovana:

- pacijenti koji su u proteklih 90 dana doživeli infarkt miokarda,

- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom pektoris koja se javlja tokom seksualnog odnosa,

- pacijenti kod kojih je u prethodnih 6 meseci ustanovljena srčana insuficijencija klase 2 prema NYHA (engl. New YorkHeartAssociation) klasifikaciji ili izraženija srčana insuficijencija,

- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (< 90/50 mm Hg) ili nekontrolisanom hipertenzijom,

- pacijenti koji su imali moždani udar u prethodnih 6 meseci.

Lek Kasario je kontraindikovan kod pacijenata koji su izgubili vid na jednom oku usled nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (engl. Non-Arteritic anterior ischaemic optic neuropathy- NAION), nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnim izlaganjem PDE5 inhibitorima (videti odeljak 4.4).

Kontraindikovana je istovremena primena inhibitora PDE5, uključujući tadalafil, sa stimulatorima guanilat ciklaze kao što je riociguat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).

Pre početka terapije lekom Kasario

Pre nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je uzeti anamnezu i pregledati pacijenta

kako bi se dijagnostikovala erektilna disfunkcija i njeni mogući uzroci.

Pre nego što se započne terapija erektilne disfunkcije lekar bi trebalo da proceni kardiovaskularni status pacijenata zbog postojanja određenog kardiovskularnog rizika koji je povezan sa seksualnom aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što dovodi do blagog i prolaznog sniženja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1) i tako potencira hipotenzivni efekat nitrata (videti odeljak 4.3).

Procena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon odgovarajućeg medicinskog pregleda. Nije poznato da li je tadalafil delotvoran kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj intervenciji karlice ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu očuvaninervi.

Kardiovaskularni sistem

Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima, palpitacije i tahikardije su prijavljivani kako postmarketinški, tako i/ili u kliničkim ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji već je imala kardiovaskularne faktore rizika. Ipak, nije moguće sa sigurnošću utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani sa ovim faktorima rizika, sa primenom tadalafila, sa seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.

Kod pacijenata koji istovremeno primenjuju alfa1-blokatore i lek Kasario može doći do pojave simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5). Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena tadalafila i doksazosina.

Vid

Primećeno je da su poremećaji vida, uključujući centralnu seroznu horioretinopatiju (engl. Central Serous Chorioretinopathy, CSCR) i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (engl. Non-Arteritic anterior ischaemic optic neurophaty- NAION), povezani sa uzimanjem tadalafila i drugih PDE5 inhibitora. Većina slučajeva CSCR se povlačila spontano nakon prestanka primene tadalafila. Vezano za NAION, analiza podataka opservacionih studija ukazuje na povećan rizik od

3 od 14

nastanka akutneNAION kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom nakon upotrebe tadalafila ili drugih PDE5 inhibitora. S obzirom da ovo može biti značajno za sve pacijente koji uzimaju tadalafil, pacijente treba savetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida, poremećaja oštrine vida i/ili vizuelne distorzije prestanu sa upotrebom leka Kasario i odmah se obrate lekaru (videti odeljak 4.3).

Oslabljen sluh ili iznenadni gubitak sluha

Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su godine starosti, dijabetes, hipertenzija i prethodni gubitak sluha u anamnezi), treba savetovati pacijente da prestanu sa uzimanjem tadalafila i da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.

Oštećenje funkcije jetre

Postoje ograničeni klinički podaci o bezbednosti primene pojedinačne doze leka tadalafil kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C). Ukoliko je lek Kasario propisan, lekar koji ga propisuje treba pažljivo da proceni individualni odnos koristi i rizika.

Prijapizam i anatomske deformacije penisa

Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba uputiti da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne leči, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.

Lek Kasario treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog tela ili Pejronijeva bolest), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih predisponiraju na prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipli mijelom ili leukemija).

Primena sa CYP3A4 inhibitorima

Treba biti oprezan pri propisivanju leka Kasario pacijentima koji koriste snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol i eritromicin), jer je kod primene kombinacije ovih lekova primećena povećana izloženost tadalafilu (PIK) (videti odeljak 4.5).

Lek Kasarioi drugi lekovi za terapiju erektilne disfunkcije

Bezbednost i efikasnost istovremene primene tadalafila i drugih PDE5 inhibitora ili drugih lekova za terapiju erektilne disfunkcije nisu ispitivane. Pacijenta treba upozoriti da ne uzima lek Kasariou takvim kombinacijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Kasario sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Kasario sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom u dozi od 10 i/ili 20 mg, kao što je opisano u nastavku. U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil uziman samo u dozi od 10 mg, ne mogu se u potpunosti isključiti klinički značajne interakcije pri većim dozama.

Efekti drugih lekova na tadalafil

Inhibitori citohroma P450

Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno), povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu

4 od 14

(primenjenom u dozi od 10 mg) dva puta i Cmax za 15% u odnosu na PIK i Cmax vrednosti samostalno primenjenog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primenjenom u dozi od 20 mg) četiri puta i Cmax za 22%. Ritonavir, inhibitor proteaza (u dozi od 200 mg primenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primenjenom u dozi od 20 mg) dva puta bez promena vrednosti Cmax. Iako specifične interakcije nisu proučavane, treba pažljivo propisivati druge inhibitore proteaza, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, kao što su eritromicin, klaritromicin, itrakonazol i sok od grejpfruta pošto se od njih očekuje da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (videti odeljak 4.4). To može dovesti do povećanja incidence neželjenih dejstava navedenih u odeljku 4.8.

Transportni mehanizmi

Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u raspoloživosti tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih interakcija sa lekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.

Induktori citohroma P450

Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK vrednost tadalafila za 88% u odnosu na samostalno primenjen tadalafil (primenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati da će ovako smanjena izloženost leku za posledicu imati manju efikasnost tadalafila; mada nije poznato u kojoj meri je njegova efikasnost umanjena. Na smanjenje koncentracije tadalafila u plazmi mogu da utiču i drugi induktori CYP3A4, kao što su fenobarbital, fenitoin i karbamazepin.

Uticajtadalafila na druge lekove

Nitrati

U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg) pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana upotreba leka Kasario kod pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (videti odeljak 4.3). Na osnovu rezultata kliničke studije koja je sprovedena na 150 ispitanika koji su uzimali dozu od 20 mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina sublingvalno u različito vreme, ova interakcija je trajala duže od 24 sata i nije više bila merljiva nakon 48 sati od poslednje doze tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata kojima je propisan lek Kasario (u dozi 2,5-20 mg), a kod kojih se upotreba nitrata smatra medicinskom neophodnošću u životno ugrožavajućim situacijama, treba da prođe najmanje 48 sati nakon poslednje doze leka Kasario pre nego što se primena nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba primeniti pod strogim medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih parametara.

Antihipertenzivni lekovi (uključujući i blokatore kalcijumovih kanala)

Istovremena primena doksazosina (4 mg i 8 mg dnevno) i tadalafila (5 mg jednom dnevno i 20 mg kao pojedinačna doza), značajno pojačava efikasnost ovog alfa1-blokatora na smanjenje krvnog pritiska. Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti simptomatski, uključujući sinkopu. Zbog toga se ova kombinacija ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

U studijama interakcija sprovedenim kod ograničenog broja zdravih dobrovoljaca, ovi efekti nisu primećeni sa alfuzosinom ili tamsulozinom. Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primenjuje kod pacijenata koji uzimaju bilo koji alfa-blokator, a posebno kod starijih osoba. Terapiju treba započeti minimalnom dozom i zatim je postepeno povećavati.

U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila da poveća hipotenzivni efekat antihipertenzivnih lekova. Ispitivane su najveće klase antihipertenzivnih lekova, uključujući blokatore kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora (metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore angiotenzina II (različiti tipovi i doze, samostalno ili u kombinaciji sa tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta blokatorima, i/ili alfa-blokatorima). Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od 20 mg) nije imao klinički značajnih

5 od 14

interakcija ni sa jednom od ovih klasa lekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji tadalafil (primenjen u dozi od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase antihipertenzivnih lekova. Kod ispitanika koji uzimaju više antihipertenzivnih lekova, pokazano je da su promene krvnog pritiska pri kontinuiranom ambulantnom merenju povezane sa stepenom kontrole krvnog pritiska. U vezi sa ovim, kod ispitanika sa dobro kontrolisanim krvnim pritiskom smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih ispitanika. Kod ispitanika sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod većine ispitanika. Kod ispitanika koji istovremeno primenjujuantihipertenzivnu terapiju, doza od 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja krvnog pritiska, koje je (osim u slučaju alfa-blokatora, videti u prethodno navedenom) uopšteno gledano, manje i verovatno nije klinički značajano. Analiza podataka treće faze kliničkih ispitivanja je pokazala da nema razlike u ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju tadalafil sa i bez antihipertenzivnih lekova. Ipak, pacijentima bi trebalo dati odgovarajući klinički savet u vezi sa mogućim smanjenjem krvnog pritiska kada su na terapiji antihipertenzivnim lekovima.

Riociguat

Pretkliničke studije su pokazale aditivni učinak na smanjenje sistemskog krvnog pritiska kada su se inhibitori PDE5 primenjivali u kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima se pokazalo da riociguat povećava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza o povoljnom kliničkom dejstvu ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istovremena primena riociguata sa inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Inhibitori 5-alfa reduktaze

U kliničkoj studiji koja je poredila tadalafil u dozi od 5 mg primenjen zajedno sa finasteridom u dozi od 5 mg u odnosu na placebo i finasterid u dozi od 5 mg u ublažavanju simptoma benigne hiperplazije prostate, nisu otkrivene nove neželjene reakcije. Međutim, pošto nisu sprovedene zvanične studije koje bi ispitale interakcije lek-lek između tadalafila i inhibitora 5-alfa reduktaze, potreban je oprez kada se tadalafil uzima sa ovom grupom lekova.

CYP1A2 supstrati (npr. teofilin)

Kada se tadalafil u dozi od 10 mg uzima sa teofilinom (neselektivni fosfodiesterazni inhibitor) u kliničkoj farmakološkoj studiji nije bilo farmakokinetičkih interakcija. Jedino farmakodinamskodejstvo je bilo malo povećanje srčane frekvencije (za 3,5 otkucaja u minuti). Iako je ovodejstvomaloi nije bilo od kliničkog značaja u ovoj studiji, treba ga uzeti u obzir kada se ovi lekovi primenjujuistovremeno.

Etinil-estradiol i terbutalin

Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti etinilestradiola; slično povećanje se može očekivati i kod oralne primene terbutalina, iako kliničke posledice ovoga nisu sa sigurnošću utvrđene.

Alkohol

Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosečna maksimalna koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (u dozi od 10 mg ili 20 mg). Uz to, nisu primećene promene koncentracije tadalafila 3 sata nakon istovremene primene sa alkoholom. Alkohol je primenjen tako da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primenjen u dozi od 20 mg) nije povećano prosečno smanjenje krvnog pritiska prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 mL 40% alkohola (votke) kod muškarca telesne mase od 80 kg), ali kod nekih ispitanika je primećena vrtoglavica prilikom ustajanja (ortostatska hipotenzija). Kada je tadalafil primenjen sa manjim dozama alkohola (0,6 g/kg), hipotenzija nije primećena, a vrtoglavica se javljala sa sličnom učestalošću kao kada je primenjen alkohol samostalno. Dejstvo alkohola na kognitivne funkcije nije bilo povećanotadalafilom (primenjenim u dozi od 10 mg).

Lekovi koji se metabolišu preko citohroma P450

6 od 14

Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili indukcije klirensa lekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi. Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje izoformeCYP450, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.

CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)

Tadalafil (primenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajano dejstvo na izloženost (PIK) S-varfarina ili R-varfarina (supstrat CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promenu protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.

Acetilsalicilna kiselina

Tadalafil (primenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja izazvanoprimenom acetilsalicilne kiseline.

Antidijabetici

Studije specifičnih interakcija sa oralnim antidijabeticima nisu sprovedene.

Lek Kasarionije indikovan za primenu kod žena.

Trudnoća

Podaci o primeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni. Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti potrebno je izbegavati upotrebu leka Kasariotokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci pokazuju da se tadalafil izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče ne može se isključiti. Lek Kasario se ne sme upotrebljavati tokom perioda dojenja.

Plodnost

U ispitivanjima sprovedenim na psima su primećeni efekti koji mogu ukazivati na poremećaj plodnosti. Dve kliničke studije koje su usledile nakon toga ukazuju da ovaj efekat nije izvestan kod ljudi, iako je kod nekih muškaraca uočeno smanjenje koncentracije spermatozoida (videti odeljke 5.1 i 5.3).

Lek Kasario ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u grupi koja je uzimala placebo i grupi koja je primenjivala tadalafil bila slična u kliničkim ispitivanjima, pacijenti moraju biti svesni toga kako reaguju na lek Kasariopre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata koji su koristili tadalafil u terapiji erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i mijalgija, kod kojih se incidenca povećavala sa povećanjem doze tadalafila. Prijavljene neželjene reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano, blage ili umerene. Većina prijavljenih slučajeva glavobolje prilikom svakodnevne primene tadalafila jednom dnevno se javljala u prvih 10 do 30 dana od početka terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

7 od 14

U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 8022 pacijenta koji su primenjivali tadalafil i 4422 pacijenta koji su uzimali placebo) pri doziranju po potrebi i jednom dnevno u terapiji erektilne disfunkcije i doziranju jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate.

Klasifikacija učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovudostupnih podataka).

Veoma Često Povremeno Retko Nepoznato često

Poremećaji imunskog sistema

reakcije angioedem2 preosetljivosti

Poremećaji nervnog sistema glavobolja

Poremećaji oka

vrtoglavica

zamućen vid, senzacije opisane kao bol u oku

moždani udar1 (uključujući hemoragijske događaje); sinkopa; tranzitorni ishemijski napadi1; migrena2; konvulzije2; prolaznaamnezija

poremećaji vidnog polja, otok očnih kapaka, hiperemija konjunktive, nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija (NAION)2,

retinalna vaskularna okluzija2

centralna serozna horioretinopatija

Poremećaji uha i labirinta

tinitus

iznenadni gubitak sluha

Kardiološki poremećaji1

tahikardija, palpitacije

infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris2, ventrikularne aritmije2

Vaskularni poremećaji

crvenilo praćeno hipotenzija3, naletima vrućine hipertenzija

8 od 14

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

nazalna kongestija

dispneja, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

dispepsija bol u abdomenu, povraćanje, mučnina, gastroezofagealni refluks

Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip

urtikarija, Stevens-Johnson-ov sindrom2, eksfolijativni dermatitis2, hiperhidroza (znojenje)

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva bol u leđima,

mijalgija, bol u ekstremitetima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema hematurija

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki produžena erekcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene bol u grudima1, periferni edem, zamor

prijapizam, hemoragija penisa, hematospermija

facijalni edem2, iznenadna smrt usled prestanka rada srca1,

2

(1) Kod većine pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi neželjeni događaji već su postojali kardiovaskularni faktori rizika (videti odeljak 4.4).

(2) Neželjene reakcije prijavljene na osnovu postmarketinškog praćenja, koje nisu primećene u placebokontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

(3) Češće prijavljivana kada je tadalafil primenjen kod pacijenata koji već uzimaju antihipertenzivnuterapiju.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Nešto veća incidenca poremećaja EKG-a, pre svega sinusne bradikardije, prijavljena je kod pacijenata koji su primenjivali tadalafil jednom dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije bila povezana sa neželjenim reakcijama.

Ostale specijalne populacije

9 od 14

Podaci o primeni tadalafila kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primenjivali tadalafil u kliničkim studijama, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili u terapiji benigne hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim ispitivanjima primenetadalafila pri primeni po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije, prijavljena je dijareja češće kod pacijenata starijih od 65 godina. U kliničkim studijama primena tadalafila u dozi od 5 mg primenjenog jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate, prijavljene su vrtoglavica i dijareja češće kod pacijenata starijih od 75 godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pojedinačna doza do 500 mg je primenjena kod zdravih ispitanika, a kod pacijenata su primenjivane višestruke dnevne doze do 100 mg. Neželjene reakcije su bile slične onima koje su primećene pri manjim dozama. U slučaju predoziranja treba po potrebi primeniti standardne suportivne mere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila.

Farmakoterapijska grupa: urološki lekovi, lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije ATC šifra: G04BE08

Mehanizam dejstva

Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP)-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azot oksida, inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u kavernoznom telu (engl. corpus cavernosum). Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i povećanog dotoka krvi u tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema terapijskog dejstva ukoliko nema seksualne stimulacije.

Farmakodinamski efekti

Ispitivanja u in vitro uslovima su pokazala da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus cavernosum-a, vaskularnim i visceralnim glatko mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima, trombocitima, bubregu, plućima, i malom mozgu. Efekat tadalafila je veći na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil više od 10000 puta snažnije deluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil više od 10000 puta snažnije deluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim sudovima. Ova selektivnost zaPDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to, tadalafil 700 puta

10 od 14

snažnije deluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe deluje više od 10000 puta snažnije na PDE5 nego na klasu enzima PDE7do PDE10.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenta u kućnim uslovima kako bi se definisao period odgovora na tadalafil. Tadalafil je pokazao statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije i sposobnosti da se ostvari uspešan seksualni odnos i do 36 sati nakon uzimanja leka, kao i sposobnosti pacijenta da postigne i održi erekciju za uspešan seksualni odnos već nakon 16 minuta od primene doze u poređenju sa placebom.

Kada se primeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do značajnih promena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju u poređenju sa placebom (srednja vrednost maksimalnog smanjenja od 1,6 mm Hg odnosno 0,8 mm Hg, datim redosledom), u sistolnom i dijastolnom krvnom pritisku u stojećem položaju (srednja vrednost maksimalnog smanjenja od 0,2 mm Hg odnosno 4,6 mm Hg, datim redosledom) i ne dovodi do značajnih promena u srčanoj frekvenci.

U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primećena smanjena sposobnost razlikovanja boja (plava/zelena) koristeći Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa malim afinitetom tadalafila za PDE6 u poređenju sa PDE5. Tokom svih kliničkih studija izveštaji o promenama sposobnosti razlikovanja boja su bili retki (< 0,1%).

Tri studije su sprovedene kod muškaraca kako bi se ispitao potencijalni efekat leka tadalafil u dozi od 10 mg na spermatogenezu (jedna šestomesečna studija) i leka tadalafil u dozi od 20 mg (jedna šestomesečna i jedna devetomesečna studija) koji je primenjivan svakodnevno. U dve od ove tri studije je praćeno smanjenje broja i koncentracije spermatozoida uvezi sa lečenjem tadalafilom koje nije bilo klinički značajno. Ovi efekti nisu bili povezani sa promenom drugih parametara kao što je pokretljivost, morfologija i koncentracija folikulostimulirajućeg hormona.

Primena tadalafila u dozama od 2 do 100 mg je bila ispitivana u 16 kliničkih studija u kojima je učestvovalo 3250 pacijenata, uključujući pacijente sa erektilnom disfunkcijom različitog stepena težine (blage, srednje, teške) etiologije, različitog životnog doba (opseg od 21 do 86 godina) i različitog etničkog porekla. Većina pacijenata je prijavila erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje jedne godine. U primarnim studijama efikasnosti opšte populacije, 81% pacijenata je prijavilo da je primena tadalafila poboljšala erektilnu funkkciju u poređenju sa 35% pacijenata koji su uzimali placebo. Takođe, pacijenti svih stepena težine erektilne disfunkcije su prijavili poboljšanje erektilne funkcije nakon uzimanja tadalafila (kod blagog poremećaja 86% u poređenju sa placebom kod kojih je do poboljšanja došlo kod 45% pacijenata, kod umerenog 83% u poređenju sa placebom kod kojih je do poboljšanja došlo kod 42% pacijenata i kod teškog 72% u poređenju sa placebom kod kojih je do poboljšanja došlo kod 19% pacijenata). U primarnim studijama efikasnosti, 75% pokušaja seksualnog odnosa su bili uspešni kod pacijenata lečenih tadalafilom u poređenju sa 32 % kod placebo grupe.

U studiji koja je trajala 12 nedelja i koja je izvedena kod 186 pacijenata (142 pacijenata su primenjivali tadalafil, a 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usled povrede kičmene moždine, tadalafil je značajno poboljšao erektilnu funkciju što je dovelo do povećanja udela srednjeg broja uspešnih pokušaja od 48% kodpacijenata lečenih tadalafilom u dozi od 10 mg ili 20 mg(fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17%ispitanika iz placebo grupe.

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je studija kod pedijatrijskih pacijenata sa Dušenovom mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) u kojoj nisu zabeleženi dokazi o efikasnosti primene tadalafila. Randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa tadalafilom sprovedena je kod 331 dečaka, uzrasta 7 do 14 godina sa DMD i na istovremenoj terapiji kortikosteroidima. Studija je bila dvostruko-slepa i trajala je 48 nedelja tokom kojih su pacijenti randomizovani na grupe koje su primenjivale dnevno 0,3 mg/kg tadalafila, 0,6 mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil nije pokazao efikasnost u usporavanju opadanja ambulacije,

11 od 14

prilikom merenja pređene distance nakon 6 minuta hoda (engl. 6 minute walk distance -6MWD): srednja vrednost promene najmanjeg kvadrata (engl. least squares - LS) u 48. nedelji testa 6MWD bila je -51,0 metara u placebo grupi, u poređenju sa -64,7metara kod grupe ispitanika koji su uzimali 0,3 mg/kg tadalafila (p=0,307), i -59,1metara u grupi ispitanika koji su uzimali 0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo dokaza o efikasnosti ni u sekundarnim analizama ove studije. Sveobuhvatni rezultati bezbednosti iz ove studije su bili generalno dosledni već poznatom bezbednosnom profilu tadalafila i očekivanim neželjenim reakcijama u pedijatrijskoj DMD populaciji na terapiji kortikosteroidima.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata studija u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji erektilne disfunkcije. Za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Tadalafil se brzo resorbuje nakon oralne primene i zabeležene prosečne maksimalne koncentracije u plazmi Cmax se postižu za 2 sata (medijana vremena) nakon primene. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne upotrebe nije utvrđena.

Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavisi od unosa hrane, zbog čega se tadalafil može uzeti nezavisno od unosa hrane. Vreme doziranja (ujutro ili uveče) nije imalo klinički značajan efekat na brzinu i stepen resorpcije.

Distribucija

Prosečni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94% tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Vezivanje za proteine plazme nije smanjenokod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Manje od 0,0005% primenjene doze se pojavljuje u semenoj tečnosti kod zdravih ispitanika.

Biotransformacija

Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohroma P450 izoformom (CYP) 3A4. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid. Ovaj metabolit je najmanje 13000 puta manje potentan od tadalafila za PDE5. Zbog toga se ne očekuje da će u ustanovljenim koncentracijama biti klinički aktivan.

Eliminacija

Prosečni klirens tadalafila nakon oralne primene je 2,5 L/sati prosečno poluvreme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika. Tadalafil se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, uglavnom putem fecesa (približno61% doze) i u manjoj meri urinom (približno 36% doze).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost leku (PIK) raste proporcionalno dozi. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže nakon 5 dana doziranja jednom dnevno. Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa erektilnom disfunkcijom su sličnifarmakokinetičkim parametrima ispitanika bez erektilne disfunkcije.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Zdravi stariji pacijenti (65 godina i stariji) su imali manji klirens tadalafila nakon oralne primene, što je dovelo do povećanja sistemske izloženosti leku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike uzrasta od 19 do 45 godina. Uticaj životne dobi pacijenta nije klinički značajan i ne zahteva prilagođavanje doze.

Insuficijencija bubrega

12 od 14

U kliničkim farmakološkim studijama gde je primenjivana pojedinačna doza tadalafila (5-20 mg), sistemska izloženost tadalafilu (PIK) je bila približno dva puta veća kod ispitanika sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min) ili umerenim (klirens kreatinina 31-50 mL/min) oštećenjem funkcijebubrega, kao i kod ispitanika sa terminalnim bubrežnim oboljenjem na hemodijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, vrednost Cmax je bila 41% veća nego vrednost kod zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila.

Insuficijencija jetre

Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pughklase A i B) je uporediva sa izloženošću kod zdravih ispitanika kada se primeni doza od 10 mg. Klinički podaci o bezbednosti primene leka tadalafil kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni. Ukoliko namerava da propiše dnevni režim doziranja tadalafila, ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni individualni odnos koristi i rizika po pacijenta. Nema dostupnih podataka o primeni doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa dijabetesom

Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je bila približno 19% manja od vrednosti PIK-a kod zdravih ispitanika. Ova razlika u izloženosti ne zahteva prilagođavanje doze.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebnerizikenakon primene leka kod ljudi.

Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti kod pacova ili miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dan tadalafila. U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, doza pri kojoj nisu uočeni efekti bila je 30 mg/kg/dan. Kod gravidnih ženki pacova PIK vrednost za preračunatu slobodnu frakciju leka pri ovoj dozi je bila približno 18 puta veća od PIK vrednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.

Nije došlo do smanjenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Kod pasa, koji su tokom 6 do 12 meseci svakodnevno primali tadalafil u dozama od 25 mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u rasponu od 3,7- 18,6] nego kod ljudi kod kojih je primenjena pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije semenog tubularnog epitela što je dovelo do smanjenja spermatogeneze kod nekih pasa. Videti i odeljak 5.1.

Jezgrofilm tablete: Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Krospovidon (Kollidon CL-SF); Natrijum-laurilsulfat;

Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Laktoza, monohidrat; Hipromeloza (2910);

13 od 14

Titan-dioksid (E171); Triacetin;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanjeje PVC/PCTFE/PVC-Al blister sa 2 ili 4film tablete. Spoljašnjepakovanjeje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi1 blister (ukupno2 film tablete) ili 1 blister (ukupno4 film tablete) i Uputstvoza lek.

Kasario, 20 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjeje PVC/PCTFE/PVC-Al blister sa 2 ili 4film tablete.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 2 film tablete), 1 blister (ukupno 4 film tablete) ili 2 blistera (ukupno 8 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.