Juluca® 50mg+25mg film tableta

Lek Juluca je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba kod kojih je stabilnom antiretrovirusnom terapijom postignuta virusna supresija (HIV-1 RNK <50 kopija/mL) u trajanju od najmanje šest meseci, i koje u istoriji bolesti nemanju virusološki neuspeh kao ni poznatu ili suspektnu rezistenciju na neki od lekova iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze ili inhibitora integraze (videti odeljak 5.1).

Dolutegravir/rilpivirin mora da bude propisanod strane lekara sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Doziranje

Preporučena doza leka Juluca je jedna tableta jednom dnevno. Tableta se mora uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).

Dolutegravir i rilpivirin su dostupni kao zasebni lekovi u slučajevima kada je indikovan prekid ili prilagođavanje doze jedne od aktivnih supstanci leka (videti odeljak 4.5). U ovim slučajevima lekar treba da pročita Sažetak karakteristika leka za navedene lekove.*

*Monokomponentni lek rilpivirina nije registrovan u Republici Srbiji.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti primenu doze leka Juluca, pacijent treba da uzme propuštenu dozu sa obrokom što je pre moguće, ukoliko sledeća doza nije planirana u narednih 12 sati. Ukoliko je sledeća doza planirana u

1 od 34

narednih 12 sati, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukoliko pacijent povraća unutar 4 sata od uzimanja dolutegravir/rilpivirina, dodatna dolutegravir/rilpivirin tableta treba da bude uzeta uz obrok. Ukoliko pacijent povraća nakon više od 4 sata od uzimanja dolutegravir/rilpivirina, nije potrebno da pacijent uzme dodatnu dozu dolutegravir/rilpivirina do sledeće regularno planirane doze.

Starije osobe

Dostupni podaci o primeni leka Juluca kod pacijenata uzrasta 65 godina i starijih su ograničeni. Nema dokaza da primena leka kod starijih pacijenata zahteva različito doziranje u odnosu na mlađe odrasle pacijente (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijanata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, dolutegravir/rilpivirin treba primenjivati sa oprezom zbog mogućeg povećanja koncentracije rilpivirina u plazmi prouzrokovanog poremećajem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5 i 5.2).

Nema dostupnih podataka o osobama koje su na dijalizi, iako se ne očekuje da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza imaju uticaj na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (Child-Pugh skor A ili B). Dolutegravir/rilpivirin je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor C); pa se ne preporučuje primena dolutegravir/rilpivirina kod navedenih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Juluca kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nisu ustanovljeni. Trenutnodostupnipodacisu opisaniu odeljku 5.2, alinije moguće datipreporuku odoziranju.

Načinprimene

Oralna upotreba.

Lek Juluca se mora uzeti oralno, jednom dnevno uz obrok (videti odeljak 5.2). Preporučuje se da se film tableta proguta cela sa vodom, da se ne žvaće niti lomi.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa sledećim lekovima:

fampridin (takođe poznat kao dalfampridin);

karbamazepin, okskarbamazepin, fenobarbital, fenitoin; rifampicin, rifapentin;

inhibitori protonske pumpe, kao što je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

sistemski deksametazon, izuzev primene u pojedinačnoj dozi; kantarion (Hypericum perforatum).

2 od 34

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti su prijavljene za dolutegravir, koje karakterišu osip, sastavni simptomi, i ponekad, poremećaj funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah prekinuti uzimanje dolutegravir/rilpivirina u slučaju pojave znakova i simptoma razvoja reakcija preosetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na težak osip ili osip udružen sa povećanim enzimima jetre, groznicom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom, facijalnim edemom, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin. Odlaganje prekida lečenja dolutegravir/rilpivirina nakon početka preosetljivosti može rezultovati alergijskom reakcijom opasnom po život.

Telesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja nivoa lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primene leka na nivo lipida i telesnu masu. Praćenje vrednosti lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV-a. Poremećaje vrednostilipida treba lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.

Kardiovaskularni događaji

U dozama većim od terapijskih (75 i 300 mg jednom dnevno), rilpivirin je bio udružen sa produžetkom QTc intervala elektrokardiograma (EKG) (videti odeljke 4.5 i 5.1). Rilpivirin u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno nije povezan sa klinički značajnim dejstvom na QTc. Dolutegravir/rilpivirin je potrebno koristiti sa oprezom u slučaju istovremene primene sa lekovima sa poznatim rizikom za pojavu torsade de pointes.

Oportunističke infekcije

Potrebno je posavetovati pacijente da dolutegravir/rilpivirin ne leči HIV infekciju i da oni i dalje mogu razviti oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga bi pacijenti trebalo da ostanu pod strogim praćenjem lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.

Osteonekroza

Iako se smatra da etiologija ima više faktora (uključujući primenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veliki indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Potrebno je posavetovati pacijente da potraže medicinski savet ukoliko osete udružene tupe bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće prilikom kretanja.

Pacijenti sa hepatitisom B ili C

Nisu dostupni klinički podaci kod pacijenata istovremeno inficiranih hepatitis B infekcijom. Lekari treba da slede važeće vodiče za lečenje u kontroli HIV infekcije kod pacijenata istovremeno inficiranih sa virusom hepatitisa B. Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima istovremeno inficiranim hepatitis C infekcijom. Primećena je veća incidenca povećanih vrednosti rezultata ispitivanja funkcije jetre(stepen 1) kod pacijenata na terapiji dolutegravirom i rilpivirinom, koji su istovremeno inficirani hepatitisom C u poređenju sa onima

3 od 34

koji to nisu. Praćenje funkcije jetre se preporučuje kod pacijenata istovremeno inficiranih sa hepatitisom B i/ili C.

Interakcije sa drugim lekovima

Dolutegravir/rilpivirin ne treba primenjivati sa drugim antiretrovirusnim lekovima za terapiju HIV infekcije (videti odeljak 4.5).

Lek Juluca ne treba uzimati sa ostalim lekovima koji sadrže dolutegravir ili rilpivirin, izuzev u slučajevima istovremene primene sa rifabutinom (videti odeljak 4.5).

Antagonisti H2 receptora

Dolutegravir/rilpivirin ne treba istovremeno primenjivati sa antagonistima H2 receptora. Preporučuje se primena navedenih lekova 12 sati pre ili 4 sata posle primene dolutegravir/rilpivirina (videti odeljak 4.5).

Antacidi

Dolutegravir/rilpivirin ne treba istovremeno primenjivati sa antacidima. Preporučuje se primena navedenih lekova 6 sati pre ili 4 sata posle primene dolutegravir/rilpivirina (videti odeljak 4.5).

Suplementi i multivitamini

Kalcijum ili suplementi gvožđa, ili multivitamini treba da se uzimaju istovremeno sa dolutegravir/rilpivirinom, uz obrok. Ukoliko kalcijum ili suplementi gvožđa, ili multivitamini ne mogu biti uzeti u isto vreme kao dolutegravir/rilpivirin, preporučuje se uzimanje navedenih suplemenata 6 sati pre ili 4 sata posle uzimanja dolutegravir/rilpivirina (videti odeljak 4.5).

Metformin

Dolutegravir povećava koncentracije metformina. Trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze metformina prilikom otpočinjanja i prestanka istovremene primene dolutegravir/rilpivirina sa metforminom, kako bi se održala kontrola glikemije (videti odeljak 4.5). Metformin se eliminiše putem bubrega i stoga je značajno pratiti funkciju bubrega prilikom istovremene primene sa dolutegravir/rilpivirinom. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne acidoze pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (stadijum 3a klirensa kreatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) i preporučuju se mere opreza. Potrebno je dobro razmotriti smanjenje doze metformina.

Sindrom imunske rekonstitucije

Kod pacijenata inficiranih HIV infekcijom sa teškom imunskom deficijencijom u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), može se razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja, ili pogoršanje simptoma. Tipično, takve reakcije su uočene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama, i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Svaki simptom inflamacije treba procenjivati i započeti lečenje kada je neophodno. Autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis) su takođe prijavljivani kao zabeleženi u započinjanju imunske rekonstitucije, međutim, prijavljeno vreme od početka je više varijabilno i navedeni događaji se mogu pojaviti više meseci nakon započinjanja terapije.

Pomoćne supstance

Lek Juluca sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

4 od 34

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosnosuštinski je „bez natrijuma”.

Lek Juluca je namenjen za primenu kao kompletna terapija za lečenje infekcije HIV-1 i ne treba da se primenjuje sa drugimantiretrovirusnim lekovima za lečenje HIV infekcije. Stoga, nisu dostupne informacije o lek-lek interakcijama i interakcijama sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Lek Juluca sadrži dolutegravir i rilpivirin, stoga je svaka identifikovana interakcija sa navedenim aktivnim supstancama relevantna i za lek Juluca. Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Uticaj drugihlekova na farmakokinetiku dolutegravira i rilpivirina

Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom preko uridin-difosfatglukuronozil transferaze (UGT)1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UGT1A3, UGT1A9, citohrom P450 (CYP)3A4, P glikoprotein (P-gp), protein rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP); stoga lekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i smanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (videti Tabelu 1). Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa drugim lekovima koji inhibiraju navedene enzime može da poveća koncentraciju dolutegravira u plazmi (videti Tabelu 1).

Resorpcija dolutegravira je smanjena izvesnim lekovima za smanjenje kiselosti (videti Tabelu 1).

Rilpivirin se primarno metaboliše preko CYP3A. Lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A mogu tako uticati na izlučivanje rilpivirina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena dolutegravir/rilpivirin sa lekovima koji indukuju CYP3A može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koja može smanjiti terapijsko dejstvo dolutegravir/rilpivirina (videti Tabelu 1). Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa lekovima koji inhibiraju CYP3A može rezultovati u povećanju koncentracija rilpivirina u plazmi (videti Tabelu 1). Kod pacijanata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, kombinaciju dolutegravir/rilpivirina sa snažnim inhibitorom CYP3A treba primeniti samo ako korist primene prevazilazi rizik(videti odeljak 4.2).

Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa lekovima koji povećavaju gastrični pH može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koje potencijalno mogu da smanje terapijsko dejstvo dolutegravir/rilpivirina.

Uticajdolutegravira i rilpivirina na farmakokinetiku drugih lekova

Zasnovano na in vivo i/ili in vitro podacima, ne očekuje se da dolutegravir utiče na farmakokinetiku lekova koji su supstrati nekog važnijeg enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija videti odeljak 5.2).

In vitro, dolutegravir inhibira organski katjonski transporter bubrega 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2) i transporter za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). In vivo, primećeno je smanjenje klirensa kreatinina pacijenata za 10-14% (frakcija sekrecije zavisi od transporta OCT2 i MATE-1). In vivo, dolutegravir može da poveća koncentracije lekova u plazmi kod kojih ekskrecija zavisi od OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [takođe poznat kao dalfampridin], metformin) (videti Tabelu 1 i odeljke 4.3 i 4.4).

In vitro, dolutegravir inhibira bubrežno ponovno preuzimanje transportera, organske anjonske transportere (OAT)1 i OAT3. Zasnovano na nedostatku efekta na in vivo farmakokinetiku OAT supstrata tenofovira,

5 od 34

malo je verovatna in vivo inhibicija OAT1. Inhibicija OAT3 nije bila ispitivana in vivo. Dolutegravir može da poveća koncentracije lekova u plazmi kod kojih ekskrecija zavisi od OAT3.

Nije očekivano da primena rilpivirina u dozi od 25 mg jednom dnevno ima klinički relevantan uticaj na izloženost lekovima, koji se metabolišu preko CYP enzima.

Rilpivirin inhibira P-gp in vitro (IC50 je 9,2 mikromola). U kliničkim ispitivanjima, rilpivirin ne utiče značajno na farmakokinetiku digoksina. Međutim, ne može se u potpunosti isključiti da rilpivirin može da poveća izloženost drugim lekovima koje transportuje P-gp i koji su osetljiviji na intestinalnu inhibiciju P-gp, npr. dabigatran-eteksilat.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K sa IC50 od < 2,7 nanomola. Trenutno nisu poznati klinički značaji navedenih nalaza.

Tabela interakcija

U Tabeli 1 su prikazane odabrane ustanovljene i teorijske interakcije između dolutegravira, rilpivirina i istovremeno primenjenih lekova.

(povećanje se označava kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez izmena kao „↔”, površina ispod koncentracije u poređenju sa vremenskom krivom kao „PIK”, maksimalna primećena koncentracija kao „Cmax”, minimalna primećena koncentracija kao „Cmin”, koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).

Tabela 1: Interakcije lekova

Lekovi prematerapijskim grupama

Antivirusni lekovi Tenofovirdizoproksil/dolutegravir1

Tenofovirdizoproksil/rilpivirin1,2

Tenofoviralafenamid/dolutegravir

Tenofoviralafenamid/ rilpivirin1

Lamivudin/dolutegravir

Interakcija

Promena geometrijske srednje vrednosti (%)

Dolutegravir ↔

PIK ↑1% Cmax ↓3%

Cτ ↓8%

Tenofovir ↔

Rilpivirin

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↔

Tenofovir

PIK ↑ 23%

Cmin ↑ 24%

Cmax ↑ 19% Dolutegravir ↔ (nije ispitivano)

Rilpivirin↔

Dolutegravir ↔

Preporuke za istovremenu primenu

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

6 od 34

Lamivudin/rilpivirn

Entekavir/dolutegravir

Entekavir/rilpivirin

Daklatasvir/dolutegravir1

Rilpivirin↔ (nije ispitivano) Dolutegravir ↔ (nije ispitivano)

Rilpivirin↔ (nije ispitivano) Dolutegravir ↔

PIK ↑33%

Cmax ↑29%

Cτ ↑45%

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Daklatasvir ↔

Daklatasvir/rilpivirin

Simeprevir/dolutegravir

Simeprevir/rilpivirin

Sofosbuvir/dolutegravir1

Sofosbuvir/rilpivirin

Ledipasvir/sofosbuvir /dolutegravir1

Ledipasvir/sofosbuvir /rilpivirin

Rilpivirin ↔

Dolutegravir ↔

Rilpivirin ↔

PIK ↔

Cmin ↑25%

Cmax ↔ Simeprevir ↔

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↑10% Dolutegravir ↔ (nije ispitivano)

Rilpivirin↔

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↔ Sofosbuvir ↔

PIK ↔

Cmax ↑21%

Sofosbuvir metabolit GS-331007 ↔

PIK ↔

Cmax ↔ Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin↔

PIK ↓5%

Cmin ↓7%

Cmax ↓3% Ledipasvir ↔

PIK ↑2%

Cmin ↑2%

Cmax ↑1%

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

7 od 34

Sofosbuvir/ velpatasvir/ dolutegravir1

Sofosbuvir/ velpatasvir/ rilpivirin

Ribavirin/ dolutegravir

Ribavirin/rilpivirin

Druge aktivne supstance Antiaritmici Digoksin/dolutegravir

Digoksin/rilpivirin1

Antikonvulzivi

Sofosbuvir ↔

PIK ↑5%

Cmax ↓4%

Sofosbuvir metabolit GS-331007 ↔

PIK ↑8%

Cmin ↑10%

Cmax ↑8% Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin ↔

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↔ Sofosbuvir ↔

PIK ↔

Cmax ↔

Sofosbuvir metabolit GS-331007 ↔

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↔ Velpatasvir ↔

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↔ Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin↔ (Nije ispitivano)

Dolutegravir ↔ (Nijeispitivano)

Rilpivirin↔

Digoksin

PIK ↔

Cmin NP

Cmax ↔

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

8 od 34

Karbamazepin/ dolutegravir1

Karbamazepin/ rilpivirin

Okskarbamazepin fenitoin fenobarbital/ dolutegravir

Okskarbamazepin fenitoin fenobarbital/ rilpivirin

Antigljivični lekovi –Azoli

Ketokonazol/ dolutegravir

Ketokonazol/ rilpivirin1,2

Flukonazol itrakonazol izavukonazol posakonazol vorikonazol/ dolutegravir

Flukonazol itrakonazol izavukonazol

Dolutegravir ↓

PIK ↓49%

Cmax ↓33%

Cτ ↓73%

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Očekuju se značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi

(indukcija CYP3A enzima). Dolutegravir ↓

Nije ispitivano. Smanjenje se očekuje usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, a slično smanjenjeu izloženostije primećenosa karbamazepinom kako je i očekivano.

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Značajno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi je očekivano(indukcija CYP3A enzima).

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin

PIK ↑ 49%

Cmin ↑ 76%

Cmax ↑ 30%

(inhibicija enzima CYP3A).

Ketokonazol

PIK ↓ 24%

Cmin ↓ 66%

Cmax ↔

(indukcija enzima CYP3A usled velikedoze rilpivirina u kliničkim ispitivanjima).

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin ↑

Nije ispitivano. Može uzrokovati povećanje koncentracija rilpivirina

Metabolički induktori mogu značajno smanjiti koncentracije dolutegravir/rilpivirina u plazmi koje rezultuju gubitkom terapijskog dejstva. Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa navedenim metaboličkim

induktorima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Metabolički induktori mogu značajno smanjiti koncentracije dolutegravir/rilpivirina u plazmi koje rezultuju gubitkom terapijskog dejstva. Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa navedenim metaboličkim

induktorima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

9 od 34

posakonazol vorikonazol/ rilpivirin

Biljni lekovi Kantarion/dolutegravir

Kantarion/rilpivirin

Antagonisti kalijumovih kanala

Fampridin (takođe poznat kao dalfampridin)/dolutegravir

Inhibitori protonske pumpe

Omeprazol lansoprazol rabeprazol pantoprazol esomeprazol/ dolutegravir

Omeprazol/ rilpivirin1,2

u plazmi (inhibicija CYP3A enzima).

Dolutegravir ↓

Nije ispitivano. Smanjenje očekivano usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, očekivanoje sličnosmanjenjeu izloženosti kao primećenosa karbamazepinom.

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Značajno smanjenje u koncentracijama rilpivirina u plazmi je očekivano (indukcija CYP3A enzima).

Fampridin

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin

PIK ↓ 40%

Cmin ↓ 33%

Cmax ↓ 40%

(smanjena resorpcija usled povećanja gastričnogpH).

Istovremena primena može uzrokovati značajna smanjenja u koncentracijama rilpivirina u plazmi. Navedeno može rezultovati gubitkom terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina. Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena dolutegravira ima potencijalda izazovenapade usledpovećane koncentracije fampridina u plazmiputem inhibicijeOCT2 transportera; istovremena primena nije ispitivana. Kontraindikovana je istovremena primena fampridina sa dolutegravir/rilpivirinom(videti odeljak 4.3)

Istovremena primena može značajno da smanji koncentraciju rilpivirina u plazmi. Navedeno može rezultovati gubitkom terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina. Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa inhibitorima protonske pumpe je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Omeprazol

PIK ↓ 14%

Cmin NP

Cmax ↓ 14%

10 od 34

Lansoprazol rabeprazol pantoprazol esomeprazol/ rilpivirin

Antagonisti H2 receptora

Famotidin cimetidin nizatidin ranitidin/ dolutegravir

Famotidin/ rilpivirin1,2

40 mg pojedinačna doza uzeta 12 satipre rilpivirina

Famotidin/ rilpivirin1,2

40 mg pojedinačna doza uzeta 2 sata pre rilpivirina

Famotidin/ rilpivirin1,2

40 mg pojedinačna doza uzeta 4 sata nakon rilpivirina

Cimetidin nizatidin ranitidin/ rilpivirin

Antacidi i suplementi

Antacidi (npr. aluminijum-magnezijum-hidroksid , i/ili kalcijum-karbonat)/dolutegravir1

Rilpivirine ↓

Nije ispitivano. Značajno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi je očekivano

(smanjena resorpcija usled povećanja gastričnogpH).

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin

PIK ↓ 9%

Cmin NP

Cmax ↔

Rilpivirin

PIK ↓ 76%

Cmin NP

Cmax ↓ 85%

(smanjena resorpcija usled povećanja gastričnog pH).

Rilpivirin

PIK ↑ 13%

Cmin NP

Cmax ↑ 21%

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Značajno smanjenje koncentracija rilpavirina u plazmi je očekivano (smanjena resorpcija usled povećanja gastričnogpH).

Dolutegravir ↓

PIK ↓74%

Cmax ↓72%

C24 ↓74%

(Kompleks se vezuje za polivalentne jone).

Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i antagonista H2 receptora treba koristiti sa posebnim oprezom. Treba koristiti samo antagoniste H2 receptora koji se mogu dozirati jednom dnevno.

Antagoniste H2 receptora treba primeniti u vreme koje je jasno ograničeno od primene dolutegravir/rilpivirina (najmanje 4 sata posle ili 12 sati pre).

Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i antacida treba uzimati sa posebnim oprezom. Antacide treba uzimati u odvojeno vreme od primene dolutegravir/rilpivirina (najmanje 6 sati pre ili 4 sata posle).

11 od 34

Antacidi (npr. aluminijum-magnezijum-hidroksid, i/ili kalcijum-karbonat)/rilpivirin

Suplementi kalcijuma/dolutegravir1

Suplementi gvožđa/dolutegravir1

Multivitamini/dolutegravir1

Kortikosteroidi

Prednizon/ dolutegravir1

Prednizon/ rilpivirin Deksametazon/ dolutegravir

Deksametazon/ rilpivirin

(sistematski, izuzev za upotrebu u pojedinačnoj dozi)

Antidijabetici

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi su očekivana (smanjena resorpcija usled povećanja gastričnogpH).

Dolutegravir ↓

PIK ↓39%

Cmax ↓37%

C24 ↓39%

(Kompleks se vezuje za polivalentne jone).

Dolutegravir ↓

PIK ↓54%

Cmax ↓57%

C24 ↓56%

(Kompleks se vezuje za polivalentne jone). Dolutegravir ↓

PIK ↓33%

Cmax ↓35%

C24 ↓32%

(Kompleks se vezuje za polivalentne jone).

Dolutegravir ↔

PIK ↑ 11%

Cmax ↑6%

Cτ ↑ 17%

Rilpivirin↔ (Nije ispitivano) Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Očekuje se dozno zavisno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi (indukcija CYP3A enzima)

Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i suplemenata treba koristiti sa posebnim oprezom. Suplemente kalcijuma, suplemente gvožđa ili multivitamine treba istovremeno uzimati sa dolutegravir/rilpivirina uz obrok.

Ukoliko se suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini ne mogu uzimati u isto vreme kao i dolutegravir/rilpivirin, navedene suplemente

treba uzimati u vreme koje je jasno odvojeno od vremena uzimanja dolutegravir/rilpivirina (najmanje 6 sati pre ili 4 sata posle).

Nisu neophodna prilagođavanja doze.

Istovremena primena može uzrokovati značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi. Navedeno može rezultovati u gubitku terapijskog dejstva dolutegravira/rilpivirina. Istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa sistemskim deksametazonom je kontraindikovana (izuzev za pojedinačne doze) videti odeljak 4.3. Potrebno je razmotriti druge mogućnosti, posebno za dugotrajnu primenu.

12 od 34

Metformin/ dolutegravir1

Metformin/ rilpivirin1

Antimikobakterijski lekovi

Rifampicin/ dolutegravir1

Rifampicin/ rilpivirin1,2

Rifabutin/ dolutegravir1

Rifabutin/rilpivirin1 300 mg jednom dnevno

Metformin ↑

PIK ↑79%

Cmin NP

Cmax ↑66%

Metformin

PIK ↔

Cmin NP

Cmax ↔

Dolutegravir ↓

PIK ↓54%

Cmax ↓43%

Cτ ↓72%

(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A).

Rilpivirin

PIK ↓ 80%

Cmin ↓ 89%

Cmax ↓ 69%

(indukcija enzima CYP3A).

Rifampicin

PIK ↔ Cmin NP

Cmax ↔

25-dezacetil-rifampicin

PIK ↓ 9%

Cmin NP

Cmax ↔ Dolutegravir ↔

PIK ↓5%

Cmax ↑16%

Cτ ↓30%

(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A).

Rifabutin

PIK ↔

Cmin↔

Cmax ↔

25-O-dezacetil-rifabutin

PIK ↔

Treba razmotriti prilagođavanje doze metforina prilikom započinjanja i prekida istovremene terapije dolutegravir/rilpivirina sa metforminom, kako bi se održala kontrola glikemije. Treba razmotriti prilagođavanje doze metformina kada se primenjuje istovremeno sa dolutegravirom, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, zbog povećanog rizika od laktatne acidoze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega usledpovećane koncentracije metformina (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena može uzrokovati snačajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi. Navedeno može dovesti do gubitka terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina. Kontraindikovana je istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa rifampicinom (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena će verovatno izazvati značajno smanjenje koncentracija rilpivirina u plazmi (indukcija CYP3A enzima). Kada se lek Juluca istovremeno primeni sa rifabutinom, potrebno je uzeti dodatnu dozu od 25 mg rilpivirin tableta dnevno istovremeno sa lekom Juluca, za vreme trajanja istovremene terapije sa rifabutinom (dostupan je poseban farmaceutski oblik rilpivirina za navedeno prilagođavanje doze,

13 od 34

Cmin ↔ videti odeljak 4.2).

Cmax ↔

300 mg jednom dnevno (+ 25 mg jednom dnevno rilpivirina)

300 mg jednom dnevno (+ 50 mg jednom dnevno rilpivirina)

Rilpivirin

PIK ↓ 42%

Cmin ↓ 48%

Cmax ↓ 31%

Rilpivirin

PIK ↑ 16%*

Cmin ↔*

Cmax ↑ 43%*

* u poređenju sa 25mg rilpivirina kao jedine terapije jednom dnevno

Rifapentin/ dolutegravir

Rifapentin/ rilpivirin

Antimalarici Artemeter/ lumefantrin/ dolutegravir

Artemeter/ lumefantrin/ rilpivirin

Atovahinon/ progvanil/ dolutegravir

Atovahinon/ progvanil/ rilpivirin

Makrolidni antibiotici Klaritromicin eritromicin /dolutegravir

Klaritromicin eritromicin

(indukcija enzima CYP3A). Dolutegravir ↓

(Nije ispitivano)

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Očekivana su značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi.

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin ↓

Nije ispitivano. Očekivano je smanjenje izloženosti rilpivirinu (indukcija enzima CYP3A). Dolutegravir ↔

(Nije ispitivano)

Rilpivirin↔ (Nije ispitivano)

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin ↑

Nije ispitivano. Očekivano je

Istovremena primena može uzrokovati značajna smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi. Navedeno može dovesti do gubitka terapijskog dejstva dolutegravir/rilpivirina (indukcija CYP3A enzima). Kontraindikovana je istovremena primena dolutegravir/rilpivirina sa rifapentinom (videti odeljak 4.3).

Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i artemeter/lumefantrina treba uzimati sa oprezom.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kada je to moguće, potrebno je razmotriti druge lekove, kao što je azitromicin.

14 od 34

/rilpivirin

Oralni kontraceptivi Etinilestradiol (EE)1

i norelgestromin (NGMN)1/ dolutegravir

Etinilestradiol (EE)1 i noretindron1/ rilpivirin

povećanje izloženosti rilpivirinu (inhibicija enzima CYP3A).

Dolutegravir ↔ EE ↔

PIK ↑3%

Cmax ↓1%

NGMN ↔

PIK ↓2%

Cmax ↓11%

Rilpivirin↔* EE ↔

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↑17%

Dolutegravir ili rilpivirin nisu izmenili koncentracije etinilestradiola i norelgestromina (dolutegravir) ili noretindrona (rilpivirin) u plazmi u kinički značajnom stepenu. Nije potrebno prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva prilikom istovremene primene sa lekom Juluca.

Noretindron↔

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↔

Analgetici

Metadon/ dolutegravir1

Metadon/ rilpivirin1

*zasnovano na kontrolama iz prethodnih ispitivanja.

Dolutegravir ↔ Metadon↔

PIK ↓2%

Cmax ↔0%

Cτ ↓1%

Rilpivirin:

PIK: ↔*

Cmin: ↔*

Cmax: ↔*

Nije neophodno prilagođavanje doze prilikom započinjanja istovremene primene metadona sa dolutegravir/rilpivirinom. Međutim, kliničko praćenje se preporučuje, s obzirom na to da može biti potrebno prilagođavanje održavanja terapije metadonom kod nekih pacijenata.

R(-) metadon:

PIK: ↓ 16% Cmin: ↓ 22%

Cmax: ↓ 14%

Paracetamol/ dolutegravir

*zasnovano na kontrolama iz prethodnih ispitivanja. Dolutegravir ↔

(Nije ispitivano)

Nije neophodno prilagođavanje doze.

15 od 34

Paracetamol/ rilpivirin1,2

Antikoagulansi

Dabigatraneteksilat/ dolutegravir

Dabigatraneteksilat/ rilpivirin

Inhibitori HMG CO-A reduktaze Atorvastatin/

dolutegravir

Atorvastatin/ rilpivirin1,2

Rilpivirin

PIK ↔

Cmin ↑ 26%

Cmax ↔

Paracetamol

PIK ↔

Cmin NP

Cmax ↔

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin ↔ Nije ispitivano.

Dabigatraneteksilat ↑

Ne može se isključiti rizik za povećanje koncentracija dabigatrana u plazmi (inhibicija intestinalnogPgp).

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↓ 9%

Kombinaciju dolutegravir/rilpivirina i dabigatraneteksilata treba primenjivati sa oprezom.

Nije neophodno prilagođavanje doze.

Atorvastatin

PIK ↔

Cmin ↓ 15%

Cmax ↑ 35% Inhibitori fosfodiesteraze tip 5 (PDE-5)

Sildenafil/ dolutegravir

Sildenafil/ rilpivirin1,2

Dolutegravir ↔

Rilpivirin

PIK ↔

Cmin ↔

Cmax ↔

Nije neophodno prilagođavanje doze.

Sildenafil

PIK ↔

Cmin NP

Cmax ↔

16 od 34

Vardenafil tadalafil/ dolutegravir

Vardenafil

Dolutegravir ↔ (Nije ispitivano)

Rilpivirin↔

Nije neophodno prilagođavanje doze.

tadalafil/ (Nije ispitivano) rilpivirin

1 Interakcija između dolutegravira i/ili rilpivirina i lekova je procenjivana u kliničkom ispitivanju. Sve ostale prikazane lek-lek interakcije su dobijene predviđanjem.

2 Navedeno ispitivanje interakcija je sprovedeno sa većim dozama u odnosu na preporučene za rilpivirin, ispitujući maksimalno dejstvona istovremeno primenjeni lek.

NP = Nije primenljivo

Lekovi koji produžavaju QT interval

Dostupni su ograničeni podaci o potencijalnoj farmakodinamskoj interakciji između rilpivirina i lekova koji produžavaju QTc interval EKG-a. U kliničkom ispitivanju kod zdravih ispitanika, pokazano je da doze rilpivirina veće od terapijskih(75 mg jednom dnevnoi300 mg jednom dnevno) produžavaju QTc interval EKG-a (videti odeljak5.1). Dolutegravir/rilpivirin treba uzimati sa oprezom prilikom istovremene primene sa drugim lekovima sa poznatim rizikom za izazivanjetorsade de pointes.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu (engl. women of childbearing potential) treba posavetovati o potencijalnom riziku od nastanka defekta neuralne cevi prouzrokovanog dolutegravirom (jedna od komponenata u leku Juluca, videti tekst u nastavku), uključujući razmatranje upotrebe efikasnih mera kontracepcije.

Ako žena planira trudnoću, sa njom treba razgovarati o koristima i rizicima nastavka lečenja lekom Juluca.

Trudnoća

Primećene su manje izloženosti dolutegraviru i rilpivirinu tokom trudnoće (videti odeljke 5.1, 5.2). U studijama faze 3, manja izloženost rilpivirinu, slična onoj primećenoj tokom trudnoće, bila je povezana sa povećanim rizikom od virusološkogneuspeha. Ne preporučuje se primena leka Juluca tokom trudnoće.

Bezbednost i efikasnost ovog dvostrukog terapijskog režima kod trudnica nije ispitana.

Iskustvo tokom studije praćenja ishoda trudnoća kod ljudi u Bocvani pokazuje mali porast defekata neralne cevi; prijavljeno je 7 slučajeva defekta neuralne cevi u grupi od 3591 porođaja (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) kod majki koje su uzimale dolutegravir u vreme začeća u poređenju sa 21 slučajem defekta neuralne cevi u grupi od 19361 porođaja (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) kod majki koje su bile izložene terapijom koja ne sadrži dolutegravir u vreme začeća.

Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji varira od 0,5-1 slučaja na 1000 rođene dece (0,05-0,1%). Najveći broj defekata neuralne cevi se javlja u okviru prve 4 nedelje embrionalnog razvoja nakon začeća (približno 6 nedelja nakon poslednje menstruacije).

Analizirani podaci iz Registra trudnica koje su uzimale antiretrovirusne lekove (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ne ukazuju na povećan rizik od većih urođenih defekata kod preko 600 žena koje

17 od 34

su bile izložene dolutegraviru tokom trudnoće, ali su trenutno nedovoljni za procenu rizika od oštećenja neralne cevi.

Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti dolutegravira kod životinja, nisu identifikovani neželjeni ishodi razvoja, uključujući defekte neuralne cevi (vdeti odeljak 5.3).

Više od 1000 ishoda trudnoća koje su bile izložene dolutegraviru tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuje na povećanrizikod fetalne/neonatalne toksičnosti.

Dolutegravir prolazi kroz placentu kod ljudi. Kod trudnica koje žive s HIV-om, srednja vrednost koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bila je oko 1,3 puta veća u poređenju sa koncentracijom u perifernoj plazmi majke.

Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad.

Ispitivanja na životinjama sa rilpivirinom ne ukazuju na direktni ili indirektni štetni uticaj u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se rilpivirin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci kod životinja su pokazali izlučivanje rilpivirina u mleko. Dolutegravir se izlučuje u majčino mleko u malim količinama (prikazana je medijana odnosa dolutegravira u majčinom mleku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o dejstvima dolutegravira na novorođenčad/odojčad.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju decu, kako bi se izbegloprenošenje HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o uticajima dolutegravira ili rilpivirina na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na klinički značajna dejstva na plodnost muškaraca ili žena (videti odeljak 5.3).

Lek Juluca nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Potrebno je informisati pacijente da su prijavljivani zamor, vrtoglavica i somnolencija tokom terapije lekom Juluca. Klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija leka Juluca treba imati u vidu kada se razmatra sposobnost pacijenta da vozi ili upravlja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek Juluca (iz kliničkih studija – videti odeljak 5.1) bile su dijareja (2%) i glavobolja (2%).

Najteža neželjena reakcija u vezi sa terapijom dolutegravirom (objedinjena iz faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja), primećena kod pojedinačnogpacijenta sa reakcijom hipersenzitivnosti koja uključuje osip i teške posledice po jetru (videtiodeljak 4.4).

18 od 34

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Izvori informacija za bazu podataka o bezbednosti obuhvataju 2 identične, randomizovane, otvorene studije SWORD-1 i SWORD-2 (videti odeljak 5.1), objedinjene studije pojedinačnih komponenti i iskustvo nakon stavljanja u promet.

Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom aktivnih supstanci leka Juluca iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja, navedene su u Tabeli 2 prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do 1/10), povremeno ( 1/1000 do 1/100), retko ( 1/10000 do 1/1000), veoma retko ( 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek Juluca zasnovanih na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu sa lekom Juluca i njegovim individualnim komponentama

Klasa sistema organa(SOC) Poremećaji krvi i limfnog sistema

Učestalost* često

Neželjene reakcije na lek smanjenbrojbelih krvnih ćelija

smanjena vrednost hemoglobina

Poremećaji imunskogsistema povremeno

Nepoznata učestalost

smanjenbroj trombocita hipersenzitivnost (videti odeljak 4.4)

sindrom imunske rekonstitucije

Poremećaji metabolizma i ishrane veoma često Povećane vrednosti ukupnog holesterola (natašte)

Povećane vrednosti LDL holesterola (natašte)

često smanjenapetit

povećane vrednosti triglicerida (natašte)

Psihijatrijski poremećaji veoma često nesanica

često neuobičajenisnovi

depresija

poremećaji spavanja

depresivno raspoloženje

anksioznost

povremeno suicidalne ideje ili pokušaji suicida (posebno kod pacijenata sa postojećom istorijom depresije ili psihijatrijskih bolesti), napad panike

retko izvršen suicid (posebno kod pacijenata sa postojećom

19 od 34

istorijom depresije ili

Poremećaji nervnog sistema

Gastrointerstinalni poremećaji

veoma često

često

veoma često

psihijatrijskih bolesti) glavobolja

vrtoglavica somnolencija mučnina

povećane vrednosti amilaze pankreasa

dijareja

često bolu abdomenu

povraćanje

flatulencija

povećane vrednosti lipaze

osećaj nelagodnosti u abdomenu

bol u gornjem abdomenu

Hepatobilijarni poremećaji veoma često

često povremeno retko

suva usta

povećane vrednosti transaminaza (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze(AST) povećana vrednostibilirubina hepatitis

akutna insuficijencija jetre**

Poremećaji kože i potkožnog često tkiva

osip

pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ipitivanja

povremeno

često

često

artralgija

mijalgija zamor

povećanje vrednosti kreatin

fosfokinaze (CPK), povećana telesna masa

* Učestalosti su dodeljene na osnovu maksimalnih učestalosti prema objedinjenim podacima iz SWORD ispitivanja ili ispitivanja sa individualnim komponentama

** Navedena neželjena reakcija je identifikovana tokom postmarketinškog praćenja za dolutegravir u kombinaciji sa ostalim ARV lekovima. Kategorija učestalosti retko je pretpostavljena na osnovu izveštaja postmarketinškog praćenja.

20 od 34

Opis odabranih neželjenih reakcija

Izmene u laboratorijskim parametrima

Dolutegravir ili rilpivirin se povezuju sa povećanjem vrednosti kreatinina u serumu koje se dešava u prvoj nedelji od početka terapije kada se primenjuje istovremeno sa antiretrovirusnim lekovima. Povećanje vredenosti kreatinina u serumu se dešava u toku prve četiri nedelje od početka terapije dolutegravir/rilpivirinom i ostaje stabilno tokom 148 nedelja. Glavna izmena od osnovne vrednosti 9,86 mikromol/L (standardno odstupanje 10,4 mikromol/L) je primećena nakon 148 nedelja terapije. Navedene izmene se odnose na inhibiciju aktivnog transporta, i ne smatraju se klinički značajnim kako one ne oslikavaju izmenu u brzini glomerularne filtracije.

Metabolički parametri

U toku antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i vrednosti lipida i glukoze u krvi (videti odeljak4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu identifikovani specifični simptomi ili znaci nakon akutnog predoziranja sa dolutegravirom ili rilpivirinom, izuzev onih navedenih kao neželjene reakcije.

Dalje praćenje treba da bude klinički indikovano ili preporučeno od strane nacionalnih centra za trovanje, gde je primenljivo. Nema specifične terapije za predoziranje dolutegravir/rilpivirinom. Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je da pacijent dobije suporativnu terapiju sa odgovarajućim praćenjem, uključujući praćenje vitalnih znakova i EKG-a (QT intervala), ukoliko je neophodno. Kako se dolutegravir i rilpivirin u velikom stepenu vezuju za proteine plazme, malo je verovatno da će rezultat dijalize biti uklanjanje ovih aktivnih supstanci.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistematsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR21

21 od 34

Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezujući se za aktivna mesta integraze i blokirajući korak transfera lanca prilikom integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je ključna za ciklus replikacije HIV-a.

Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkiptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina je posredovana nekompetitivnom inhibicijom HIV-1 reverzne transkriptaze (RT).

Rilpivirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze , i .

Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

Vrednost IC50 za dolutegravir protiv različitih laboratorijskih sojeva koristeći PBMC je bila 0,5 nanomola, i kada se koriste MT-4 ćelije bila je u opsegu 0,7-2 nanomola. Slične vrednosti IC50s su primećene za kliničke izolate bez neke značajne razlike između podtipova; u panelu od 24 HIV-1 izolata podtipova A, B, C, D, E, F i G i grupe O, glavna vrednost IC50 je bila 0,2nanomola (opseg 0,02- 2,14). Glavna vrednost IC50 za 3 HIV-2 izolata je iznosila 0,18 nanomola (opseg 0,09 –0,61).

Rilpivirin je pokazao aktivnost protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa virusa HIV-1 u akutno inficiranoj liniji T-ćelija sa medijanom vrednosti IC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nanomola (0,27 nanogram/mL). Rilpivirin je pokazao ograničenu aktivnost protiv HIV-2 in vitro sa vrednostima IC50 u opsegu od 2510 do 10830 nanomola.

Rilpivirin je, takođe, pokazao antivirusnu aktivnost protiv široke palete virusa HIV-1 grupe M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H) primarno izolovanih sa vrednostima IC50 u opsegu od 0,07 do 1,01 nanomola i grupom O primarno izolovanom sa vrednostima EC50 u opsegu od 2,88 do 8,45 nanomola.

Uticaj humanogserumai proteinau serumu

U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrednost promene ekspresije proteina prilikom primene dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posledicu imalo vrednost IC90 prilagođenu proteinima od 0,064 mikrogram/mL.

Smanjenje antivirusne aktivnosti rilpivirina je primećeno u prisustvu 1 mg/mL alfa-1-kiselog glikoproteina, 45 mg/mL humanog serumskog albumina, i 50% humanog seruma kako je pokazano sa medijanom IC50 brzinomod 1,8; 39,2 odnosno 18,5.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

Metoda serijske pasaže se koristi kako bi se proučio razvoj rezistencije in vitro. Za dolutegravir, kada se koristi laboratorijski soj HIV-1 IIIB za vreme pasaže tokom 112 dana, selektovane mutacije su se pojavljivale polako, sa supstitucijom na pozicijama S153Y i F, navedene mutacije nisu bile selektovane kod pacijenata koji su lečeni sa dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima. Koristeći soj NL432, selektovane su mutacije integraze E92Q (vrednost promene FC – engl. fold change 3) i G193E (FC 3). Navedene mutacije su selektovane kod pacijenata sa prethodno postojećom rezistencijom na raltegravir i koji su zatim lečeni dolutegravirom (navodi sekao sekundarna mutacija za dolutegravir).

22 od 34

U narednim eksperimentima selekcije koristeći kliničke izolate podtipa B, mutacija R263K je uočena kod svih pet izolata (nakon 20. nedelje i nadalje). U podtipu C (n=2) i A/G (n=2) izolata, supstitucija R263K na integrazi je selektovana na jednom izolatu, i G118R na dva izolata. R263K je prijavljena kod dva pojedinačna pacijenta sa podtipom B i podtipom C u fazi III kliničkog programa za pacijente prethodno lečene sa ART, ali ne i inhibitore integraze, bez dejstva na osetljivost na dolutegravir in vitro. G118R smanjuje osetljivost na dolutegravir kod izolata sa ciljanom mutagenezom (FC 10), ali nije uočena kod pacijenta koji su primali dolutegravir u fazi III programa.

Kao pojedinačne, primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ne utiču na in vitro osetljivost na dolutegravir. Kada su mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane sa inhibitorima integraze (za raltegravir/elvitegravir) dodate na primarne mutacije (isključujući Q148) u eksperimentima sa izolatima sa ciljanom mutagenezom, osetljivost dolutegravira ostaje na istom ili približnom nivou kao osetljivost divljeg tipa virusa. U slučaju virusa sa mutacijom Q148, povećanje FC dolutegravira je primećeno kao povećanja broja sekundarnih mutacija. Efekat mutacije Q148 (H/R/K) je, takođe, bio konzistentan sa eksperimentima pasaže in vitro izolata sa ciljanom mutagenezom. U metodi serijske pasaže sa sojem NL432 sa ciljanom mutagenezom na N155H ili E92Q, nije primećena dalja selekcija rezistencije (FC se nije menjao od 1). Nasuprot tome, ako je pasaža započela sa mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), raznovrsnost raltegravira povezana sa sekundarnim mutacijama akumulirana sa posledičnim povećanjem FC do vrednosti > 10.

Klinički značajna fenotipska granična vrednost (FC u poređenju sa divljim tipom virusa) nije određena; genotipska rezistencija je bolji pokazatelj ishoda.

Sojevi rezistentni na rilpivirin su bili selektovani u ćelijskoj kulturi počevši od divljeg tipa HIV-a različitog porekla i podtipova kao što je HIV-1 rezistentan na NNRTI. Najčešće primećene supstitucije amino kiselina koje su se pojavile, uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Rezistencija na rilpivirin se smatrala prisutnom kada je FC vrednosti EC50 bila iznad biološke granične vrednosti(engl. biological cut-off, BCO) testa.

Rezistencija in vivo

Prema uporednim podacima do 48. nedelje iz objedinjenih ispitivanja SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637) dva ispitanika koja su uzimala dolutegravir i rilpivirin i dva ispitanika koja su nastavila lečenje dosadašnjim antiretrovirusnim režimom (CAR) doživela su potvrđeni virusološki neuspeh koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja (engl. confirmed virological withdrawel, CVW). Do 148. nedelje je ukupno jedanaest ispitanika koji su uzimali dolutegravir i rilpivirin ispunilo kriterijum za CVW, videti Tabelu 3. Zamene E138E/A i M230M/L povezane sa rezistencijom na NNRTI utvrđene su kod tri odnosno dva ispitanika u trenutku povlačenja iz ispitivanja.

Tabela 3: Rezime podataka o rezistenciji prema klasi lekova za ispitanike sa potvrđenim virusološkim neuspehom koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja u ranoj i kasnoj fazi SWORD ispitivanja

Režim lečenja /Izloženost (nedelje)*

HIV-1 RNK (kopija/mL) (vremenska tačka)

SVW CVW**

Mutacije koje izazivaju rezitenciju prema klasi lekova(FC)***

Inhibitor integraze NNRTI

Početak Povlačenje Početak Povlačenje

DTG+RPV / 36

DTG+RPV / 47

88

(24. nedelja)

1,059,771 (36. nedelja)

466

(24. ned, nepl.)

1018 (36ned, nepl.)

G193E

nema

G193E (1,02)

nema

nema

nema

nema

K101K/E (0,75)

23 od 34

DTG+RPV / 21

DTG+RPV / 17

DTG+RPV / 88

DTG+RPV / 92

DTG+RPV / 105

DTG+RPV / 105

DTG+RPV / 120

DTG+RPV / 101

162 (64. nedelja)

833 (64. nedelja)

278 (76. nedelja)

147 (88. nedelja)

280 (88. nedelja)

651 (100. nedelja)

118 (112. nedelja)

4294 (136. nedelja)

217 (76. ned)

1174

(64. ned, nepl)

2571 (88. ned)

289

(88. ned, nepl.)

225 (100. ned)

1105 (100. ned, nepl.)

230 (112. ned,

nepl.)

7247 (136. ned, nepl)

L74I

N155N/H G163G/R

nema

ND

nema

G193E

E157Q G193E, T97T/A

NP

NP

V151V/I (NP)

nema

nema

nema

NP

E157Q, G193E (1,47)

NP

V108I

nema

nema

NP

nema

K101E, E138A

nema

NP

NP

nema

E138E/A (1,61)

K103N (5,24)

nema

K101E, E138A, M230M/L (31)

M230M/L (2)

E138A, L100L/I (4,14)

* Ispitivanje rezistencije u trenutku virusološkogneuspeha nije bilo uspešno za jednog ispitanika, stoga detalji nisu uključeniu ovu tabelu.

**Kriterijumi za CVW su bili ispunjeni akosu nakon 1. dana ispitivanja dva uzastopna virusna opterećenja iznosila ≥50 kopija/mL, pri čemu je drugi rezultat bio >200 kopija/mL.

*** Test na početku ispitivanja daje samo podatke o genotipu, ali ne o fenotipu.

CAR = dosadašnji antiretrovirusnirežim; DTG+RPV = dolutegravir i rilpivirin

SVW = sumnja na virusološki neuspeh koji dovodi do povlačenja iz ispitivanja; CVW = potvrđeni virusološki neuspeh koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja; Početak = rezultati ispitivanja rezistencije na početku ispitivanja; Povlačenje = rezultati ispitivanja rezistencije nakon što su ispunjeni kriterijumi za CVW; ned. = nedelja; nepl. = neplanirana poseta; „ND” znači da nije sprovedeno testiranje na početku ispitivanja jer nisu prikupljeni uzorci mononuklearnih ćelija periferne krvi/pune krvi; „nema” znači da nije primećena rezistencija; „NP” znači da podaci nisu prijavljeni zbog neuspešnog testa ili nedostupnosti uzorka.

Kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali dolutegravir + 2 leka iz grupe NRTI u fazi IIb i fazi III, nije bilo primećenog razvoja rezistencije na klasu inhibitora integraze, niti na klasu NRTI (n=876, praćenih 48-96 nedelja).

Kod pacijenata sa prethodno neuspešnim terapijama, ali nisu primali lekove iz klase inhibitora integraze (kliničko ispitivanje SAILING), supstitucije povezane sa rezistencijom na inhibitore integraze su primećene kod 4/354 pacijenata (praćenih 48 nedelja) lečenih dolutegravirom, koji je dat u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom odabranim od strane istraživača (engl. background regimen, BR). Od navedenih četiri, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju V151V/I na integrazi, sa maksimalnom vrednošću FC od 1,93, a jedan pacijent je imao prethodno postojeću mutaciju integraze i pretpostavljalo se da je imao iskustva sa lekovima iz grupe inhibitora integraze ili da je bio inficiran sa virusom rezistentnim na inhibitore integraze prilikom transmisije. Mutacija R263K je takođe selektovana in vitro (videti prethodno navedeno).

Prema analizi objedinjenih podataka o rezistenciji u 48. nedelji kliničke sudije rilpivirina faze III kod prethodno nelečenih pacijenata, za 62 (od ukupno 72) pacijenta sa virusološkim neuspehom u grupi lečenoj

24 od 34

rilpivirinom postojali su podaci o rezistenciji na početku ispitivanja i u trenutku neuspeha. U navedenoj analizi, mutacije povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated mutations, RAMs) na NNRTI koje su se razvile kod najmanje 2 virusološka neuspeha sa rilpivirinom bile su: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. U studijama, prisustvo mutacija V90I i V189I, na početku lečenja, nije uticalo na odgovor. Supstitucija E138K se najčešće pojavljivala tokom lečenja rilpivirinom, često u kombinaciji sa supstitucijom M184I. U analizi u 48. nedelji, 31 od 62 pacijenta lečena rilpivirinom koji su doživelivirusološki neuspeh, istovremeno su imaliRAM povezanesa NNRTI i NRTI; 17 od navedenih 31 je imalo kombinaciju E138K i M184I. Najčešće mutacije su bile iste u 48. i 96. nedelji.

Od analize u 48. nedelji do analize u 96. nedelji, zabeleženi su dodatni slučajevi virusološkog neuspeha, 24 (3,5%) kodrilpivirina i 14 (2,1%) u efavirenc grupi.

Unakrsna rezistencija

Izolati virusa sa ciljanom mutagenezom, rezistentni na inhibitore integraze

Aktivnost dolutegravira je određena protiv palete od 60 izolata HIV-1 sa ciljanom mutagenezom rezistentnih na INI i određenih mestom delovanja (28 sa pojedinačnim supstitucijama i 32 sa 2 ili više supstitucija). Pojedinačna supstitucija povezana sa rezistencijom na INI, T66K, I151L, i S153Y smanjile su osetljivost na dolutegravir više od 2 puta (opseg: 2-3 -puta do 3,6 u odnosu na referentnu vrednost). Kombinacije većeg broja supstitucija T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ili K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, i supstitucije na E138/G140/Q148 su pokazale veće smanjenje od 2 puta u osetljivosti na dolutegravir (opseg: od 2,5 puta do 21 puta u odnosu na referentnu vrednost).

Izolati virusa sa ciljanom mutagenezom, rezistentni na NNRTI

U paletu od 67 HIV-1 rekombinantnih laboratorijskih sojeva sa jednom aminokiselinom supstitucijom na RT pozicijama povezanom sa rezistencijom na NNRTI, uključujući najčešće nađene K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost (FC≤BCO) protiv 64 (96%) navedena soja. Pojedinačne supstitucije aminokiselina povezane sa gubitkom osetljivosti na rilpivirin su bile: K101P, Y181I i Y181V. Supstitucija K103N nije rezultovala u smanjenoj osetljivosti na rilpivirin pojedinačno, ali kombinacija K103N i L100I je rezultovala u 7 puta smanjenoj osetljivosti na rilpivirin.

Uzimajući u obzir sve dostupne in vitro i in vivo podatke, na aktivnost rilpivirina verovatno utiču, kada su prisutne na početku ispitivanja sledeće supstitucije aminokiselina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I iliM230L.

Rekombinantni klinički izolati

Sedamsto i pet izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih od pacijenata koji su prethodno lečeni raltegravirom je bilo analizirano na osetljivost na dolutegravir. Dolutegravir je imao <10FC kod94% od 705 kliničkih izolata.

Rilpivirin je zadržao osetljivost (FC≤BCO) kod 62% od 4786 HIV-1 rekombinantnih kliničkih izolata rezistentnih na efavirenc i/ili nevirapin.

Prethodno nelečeni odrasli pacijenti inficirani HIV-1

U 96. nedelji objedinjene analize virusološkog neuspeha kod pacijenata koji su na početku imali ≤ 100000 kopija/mL i rezistencijom na rilpivirin (n = 5), ispitanici su imali unakrsnu rezistenciju na efavirenc (n = 3), etravirin (n = 4) i nevirapin (n = 1).

Uticajina elektrokardiogram

Ispitivan je uticaj rilpivirina u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno na QTcF interval u randomizovanom, placebo i aktivno kontrolisanom (400 mg moksifloksacina jednom dnevno) unakrsnom kliničkom ispitivanju kod 60 zdravih odraslih osoba sa 13 merenja tokom 24 sata u stanju ravnoteže.

25 od 34

Rilpivirin primenjen u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno nije povezan sa klinički značajnim dejstvima na QTc.

Kada su ispitivane doze rilpivirina veće od terapijskih doza kod zdravih odraslih osoba od 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno, maksimalna ostvarena srednja vrednost razlika (95% iznad granice pouzdanosti) u QTcF intervalu iz placeba nakon korekcija za početnu vrednost su bile 10,7 (15,3), odnosno 23,3 (28,4) ms. Primena rilpivirina u dozi od 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže je rezultovalo u srednjoj vrednosti Cmax približno 2,6 puta odnosno 6,7 puta veće nego srednje vrednosti Cmax u stanju ravnoteže primećene tokom primene preporučene doze od 25 mg rilpivirina jednom dnevno(videti odeljak 4.4).

Nisu primećeni relevantni uticaji dolutegravira na QTc interval, pridozama koje su približno tri puta veće od kliničke doze.

Klinička efikasnost i bezbednost

Procenjivana je klinička efikasnost i bezbednost prevođenja sa antiretrovirusnog režima (koji podrazumeva 2 leka iz grupe NRTI plus ili jedan lek iz grupe inhibitor integraze, NNRTI ili inhibitor proteaze) na dvojni režim 50 mg dolutegravira i 25 mg rilpivirina u 2 identična, randomizovana, otvorena, multicentrična, klinička ispitivanja neinferiornosti sa paralelnim grupama koja su trajala 148 nedelja, SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637). Ispitanici su bili uključeni ukoliko na svom prvom ili drugom antiretrovirusnom režimu nisu doživeli virusološki neuspeh, nemaju suspektnu ili dokazanu rezistenciju na bilo koji antiretrovirusni lek i sa stabilnom supresijom (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) tokom najmanje 6 meseci pre skrininga. Ispitanici su bili randomizovani 1:1 kako bi nastavili sa svojom CAR ili kako bi bili prevedeni na režim lečenja sa dva leka, dolutegravir i rilpivirin, primenjeni jednom dnevno. Primarni parametar efikasnosti kliničkih ispitivanja SWORD bio jeprocenat pacijenata sa HIV-1 RNK<50 kopija/mL u plazmi u 48. nedelji (Snapshot algoritam za ITT-E (engl. intent to treat exposed) populaciju).

Prema analizi objedinjenih podataka, početne karakteristike su bile slične u obe terapijske grupe sa medijanom starosti ispitanika od 43 godine (28%, 50 godina ili stariji, 3%, 65 godina ili stariji), 22% žena, 20% ljudi koji nisu bele rase i 77% je pripadalo klasi A prema CDC klasifikaciji. Vrednost medijane CD+ ćelija je bila oko 600 ćelija po mm3 sa 11% koji su imali broj CD4+ ćelija manji od 350 ćelija po mm3. U objedinjenoj analizi, 54%, 26%, i 20% ispitanika su lečena sa NNRTI, inhibitorima proteaze ili inhibitorima integrazekao njihovim trećim terapijskim agensom na početku studije, pre randomizacije.

Primarna analiza objedinjenih podataka je pokazala da su dolutegravir i rilpivirin neinferiorni u poređenju sa CAR, sa 95% ispitanika obe grupe koji su dostigli primarni terapijski cilj <50 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi u 48. nedelji, prema Snapshotalgoritmu (Tabela 4).

Objedinjeni podaci za primarni parametar efikasnosti i ostale rezultate (uključujući parametre u odnosu na početne ključne kovarijante) za studije SWORD-1 i SWORD-2 su prikazaniu Tabeli 4.

Tabela 4: Virusološki odgovor randomizovane terapije u 48. nedelji (Snapshot aloritam).

Objedinjeni podaci iz kliničkih ispitivanja SWORD-1 i SWORD-2

***

DTG + RPV N=513

n (%)

HIV-1 RNK <50 kopija/mL 486 (95%)

CAR N=511 n (%)

485 (95%)

26 od 34

Razlike izmeđulečenja* -0,2 (-3,0;2,5)

Izostanakvirusološkog odgovora** Razlozi

Vrednost u posmatranom periodu nije bila <50 kopija/mL

3 (<1%)

0

6 (1%)

2 (<1%)

Prekid terapije zbog nedostatka efikasnosti

Prekid terapije iz drugih razloga dok vrednost nije bila <50 kopija/mL

Promena ART

Nema virusoloških podataka u 48. nedelji Razlozi

Prekinuto ispitivanje/ispitivani lek usled neželjenog događaja ili smrti

Prekinuto ispitivanje/ispitivani lek usled drugih razloga

Nedostaju podaci za posmatrani period, ali se ispitivanje nastavlja

2 (<1%) 1 (<1%)

0

24 (5%)

17 (3%)

7 (1%)

0

2 (<1%) 1 (<1%)

1 (<1%) 20 (4%)

3 (<1%)

16 (3%)

1 (<1%)

HIV-1 RNK <50 kopija/mL u odnosu na početne kovarijante n/N (%)

CD4+ na početku lečenja (ćelije/ mm3)

<350 51 / 58 (88%)

n/N (%)

46 / 52 (88%)

350

Grupa kojoj pripada treći lek koji se primenjivao u okviru antiretrovirusnog režima na početku ispitivanja

Inhibitori integraze NNRTI

Inhibitori proteaze Pol

Muškarci Žene

Rasa Belci

Afro-amerikanci/Afričko poreklo/Ostali Starost (godine)

<50 50

435 / 455 (96%)

99 / 105 (94%) 263 / 275 (96%) 124 / 133 (93%)

375 / 393 (95%) 111 / 120 (93%)

395 / 421 (94%) 91 /92 (99%)

350 / 366 (96%) 136 / 147 (93%)

439 / 459 (96%)

92 / 97 (95%) 265 / 278 (95%) 128 / 136 (94%)

387 / 403 (96%) 98 / 108 (91%)

380 / 400 (95%) 105 / 111 (95%)

348 / 369 (94%) 137 / 142 (96%)

* Prilagođeno za početne faktore stratifikacije i procenjeno koristeći graničnu vrednost neinferiornostiod- 8%.

** Neinferiornost dolutergavira i rilpivirina u odnosu na CAR, u proporciji ispitanika klasifikovanih da su bili bez virusološkog odgovora, bila je pokazana koristeći graničnu vrednost neinferiornostiod 4%. Prilagođena razlika (95% CI) -0,6(-1,7;0,6).

*** Rezultati objedinjene analize su u skladu sa onima iz indivudualnih ispitivanja, za koje je razlika u proporcijama dostignutog primarnog parametra efikasnosti HIV-1 RNK < 50 kopija/mL plazme u 48. nedelji (prema Snapshotalgoritmu) za DTG+RPV u poređenju sa CAR bila -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) za SWORD-1 i 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) za SWORD-2 uz unapred određenu graničnu vrednost neinferiornostiod -10%.

N = Broj ispitanika u svakoj terapijskoj grupi

CAR = trenutni antiretrovirusni režim(engl. current antiretroviral regimen); DTG+ RPV = dolutegravir irilpivirin;

27 od 34

NNRTI = nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze(engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja SWORD-1 i SWORD-2, u 148. nedelji je 84% ispitanika koji su uzimali dolutegravir i rilpivirin od početka ispitivanja imalo koncentraciju u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prema snapshot algoritmu. Među ispitanicima koji su na početku nastavili lečenje dotadašnjim kombinovanim antiretrovirusnim režimom i prešli na dolutegravir i rilpivirin u 52. nedelji, njih 90% je imalo koncentraciju u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/mL u 148. nedelji prema snapshot algoritmu, što može da se poredi sa procentom odgovora (89%) primećenim u 100. nedelji (slično trajanje izloženosti) kod ispitanika koji su uzimali dolutegravir i rilpivirin od početka ispitivanja.

Uticaji na kosti

Mineralna gustina kostiju (engl. bone mineral density, BMD) se povećala od početnih vrednosti u DEXA podstudiji u 48. nedelji kod ispitanika koji su prevedeni na dolutegravir i rilpivirin (1,34% za ceo kuk i 1,46% za lumbalnu kičmu) u poređenju sa onima koji su nastavili sa terapijom koja sadrži TDF –antiretrovirusni režim (0,05% ukupno za kuk i 0,15% za lumbalni deo). Nije ispitivan potencijalni koristan uticaj na stopu fraktura.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti primene kombinacije dolutegravira i rilpivirina u trudnoći. Rilpivirin u kombinaciji sa osnovnom režimom je procenjivan u kliničkoj studiji sa 19 trudnica tokom drugog i trećeg trimestra, kao i nakon porođaja. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (PIK) rilpivirinu, kao delu antiretrovirusnog terapijskog režima bila približno 30% manja tokom trudnoće u poređenju sa periodom nakon porođaja (6-12 nedelja). Od 12 ispitanica koje su završile ispitivanje, 10 ispitanica je bilo virusološki suprimirano na kraju ispitivanja, kod preostale 2 ispitanice primećeno je povećanje količine virusa nakon porođaja, za 1 ispitanicu usled suspektne nezadovoljavajuće adherence. Nije zabeležena transmisija virusa sa majke na dete u svih 10 beba koje su rodile majke koje su završile studiju i za koje je HIV status bio dostupan. Nije bilo novih bezbednosnih nalaza u poređenju sa poznatnim bezbednosnim profilom rilpivirina kod HIV-1 inficiranih odraslih osoba.

U ograničenim podacima od malog broja žena koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa osnovnim režimom, ukupna izloženost (PIK) dolutegraviru je bila 37% manja tokom drugog trimestra trudnoće, i 29% manja tokom 3. trimestra trudnoće, u poređenju sa periodom nakon porođaja (6-12 nedelja). Od 29 ispitanica koje su završile ispitivanje, 27 ispitanica je bilo virusološki suprimirano na kraju kliničkog ispitivanja. Nije zabeležena transmisija infekcije sa majke na dete. Dok je za 24 bebe potvrđeno da nisu inficirane, za 5 nije određeno usled nekompletnog testiranja, videti odeljak 5.2.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata kliničkih ispitivanja sa lekom Juluca u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije na lečenju od HIV infekcije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Lek Juluca je bioekvivalentan tabletama dolutegravira u dozi od 50 mg i rilpivirina u dozi od 25 mg kada se primene zajedno uz obrok.

Farmakokinetika dolutegravira je slična između zdravih i ispitanika inficiranih HIV-om. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je mala do umerena. U fazi I kliničkih ispitivanja na zdravim ispitanicima,

28 od 34

interindividualna vrednost između ispitanika CVb% za PIK i Cmax kretala se u opsegu od ~20 do 40% i Cτ od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je bila veća kod ispitanika inficiranih HIV-om nego kod zdravih ispitanika. Intraindividualna varijabilnost (CVw%) je manja nego interindividualna varijabilnost.

Farmakokinetičke osobine rilpivirina su procenjivane na zdravim odraslim ispitanicima i na odraslim pacijentima inficiranim HIV-1 virusom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Sistemska izloženost rilpivirinu je generalno manja kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom nego kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Dolutegravir se brzo resorbuje nakon oralne primene, sa medijanom Tmax 2 do 3 sata nakon uzete doze u obliku tablete. Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija rilpivirina u plazmi se generalno postiže u toku 4-5 sati.

Lek Juluca se mora uzeti uz obrok kako bi se postigla optimalna resorpcija rilpivirina (videti odeljak 4.2). U slučajevima uzimanja leka Juluca uz obrok, povećava se resorpcija i dolutegravira i rilpivirina. Obroci sa

umerenim i visokim sadržajem masti povećavaju PIK(0- ) dolutegravira za oko 87% i Cmax za oko 75%.

PIK(0- ) rilpivirina je bio povećan za 57%, odnosno 72% i Cmax za 89%, odnosno 117%, sa obrocima sa umerenim i visokim sadržajem masti, u poređenju sa primenom natašte. Uzimanje leka Juluca natašte ili samo sa nutritivnim napicima koji su bogati proteinima, može rezultovati u smanjenju koncentracija rilpivirina u plazmi, koje možepotencijalno smanjititerapijsko dejstvoleka Juluca.

Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira ilirilpivirina.

Distribucija

Dolutegravir se u velikom procentu (> 99%) vezuje za proteine plazme kod ljudi na osnovu in vitro podataka. Prividni volumen distribucije je od 17 L do 20 L kod pacijenata inficiranih HIV-om, na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnosi koncentracija radioaktivnosti povezane sa lekom u krvi i plazmi su prosečno iznosili između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa komponentama ćelija krvi. Udeo nevezane frakcije dolutegravira u plazmi se povećava pri malim nivoima albumina u serumu (< 35g/L) štoje uočeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem fukcije jetre.

Dolutegravir je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod 13 prethodno nelečenih ispitanika na stabilnom režimu koji je uključivao dolutegravir i kombinaciju abakavir/lamivudin, koncentracija dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su iznosile prosečno 18 nanogram/mL (uporedivo sa nevezanom koncentracijom u plazmi, i iznad vrednosti IC50).

Dolutegravir je prisutan u genitalnom traktu žena i muškaraca. PIK u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu je 6-10% od onih koji odgovaraju plazmi u stanju ravnoteže. PIK je u semenu iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju ravnoteže.

Rilpivirin je približno 99,7% vezan za proteine plazme in vitro, primarno za albumin. Nije ispitivana distribucija rilpivirina u ostale segmente osim plazme (npr. cerebrospinalnu tečnost, sekrecije genitalnog trakta) kod ljudi.

29 od 34

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom putem UGT1A1, a manjim delom posredstvom CYP3A. Dolutegravir je predominantno cirkulišuća komponenta u plazmi; bubrežna eliminacija neizmenjene aktivne supstance je mala (< 1% doze). Pedeset i tri procenta ukupne oralno primenjene doze se izlučuje neizmenjeno putem fecesa. Nepoznato je da li ceo ili samo deo navedenog je usled neapsorbovane aktivne supstance ili izlučivanja glukuronid konjugata putem žuči, koji se može dalje razgraditi do forme osnovnog jedinjenja u lumenu creva. Trideset i dva procenta ukupne oralno primenjene doze se izlučuje putem urina, uglavnom u obliku glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), N-dezalkilovanog metabolita (3,6% ukupne doze) i metabolita formiranog oksidacijom na benzilnomatomu ugljenika (3% ukupne doze).

In vitro eksperimenti ukazuju da rilpivirin primarno podleže oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A sistemom.

Interakcije između lekova

In vitro, dolutegravir ne pokazuje direktnu ili slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikromola) enzima citohrom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridindifosfat glukuronoziltransferaza (UGT)1A1 ili UGT2B7, ili transportera Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro, dolutegravir ne indikuje CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da dolutegravir utiče na farmakokinetiku lekova koji su supstrati glavnih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat humanih OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Prividni oralni klirens (CL/F) je približno 1 L/hkod pacijenata inficiranih HIV-omna osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Terminalno poluvreme eliminacije rilpivirina je približno 45 sati. Posle pojedinačne doze 14C-rilpivirina primenjene oralnim putem, prosečna radioaktivnost od 85% i 6,1% je pronađena u fecesu, odnosno urinu. Neizmenjen rilpivirin u fecesu u proseku je iznosio 25% primenjene doze. Samo količine neizmenjenog rilpivirina u tragovima (< 1% doze) su bile detektovane u urinu.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Lek Juluca, kao ni kombinacija dolutegravira i rilpivirina kao pojedinačnih lekova nisu ispitivani kod dece. Nije moguće dati preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata, usled nedovoljno podataka (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata, inficiranih HIV-1, koji su prethodno bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (uzrasta od 12 do <18 godina i telesne mase ≥ 40 kg) je pokazala da je oralna primena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno rezultovala u izloženosti dolutegraviru uporedivoj sa onom primećenom kod odraslih osoba koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno oralnim putem. Farmakokinetika je procenjena kod 11 dece uzrasta od 6 do 12 godina i pokazano je da 25 mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 20 kg i 35 mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 30 kg rezultuje u izloženosti dolutegraviru koja se može uporediti sa onom kod odraslih osoba.

30 od 34

Farmakokinetika rilpivirina kod 36 adolescenata inficiranih HIV-1, koji nisu prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom (uzrasta od 12 do <18 godina), a koji su primali 25 mg rilpivirina jednom dnevno je bila uporediva sa onom kod odraslih osoba inficiranih HIV-1, koji nisu prethodno lečeni, a koji su primali 25 mg rilpivirina jednom dnevno. Telesna masa nema uticaja na farmakokinetiku rilpivirina kod pedijatrijskih ispitanika u ispitivanju C213 (33 do 93 kg), što je slično onome što je opaženokod odraslih.

Starije osobe

Populacione farmakokinetičke analize, koje su koristile podatke iz grupe odraslih osoba inficiranih HIV-1, su pokazale da nije bilo klinički značajnog uticaja godina starosti na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu. Farmakokinetički podaci o primeni kod ispitanika starijih od65 godina su veoma ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens neizmenjene aktivne supstance je manji put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira je sprovedeno na ispitanicima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min) i odgovarajućim kontrolama sa zdravim osobama. Izloženost dolutegraviru je smanjena za približno 40% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Farmakokinetika rilpivirina nije se ispitivala kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Eliminacija rilpivirina putem bubrega je zanemarljiva. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Dolutegravir/rilpivirin je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadijumu bubrežne bolesti, s obzirom na to da se koncentracije rilpivirina u plazmi mogu povećati usled izmene u resorpciji, distribuciji i/ili metabolizmu leka, sekundarno zbog poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa završnim stadijumom bolesti bubrega, kombinaciju dolutegravir/rilpivirin sa snažnim inhibitorom CYP3A treba jedino primenjivati ukoliko korist primene prevazilazi potencijalni rizik. Dolutegravir/rilpivirin nije ispitivan na pacijentima koji su na dijalizi. Kako se dolutegravir i rilpivirin u velikom procentu vezuju za proteine plazme, malo je verovatno da će se oni značajno ukoniti putem hemodijalize ili peritonealne dijalize (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

I dolutegravir i rilpivirin se primarno metabolišu i eliminišu putem jetre. Pojedinačna doza od 50 mg dolutegravira je primenjena kod8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B) i do 8 odgovarajućih zdravih odraslih osoba kao kontrola. Dok je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, 1,5 do 2 puta povećanje u nevezanoj izloženosti dolutegraviru je primećeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcijejetre u poređenju sa kontrolama koje uključuju zdrave osobe.

U ispitivanju sa rilpivirinom koje je poredilo 8 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor A) sa 8 kontrolnih ispitanika, i 8 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B) sa 8 kontrolnih ispitanika, izloženost višestrukim dozama rilpivirina je bila 47% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 5% veća kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, ne može se isključiti da je izloženost farmakološki aktivnom, nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umerenog oštećenja funkcije jetre.

Smatra se da nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor A ili B). Dolutegravir/rilpivirintreba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitivan uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh skor C) na farmakokinetiku dolutegravira ili rilpivirina, stoga se dolutegravir/rilpivirin ne preporučuje kod navedenih pacijenata.

31 od 34

Pol

Populacione farmakokinetičke analize iz ispitivanja sa individualnim komponentama su otkrile da pol nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dolutegravira ili rilpivirina.

Rasa

Nisu identifikovane klinički značajne farmakokinetičke razlike dolutegravira ili rilpivirina usled različite rase.

Istovremena infekcija sa virusomhepatitisa B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza je ukazala da istovremena infekcija sa virusom hepatitisa C nema klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu. Ispitanici istovremeno inficirani sa virusom hepatitisa B ili hepatitisa C sa potrebom za terapijom protiv HCV infekcije, bili su isključeni iz ispitivanja dvojnekombinacijedolutegravira i rilpivirina.

Trudnoća i period nakon porođaja

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za kombinaciju dolutegravira i rilpivirina tokom trudnoće. U ograničenim podacima, dobijenim na malom broju žena iz ispitivanja IMPAACT P1026 koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno, tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni dolutegravir Cmax, PIK24h i C24h vrednosti su bile 26%, 37%, odnosno 51% manje, u poređenju sa periodom nakon porođaja; tokom trećeg trimestra trudnoće, Cmax, PIK24h i Cmin vrednosti su bile 25%, 29%, odnosno34% manjeu poređenju sa periodom nakon porođaja (videti odeljak4.6).

Kod žena koje su primale rilpivirin u dozi od 25 mg jednom dnevno tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni rilpivirin Cmax, PIK24h i Cmin su bile 21%, 29%, odnosno 35% manjeu poređenju sa periodom nakon porođaja; tokom 3. trimestra trudnoće, vrednosti Cmax, PIK24h i Cmin su bile 20%, 31%, odnosno42% manjeu poređenju sa periodom nakon porođaja (videti odeljak4.6).

Neklinički podaci za dolutegravir i rilpivirin dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Dok dolutegravir nije bio karcinogen u dugotrajnim studijama na životinjama, rilpivirin je izazvao povećanje hepatocelularnih neoplazmi kod miševa koji mogu biti specifični za vrstu.

Ispitivanja reproduktivnetoksičnosti

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir prolazi kroz placentu.

Dolutegravir ne utiče na plodnost mužjaka ili ženki pacova pri izloženosti 33 puta većoj od kliničke izloženosti(PIK) pri primeni doze od 50 mg kod ljudi.

Oralna primena dolutegravira na trudnim ženkama pacova nije izazvala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 38 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg kod ljudi, na osnovu PIK-a).

Oralna primena dolutegravira na trudnim ženkama kunića nije izazvala razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,56 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mgkodljudi, zasnovanona PIK-u).

Ispitivanja rilpivirina na pacovima i kunićima nisu pokazala teratogenost niti dokaz relevantne embrionalne ili fetalne toksičnosti ili uticaja na reproduktivnu funkciju pri izloženosti 15, odnosno 70 puta većoj od izloženostikodljudipriprimenipreporučene doze of 25 mgjednomdnevno.

32 od 34

Jezgro tablete

Manitol (E421) Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna Povidon (K29/32) Natrijum–skrobglikolat Natrijum-stearilfumarat Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Povidon(K30) Polisorbat20

Celuloza, mikrokristalna, silifikovana

Film obloga tablete

Polivinilalkohol, parcijalno hidrolizovan Titan-dioksid (E171)

Makrogol Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nijeprimenljivo.

3 godine.

Rokupotrebe nakonprvogotvaranja: 1 mesec, na temperaturido25 °C.

Čuvati u originalnompakovanju, radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

33 od 34

Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), bele boje, zatvorena polipropilenskim zatvaračem sa zaštitom za decu, sa navojem sa umetnutim polietilenskim graničnikom sa unutrašnje strane i zatopljena polietilenskom folijom. Jedna boca sadrži30 film tableta i sredstvo za sušenje. Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojojse nalazi1 boca sa 30 filmtableta i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Juluca sadrži dve aktivne supstance koje se koriste za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV): dolutegravir i rilpivirin. Dolutegravir pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju inhibitori integraze, a rilpivirin pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI).

Lek Juluca se koristi za lečenje HIV infekcije kod odraslih osoba starijih od 18 godina, koje uzimaju druge antiretrovirusne lekove i čija je HIV-1 infekcija pod kontrolom najmanje 6 meseci. Lek Juluca može da zameni antiretrovirusne lekove koje trenutno koristite.

Lek Juluca održava količinu HIV-a u vašem organizmu na niskom nivou. To pomaže održavanju broja CD4 ćelija u vašoj krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu belih krvnih ćelija, koje su važne jer pomažu organizmu u borbi protiv infekcija.

Lek Juluca ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dolutegravir ili rilpivirin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Lek Juluca ne smete uzimati ukoliko uzimate neki od sledećih lekova, pošto oni mogu uticati na dejstvo leka Juluca:

- fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; koristi se kod multipla skleroze),

- karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (lekovi za lečenje epilepsije i sprečavanje napada), - rifampicin, rifapentin (lekovi za lečenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkuloza),

- omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (lekovi za sprečavanje i lečenje čira na želucu, gorušice ili refluksa kiseline),

- deksametazon (kortikosteroid koji se koristi kod mnogih stanja kao što su zapaljenja i alergijske reakcije) kada se uzima oralno ili u vidu injekcija, osim kada je u pitanju lečenje samo jednomdozom,

- proizvode koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (biljni proizvod koji se koristi kod depresije).

Ukoliko uzimate neke od gorenavedenih lekova, pitajte svog lekara o drugim mogućnostima lečenja.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Alergijske reakcije

Lek Juluca sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju poznatu kao reakcija preosetljivosti. Stoga, morate biti upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje morate da obratite pažnju tokom uzimanja leka Juluca.

→ Pročitajte informacije„Alergijske reakcije” u odeljku 4 ovog uputstva.

Problemi sa jetrom uključujući hepatitis B i/ili hepatitis C

Obavestite Vašeg lekara akoimate ili ste imali probleme sa jetrom, uključujući hepatitis B i/ili C. Vaš lekar može da proceni težinu bolesti jetrepre nego što odluči da li smete da uzimate ovaj lek.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje uzimaju lekove za lečenje HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Navedeno uključuje:

simptome infekcija i zapaljenja,

bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima.

Neophodno je da budete obavešteni o važnim znakovima i simptomima na koje treba da obratite pažnju u toku uzimanja leka Juluca.

2 od 9

Pročitajte informacije u okviru odeljka „Ostala moguća neželjena dejstva”, navedene u odeljku 4 ovog uputstva.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za upotrebu kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina, jer nije ispitivan u ovoj uzrasnoj grupi pacijenata.

Drugi lekovi i Juluca

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimaliili ćete možda uzimatibilo koje druge lekove.

Lek Juluca se ne sme uzimati sa određenim lekovima (vidite odeljak „Lek Juluca ne smete uzimati” koji se nalazi u odeljku 2).

Pojedini lekovi mogu uticati na način na koji lek Juluca deluje ili mogu povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava. Lek Juluca takođe može uticati na dejstvo pojedinih drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekaraukoliko uzimate neki od lekova sa sledeće liste: metformin, koji se koristi za lečenje šećerne bolesti,

lekove koji mogu da izazovu nepravilan rad srca opasan po život (torsade de pointes). Pošto izvestan broj različitih lekova može da izazove ovo stanje, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko niste sigurni.

lekove koji se nazivaju antacidi, a koriste se za lečenje problema sa varenjem i gorušice. Ne uzimajte antacid unutar perioda od 6 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja. (takođe vidite odeljak 3 –„Kako se uzima lek Juluca”).

suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa i multivitamini moraju se uzimati istovremeno sa lekom Juluca uz obrok. Ukoliko ne možete da uzimate ove suplemente istovremeno sa lekom Juluca, nemojte uzimati suplement kalcijuma, suplement gvožđa ili multivitamin unutar perioda od 6 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja (takođe viditeodeljak 3 „Kako se uzima lek Juluca”).

lekove koji se nazivaju antagonisti H2 receptora (na primer cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin) za lečenje stomačnih ulkusa ili ulkusa creva ili se koriste za ublažavanje gorušice usled gastroezofagusne refluksne bolesti. Nemojte uzimati ove lekove tokom 12 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja (takođe viditeodeljak 3 „Kako se uzima lek Juluca”).

bilo koje lekoveza lečenje HIV infekcije,

rifabutin za lečenje tuberkuloze (TBC) i drugih bakterijskih infekcija. Ukoliko uzimate rifabutin, vaš lekar će možda morati da vam propiše i dodatnu dozu rilpivirina za lečenje HIV infekcije (vidite odeljak 3 „Kako se uzima lek Juluca”),

artemeter/lumefantrin kojise koristi za sprečavanjerazvoja malarije, klaritromicin i eritromicin, za lečenje bakterijskih infekcija,

metadon, koji se koristi u lečenju zavisnosti od opioida,

dabigatraneteksilat koji se koristi za lečenje ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

→Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od navedenih lekova. Vaš lekar može da odluči da su Vam neophodni dodatni pregledi.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudniili planirate trudnoću:

→ Upotreba leka Juluca se ne preporučuje. Posavetujte sa Vašim lekarom.

Upotreba leka Juluca u vreme početka trudnoće ili tokom prvih šest nedelja trudnoće, može takođe povećati rizik od urođene anomalije koja se zove defekt neuralne cevi, kao što je spina bifida (malformacija kičmene moždine).

Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite dok uzimatelek Juluca:

→ Razgovarajte sa svojim lekarom da li je potrebno da koristite neku metodu kontracepcije, kao što su kondom ili oralne kontraceptivne tablete.

3 od 9

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko ostanete trudni ili planirate trudnoću. Vaš lekar će proceniti Vašu terapiju. Nemojte prestati da uzimate leka Juluca bez konsultacije sa Vašim lekarom, jer to može naškoditi Vama i Vašem plodu.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje kodžena koje žive sa HIV-om, jer se HIV infekcija može preneti na bebu putem majčinog mleka.

Male količine dolutegravira, sastojka leka Juluca mogu da pređu u majčino mleko. Nije poznato da li drugi sastojak, rilpivirin, može preći u majčino mleko.

Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju, trebalo bi da razgovarate o tome sa Vašim lekarom što je pre moguće.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Juluca može prouzrokovati vrtoglavicu, zamor ili pospanost i pojavu drugih neželjenih dejstava koji mogu umanjiti vašu sposobnost pravovremenog reagovanja.

→ Nemojte voziti ili rukovati mašinama, osim ukoliko niste sigurni da se osećate dobro.

Lek Juluca sadrži laktozu.

Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Juluca je jedna tableta jednom dnevno. Lek Juluca mora da se uzima uz obrok. Obrok je važan kako bi se postigao pravi nivo leka u vašem organizmu. Nutritivni napitak bogat proteinima nije zamena za obrok.

Nemojte žvakati, lomiti ili deliti tabletu, kako biste bili sigurni da ste uzeli celu dozu.

Rifabutin

Rifabutin, lek za lečenje nekih bakterijskih infekcija, može da smanji količinu leka Juluca u vašem organizmu i da mu umanji dejstvo.

Ukoliko uzimate rifabutin, vaš lekar će možda morati da vam propiše dodatnu dozu rilpivirina. Tabletu rilpivirina uzimajte istovremeno sa lekom Juluca.

→Razgovarajte sa svojim lekaromza dodatne savete o uzimanju rifabutina sa lekom Juluca.

Antacidi

Antacidi, za lečenje lošeg varenja i gorušice, mogu da spreče resorpciju leka Juluca u vašem organizmu i tako umanje njegovu efikasnost.

Nemojte uzimati antacid tokom 6 satipre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon što ste uzeli ovaj lek. →Obratite se lekaru za dodatne savete o uzimanju lekova za smanjenježeludačne kiseline sa lekom Juluca.

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini mogu da spreče resorpciju leka Juluca u organizmu i tako da umanje njegovu efikasnost.

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini moraju se uzimati istovremeno sa lekom Juluca. Lek Juluca se mora uzimatiuz obrok.

Ukoliko ne možete da uzimate ove suplemente istovremeno sa lekom Juluca, nemojte uzimati suplement kalcijuma, suplement gvožđa ili multivitamin unutar perioda od 6 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon njegovog uzimanja.

→Obratite se lekaru za dodatne savete o primeni suplemenata kalcijuma, suplemenata gvožđa ili multivitamina istovremeno sa lekom Juluca.

4 od 9

Antagonisti H2 receptora (na primer cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin)

Antagonisti H2 receptora mogu da spreče resorpciju leka Juluca u organizmu i mogu da umanje njegovu efikasnost. Nemojte uzimati ove lekove tokom 12 sati pre uzimanja leka Juluca ili najmanje 4 sata nakon uzimanja ovog leka.

→Obratite se vašem lekaru za dodatne savete o primeni ovih lekova istovremeno sa lekom Juluca.

Ako ste uzeli više leka Juluca nego što treba

Ako ste uzeli previše tableta leka Juluca, odmah se obratite vašem lekaru ili farmaceutu. Ako ste u mogućnosti, pokažite im pakovanjeleka Juluca.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Juluca

Ako primetite da ste propustili da uzmete dozu unutar 12 sati od vremena kada obično uzimate lek Juluca, morate uzeti tabletu što je moguće pre. Tableta leka Juluca mora se uzimati uz obrok. Zatim uzmite narednu dozu u uobičajeno vreme. Ako primetite nakon 12 sati da ste propustili da uzmete lek, onda preskočite tu dozu i uzmite sledeće doze u uobičajeno vreme.

→Ne uzimajte duplu dozuda biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako povratite u roku kraćem od 4 sata nakon uzimanja leka Juluca, uzmite još jednu tabletu uz obrok. Ukoliko povratite nakon 4 sata otkako ste uzeli lek Juluca, ne morate da uzimate još jednu tabletu do vremena kada treba da uzmete narednu dozu leka.

Ne prekidajte sa uzimanjemleka Juluca bez prethodnog saveta Vašeg lekara.

Uzimajte ovaj lek onoliko dugo koliko Vam to preporučuje lekar. Ne prekidajte sa uzimanjem leka, osim ukoliko Vas lekar ne posavetuje tako.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Stoga je veoma važno da obavestite svog lekara ako primetite bilo kakve promene u vašem zdravstvenom stanju.

Alergijske reakcije

Lek Juluca sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju koja se naziva reakcija preosetljivosti. Ovo je povremeno neželjeno dejstvo(može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) kod osoba koje uzimaju dolutegravir. Ako primetite neki od sledećih simptoma:

kožni osip,

povišenu telesnu temperaturu (groznicu), nedostatak energije(zamor),

oticanje, ponekad lica ili usta (angioedem), koje otežava disanje, bolove u mišićima ili zglobovima.

→ Odmah se javite lekaru. Lekar može odlučiti da ispita funkciju jetre, bubrega ili krvi i može Vam reći da prekinete sa uzimanjemleka Juluca.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenatakoji uzimaju lek: glavobolja,

vrtoglavica, proliv,

mučnina,

nesanica (insomnija).

Veoma česta neželjena dejstva koja mogu da se pokažu prilikom analiza krvi su: povećanje vrednosti enzima jetre (aminotransferaze),

povećanevrednosti holesterola,

povećane vrednosti pankreasne amilaze (digestivni enzim).

5 od 9

Česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek: gubitak apetita,

osip,

svrab (pruritus), povraćanje,

bol ili nelagodnost u trbuhu (abdomenu), povećanje telesne mase,

gasovi (flatulencija), pospanost,

poremećaj spavanja, neuobičajeni snovi,

nedostatak energije(zamor),

depresija (osećaj duboke tuge i bezvrednosti), depresivno raspoloženje,

anksioznost, suva usta.

Česta neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

povećanje vrednosti enzima koji nastaju u mišićima (kreatin fosfokinaza),

smanjen broj krvnih pločica (trombocita), koji učestvuju u zgrušavanju krvi, smanjenbroj belih krvnih zrnaca,

smanjena vrednost hemoglobina,

povećane vrednostitriglicerida (vrsta masnoće),

povećane vrednostilipaze (enzim koji igra ulogu u razbijanju masti),

povećanevrednostibilirubina (kojim se određujefunkcija jetre) u krvi.

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti) (vidite„alergijske reakcije” navedene ranije u ovom odeljku), zapaljenje jetre (hepatitis),

suicidalne misli i ponašanje (naročito kod pacijenata koji pate od depresije ili su ranije imali psihičke probleme),

napad panike,

bol u zglobovima, bol u mišićima.

Retka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

slabost (insuficijencija) jetre (znaci mogu da obuhvataju žutu prebojenost kože i beonjača ili neuobičajeno taman urin),

suicid(naročito kod pacijenata koji pate od depresije ili su ranije imali psihičke probleme).

→ Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo kakve probleme sa mentalnim zdravljem (vidite i druge prethodno navedene probleme sa mentalnim zdravljem).

Nepoznata učestalost

Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnihpodataka:

znaci ili simptomi zapaljenja ili infekcije, na primer groznica (povišena telesna temperatura), jeza, preznojavanje (sindrom imunske reaktivacije).

Ostala moguća neželjena dejstva

Kod pacijenata koji uzimaju kombinovanu terapiju za HIV mogu da se ispolje i druga neželjena dejstva.

6 od 9

Simptomi infekcije i zapaljenja

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imunski sistem i kod njih sa većom verovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Simptomi infekcije mogu da se razviju usled ranijih, skrivenih infekcija koje se ponovo aktiviraju dok se organizam bori protiv njih. Simptomi obično uključuju groznicu (povišenu telesnu temperaturu) i neke od sledećih simptoma:

glavobolju, bol u trbuhu,

otežano disanje.

U retkim slučajevima, kako imunski sistem postaje snažniji, takođe može napasti zdravo tkivo u organizmu (autoimunski poremećaji). Simptomi autoimunskih poremećaja se mogu javiti više meseci nakon početka primene leka za lečenje HIV infekcije. Simptomi mogu da uključuju:

osećaj lupanja srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca) ili nevoljno drhtanje, hiperaktivnost (izraziti nemir i kretanje),

slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ukoliko se javi bilo koji simptom infekcije ili ukoliko primetite neki od navedenih simptoma:

Odmah obavestite Vašeg lekara. Ne uzimajte druge lekove za lečenje infekcije bez saveta Vašeg lekara.

Bol i ukočenost u zglobovima iproblemi sa kostima

Kod pojedinih osoba sa HIV infekcijom koje uzimaju kombinovanu terapiju može doći do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod navedenog stanja delovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog snabdevanja kostiju krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom verovatnoćom u slučaju:

dugotrajne primene kombinovane terapije,

istovremene primene lekova protiv zapaljenja koji se nazivaju kortikosteroidi, konzumiranja alkohola,

veoma oslabljenog imunskog sistema, prekomerne telesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju: ukočenost zglobova,

tupebolove i probadanje u zglobovima (posebno u kuku, kolenu ili ramenu), otežano kretanje.

Ukoliko primetite bilo koji od navedenih simptoma: → Obavestite Vašeg lekara.

Uticaj na telesnu masu, lipide i glukozu u krvi

U toku HIV terapije može doći do povećanja telesne mase, vrednosti lipida i glukoze u krvi. Ovo je delimično povezano sa poboljšanim zdravstvenim stanjem i načinom života, a ponekad i sa samim lekovima za HIV. Vaš lekar će uraditi testove kako bi utvrdio da li je došlo do ovih promena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

7 od 9

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Juluca posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 1 mesec, na temperaturi do 25 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Juluca

- Aktivne supstance su dolutegravir i rilpivirin. Jedna film tableta sadrži 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravir-natrijuma) i 25 mg rilpivirina (u obliku rilpivirin-hidrohlorida).

- Pomoćne supstance su: jezgro tablete: manitol (E421); magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K29/32); natrijum-skrobglikolat; natrijum-stearilfumarat; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; povidon (K30); polisorbat 20; celuloza, mikrokristalna, silifikovana; film obloga tablete: polivinilalkohol, parcijalno hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172). Vidite „Lek Juluca ne smete uzimati:” i „ Lek Juluca sadrži laktozu” u odeljku 2.

- Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma (23 mg) po tableti, odnosnotj. suštinski je „bez natrijuma”.

Kako izgleda lek Juluca i sadržaj pakovanja

Ružičaste, ovalne, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „SV J3Tˮ sa jedne strane tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), bele boje, zatvorena polipropilenskim zatvaračem sa zaštitom za decu, sa navojem sa umetnutim polietilenskimgraničnikom sa unutrašnje strane i zatopljena polietilenskom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje.

Spoljašnjepakovanje leka jesloživa kartonska kutija u kojojsenalazi1 boca sa 30 filmtableta iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

EVROPALEK PHARMAD.O.O. BEOGRAD BoreStankovića 2, Beograd

Proizvođač

GLAXO WELLCOME S.A.

Avda. de Extremadura, 3, Poligono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar 2024.

Režim izdavanja leka:

8 od 9

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 000181328 2024 od 14.11.2024.

9 od 9