Juluca® 50mg+25mg film tableta

Lek Juluca je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba kod kojih je stabilnom antiretrovirusnom terapijom postignuta virusna supresija (HIV-1 RNK <50 kopija/mL) u trajanju od najmanje šest meseci, i koje u istoriji bolesti nemanju virusološki neuspeh kao ni poznatu ili suspektnu rezistenciju na neki od lekova iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze ili inhibitora integraze (videti odeljak 5.1).

Lek Juluca mora da bude propisan od strane lekara sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Preporučena doza leka Juluca je jedna tableta jednom dnevno. Lek Juluca se mora uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).

Dolutegravir i rilpivirin su dostupni kao zasebni lekovi u slučajevima kada je indikovan prekid ili prilagođavanje doze jedne od aktivnih supstanci leka (videti odeljak 4.5). U ovim slučajevima lekar treba pročita Sažetak karakteristika leka za navedene lekove.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti primenu doze leka Juluca, pacijent treba da uzme lek Juluca sa obrokom što je pre moguće, ukoliko sledeća doza nije planirana u narednih 12 sati. Ukoliko je sledeća doza planirana u narednih 12 sati, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukoliko pacijent povraća unutar 4 sata od uzimanja leka Juluca, dodatna tableta leka Juluca treba da bude uzeta uz obrok. Ukoliko pacijent povraća nakon više od 4 sata od uzimanja leka Juluca, nije potrebno da pacijent uzme dodatnu dozu leka Juluca do sledeće regularno planirane doze.

Starije osobe

Dostupni podaci o primeni leka Juluca kod pacijenata uzrasta 65 godina i starijih su ograničeni. Nema dokaza da primena leka kod starijih pacijenata zahteva različito doziranje u odnosu na mlađe odrasle pacijente (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijanata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, kombinaciju leka Juluca sa snažnim inhibitorom CYP3A treba primeniti samo ako korist primene prevazilazi potencijalni rizik. Nema dostupnih podataka o osobama koje su na dijalizi, iako razlike u farmakokinetici nisu očekivane u ovoj populaciji (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (Child- Pugh skor A ili B). Lek Juluca je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor C); pa se ne preporučuje primena leka Juluca kod navedenih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Juluca kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Juluca u trudnoći još uvek nije ustanovljena. Dostupni su ograničeni podaci o primeni dolutegravira tokom trudnoće. Niže izloženosti dolutegraviru i rilpivirinu su primećene tokom trudnoće. Ne mogu se definisati preporuke za prilagođavanje doze leka Juluca. Stoga se ne preporučuje primena leka Juluca tokom trudnoće (videti odeljke 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2).

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Juluca se mora primeniti oralnim putem, jednom dnevno uz obrok (videti odeljak 5.2). Preporučuje se da se film tableta proguta cela sa vodom, da se ne žvaće niti lomi.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa sledećim lekovima:

• dofetilid;
• karbamazepin, okskarbamazepin, fenobarbital, fenitoin;
• rifampicin, rifapentin;
• inhibitori protonske pumpe, kao što je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• sistemski deksametazon, izuzev primene u pojedinačnoj dozi;
• kantarion (Hypericum perforatum).

Prenošenje HIV infekcije

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti su prijavljene za dolutegravir, sa karakteristikama osipa, sastavnim simptomima, i ponekad, poremećajem funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah prekinuti uzimanje leka Juluca u slučaju pojave znakova i simptoma razvoja reakcija preosetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na težak osip ili osip udružen sa povećanim enzimima jetre, povišenom temperaturom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom, facijalnim edemom, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin. Odlaganje prekida lečenja lekom Juluca nakon početka preosetljivosti može rezultovati alergijskom reakcijom opasnom po život.

Kardiovaskularni efekti

U dozama većim od terapijskih (75 i 300 mg jednom dnevno), rilpivirin je bio udružen sa produžetkom QTc intervala elektrokardiograma (EKG) (videti odeljke 4.5 i 5.1). Rilpivirin u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno nije povezan sa klinički značajnim efektom na QTc. Lek Juluca je potrebno koristiti sa oprezom u slučaju istovremene primene sa lekovima sa poznatim rizikom za pojavu torsade de pointes.

Oportunističke infekcije

Potrebno je posavetovati pacijente da lek Juluca ne leči HIV infekciju i da oni i dalje mogu razviti oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga bi pacijenti trebalo da ostanu pod strogim praćenjem lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.

Osteonekroza

Iako se smatra da etiologija ima više faktora (uključujući primenu kortikosteroida, bifosfonata, upootrebu alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Potrebno je posavetovati pacijente da potraže medicinski savet ukoliko osete udružene tupe bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće prilikom kretanja.

Pacijenti sa hepatitisom B ili C

Nisu dostupni klinički podaci kod pacijenata istovremeno inficiranih hepatitis B infekcijom. Lekari treba da slede važeće vodiče za lečenje u kontroli HIV infekcije kod pacijenata istovremeno inficiranih sa virusom

hepatitisa B. Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima istovremeno inficiranim hepatitis C infekcijom. Primećena je viša incidenca povećanih vrednosti rezultata ispitivanja funkcije jetre (stepen 1) kod pacijenata na terapiji dolutegravirom i rilpivirinom, koji su istovremeno inficirani hepatitisom C u poređenju sa onima koji to nisu. Praćenje funkcije jetre se preporučuje kod pacijenata istovremeno inficiranih sa hepatitisom B i/ili C.

Interakcije sa drugim lekovima

Lek Juluca ne treba primenjivati sa drugim antiretrovirusnim lekovima za terapiju HIV infekcije (videti odeljak 4.5).

Lek Juluca ne treba istovremeno primenjivati sa antagonistima H2 receptora. Preporučuje se primena navedenih lekova 12 sati pre ili 4 sata posle primene leka Juluca (videti odeljak 4.5).

Lek Juluca ne treba istovremeno primenjivati sa antacidima. Preporučuje se primena navedenih lekova 6 sati pre ili 4 sata posle primene leka Juluca (videti odeljak 4.5).

Kalcijum ili suplementi gvožđa, ili multivitamini treba da se uzimaju istovremeno sa lekom Juluca, uz obrok. Ukoliko kalcijum il suplementi gvožđa, ili multivitamini ne mogu biti uzeti u isto vreme kao lek Juluca, preporučuje se uzimanje navedenih suplemenata 6 sati pre ili 4 sata posle uzimanja leka Juluca (videti odeljak 4.5).

Dolutegravir povećava koncentracije metformina. Trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze metformina prilikom otpočinjanja i prestanka istovremene primene leka Juluca sa metforminom, kako bi se održala kontrola glikemije (videti odeljak 4.5). Metformin se eliminiše putem bubrega i stoga je značajno pratiti funkciju bubrega prilikom istovremene primene sa lekom Juluca. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne acidoze pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (stadijum 3a klirensa kreatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) i preporučuju se mere opreza. Potrebno je dobro razmotriti smanjenje doze metformina.

Lek Juluca ne treba uzimati sa ostalim lekovima koji sadrže dolutegravir ili rilpivirin, izuzev u slučajevima istovremene primene sa rifabutinom (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Juluca u trudnoći još uvek nije ustanovljena. Dostupni su ograničeni podaci o primeni dolutegravira tokom trudnoće. Primećene su niže izloženosti dolutegraviru ili rilpivirinu tokom trudnoće kada se uzimaju jednom dnevno, u kombinaciji sa prethodnim režimom doziranja. U fazi 3 studija, niža izloženost rilpivirinu, slična onoj primećenoj tokom trudnoće, povezana je sa povećanim rizikom od virusološkog neuspeha. Ne može se definisati preporuka za prilagođavanje doze za lek Juluca. Stoga se ne preporučuje primena leka Juluca tokom trudnoće (videti odeljke 4.6, 5.1 i 5.2).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV infekcijom sa teškom imunskom deficijencijom u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), može se razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja, ili pogoršanje simptoma. Tipično, takve reakcije su uočene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalo virusima, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama, i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Svaki simptom inflamacije treba procenjivati i započeti lečenje kada je neophodno. Autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis) su takođe prijavljivani kao zabeleženi u započinjanju imunske

rekonstitucije, međutim, prijavljeno vreme od početka je više varijabilno i navedeni događaji se mogu pojaviti više meseci nakon započinjanja tretmana.

Pomoćne supstance

Lek Juluca sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem netolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Juluca je namenjen za primenu kao kompletna terapija za lečenje infekcije HIV-1 i ne treba da se primenjuje sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje HIV infekcije. Stoga, nisu dostupne informacije o lek-lek interakcijama i interakcijama sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Lek Juluca sadrži dolutegravir i rilpivirin, stoga je svaka identifikovana interakcija sa navedenim aktivnim supstancama relevantna i za lek Juluca. Klinička ispitivanja interakcija su sprovođena samo na odraslim osobama.

Uticaj ostalih lekova na farmakokinetiku dolutegravira i rilpivirina

Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom preko uridin-difosfatglukuronozil transferaze (UGT)1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UGT1A3, UGT1A9, citohrom P450 (CYP)3A4, P glikoprotein (P-gp), protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP); stoga lekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i smanjiti terapijski efekat dolutegravira (videti Tabelu 1). Istovremena primena leka Juluca sa drugim lekovima koji inhibiraju navedene enzime može da poveća koncentraciju dolutegravira u plazmi (videti Tabelu 1).

Resorpcija dolutegravira je smanjena izvesnim lekovima za smanjenje kiselosti (videti Tabelu 1).

Rilpivirin se primarno metaboliše preko CYP3A. Lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A mogu tako uticati na izlučivanje rilpivirina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena leka Juluca sa lekovima koji indukuju CYP3A može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koja može smanjiti terapijski efekat leka Juluca (videti Tabelu 1). Istovremena primena leka Juluca sa lekovima koji inhibiraju CYP3A može rezultovati u povećanju koncentracija rilpivirina u plazmi (videti Tabelu 1).

Istovremena primena leka Juluca sa lekovima koji povećavaju gastrični pH može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koje potencijalno mogu da smanje terapijski efekat leka Juluca.

Uticaj dolutegravira i rilpivirina na farmakokinetiku ostalih lekova

Zasnovano na in vivo i/ili in vitro podacima, ne očekuje se da dolutegravir utiče na farmakokinetiku lekova koji su supstrati nekog važnijeg enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija videti odeljak 5.2).

In vitro, dolutegravir inhibira organski katjonski transporter bubrega 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2) i transporter za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). In vivo, primećeno je smanjenje klirensa kreatinina pacijenata za 10-14% (frakcija sekrecije zavisi od transporta OCT2 i MATE-1). In vivo, dolutegravir može da poveća koncentracije lekova u plazmi kod kojih ekskrecija zavisi od OCT2 ili MATE-1 (npr. dofetilid, metformin) (videti Tabelu 1 i odeljke 4.3 i 4.4).

In vitro, dofetilid inhibira bubrežno ponovno preuzimanje transportera, organske anjonske transportere (OAT)1 i OAT3. Zasnovano na nedostatku efekta na in vivo farmakokinetiku OAT supstrata tenofovira,

malo je verovatna in vivo inhibicija OAT1. Inhibicija OAT3 nije bila ispitivana in vivo. Dolutegravir može da poveća koncentracije lekova u plazmi kod kojih ekskrecija zavisi od OAT3.

Nije očekivano da primena rilpivirina u dozi od 25 mg jednom dnevno ima klinički relevantan uticaj na izloženost lekovima, koji se metabolišu preko CYP enzima.

Rilpivirin inhibira P-gp in vitro (IC50 je 9,2 mikromola). U kliničkim ispitivanjima, rilpivirin ne utiče značajno na farmakokinetiku digoksina. Međutim, ne može se u potpunosti isključiti da rilpivirin može da poveća izloženost drugim lekovima koje transportuje P-gp i koji su osetljiviji na intestinalnu inhibiciju P-gp, npr. dabigatran-eteksilat.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K sa IC50 od < 2,7 nanomola. Trenutno nisu poznati klinički značaji navedenih nalaza.

Tabela interakcija

U Tabeli 1 su prikazane odabrane ustanovljene i teorijske interakcije između dolutegravira, rilpivirina i istovremeno primenjenih lekova.

(povećanje se onačava kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez izmena kao „↔”, površina ispod koncentracije u poređenju sa vremenskom krivom kao „PIK”, maksimalna primećena koncentracija kao „Cmax”, koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).

Tabela 1: Interakcije lekova

1 Interakcija između dolutegravira i/ili rilpivirina i lekova je procenjivana u kliničkom ispitivanju. Sve ostale prikazane lek-lek interakcije su dobijene predviđanjem.

2 Navedeno ispitivanje interakcija je sprovedeno sa većim dozama u odnosu na preporučene za rilpivirin, ispitujući maksimalni efekat na istovremeno primenjeni lek.

NP = Nije primenljivo

Lekovi koji produžavaju QT interval

Dostupni su ograničeni podaci o potencijalnoj farmakodinamskoj interakciji između rilpivirina i lekova koji produžavaju QTc interval EKG-a. U kliničkom ispitivanju kod zdravih ispitanika, pokazano je da doze rilpivirina veće od terapijskih (75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno) produžavaju QTc interval EKG- a (videti odeljak 5.1). Lek Juluca treba uzimati sa oprezom prilikom istovremene primene sa drugim lekovima sa poznatim rizikom za izazivanje torsade de pointes.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu (engl. women of childbearing potential, WOCBP) treba da urade test za trudnoću pre započinjanja terapije lekom Juluca. WOCBP koje uzimaju lek Juluca treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni podaci o primeni rilpivirina kod trudnica.

Preliminarni podaci iz postmarketinškog praćenja leka sugerišu na povećanu incidencu defekata neuralne cevi (0,9%) kod majki koje su bile izložene dolutegraviru u vreme začeća u poređenju sa majkama koje su bile izložene terapijama koje ne sadrži dolutegravir (0,1%).

Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji varira od 0,5-1 slučaja na 1000 rođene dece (0,05- 0,1%). Kako se defekti neuralne cevi događaju u okviru prve 4 nedelje fetalnog razvoja (u vreme srastanja neuralnih cevi), navedeni potencijalni rizik se može odnositi na žene koje su bile izložene dolutegraviru u vreme začeća ili tokom početka trudnoće. Dolutegravir ne treba uzimati tokom prvog trimestra trudnoće osim ukoliko ne postoji alternativna terapija, zbog potencijalnog rizika od defekata neuralne cevi.

Više od 1000 praćenja ishoda trudnih žena koje su bile izložene dolutegraviru tokom drugog i trećeg trimestra nije indikovalo dokaze o povećanom riziku od malformacija i feto/neonatalnih štetnih uticaja. Međutim, kako je mehanizam kojim dolutegravir može uticati na trudnoću kod ljudi nepoznat, bezbednost primene tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće ne može biti potvrđena.

Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti dolutegravira kod životinja, nije identifikovan razvoj neželjenih ishoda, uključujući defekte neuralne cevi (videti odeljak 5.3). Pokazano je da dolutegravir prolazi kroz placentu kod životinja. Ispitivanja na životinjama sa rilpivirinom nisu indikovala direktni ili indirektni štetni uticaj u smislu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Primećene su manje izloženosti dolutegraviru i rilpivirinu tokom trudnoće (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1, 5.2). Ne preporučuje se primena leka Juluca tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se dolutegravir ili rilpivirin izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci kod životinja su pokazali izlučivanje dolutegravira i rilpivirina u mleko. Kod pacova u laktaciji koji su primali pojedinačnu dozu dolutegravira 50 mg/kg oralno 10. dana nakon porođaja, dolutegravir je detektovan u mleku u koncentracijama obično većim nego u krvi. Preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju decu ni pod kojim okolnostima, kako bi izbegle prenošenje HIV infekcije.

Plodnost

Nema podataka o efektima dolutegravira ili rilpivirina na plodnost žena ili muškaraca. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na klinički relevantne efekte na plodnost žena ili muškaraca (videti odeljak 5.3).

Potrebno je informisati pacijente da su prijavljivani zamor, vrtoglavica i somnolencija tokom terapije lekom Juluca. Klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija leka Juluca treba imati u vidu kada se razmatra sposobnost pacijenta da vozi ili upravlja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ograničeni su podaci o bezbednosti leka Juluca. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije uključujući moguće i verovatne veze sa kombinovanom primenom dolutegravira i rilpivirina kod 513 ispitanika inficiranih HIV-1 u fazi 3 kliničkih ispitivanja (videti odeljak 5.1), bile su dijareja (2%) i glavobolja (2%).

Najteža neželjena reakcija, za koju je postoji mogućnost da je u vezi sa terapijom dolutegravirom (objedinjena iz faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja), primećena kod pojedinačnog pacijenta sa reakcijom hipersenzitivnosti koja uključuje osip i teške posledice po jetru (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom aktivnih supstanci leka Juluca iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja, navedene su u Tabeli 2 prema klasifiki sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do  1/10), povremena ( 1/1000 do  1/100), retka ( 1/10000 do  1/1000), veoma retka ( 1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek Juluca zasnovanih na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu sa lekom Juluca i njegovim individualnim komponentama

Opis odabranih neželjenih reakcija

Izmene u laboratorijskim parametrima

Dolutegravir i rilpivirin se povezuju sa povećanjem kreatinina u serumu koje se dešava u prvoj nedelji od početka terapije kada se primenjuje istovremeno sa antiretrovirusnim lekovima. Povećanje kreatinina u serumu se dešava u toku prve četiri nedelje od početka terapije lekom Juluca i ostaje stabilno tokom 48 nedelja. Glavna izmena od osnovne vrednosti 8,22 mikromol/L (opseg -26,5 do 51,2 mikromol/L) je primećena nakon 48 nedelja lečenja. Navedene izmene se odnose na inhibiciju aktivnog transporta, i ne smatraju se klinički značajnim kako one ne oslikavaju izmenu u brzini glomerularne filtracije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu identifikovani specifični simptomi ili znaci nakon akutnog predoziranja sa dolutegravirom ili rilpivirinom, izuzev onih navedenih kao neželjene reakcije.

Dalje praćenje treba da bude klinički indikovano ili preporučeno od strane nacionalnih centara za trovanje, gde je primenljivo. Nema specifične terapije za predoziranje lekom Juluca. Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je da pacijent dobije suporativnu terapiju sa odgovarajućim praćenjem, uključujući praćenje vitalnih znakova i EKG-a (QT intervala), ukoliko je neophodno. Kako se dolutegravir i rilpivirin u visokom stepenu vezuju za proteine plazme, malo je verovatno da će rezultat dijalize biti uklanjanje ovih aktivnih supstanci.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistematsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR21 Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezujući se za aktivna mesta integraze i blokirajući korak transfera lanca prilikom integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je ključna za ciklus replikacije HIV-a.

Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkiptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina je posredovana nekompetitivnom inhibicijom HIV-1 reverzne transkriptaze (RT).

Rilpivirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze , i . Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

Vrednost IC50 za dolutegravir protiv različitih laboratorijskih sojeva koristeći PBMC je bila 0,5 nanomola, i kada se koriste MT-4 ćelije bila je u opsegu 0,7-2 nanomola. Slične vrednosti IC50s su primećene za kliničke izolate bez neke značajne razlike između podtipova; u panelu od 24 HIV-1 izolata podtipova A,B,C,D,E,F i G i grupe O, glavna vrednost IC50 je bila 0,2 nanomola (opseg 0,02 - 2,14). Glavna vrednost IC50 za 3 HIV-2 izolata je iznosila 0,18 nanomola (opseg 0,09 – 0,61).

Rilpivirin je pokazao aktivnost protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa virusa HIV-1 u akutno inficiranoj liniji T-ćelija sa srednjom vrednosti IC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nanomola (0,27 nanogram/mL). Rilpivirin je pokazao ograničenu aktivnost protiv HIV-2 in vitro sa vrednostima IC50 u opsegu od 2,510 do 10,830 nanomola.

Rilpivirin je, takođe, pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela virusa HIV-1 grupe M (podtipovi A,B,C,D,F,G,H) primarno izolovanih sa vrednostima IC50 u opsegu od 0,07 do 1,01 nanomola i grupom O primarno izolovanom sa vrednostima EC50 u opsegu od 2,88 do 8,45 nanomola.

Uticaj humanog seruma i proteina u serumu

U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrednost promene ekspresije proteina prilikom primene dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posledicu imalo vrednost IC90 prilagođenu proteinima od 0,064 mikrogram/mL.

Smanjenje antivirusne aktivnosti rilpivirina je primećeno u prisustvu 1 mg/mL alfa-1-kiselog glikoproteina, 45 mg/mL humanog serumskog albumina, i 50% humanog seruma kako je pokazano sa srednjom IC50 brzinom od 1,8, 39,2 odnosno 18,5.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

Metoda serijske pasaže se koristi kako bi se proučio razvoj rezistencije in vitro. Za dolutegravir, kada se koristi laboratorijski soj HIV-1 IIIB tokom pasaže tokom 112 dana, selektovane mutacije su se pojavljivale polako, sa supstitucijom na pozicijama S153Y i F, navedene mutacije nisu bile selektovane kod pacijenata koji su lečeni sa dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima, Koristeći soj NL432, selektovane su mutacije integraze E92Q (vrednost promene FC – engl. fold change3) i G193E (FC 3). Navedene mutacije su selektovane kod pacijenata sa prethodno postojećom rezistencijom na raltegravir i koji su zatim lečeni dolutegravirom (navodi se kao sekundarna mutacija za dolutegravir).

U narednim eksperimentima selekcije koristeći kliničke izolate podtipa B, mutacija R263K je uočena kod svih 5 izolata (nakon 20. nedelje i nadalje). U podtipu C (n=2) i A/G (n=2) izolata, supstitucija R263K na integrazi je selektovana na jednom izolatu, i G118R na dva izolata. R263K je prijavljena kod dva

pojedinačna pacijenta sa podtipom B i podtipom C u fazi III kliničkog programa za pacijente prethodno lečene sa ART, ali ne i inhibitore integraze, bez efekta na osetljivost na dolutegravir in vitro. G118R smanjuje osetljivost na dolutegravir kod izolata sa ciljanom mutagenezom (FC 10), ali nije uočena kod pacijenta koji su primali dolutegravir u fazi III programa.

Kao pojedinačne, primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ne utiču na in vitro osetljivost na dolutegravir. Kada su mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane sa inhibitorima integraze (za raltegravir/ elvitegravir) dodate na primarne mutacije (isključujući Q148) u eksperimentima sa izolatima sa ciljanom mutagenezom, osetljivost dolutegravira ostaje na istom ili približnom nivou kao osetljivost divljeg tipa virusa. U slučaju virusa sa mutacijom Q148, povećanje FC dolutegravira je primećeno kao povećanja broja sekundarnih mutacija. Efekat mutacije Q148 (H/R/K) je, takođe, bio konzistentan sa eksperimentima pasaže in vitro izolata sa ciljanom mutagenezom. U metodi serijske pasaže sa sojem NL432 sa ciljanom mutagenezom na N155H ili E92Q, nije primećena dalja selekcija rezistencije (FC se nije menjao od 1). Nasuprot tome, ako je pasaža započela sa mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), raznovrsnost raltegravira povezana sa sekundarnim mutacijama akumulirana sa posledičnim povećanjem FC do vrednosti > 10.

Klinički značajna fenotipska granična vrednost (FC u poređenju sa divljim tipom virusa) nije određena; genotipska rezistencija je bolji prediktor rezultata.

Sojevi rezistentni na rilpivirin su bili selektovani u ćelijskoj kulturi počevši od divljeg tipa HIV-a različitog porekla i podtipova kao što je HIV-1 rezistentan na NNRTI. Najčešće primećene supstitucije amino kiselina koje su se pojavile, uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Rezistencija na rilpivirin se smatrala prisutnom kada je FC vrednosti EC50 bila iznad biološke granične vrednosti (BCO) testa.

Rezistencija in vivo

Kod dva pacijenta iz objedinjenih ispitivanja SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637) iz svake terapijske grupe prethodno lečene, potvrđen je virusološki neuspeh koji vodi prekidu terapije u bilo koje vreme tokom

48 nedelja. Rezistencija na NNRTI povezana sa mešovitom supstitucijom K101K/E bez smanjenja osetljivosti na rilpivirin (FC=1,2), praćena je kod jednog pacijenta sa uočenim problemima adherence kada je primao dolutegravir i rilpivirin. Nije primećena rezistencija integraze. Virusno opterećenje navedenog pacijenta je bilo 1059771 kopija/mL u poseti kada se posumnjalo na pojavu virusološkog neuspeha i <50 kopija/mL u poseti kada je prekinuto lečenje. Nije primećena rezistencija na terapiju povezana sa supstitucijama za ostala tri pacijenta kod kojih je potvrđen virusološki neuspeh.

Kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali dolutegravir + 2 leka iz grupe NRTI u fazi IIb i fazi III, nije bilo primećenog razvoja rezistencije na klasu inhibitora integraze, niti na klasu NRTI (n=876, praćenih 48-96 nedelja).

Kod pacijenata sa prethodno neuspešnim terapijama, ali nisu primali lekove iz klase inhibitora integraze (kliničko ispitivanje SAILING), supstitucije povezane sa rezistencijom na inhibitore integraze su primećene kod 4/354 pacijenata (praćenih 48 nedelja) lečenih dolutegravirom, koji je dat u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom odabranim od strane istraživača (engl. background regimen, BR). Od navedenih četiri, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju V151V/I na integrazi, sa maksimalnom vrednošću FC od 1,93, a jedan pacijent je imao prethodno postojeću mutaciju integraze i pretpostavljalo se da je imao iskustva sa lekovima iz grupe inhibitora integraze ili da je bio inficiran sa virusom rezistentnim na inhibitore integraze prilikom transmisije. Mutacija R263K je takođe selektovana in vitro (videti prethodno navedeno).

Prema analizi objedinjenih podataka o rezistenciji u 48. nedelji kliničkog ispitivanja rilpivirina faze III kod prethodno nelečenih pacijenata, za 62 (od ukupno 72) pacijenta sa virusološkim neuspehom u grupi lečenoj

rilpivirinom postojali su podaci o rezistenciji na početku ispitivanja i u trenutku neuspeha. U navedenoj analizi, mutacije povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated mutations, RAMs) na NNRTI koje su se razvile kod najmanje 2 virusološka neuspeha sa rilpivirinom bile su: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. U ispitivanjima, prisustvo mutacija V90I i V189I, na početku lečenja, nije uticalo na odgovor. Supstitucija E138K se najčešće pojavljivala tokom lečenja rilpivirinom, često u kombinaciji sa supstitucijom M184I. U analizi u 48. nedelji, 31 od 62 pacijenta lečena rilpivirinom koji su doživeli virusološki neuspeh, istovremeno su imali RAM povezane sa NNRTI i NRTI; 17 od navedenih 31 je imalo kombinaciju E138K i M184I. Najčešće mutacije su bile iste u 48. i 96. nedelji.

Od analize u 48. nedelji do analize u 96. nedelji, zabeleženi su dodatni slučajevi virusološkog neuspeha, 24 (3,5%) kod rilpivirina i 14 (2,1%) u efavirenc grupi.

Unakrsna rezistencija

Izolati virusa sa ciljanom mutagenezom, rezistentni na inhibitore integraze

Aktivnost dolutegravira je određena protiv panela od 60 izolata HIV-1 sa ciljanom mutagenezom rezistentnih na INI i određenih mestom delovanja (28 sa pojedinačnim supstitucijama i 32 sa 2 ili više supstitucija). Pojedinačna supstitucija povezana sa rezistencijom na INI, T66K, I151L, i S153Y smanjile su osetljivost na dolutegravir više od 2 puta (opseg: 2-3 -puta do 3,6 u odnosu na referentnu vrednost). Kombinacije većeg broja supstitucija T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ili K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, i supstitucije na E138/G140/Q148 su pokazale veće smanjenje od dva puta u osetljivosti na dolutegravir (opseg: od 2,5 puta do 21 puta u odnosu na referentnu vrednost).

Izolati virusa sa ciljanom mutagenezom, rezistentni na NNRTI

U panelu od 67 HIV-1 rekombinantnih laboratorijskih sojeva sa jednom aminokiselinom supstitucijom na RT pozicijama povezanom sa rezistencijom na NNRTI, uključujući najčešće nađene K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost (FC≤BCO) protiv 64 (96%) navedena soja. Pojedinačne supstitucije aminokiselina povezane sa gubitkom osetljivosti na rilpivirin su bile: K101P, Y181I i Y181V. Supstitucija K103N nije rezultovala u smanjenoj osetljivosti na rilpivirin pojedinačno, ali kombinacija K103N i L100I je rezultovala u 7 puta smanjenoj osetljivosti na rilpivirin.

Uzimajući u obzir sve dostupne in vitro i in vivo podatke, na aktivnost rilpivirina verovatno utiču, kada su prisutne na početku ispitivanja sledeće supstitucije aminokiselina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ili M230L.

Rekombinantni klinički izolati

Sedamsto i pet izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih od pacijenata koji su prethodno lečeni raltegravirom je bilo analizirano na osetljivost na dolutegravir. Dolutegravir je imao <10FC kod 94% od 705 kliničkih izolata.

Rilpivirin je zadržao osetljivost (FC≤BCO) kod 62% od 4786 HIV-1 rekombinantnih kliničkih izolata rezistentnih na efavirenc i/ili nevirapin.

Prethodno nelečeni odrasli pacijenti inficirani HIV-1

U 96. nedelji objedinjene analize virusološkog neuspeha kod pacijenata koji su na početku imali ≤ 100000 kopija/mL i rezistencijom na rilpivirin (n=5), unakrsnu rezistenciju na efavirenc je imalo 3 pacijenta, na etravirin 4 i na nevirapin 1 pacijent.

Uticaj na elektrokardiogram

Ispitivan je efekat rilpivirina u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno na QTcF interval u randomizovanom, placebo i aktivno kontrolisanom (400 mg moksifloksacina jednom dnevno) unakrsnom

kliničkom ispitivanju kod 60 zdravih odraslih osoba sa 13 merenja tokom 24 sata u stanju ravnoteže. Rilpivirin primenjen u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno nije povezan sa klinički značajnim efektima na QTc.

Kada su ispitivane doze rilpivirina veće od terapijskih doza kod zdravih odraslih osoba od 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno, maksimalna ostvarena srednja vrednost razlika (95% iznad granice pouzdanosti) u QTcF intervalu iz placeba nakon korekcija za početnu vrednost su bile 10,7 (15,3), odnosno 23,3 (28,4) ms. Primena rilpivirina u dozi od 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže je rezultiralo u srednjoj vrednosti Cmax približno 2,6 puta odnosno 6,7 puta više nego srednje vrednosti Cmax u stanju ravnoteže primećene tokom primene preporučene doze od 25 mg rilpivirina jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Nisu primećeni relevantni uticaji dolutegravira na QTc interval, pri dozama koje su približno tri puta veće od kliničke doze.

Klinička efikasnost i bezbednost

Procenjivana je klinička efikasnost i bezbednost prevođenja sa antiretrovirusnog režima (koji podrazumeva 2 leka iz grupe NRTI plus ili jedan lek iz grupe inhibitor integraze, NNRTI ili inhibitor proteaze) na dvojni režim 50 mg dolutegravira i 25 mg rilpivirina u 2 identična, randomizovana, otvorena, multicentrična, klinička ispitivanja neinferiornosti sa paralelnim grupama koja su trajala 48 nedelja, SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637). Ispitanici su bili uključeni ukoliko na svom prvom ili drugom antiretrovirusnom režimu nisu doživeli virusološki neuspeh, nemaju suspektnu ili dokazanu rezistenciju na bilo koji antiretrovirusni lek i sa stabilnom supresijom (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) tokom najmanje 6 meseci pre skrininga. Ispitanici su bili randomizovani 1:1 kako bi nastavili sa svojom CAR ili kako bi bili prevedeni na režim lečenja sa dva leka, dolutegravir i rilpivirin, primenjeni jednom dnevno. Primarni parametar efikasnosti kliničkih ispitivanja SWORD bio je procenat pacijenata sa HIV-1 RNK<50 kopija/mL u plazmi u

48. nedelji (Snapshot algoritam za ITT-E (engl. intent to treat exposed) populaciju).

Prema analizi objedinjenih podataka, početne karakteristike su bile slične u obe terapijske grupe sa medijanom starosti ispitanika od 43 godine (28%, 50 godina i stariji, 3%, 65 godina i stariji), 22% žena, 20% ljudi koji nisu bele rase i 77% je pripadalo klasi A prema CDC klasifikaciji. Vrednost medijane CD+ ćelija je bila oko 600 ćelija po mm3 sa 11% koji su imali broj CD4+ ćelija manji od 350 ćelija po mm3. U analizi po grupama, 54%, 26%, i 20% ispitanika su lečena sa NNRTI, inhibitorima proteaze ili inhibitorima integraze kao njihovim trećim terapijskim agensom na početku studije, pre randomizacije.

Primarna analiza objedinjenih podataka je pokazala da su dolutegravir + rilpivirin neinferiorni u poređenju sa CAR, sa 95% ispitanika obe grupe koji su dostigli primarni terapijski cilj <50 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi u 48. nedelji, prema Snapshot algoritmu (Tabela 3).

Objedinjeni podaci za primarni parametar efikasnosti i ostale rezulatate (uključujući parametre u odnosu na početne ključne kovarijante) za studije SWORD-1 i SWORD-2 su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3: Virusološki odgovor randomizovane terapije u 48. nedelji (Snapshot aloritam).

Uticaj na kosti

Mineralna gustina kostiju (engl. bone mineral density, BMD) se povećala od početnih vrednosti u DEXA podstudiji u 48. nedelji kod ispitanika koji su prevedeni na dolutegravir i rilpivirin (1,34% za ceo kuk i 1,46% za lumbalnu kičmu) u poređenju sa onima koji su nastavili sa terapijom koja sadrži TDF – antiretrovirusni režim (0,05% ukupno za kuk i 0,15% za lumbalni deo). Nije ispitivan potencijalni koristan uticaj na stopu fraktura.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti primene kombinacije dolutegravira i rilpivirina u trudnoći. Rilpivirin u kombinaciji sa osnovnom režimom je procenjivan u kliničkom ispitivanju sa 19 trudnica tokom drugog i trećeg trimestra, kao i nakon porođaja. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (PIK) rilpivirinu, kao delu antiretrovirusnog terapijskog režima bila približno 30% manja tokom trudnoće u poređenju sa periodom nakon porođaja (6-12 nedelja). Od 12 ispitanica koje su završile ispitivanje, 10 ispitanica je bilo virusološki suprimirano na kraju ispitivanja, kod preostale 2 ispitanice primećeno je povećanje količine virusa nakon porođaja, za 1 ispitanicu usled suspektne nezadovoljavajuće adherence. Nije zabeležena transmisija virusa sa majke na dete u svih 10 beba koje su rodile majke koje su završile ispitivanje i za koje je HIV status bio dostupan. Nije bilo novih bezbednosnih nalaza u poređenju sa poznatnim bezbednosnim profilom rilpivirina kod HIV-1 inficiranih odraslih osoba.

U ograničenim podacima od malog broja žena koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa osnovnim režimom, ukupna izloženost (PIK) dolutegraviru je bila 37% manja tokom drugog trimestra trudnoće, i 29% manja tokom 3. trimestra trudnoće, u poređenju sa periodom nakon porođaja (6-12 nedelja). Od 29 ispitanica koje su završile ispitivanje, 27 ispitanica je bilo virusološki suprimirano na kraju kliničkog ispitivanja. Nije zabeležena transmisija infekcije sa majke na dete. Dok je za 24 bebe potvrđeno da nisu inficirane, za 5 nije određeno usled nekompletnog testiranja, videti odeljke 4.2,

4.4 i 5.2.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata kliničkih ispitivanja sa lekom Juluca u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije na lečenju od HIV infekcije.

Lek Juluca je bioekvivalentan tabletama dolutegravira u dozi od 50 mg i rilpivirina u dozi od 25 mg kada se primene zajedno uz obrok.

Farmakokinetika dolutegravira je slična između zdravih i ispitanika inficiranih HIV-om. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je niska do umerena. U fazi I kliničkih ispitivanja na zdravim ispitanicima, interindividualna vrednost između ispitanika CVb% za PIK i Cmax kretala se u opsegu od ~20 do 40% i Cτ od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je bila veća kod ispitanika inficiranih HIV-om nego kod zdravih ispitanika. Intraindividualna varijabilnost (CVw%) je manja nego interindividualna varijabilnost.

Farmakokinetičke osobine rilpivirina su procenjivane na zdravim odraslim ispitanicima i na odraslim pacijentima inficiranim HIV-1 virusom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Sistemska

izloženost rilpivirinu je generalno manaj kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom nego kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Dolutegravir se brzo resorbuje nakon oralne primene, sa medijanom Tmax 2 do 3 sata nakon uzete doze u obliku tablete. Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija rilpivirina u plazmi se generalno postiže u toku 4-5 sati.

Lek Juluca se mora uzeti uz obrok kako bi se postigla optimalna resorpcija rilpivirina (videti odeljak 4.2). U slučajevima uzimanja leka Juluca uz obrok, povećava se resorpcija i dolutegravira i rilpivirina. Obroci sa umerenim i visokim sadržajem masti povećavaju PIK(0- ) dolutegravira za oko 87% i Cmax za oko 75%. PIK(0- ) rilpivirina je bio povećan za 57%, odnosno 72% i Cmax za 89%,odnosno 117%, sa obrocima sa umerenim i visokim sadržajem masti, u poređenju sa primenom natašte. Uzimanje leka Juluca natašte ili samo sa nutritivnim napicima koji su bogati proteinima, može rezultovati u smanjenju koncentracije rilpivirina u plazmi, koje može potencijalno smanjiti terapijski efekat leka Juluca.

Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira ili rilpivirina. Distribucija

Dolutegravir se u visokom procentu (> 99%) vezuje za proteine plazme kod ljudi na osnovu in vitro podataka. Prividni volumen distribucije je od 17 L do 20 L kod pacijenata inficiranih HIV-om, na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnosi koncentracija radioaktivnosti povezane sa lekom u krvi i plazmi su prosečno iznosili između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa komponentama ćelija krvi. Udeo nevezane frakcije dolutegravira u plazmi se povećava pri niskim nivoima albumina u serumu (< 35g/L) što je uočeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem fukcije jetre.

Dolutegravir je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod 13 prethodno nelečenih ispitanika na stabilnom režimu koji je uključivao dolutegravir i kombinaciju abakavir/lamivudin, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su iznosile prosečno 18 nanogram/mL (uporedivo sa nevezanom koncentracijom u plazmi, i iznad vrednosti IC50).

Dolutegravir je prisutan u genitalnom traktu žena i muškaraca. PIK u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu je 6-10% od onih koji odgovaraju plazmi u stanju ravnoteže. PIK je u semenu iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju ravnoteže.

Rilpivirin je približno 99,7% vezan za proteine plazme in vitro, primarno za albumin. Nije ispitivana distribucija rilpivirina u ostale segmente osim plazme (kao npr. cerebrospinalnu tečnost, sekrecije genitalnog trakta) kod ljudi.

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom putem UGT1A1, a manjim delom posredstvom CYP3A. Dolutegravir je predominantno cirkulišuća komponenta u plazmi; bubrežna eliminacija neizmenjene aktivne supstance je mala (< 1% doze). Pedeset i tri procenta ukupne oralno primenjene doze se izlučuje neizmenjeno putem fecesa. Nepoznato je da li ceo ili samo deo navedenog je usled neapsorbovane aktivne supstance ili izlučivanja glukuronid konjugata putem žuči, koji se može dalje razgraditi do forme osnovnog jedinjenja u lumenu creva. Trideset i dva procenta ukupne oralno primenjene doze se izlučuje putem urina,

uglavnom u obliku glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), N-dezalkilovanog metabolita (3,6% ukupne doze) ili metabolita formiranog oksidacijom na benzilnom atomu ugljenika (3% ukupne doze).

In vitro eksperimenti ukazuju da rilpivirin primarno podleže oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A sistemom.

Interakcije između lekova

In vitro, dolutegravir ne pokazuje direktnu ili slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikromola) enzima citohrom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridindifosfat

glukuronoziltransferaza (UGT)1A1 ili UGT2B7, ili transportera Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro, dolutegravir ne indikuje CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da dolutegravir utiče na farmakokinetiku lekova koji su supstrati glavnih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat humanih OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1. Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Prividni oralni klirens (CL/F) je približno 1 L/h kod pacijenata inficiranih HIV-om na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Terminalno poluvreme eliminacije rilpivirina je približno 45 sati. Posle pojedinačne doze 14C-rilpivirina primenjene oralnim putem, prosečna radioaktivnost od 85% i 6,1% je pronađena u fecesu, odnosno urinu. Neizmenjen rilpivirin u fecesu u proseku je iznosio 25% primenjene doze. Samo količine neizmenjenog rilpivirina u tragovima (< 1% doze) su bile detektovane u urinu.

Posebne populacije pacijenata

Deca

Lek Juluca, kao ni kombinacija dolutegravira i rilpivirina kao pojedinačnih lekova nisu ispitivani kod dece. Nije moguće dati preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata, usled nedovoljno podataka (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata, inficiranih HIV-1, koji su prethodno bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (uzrasta od 12 do <18 godina i telesne mase ≥ 40 kg) je pokazala da je oralna primena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno rezultovala u izloženosti dolutegraviru uporedivoj sa onom primećenom kod odraslih osoba koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno oralnim putem. Farmakokinetika je procenjena kod 11 dece uzrasta od 6 do 12 godina i pokazano je da 25 mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 20 kg i 35 mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 30 kg rezultira u izloženosti dolutegraviru koja se može uporediti sa onom kod odraslih osoba.

Farmakokinetika rilpivirina kod 36 adolescenata inficiranih HIV-1, koji nisu prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom (uzrasta od 12 do 18 godina), a koji su primali 25 mg rilpivirina jednom dnevno je bila uporediva sa onom kod odraslih osoba inficiranih HIV-1, koji nisu prethodno lečeni, a koji su primali

25 mg rilpivirina jednom dnevno. Telesna masa nema uticaja na farmakokinetiku rilpivirina kod pedijatrijskih ispitanika u ispitivanju C213 (33 do 93 kg), što je slično onome što je opaženo kod odraslih.

Starije osobe

Populacione farmakokinetičke analize, koje su koristile podatke iz grupe odraslih osoba inficiranih HIV-1, su pokazale da nije bilo klinički značajnog uticaja godina starosti na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu. Farmakokinetički podaci o primeni kod ispitanika starijih od 65 godina su veoma ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens neizmenjene aktivne supstance je manji put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira je sprovedeno na ispitanicima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min) i odgovarajućim kontrolama sa zdravim osobama. Izloženost dolutegraviru je smanjena za približno 40% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Farmakokinetika rilpivirina nije se ispitivala kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Eliminacija rilpivirina putem bubrega je zanemarljiva. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Lek Juluca je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadijumu bubrežne bolesti, s obzirom da se koncentracije rilpivirina u plazmi mogu povećati usled izmene u resorpciji, distribuciji i/ili metabolizmu leka, sekundarno zbog poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa završnim stadijumom bolesti bubrega, kombinacija leka Juluca sa snažnim inhibitorom CYP3A treba jedino primenjivati ukoliko korist primene prevazilazi potencijalni rizik. Lek Juluca nije ispitivan na pacijentima koji su na dijalizi. Kako se dolutegravir i rilpivirin u visokom procentu vezuju za proteine plazme, malo je verovatno da će se oni značajno ukoniti putem hemodijalize ili peritonealne dijalize (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

I dolutegravir i rilpivirin se primarno metabolišu i eliminišu putem jetre. Pojedinačna doza od 50 mg dolutegravira je primenjena kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B) i do 8 odgovarajućih zdravih odraslih osoba kao kontrola. Dok je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, 1,5 do 2 puta povećanje u nevezanoj izloženosti dolutegraviru je primećeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkciej jetre u poređenju sa kontrolama koje uključuju zdrave osobe.

U ispitivanju sa rilpivirinom koje je poredilo 8 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor A) sa 8 kontrolnih ispitanika, i 8 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B) sa 8 kontrolnih ispitanika, izloženost višestrukim dozama rilpivirina je bila 47% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 5% veća kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, ne može se isključiti da je izloženost farmakološki aktivnom, nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umerenog oštećenja funkcije jetre.

Smatra se da nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor A ili B). Lek Juluca treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitivan uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh skor C) na farmakokinetiku dolutegravira ili rilpivirina, stoga se lek Juluca ne preporučuje kod navedenih pacijenata.

Pol

Populacione farmakokinetičke analize iz ispitivanja sa individualnim komponentama su otkrile da pol nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dolutegravira ili rilpivirina.

Rasa

Nisu identifikovane klinički značajne farmakokinetičke razlike dolutegravira ili rilpivirina usled različite rase.

Istovremena infekcija sa virusom hepatitisa B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza je ukazala da istovremena infekcija sa virusom hepatitisa C nema klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu. Ispitanici istovremeno inficirani sa virusom hepatitisa B ili hepatitisa C sa potrebom za terapijom protiv HCV infekcije, bili su isključeni iz ispitivanja dvojne kombinacije dolutegravira i rilpivirina.

Trudnoća i period nakon porođaja

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za kombinaciju dolutegravira i rilpivirina tokom trudnoće. U ograničenim podacima, dobijenim na malom broju žena iz ispitivanja IMPAACT P1026 koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno, tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni dolutegravir Cmax, PIK24h i C24h vrednosti su bile 26%, 37%, odnosno 51% manje, u poređenju sa periodom nakon porođaja; tokom trećeg trimestra trudnoće, Cmax, PIK24h i Cmin vrednosti su bile 25%, 29%, odnosno 34% manje u poređenju sa periodom nakon porođaja (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.6).

Kod žena koje su primale rilpivirin u dozi od 25 mg jednom dnevno tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni rilpivirin Cmax, PIK24h i Cmin su bile 21%, 29%, odnosno 35% manje u poređenju sa periodom nakon porođaja; tokom 3. trimestra trudnoće, vrednosti Cmax, PIK24h i Cmin su bile 20%, 31%, odnosno 42% manje u poređenju sa periodom nakon porođaja (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.6).

Karcinogenost i mutagenost

Dolutegravir nije bio mutagen ni klastrogen u in vitro ispitivanjima na bakterijama i ćelijskim kulturama sisara, i in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom kod glodara.

Rezultati ispitivanja rilpivirina su bili negativni na odsustvo i prisustvo metaboličkog aktivacionog sistema u Ames testu in vitro reverzne mutacije i in vitro testu klastogenosti na mišjem limfomu. Rilpivirin nije indukovao hromozomalna oštećenja na in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Ispitivanja karciogenosti sa rilpivirinom na miševima i pacovima su otkrila tumorogeni potencijal specifičan za navedene vrste, ali nije od značaja za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti

Dolutegravir ne utiče na mušku ili žensku plodnost kod pacova sa dozama do 1000 mg/kg/dan, što je najveća testirana doza (izloženost 33 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg kod ljudi, na osnovu PIK-a).

Oralna primena dolutegravira na trudnim ženkama kunića u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije izazvala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 38 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg kod ljudi, na osnovu PIK-a).

Oralna primena dolutegravira na trudnim ženkama kunića u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije izazvala razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,56 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg kod ljudi, zasnovano na PIK-u). Kod kunića, toksičnost za majku (smanjeno uzimanje hrane, oskudan/odsutan feces/urin, suprimirano dobijanje telesne mase) je primećena pri primeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,56 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg kod ljudi, zasnovano na PIK-u).

Ispitivanja rilpivirina na životinjama nisu pokazala dokaz relevantne embrionalne ili fetalne toksičnosti ili uticaja na reproduktivnu funkciju. Nije bilo teratogenosti izazvane rilpivirinom na pacovima i kunićima.

Nivo izloženosti na kome nisu primećeni štetni efekti na embrio-fetalnom nivou (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAELs) kod pacova i kunića su bile 15 i 70 puta veće od izloženosti kod ljudi sa preporučenom dozom od 25 mg jednom dnevno.

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivan je uticaj produženog dnevnog lečenja sa velikim dozama dolutegravira u ponavljanim ispitivanjima oralne toksičnosti na pacovima (do 26 nedelja) i na majmunima (do 38 nedelja). Primarni uticaj dolutegravira je bila gastrointerstinalna intolerancija ili iritacija na pacovima i majmunima sa dozama koje proizvode sistemsku izloženost prosečno 30, odnosno 1,2 puta veću od kliničke izloženosti kod ljudi pri primeni doze od 50 mg, zasnovano na PIK-u. Smatra se da je gastrointerstinalna (GI) intolerancija nastala usled lokalne primene aktivne supstance, mg/kg ili mg/m2 merenja su odgovarajuća da odrede ili bezbednosno pokriju navedenu toksičnost. GI intolerancija se kod majmuna javljala nakon primene doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/kg (određeno na osnovu telesne mase 50 kg) i 11 puta veće doze od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/m2 za kliničku dozu od 50 mg.

Toksičnost na jetri povezana sa indukcijom enzima jetre je primećena kod glodara nakon primene rilpivirina. Kod pasa, primećeni su efekti koji liče na holestazu.

Jezgro tablete:

Manitol (E421) Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna Povidon (K29/32) Natrijum–skrobglikolat Natrijum-stearilfumarat Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Povidon (K30) Polisorbat 20

Celuloza, mikrokristalna, silifikovana

Film obloga tablete:

Polivinilalkohol, parcijalno hidrolizovan Titan-dioksid (E171)

Makrogol Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 1 mesec, na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), bele boje, zatvorena polipropilenskim zatvaračem sa zaštitom za decu, sa navojem sa umetnutim polietilenskim graničnikom sa unutrašnje strane i zatopljena polietilenskom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Juluca sadrži dve aktivne supstance koje se koriste za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV): dolutegravir i rilpivirin. Dolutegravir pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju inhibitori integraze, a rilpivirin pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI).

Lek Juluca se koristi za lečenje HIV infekcije kod odraslih osoba starijih od 18 godina, koje uzimaju druge antiretrovirusne lekove i čija je HIV-1 infekcija pod kontrolom najmanje 6 meseci. Lek Juluca može da zameni antiretrovirusne lekove koje trenutno koristite.

Lek Juluca održava količinu HIV-a u vašem telu na niskom nivou. To pomaže održavanju broja CD4 ćelija u vašoj krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu belih krvnih ćelija, koje su važne jer pomažu organizmu u borbi protiv infekcija.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dolutegravir ili rilpivirin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Lek Juluca ne smete uzimati ukoliko uzimate neki od sledećih lekova, pošto oni mogu uticati na dejstvo leka Juluca:

• dofetilid (lek za lečenje bolesti srca)
• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (lekovi za lečenje epilepsije i sprečavanje napada)
• rifampicin, rifapentin (lekovi za lečenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkuloza)
• omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (lekovi za sprečavanje i lečenje čira na želucu, gorušice ili refluksa kiseline)
• deksametazon (kortikosteroid koji se koristi kod mnogih stanja kao što su zapaljenja i alergijske reakcije) kada se uzima oralno ili u vidu injekcija, osim kada je u pitanju lečenje samo jednom dozom
• proizvode koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (biljni proizvod koji se koristi kod depresije). Ukoliko uzimate neke od gorenavedenih lekova, pitajte svog lekara o drugim mogućnostima lečenja.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Juluca. Alergijske reakcije

Lek Juluca sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju poznatu kao reakcija

preosetljivosti. Stoga, morate biti upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje morate da obratite pažnju tokom uzimanja leka Juluca.

→ Pročitajte informacije „Alergijske reakcije” u odeljku 4 ovog uputstva.

Problemi sa jetrom uključujući hepatitis B i/ili hepatitis C

Obavestite Vašeg lekara ako imate ili ste imali probleme sa jetrom, uključujući hepatitis B i/ili C. Vaš lekar može da proceni težinu bolesti jetre pre nego što odluči da li smete da uzimate lek Juluca.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje uzimaju lekove za lečenje HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Navedeno uključuje:

• simptome infekcija i zapaljenja
• bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima.

Neophodno je da budete obavešteni o važnim znakovima i simptomima na koje treba da obratite pažnju u toku uzimanja leka Juluca.

 Pročitajte informacije u okviru odeljka „Ostala moguća neželjena dejstva”, navedene u odeljku 4 ovog uputstva.

Zaštitite druge osobe

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom ili prenosom putem inficirane krvi (na primer, korišćenjem zajedničkih injekcionih igli). HIV virus možete preneti dok uzimate ovaj lek, iako je rizik smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Posavetujte se sa svojim lekarom o potrebnim merama opreza kako biste sprečili prenos infekcije na druge osobe.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za upotrebu kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina, jer nije ispitivan u ovoj uzrasnoj grupi pacijenata.

Drugi lekovi i Juluca

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Juluca se ne sme uzimati sa određenim lekovima (pogledajte odeljak „Lek Juluca ne smete uzimati” koji se nalazi u odeljku 2).

Pojedini lekovi mogu uticati na način na koji lek Juluca deluje ili mogu povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava. Lek Juluca takođe može uticati na dejstvo pojedinih drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od lekova sa sledeće liste:

• metformin, koji se koristi za lečenje šećerne bolesti
• lekove koji mogu da izazovu nepravilan rad srca opasan po život (torsade de pointes). Pošto izvestan broj različitih lekova može da izazove ovo stanje, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko niste sigurni.
• lekove koji se nazivaju antacidi, a koriste se za lečenje problema sa varenjem i gorušice. Ne uzimajte antacid unutar perioda od 6 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja. (takođe videti odeljak 3 – „Kako se uzima lek Juluca”).
• suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa i multivitamini moraju se uzimati istovremeno sa lekom Juluca uz obrok. Ukoliko ne možete da uzimate ove suplemente istovremeno sa lekom Juluca, nemojte uzimati suplement kalcijuma, suplement gvožđa ili multivitamin unutar perioda od 6 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja (takođe videti odeljak 3 „Kako se uzima lek Juluca”).
• lekove koji se nazivaju antagonisti H2 receptora (na primer cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin) za lečenje stomačnih ulkusa ili ulkusa creva ili se koriste za ublažavanje gorušice usled gastroezofagusne refluksne bolesti). Nemojte uzimati ove lekove tokom 12 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja (takođe videti odeljak 3 „Kako se uzima lek Juluca”).
• bilo koje lekove za lečenje HIV infekcije
• rifabutin za lečenje tuberkuloze (TBC) i drugih bakterijskih infekcija. Ukoliko uzimate rifabutin, vaš lekar će možda morati da vam propiše i dodatnu dozu rilpivirina za lečenje HIV infekcije (videti odeljak 3 „Kako se uzima lek Juluca”).
• artemeter/lumefantrin koji se koristi kao preventiva razvoja malarije
• klaritromicin i eritromicin, za lečenje bakterijskih infekcija
• metadon, koji se koristi u lečenju zavisnosti od opioida
• dabigatran-eteksilat koji se koristi za lečenje ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

→Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od navedenih lekova. Vaš lekar može da odluči da su Vam neophodni dodatni pregledi.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću:

→ Upotreba leka Juluca se ne preporučuje. Posavetujte sa Vašim lekarom.

Upotreba leka Juluca u vreme početka trudnoće ili tokom prvih dvanaest nedelja trudnoće, može povećati rizik od urođenog defekta koji se zove defekt neuralne cevi, kao što je spina bifida (malformacija kičmene moždine).

Ukoliko postoji mogućnost da postanete trudni dok uzimate lek Juluca, potrebno je da koristite pouzdanu metodu barijerne kontracepcije (na primer kondom) sa ostalim metodama kontracepcije koje uključuju oralne (pilule) ili druge hormonske kontraceptive (na primer implante, injekcije) kako biste sprečili trudnoću.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko ostanete trudni ili planirate trudnoću. Vaš lekar će proceniti Vašu terapiju. Ne prekidajte sa korišćenjem leka Juluca bez konsultacije sa Vašim lekarom, jer to može naštetiti Vama i Vašem plodu.

Dojenje

Žene koje su pozitivne na HIV ne smeju da doje, zato što se HIV infekcija može preneti na bebu putem majčinog mleka.

Nije poznato da li supstance u leku Juluca mogu da pređu u majčino mleko. Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju:

→ Odmah se posavetujte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Juluca može prouzrokovati vrtoglavicu, zamor ili pospanost i pojavu drugih neželjenih dejstava koji mogu umanjiti vašu sposobnost pravovremenog reagovanja.

→ Nemojte voziti ili rukovati mašinama, osim ukoliko niste sigurni da se osećate dobro.

Lek Juluca sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Preporučena doza leka Juluca je jedna tableta jednom dnevno. Lek Juluca mora da se uzima uz obrok. Obrok je važan kako bi se postigao pravi nivo leka u vašem organizmu. Nutritivni napitak bogat proteinima nije zamena za obrok.
• Nemojte žvakati, lomiti ili deliti tabletu kako biste bili sigurni da ste uzeli celu dozu.

Rifabutin

Rifabutin, lek za lečenje nekih bakterijskih infekcija, može da smanji količinu leka Juluca u vašem organizmu i da mu umanji dejstvo.

Ukoliko uzimate rifabutin, vaš lekar će možda morati da vam propiše dodatnu dozu rilpivirina. Tabletu rilpivirina uzimajte istovremeno sa lekom Juluca.

→Razgovarajte sa svojim lekarom za dodatne savete o uzimanju rifabutina sa lekom Juluca.

Antacidi

Antacidi, za lečenje lošeg varenja i gorušice, mogu da spreče resorpciju leka Juluca u vašem organizmu i tako umanje njegovu efikasnost.

Nemojte uzimati antacid tokom 6 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon što ste uzeli ovaj lek.

→Obratite se lekaru za dodatne savete o uzimanju lekova za snižavanje želudačne kiseline sa lekom Juluca.

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini mogu da spreče resorpciju leka Juluca u organizmu i tako da umanje njegovu efikasnost.

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini moraju se uzimati istovremeno sa lekom Juluca. Lek Juluca se mora uzimati uz obrok.

Ukoliko ne možete da uzimate ove suplemente istovremeno sa lekom Juluca, nemojte uzimati suplement kalcijuma, suplement gvožđa ili multivitamin unutar perioda od 6 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja.

→Obratite se lekaru za dodatne savete o primeni suplemenata kalcijuma, suplemenata gvožđa ili multivitamina istovremeno sa lekom Juluca.

Antagonisti H2 receptora (na primer cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin)

Antagonisti H2 receptora mogu da spreče resorpciju leka Juluca u organizmu i mogu da umanje njegovu efikasnost. Nemojte uzimati ove lekove tokom 12 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon uzimanja ovog leka.

→Obratite se vašem lekaru za dodatne savete o primeni ovih lekova istovremeno sa lekom Juluca.

Ako ste uzeli više leka Juluca nego što treba

Ako ste uzeli previše tableta leka Juluca, odmah se obratite vašem lekaru ili farmaceutu. Ako ste u mogućnosti, pokažite im pakovanje leka Juluca.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Juluca

Ako primetite da ste propustili da uzmete dozu unutar 12 sati od vremena kada obično uzimate lek Juluca, morate uzeti tabletu što je moguće pre. Tableta leka Juluca mora se uzimati uz obrok. Zatim uzmite narednu dozu u uobičajeno vreme. Ako primetite nakon 12 sati da ste propustili da uzmete lek, onda preskočite tu dozu i uzmite sledeće doze u uobičajeno vreme.

→Ne uzimajte duplu dozu (dve doze odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako povratite u roku kraćem od 4 sata nakon uzimanja leka Juluca, uzmite još jednu tabletu uz obrok. Ukoliko povratite nakon 4 sata otkako ste uzeli lek Juluca, ne morate da uzimate još jednu tabletu do vremena kada treba da uzmete narednu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Juluca

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Juluca bez prethodnog saveta Vašeg lekara.

Lek Juluca uzimajte onoliko dugo koliko Vam to preporučuje lekar. Ne prekidajte sa uzimanjem leka, osim ukoliko Vas lekar ne posavetuje tako.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Stoga je veoma važno da obavestite svog lekara ako primetite bilo kakve promene u vašem zdravstvenom stanju.

Alergijske reakcije

Lek Juluca sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju koja se naziva reakcija preosetljivosti. Ovo je povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) kod osoba koje uzimaju dolutegravir. Ako primetite neki od sledećih simptoma:

• kožni osip
• povišenu telesnu temperaturu (groznicu)
• nedostatak energije (zamor)
• oticanje, ponekad lica ili usta (angioedem), koje otežava disanje
• bolove u mišićima ili zglobovima.

→ Odmah se javite lekaru. Lekar može odlučiti da ispita funkciju jetre, bubrega ili krvi i može Vam reći da prekinete sa uzimanjem leka Juluca.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• glavobolja
• vrtoglavica
• proliv
• mučnina
• nesanica (insomnija).

Veoma česta neželjena dejstva koja mogu da se pokažu prilikom analiza krvi su:

• povećanje vrednosti enzima jetre (aminotransferaze)
• povećane vrednosti holesterola
• povećane vrednosti pankreasne amilaze (digestivni enzim).

Česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• gubitak apetita
• osip
• svrab (pruritus)
• povraćanje
• bol ili nelagodnost u trbuhu (abdomenu)
• gasovi (flatulencija)
• pospanost
• poremećaj spavanja
• neuobičajeni snovi
• nedostatak energije (zamor)
• depresija (osećaj duboke tuge i bezvrednosti)
• depresivno raspoloženje
• anksioznost
• suva usta.

Česta neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

• povećanje vrednosti enzima koji nastaju u mišićima (kreatin fosfokinaza)
• smanjen broj krvnih pločica (trombocita) koji učestvuju u zgrušavanju krvi
• smanjen broj belih krvnih zrnaca
• smanjena vrednost hemoglobina
• povećane vrednosti triglicerida (vrsta masnoće)
• povećane vrednosti lipaze (enzim koji igra ulogu u razbijanju masti)
• povećanje vrednosti bilirubina (kojim se određuje funkcija jetre) u krvi.

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

• alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti) (videti „alergijske reakcije” navedene ranije u ovom odeljku)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• suicidalne misli i ponašanje (naročito kod pacijenata koji pate od depresije ili su ranije imali psihičke probleme)
• bol u zglobovima
• bol u mišićima.

Retka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

• slabost (insuficijencija) jetre (znaci mogu da obuhvataju žutu prebojenost kože i beonjača ili neuobičajeno taman urin).

Nepoznata učestalost

Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• znaci ili simptomi zapaljenja ili infekcije, na primer povišena telesna temperatura, jeza, preznojavanje (sindrom imunske reaktivacije).

Ostala moguća neželjena dejstva

Kod pacijenata koji uzimaju kombinovanu terapiju za HIV mogu da se ispolje i druga neželjena dejstva.

Simptomi infekcije i zapaljenja

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imunski sistem i kod njih sa većom verovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Simptomi infekcije mogu da se razviju usled ranijih, skrivenih infekcija koje se ponovo aktiviraju dok se organizam bori protiv njih. Simptomi obično uključuju povišenu telesnu temperaturu i neke od sledećih simptoma:

• glavobolju
• bol u trbuhu
• otežano disanje.

U retkim slučajevima, kako imunski sistem postaje snažniji, takođe može napasti zdravo tkivo u organizmu (autoimunski poremećaji). Simptomi autoimunskih poremećaja se mogu javiti više meseci nakon početka primene leka za lečenje HIV infekcije. Simptomi mogu da uključuju:

• osećaj lupanja srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca) ili nevoljno drhtanje
• hiperaktivnost (izraziti nemir i kretanje)
• slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ukoliko se javi bilo koji simptom infekcije ili ukoliko primetite neki od navedenih simptoma:

• Odmah obavestite Vašeg lekara. Ne uzimajte druge lekove za lečenje infekcije bez saveta Vašeg lekara.

Bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima

Kod pojedinih osoba sa HIV infekcijom koje uzimaju kombinovanu terapiju može doći do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod navedenog stanja delovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog snabdevanja kostiju krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom verovatnoćom u slučaju:

• dugotrajne primene kombinovane terapije
• istovremene primene lekova protiv zapaljenja koji se nazivaju kortikosteroidi
• konzumiranja alkohola
• veoma oslabljenog imunskog sistema
• prekomerne telesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• tupe bolove i probadanje u zglobovima (posebno u kuku, kolenu ili ramenu)
• otežano kretanje.

Ukoliko primetite bilo koji od navedenih simptoma:

→ Obavestite Vašeg lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Juluca posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon

,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosu na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 1 mesec, na temperaturi do 25 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su dolutegravir i rilpivirin. Jedna film tableta sadrži 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravir-natrijuma) i 25 mg rilpivirina (u obliku rilpivirin-hidrohlorida).
• Pomoćne supstance su: jezgro tablete: manitol (E421); magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K29/32); natrijum-skrobglikolat; natrijum-stearilfumarat; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; povidon (K30); polisorbat 20; celuloza, mikrokristalna, silifikovana; film obloga tablete: polivinilalkohol, parcijalno hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Juluca i sadržaj pakovanja

Ružičaste, ovalne, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „SV J3Tˮ sa jedne strane tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), bele boje, zatvorena polipropilenskim zatvaračem sa zaštitom za decu, sa navojem sa umetnutim polietilenskim graničnikom sa unutrašnje strane i zatopljena polietilenskom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođač:

GLAXO WELLCOME S.A.

Avda. de Extremadura, 3, Pologono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03300-18-001 od 03.05.2019.