Jardiance® 25mg film tableta

Lek Jardiance je indikovan za lečenje odraslih osoba sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 kao dopuna dijeti i fizičkim aktivnostima

• kao monoterapija kada primena metformina nije odgovarajuća zbog nepodnošljivosti,
• u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa.

Za rezultate ispitivanja uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, i ispitivane populacije, videti odeljke 4.4., 4.5. i 5.1.

Doziranje

Preporučena početna doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao monoterapija i kao dodatna kombinovana terapija sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa.

Kod pacijenata koji podnose dozu od 10 mg empagliflozina jednom dnevno, imaju eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2 i kojima je neophodna veća kontrola glikemije, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno.

Maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg (videti u nastavku teksta i odeljak 4.4.).

Kada se empagliflozin primenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili insulinom, može se razmotriti niža doza sulfonilureje ili insulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5. i 4.8.).

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Zbog mehanizma dejstva, glikemijska efikasnost empagliflozina zavisi od bubrežne funkcije. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2 ili klirensom kreatinina ≥60 mL/min.

Terapija empagliflozinom ne sme se započeti kod pacijenata sa eGFR<60 mL/min/1,73 m2 ili klirensom kreatinina <60 mL/min. Kod pacijenata koji podnose empagliflozin i čiji je eGFR konstantno ispod 60 mL/min/1,73 m2 ili klirens kreatinina ispod 60 mL/min, potrebno je prilagoditi ili održati dozu empagliflozina na 10 mg jednom dnevno. Terapija empagliflozinom mora se prekinuti kada je eGFR konstantno ispod 45 mL/min/1,73 m2 ili je klirens kreatinina konstantno ispod 45 mL/min (videti odeljke 4.4., 4.8., 5.1. i 5.2.).

Empagliflozin se ne sme koristiti kod pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (ESRD) ili kod pacijenata na dijalizi, budući da se ne očekuje da bude efikasan kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4. i 5.2.).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Izloženost empagliflozinu je povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno i stoga se lek ne preporučuje za primenu u ovoj populaciji (videti odeljak 5.2.).

Starije osobe

Nije preporučeno prilagođavanje doze prema starosnoj dobi. Kod pacijenata starosti 75 godina i više, treba uzeti u obzir povećani rizik od deplecije volumena (videti odeljke 4.4. i 4.8.). Zbog ograničenog terapijskog iskustva kod pacijenata starosti 85 godina i više, ne preporučuje se započinjanje terapije empagliflozinom (videti odeljak 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost empagliflozina kod dece i adolescenata još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tablete se mogu uzeti sa hranom ili bez nje i progutati cele sa vodom. Ako se doza propusti, treba je uzeti čim se pacijent seti, međutim, nikada ne treba uzimati dvostruku dozu istog dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dijabetička ketoacidoza

Kod pacijenata lečenih SGLT2 inhibitorima, uključujući empagliflozin, prijavljeni su retki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), koja je opasna po život i može da dovede do smrtnog ishoda. U brojnim slučajevima stanje se ispoljavalo atipično, uz samo umereno povećanje koncentracije glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato da li je verovatnoća pojave DKA veća pri višim dozama empagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi da li se radi o ketoacidozi, nezavisno od koncentracije glukoze u krvi.

Kod pacijenata kod kojih se sumnja na DKA ili je postavljena dijagnoza DKA, lečenje empagliflozinom treba odmah prekinuti.

Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tih pacijenata se preporučuje praćenje koncentracije ketona. Prednost se daje merenju koncentracije ketona u krvi, u odnosu na merenje koncentracije ketona u urinu. Lečenje empagliflozinom može se ponovo započeti kada se koncentracije ketona vrate na normalan nivo i kada se stanje pacijenta stabilizuje.

Pre početka lečenja empagliflozinom, potrebno je u anamnezi pacijenta razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta- ćelija (npr. pacijenti sa dijabetesom tip 2 koji imaju nisku vrednost C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijenti sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, pacijenti kojima su snižene doze insulina i pacijenti sa povećanim zahtevima za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Ponovno započinjanje lečenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata sa prethodnom pojavom DKA tokom lečenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identifikovan i razrešen drugi jasni precipitirajući faktor.

Bezbednost i efikasnost empagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 nisu ustanovljene te se empagliflozin ne sme primenjivati u lečenju pacijenata sa dijabetesom tip 1. Ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju da se DKA javlja sa čestom učestalošću kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 koji se leče SGLT2 inhibitorima.

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija lekom Jardiance se ne sme započeti kod pacijenata sa eGFR ispod 60 mL/min/1,73 m2 ili klirensom kreatinina <60 mL/min. Kod pacijenata koji podnose empagliflozin i čiji je eGFR konstantno ispod 60 mL/min/1,73 m2 ili klirens kreatinina <60 mL/min, potrebno je prilagoditi ili održati dozu empagliflozina na 10 mg jednom dnevno. Terapija empagliflozinom mora se prekinuti kada je eGFR konstantno ispod 45 mL/min/1,73 m2 ili klirens kreatinina konstantno ispod 45 mL/min. Empagliflozin se ne sme koristiti kod pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (ESRD) ili kod pacijenata na dijalizi, budući da se ne očekuje da empagliflozin bude efikasan kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2. i 5.2.).

Praćenje funkcije bubrega

Zbog mehanizma dejstva, glikemijska efikasnost empagliflozina zavisi od funkcije bubrega. Zato se preporučuje procena funkcije bubrega na sledeći način:

• Pre započinjanja terapije empagliflozinom i periodično tokom terapije, tj. barem jednom godišnje (videti odeljke 4.2., 5.1. i 5.2.)
• Pre započinjanja istovremene terapije bilo kojim lekom koji može negativno uticati na funkciju bubrega.

Oštećenje jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tokom primene empagliflozina u kliničkim studijama. Uzročni odnos između empagliflozina i oštećenja jetre nije ustanovljen.

Povećan hematokrit

Tokom terapije empagliflozinom uočeno je povećanje hematokrita (videti odeljak 4.8.).

Rizik od deplecije volumena

Na osnovu mehanizma dejstva SGLT-2 inhibitora, osmotska diureza, koja prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog snižavanja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1.).

Zato je potreban oprez kod pacijenata kod kojih bi pad krvnog pritiska prouzrokovan empagliflozinom mogao predstavljati rizik, kao što su pacijenti sa poznatom kardiovaskularnom bolešću, pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji, pacijenti sa hipotenzijom u anamnezi ili pacijenti starosti 75 ili više godina.

U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tečnosti (npr. gastrointestinalna bolest), kod pacijenata koji primenjuju empagliflozin, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena tečnosti (npr. lekarski pregled, merenja krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinom dok se gubitak tečnosti ne koriguje.

Starije osobe

Uticaj empagliflozina na izlučivanje glukoze putem urina u vezi je sa osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije. Pacijenti starosti 75 godina i više mogu imati povećan rizik od deplecije volumena. Veći broj ovih pacijenata, na terapiji empagliflozinom, imali su neželjena dejstva u vezi sa deplecijom volumena u poređenju sa grupom pacijenata koja je uzimala placebo (videti odeljak 4.8.). Zato je potrebno naročito paziti na njihovu količinu unete tečnosti u slučaju istovremene primene lekova koji mogu dovesti do deplecije volumena (npr. diuretici, ACE inhibitori). Terapijsko iskustvo sa pacijentima starosti 85 godina i više je ograničeno. Započinjanje terapije empagliflozinom u ovoj populaciji se ne preporučuje (videti odeljak 4.2.).

Infekcije urinarnog trakta

U objedinjenim, placebo kontrolisanim, dvostruko slepim studijama u trajanju od 18 do 24 nedelje ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta prijavljenih kao neželjeni događaj bila je slična kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin 25 mg i placebo, i viša kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin 10 mg (videti odeljak 4.8.). Nakon stavljanja leka u promet, kod pacijenata na terapiji empagliflozinom, prijavljeni su slučajevi komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis i urosepsu. Kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinom.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca, koji uzimaju SGLT2 inhibitore. To je retko, ali ozbiljno i potencijalno po život opasno neželjeno dejstvo koje zahteva hitnu hiruršku intervenciju i lečenje antibioticima.

Pacijentima treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području praćenih groznicom ili malaksalošću. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni

apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti primenu leka Jardiance i hitno započeti lečenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim studijama sa drugim SGLT2 inhibitorom, uočeno je povećanje broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li su ovi događaji u vezi sa dejstvom farmakoterapijske grupe lekova (engl. class effect). Kao i kod svih pacijenata sa dijabetesom, važno je dati savete o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.

Srčana insuficijencija

Iskustvo sa pacijentima klase I-II prema klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) je ograničeno, a ne postoje ni iskustva iz kliničkih studija u vezi sa primenom empagliflozina kod pacijenata klase III-IV prema NYHA klasifikaciji. U studiji EMPA-REG OUTCOME, bilo je prijavljeno 10,1 % pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku studije. Smanjenje kardiovaskularne smrti kod ovih pacijenata bilo je u skladu sa sveukupnom populacijom u studiji.

Laboratorijska ispitivanja urina

Pacijenti koji uzimaju lek Jardiance, zbog njegovog mehanizma dejstva, će imati pozitivan nalaz glukoze u urinu.

Laktoza

Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Empagliflozin može doprineti diuretskom efektu tiazida i diuretika Henleove petlje, pa može povećati rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4.).

Insulin i insulinski sekretagozi

Insulin i insulinski sekretagozi, kao što je sulfonilureja, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Zato mogu biti potrebne niže doze insulina ili insulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se empagliflozin primenjuje u kombinaciji sa ovim lekovima (videti odeljke 4.2. i 4.8.).

Farmakokinetičke interakcije

Dejstva drugih lekova na empagliflozin

In vitro podaci sugerišu da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin- 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih transportera za unos (uptake transporter) OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i za OAT1 i OCT2. Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji izaziva rezistenciju tumora dojke na terapiju (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Istovremena primena empagliflozina sa probenecidom, inhibitorom enzima UGT i transportera OAT3, imala je za posledicu 26%-tno povećanje maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi (Cmax) i 53%-tno povećanje PIK. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Efekat indukcije UGT-a na empagliflozin nije ispitan. Potrebno je izbegavati istovremeno lečenje poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika od smanjene efikasnosti leka.

Ispitivanje interakcija sa gemfibrozilom, in vitro inhibitorom transportera OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je Cmax empagliflozina povećana za 15%, a PIK za 59% nakon istovremene primene. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Inhibicija transportera OATP1B1/1B3 kod istovremene primene rifampicina imala je za posledicu 75%-tno povećanje vrednosti Cmax i 35%-tno povećanje vrednosti PIK za empagliflozin. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istovremene primene verapamila, koji je inhibitor P-gp-a, ukazujući na to da inhibicija P-gp-a nema klinički značajano dejstvo na empagliflozin.

Ispitivanja interakcija sugerišu da istovremena primena sa metforminom, glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom, verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidrohlorotiazidom nije uticala na farmakokinetiku empagliflozina.

Dejstva empagliflozina na druge lekove

Na osnovu in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili indukuje izoenzime CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ili UGT2B7. Stoga se interakcije između lekova, koje uključuju glavne izoenzime CYP450 i UGT sa empagliflozinom i istovremeno primenjenim supstratima ovih enzima, ne smatraju verovatnim.

Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na osnovu in vitro ispitivanja nije verovatno da empagliflozin izaziva interakcije sa aktivnim supstancama koji su P-gp supstrati. Istovremena primena digoksina, supstrata P-gp-a, sa empagliflozinom dovela je do 6%-tnog povećanja vrednosti PIK i 14%-tnog povećanja vrednosti Cmax za digoksin. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Empagliflozin ne vrši in vitro inhibiciju humanih transportera za unos kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, pa se prema tome, interakcije između lekova sa supstratima ovih transportera za unos ne smatraju verovatnim.

Studije interakcija na zdravim dobrovoljcima sugerišu da empagliflozin nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.

Trudnoća

Nema podataka o primeni empagliflozina kod trudnica. Studije na životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi placentu tokom kasne trudnoće u vrlo ograničenoj količini, ali ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na rani embrionalni razvoj. Međutim, studije na životinjama su pokazala neželjena dejstva na postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3.). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Jardiance tokom trudnoće.

Dojenje

Nisu dostupni podaci o izlučivanju leka empagliflozin u majčino mleko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazali su da se empagliflozin izlučuje u mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Lek Jardiance se ne treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedene studije u vezi sa dejstvom leka Jardiance na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3.).

Lek Jardiance ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, naročito ako se lek Jardiance uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili insulinom.

Sažetak profila bezbednosti

Ukupno 15582 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 bila su uključena u kliničke studije ispitivanja bezbednosti primene empagliflozina. 10004 pacijenta uzimala su empagliflozin, bilo u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom, inhibitorima enzima DPP-4 ili insulinom.

U 6 placebo kontrolisanih studija, u trajanju 18 do 24 nedelje, bila su uključena 3534 pacijenta, od kojih je 1183 uzimalo placebo, a 2351 empagliflozin. Ukupna učestalost neželjenih događaja kod pacijenata na terapiji empagliflozinom bila je slična kao u grupi koja je primenjivala placebo. Kada se empagliflozin primenjivao sa sulfonilurejom ili insulinom, najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipoglikemija (videti opis odabranih neželjenih reakcija).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, po klasama sistema organa i preporučenim terminima MedDRA, prijavljene kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin u placebo kontrolisanim studijama, prikazane su u tabeli u nastavku teksta (Tabela 1).

Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do

< 1/1000), ili veoma retko (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (prema MedDRA-i), koje su prijavljene tokom placebo kontrolisanih studija i nakon stavljanja leka u promet

a za dodatne informacije videti dole navedene odeljke

b Srednje vrednosti procentualnih povećanja u odnosu na početne vrednosti za empagliflozin 10 mg odnosno 25 mg u odnosu na placebo bile su: ukupni holesterol 4,9% i 5,7% u odnosu na 3,5%; HDL-holesterol 3,3% i 3,6% u odnosu na 0,4%; LDL-holesterol 9,5% i 10,0% u odnosu na 7,5%; trigliceridi 9,2% i 9,9% u odnosu na 10,5%.

cSrednje vrednosti promene u odnosu na početne vrednosti hematokrita bile su 3,4% za empagliflozin 10mg, odnosno 3,6% za empagliflozin 25mg, u poređenju sa 0,1% za placebo. U studiji EMPA-REG OUTCOME vrednosti hematokrita vratile su se prema početnim vrednostima nakon perioda praćenja od 30 dana posle prekida terapije.

*videti odeljak 4.4 „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od osnovne terapije u određenim studijama, i bila je slična u grupama koje su uzimale empagliflozin i placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i metforminu, i kao dodatak standardnoj terapiji, i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabeležena kada je lek primenjivan kao dodatak metforminu i sulfonilureji (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% tokom početnih 18 nedelja terapije, kada se doza insulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg i 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% tokom 78-nedeljne studije), kao dodatak uz dnevnu primenu insulina, koji se primenjuje više puta dnevno sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 39,8% empagliflozin 25 mg: 41,3% placebo: 37,2% tokom početne 18-tonedeljne terapije kada se insulin nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% tokom 52-nedeljne studije).

Teška hipoglikemija (događaji koji zahtevaju pomoć)

Nije primećeno povećanje broja epizoda teške hipoglikemije u grupama koje su uzimale empagliflozin, u odnosu na placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak metforminu i sulfonilureji, kao dodatak pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i metforminu, kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama.

Povećana učestalost je zabeležena kada je lek primenjivan kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina, i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% tokom početnih 18 nedelja lečenja kada se insulin nije mogao prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% tokom 78-nedeljne studije), kao dodatak uz dnevnu primenu insulina koji se daje više puta dnevno, sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 0,5%, empagliflozin 25 mg: 0,5% placebo: 0,5% tokom početne 18-nedeljne terapije kada se insulin nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% tokom 52-nedeljne studije).

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije bile su češće prijavljivane kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) u odnosu na grupu koja je uzimala placebo (1,0%).

Ove infekcije su češće bile prijavljivane kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok su razlike u učestalosti kod muškaraca bile manje izražene. Infekcije genitalnog trakta bile su blagog ili umerenog intenziteta.

Pojačano mokrenje

Pojačano mokrenje (uključujući prethodno definisane pojmove: polakiuriju, poliuriju i nokturiju) bile su češće uočene kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo (1,4%). Pojačano mokrenje je uglavnom bilo blago do umereno po intenzitetu. Učestalost prijavljene nokturije je bila slična za placebo i empagliflozin (<1%).

Infekcija urinarnog trakta

Ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta koje su prijavljene kao neželjeni događaj bila je slična kod pacijenata na terapiji empagliflozinom 25 mg u odnosu na placebo (7,0% i 7,2%), i veća kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin 10 mg (8,8%). Slično kao za placebo, kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin, infekcije urinarnog trakta bile su češće prijavljivane kod onih sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija urinarnog trakta. Intenzitet (blag, umeren, jak) infekcije urinarnog trakta bio je sličan kod pacijenata na terapiji empagliflozinom u odnosu na placebo. Infekcija urinarnog trakta bila je češće prijavljivana kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok kod muškaraca nije bilo razlika.

Deplecija volumena

Ukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definisane pojmove: snižen krvni pritisak (ambulatno izmeren), snižen sistolni krvni pritisak, dehidrataciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku hipotenziju i sinkopu) bila je slična kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) u odnosu na placebo (0,3%). Učestalost slučajeva deplecije volumena bila je povećana kod pacijenata starosti 75 godina i više, koji su uzimali empagliflozin 10 mg (2,3%) ili empagliflozin 25 mg (4,3%), u poređenju sa placebom (2,1%).

Povišene koncentracije kreatinina u krvi/snižena brzina glomerularne filtracije

Ukupna učestalost pacijenata sa povišenim koncentracijama kreatinina u krvi i sniženom brzinom glomerularne filtracije bila je slična između empagliflozina i placeba (povišene koncentracije kreatinina u krvi: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; snižena brzina glomerularne

filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Početna povišenja kreatinina i početna sniženja procenjenih brzina glomerularne filtracije kod pacijenata lečenih empagliflozinom generalno su bila prolazna tokom kontinuiranog lečenja ili reverzibilna nakon prekida lečenja.

Konzistentno, pacijenti na terapiji empagliflozinom u studiji EMPA-REG OUTCOME, imali su početno sniženje vrednosti eGFR (srednja vrednost: 3 mL/min/1,73m2). Nakon toga se vrednost eGFR održala tokom kontinuirane terapije. Srednja vrednost eGFR vratila se na početnu nakon prekida terapije, što ukazuje na to da akutne hemodinamske promene mogu imati ulogu u ovim promenama funkcije bubrega.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U kontrolisanim kliničkim studijama, pojedinačne doze do 800 mg empagliflozina (što je 32 puta veća doza od maksimalne preporučene dnevne doze) kod zdravih dobrovoljaca i višestruke dnevne doze do 100 mg empagliflozina (što je 4 puta veća doza od maksimalne preporučene dnevne doze) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nisu pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze putem urina dovodeći do povećanja volumena urina. Zapaženo povećanje volumena urina nije bilo dozno-zavisno i nije klinički značajno. Kod ljudi ne postoje iskustva sa dozama većim od 800 mg.

Terapija

U slučaju predoziranja potrebno je da se započne terapija koja je u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Eliminacija empagliflozina hemodijalizom nije ispitivana.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici). Lekovi koji snižavaju glukozu u krvi, isključujući insuline.

ATC šifra: A10BK03 Mehanizam dejstva

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC50 iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i 5000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u crevima. SGLT2 je visoko eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u drugim tkivima vrlo niska ili izostaje. Kao glavni transporter odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbuje veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija transportera SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin. Dodatno, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma što dovodi do osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivanje glukoze putem urina povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno je tokom 24-časovnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze putem urina održalo se do kraja 4-nedeljnog perioda terapije iznoseći u proseku približno 78 g/dan.

Povećano izlučivanje glukoze putem urina imalo je za posledicu trenutno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Empagliflozin snižava koncentraciju glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam dejstva empagliflozina ne zavisi od funkcije beta-ćelija i insulinskog puta, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze putem urina izaziva gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom telesne masti i smanjenjem telesne mase. Glukozurija, koja je primećena kod primene empagliflozina, bila je praćena diurezom koja može doprineti trajnom i umerenom snižavanju krvnog pritiska. Glukozurija, natriureza i osmotska diureza uočene tokom primene empagliflozina mogu doprineti poboljšanju kardiovaskularnih ishoda.

Klinička efikasnost i bezbednost

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su deo terapije dijabetes melitusa tip 2.

Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su ocenjeni kod ukupno 14663 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 koji su uzimali terapiju u 12 dvostruko slepih, placebo i aktivno kontrolisanih kliničkih studija od kojih je 9295 uzimalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 pacijenata; empagliflozin 25 mg: 5130 pacijenta). Terapija u pet studija trajala je 24 nedelje; sa produžetkom ovih i drugih studija pacijenti su bili izloženi empagliflozinu do 102 nedelje.

Terapija empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji sa metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i insulinom dovelo je do klinički značajnog poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte (FPG), smanjenja telesne mase, kao i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.

Primena empagliflozina 25 mg rezultovala je većim brojem pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c niže od 7% i manjim brojem pacijenata kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue), u poređenju sa primenom empagliflozina 10 mg i placeba. Veći početni HbA1c bio je povezan sa većim snižavanjem HbA1c. Dodatno, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.

Monoterapija

Efikasnost i bezbednost monoterapije empagliflozinom procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo i aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom dovela je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2) i klinički značajnog smanjenja FPG.

U prethodno određenoj analizi pacijenata (N=201), sa početnim HbA1c ≥8,5%, terapija je rezultovala snižavanjem HbA1c u odnosu na početnu vrednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin 10 mg, -1,43% za empagliflozin 25 mg, -1,04% za sitagliptin, i povećanjem od 0,01% za placebo.

U dvostruko slepom, placebo kontrolisanom produžetku ove studije, snižene vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bile su održane do 76. nedelje.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisane studije primene empagliflozina kao monoterapije u trajanju od 24 nedeljea.

a Celi skup analiza (Engl. Full analysis set, FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“

(Engl. Last observation carried forward, LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 95% CI

4 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

*p-vrednost <0,0001 Kombinovana terapija

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, sulfonilureju i pioglitazon

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, metformin i sulfonilureju, ili pioglitazon sa ili bez metformina imao je za posledicu statistički značajne (p<0,0001) snižene vrednosti HbA1c i smanjenje telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 3). To je dodatno rezultovalo klinički značajnim snižavanjem vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih studija, snižavanje vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bilo je održano do 76. nedelje.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti 24-nedeljnih placebo kontrolisanih studijaa

a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

* p-vrednost<0,0001

U kombinaciji sa metforminom kod prethodno nelečenih pacijenata

Studija sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedelje sprovedena je u cilju ocenjivanja efikasnosti i bezbednosti empagliflozina kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5 mg i 1000 mg primenjivani dva puta dnevno) dovela je do statistički značajnih poboljšanja vrednosti HbA1c (Tabela 4) i dovela je do većih sniženja vrednosti FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedelji za empagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentamaa

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

a Analize su provedene na celom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

b Daje se u dve jednako podeljene doze na dan kada se daje uz metformin

c Daje se u dve jednako podeljene doze na dan

*p<0,0062 za HbA1c

Empagliflozin kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg, terapija empagliflozinom 10 mg ili 25 mg dovela je do statistički značajnog sniženja HbA1c (p<0,0001) i sniženja telesne mase u poređenju sa placebom (tabela 5). Dodatno, terapija je dovela do klinički značajnog sniženja FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

Table 5: Rezultati efikasnosti nakon 24 nedelje placebo kontrolisane studije kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

2 Statistička značajnost nije ocenjivana; nije deo sekvencijalne test procedure za sekundarne parametre praćenja.

3 Modeli mešovitih efekata za ponovljena merenja (MMRM model engl. mixed effects models for repeated measurements) na celom skupu za analizu (FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (OC), uključivao je početnu vrednost HbA1c, početni eGFR (MDRD engl. Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, posetu, terapiju i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom posete (engl. treatment by visit interaction). Za telesnu masu uključena je početna vrednost.

4 MMRM model je uključivao početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska i početnu vrednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), a početnu vrednost eGFR, geografsko područje, terapiju, posetu i posetu uzimajući u obzir interakciju tokom posete (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne efekte.

5 Pacijenti randomizovani u placebo grupu su uzimali placebo i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

6 Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su uzimali empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

* p-vrednost <0,0001

U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c koja je veća ili jednaka 8.5% sniženje početne vrednosti HbA1c bilo je -1,3% sa empagliflozinom 10 mg i 25 mg u 24. nedelji (p<0,0001) u poređenju sa placebom.

Podaci iz 24-mesečne terapije empagliflozinom kao dodatak metforminu u poređenju sa glimepiridom

U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbednost empagliflozina 25 mg u odnosu na glimepirid (do 4 mg na dan), kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije metforminom kao monotrapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi je dovela do superiornog snižavanja vrednosti HbA1c (Tabela 6) i klinički značajnog snižavanja vrednosti FPG u poređenju sa glimepiridom.Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, kao i statistički značajno nižeg procenta pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p<0,0001).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedelji u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao dodatak metforminua

a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do 4 mg glimepirida

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

* p-vrednost<0,0001 za neinferiornost i p-vrednost = 0,0153 za superiornost

** p-vrednost <0,0001

Dodatak terapiji insulinom

Empagliflozin kao dodatak terapiji insulinom, kada se insulin primenjuje viša puta dnevno

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se primenjuje više puta dnevno, sa ili bez istovremene terapije metforminom, procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje. Tokom početnih 18 nedelja i poslednjih 12 nedelja doza insulina je bila konstantna, ali se između 19. i 40. nedelje prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze <100 mg/dL

[5,5 mmol/L] natašte, i koncentracije glukoze <140 mg/dL [7,8 mmol/L] postprandijalno.

U 18. nedelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).

U 52. nedelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c i snižavanja doze insulina u poređenju sa placebom, i snižavanja vrednosti FPG, kao i telesne mase.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina uz višestruke dnevne doze insulina, sa ili bez metformina

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Nedelja 19-40: režim terapije usmeren ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle prethodno definisane ciljne vrednosti glukoze u krvi ( <100 mg/dL (5,5 mmol/L) natašte,

<140 mg/dL (7,8 mmol/L) postprandijalno)

• p-vrednost<0,0001

** p-vrednost = 0,0003

*** p-vrednost = 0,0005 # p-vrednost = 0,0040

Empagliflozin kao dodatak bazalnom insulinu

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedelja. Tokom početnih 18 nedelja doza insulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja FPG

<110 mg/dL u narednih 60 nedelja.

U 18. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje HbA1c (Tabela 8).

U 78. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno snižavanje HbA1c i snižavanje doze insulina u poređenju sa placebom. Dodatno, empagliflozin je doveo do snižavanja FPG, telesne mase i krvnog pritiska.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina ili sulfonilurejea

a Celi skup analiza (FAS) - završna analiza primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue)

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

• p-vrednost <0,0001

** p-vrednost <0,025

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, podaci iz 52-nedeljne placebo kontrolisane studije

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj terapiji procenjivane su kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje.

Terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c (Tabela 9) i klinički značajnog poboljšanja FPG u poređenju sa placebom u 24. nedelji. Poboljšanje HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska je bilo održano do 52. nedelje.

Tabela 9: Rezultati u 24. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i dijabetes melitusom tip 2a

a Celi skup analiza (FAS) primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“

(LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije ocenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

• p<0,0001

Kardiovaskularni ishod

Dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija EMPA-REG OUTCOME uporedilo je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7020 pacijenata je bilo lečeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tokom medijane od 3,1 godine. Prosečna starosna dob pacijenata je bila 63 godine, srednja vrednost HbA1c je bila 8,1 %, a 71,5 % su bili muškarci. Na početku studije, 74 % pacijenata je primenjivalo metformin, 48 % insulin, a 43 % sulfonilureju. Oko polovina pacijenata (52,2 %) imala je vrednost eGFR od 60-90 mL/min./1,73 m2, 17,8 % pacijenata imalo je eGFR vrednost od 45-60 mL/min./1,73 m2, a 7,7 % pacijenata imalo je eGFR vrednost od 30-45 mL/min./1,73 m2.

U 12. nedelji, u poređenju sa početnom vrednošću od 0,11 % (0,02) u placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,65 % (0,02) i 0,71 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedelja kontrola glikemije se optimizovala nezavisno od

terapije u studiji. Zato je dejstvo bilo smanjeno u 94. nedelji uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,08 % (0,02) u placebo grupi, a 0,50 % (0,02) i 0,55 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg.

U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji primarnog složenog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bilo podstaknut značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajnih promena u učestalosti infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tabela 10).

Efikasnost u sprečavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uverljivo ustanovljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer je zastupljenost ovih grupa u studiji EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Tabela 10: Efekat terapije za primarni kombinovani parametar praćenja, njegove komponente i mortaliteta

aSet ispitanika, tj. pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka.

b Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

• Budući da su podaci iz studije bili uključeni u interim analizu, primenjen je dvostrani 95,02 %-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

Slika 1 Vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti u studiji EMPA-REG OUTCOME

Srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju

U studiji EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane insuficijencije koja zahteva hospitalizaciju u poređenju sa placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR (hazard ratio) 0,65, 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U studiji EMPA-REG OUTCOME, HR je za period do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u odnosu na placebo (18,8%).

Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40; 2,37) pojava trajne normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) kod pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom (28,8%).

Glukoza u plazmi natašte

U četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom u obliku monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon, ili metformin plus sulfonilureja doveo je do srednje promene početne vrednosti za FPG u iznosu -20,5 mg/dL [–1,14 mmol/L] za empagliflozin 10 mg i -23,2 mg/dL [–1,29 mmol/L] za empagliflozin 25 mg, u poređenju sa placebom (7,4 mg/dL [0,41 mmol/L]). Ovaj efekat uočen je nakon 24 nedelje, a održan je 76 nedelja.

Koncentracije glukoze dva sata nakon obroka

Terapija empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili metformin i sulfonilureju dovela je do klinički značajnog smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. nedelji (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dL, empagliflozin

25 mg: -44,6 mg/dL, dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo -2,3 mg/dL, empagliflozin 10 mg:

-35,7 mg/dL, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dL).

Pacijenti sa visokom početnom vrednosti HbA1c >10%

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi tri otvorene (open label) studije faze 3, terapija empagliflozinom 25 mg kod pacijenata sa teškom hiperglikemijom (N= 184, srednja početna vrednost HbA1c 11,15%) dovela je do klinički značajnog smanjenja HbA1c za 3,27% u odnosu na početnu vrednost tokom 24. nedelje; grupe pacijenata koje su uzimale placebo ili empagliflozin 10 mg nisu bile uključene u ove studije.

Telesna masa

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja telesne mase (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin 10 mg i -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) u 24. nedelji, koje se održalo do 52. nedelje (-0,16 kg za placebo, -1,96 kg za empagliflozin 10 mg i -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

Krvni pritisak

Efikasnost i bezbednost empagliflozina procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim krvnim pritiskom na različitim antidijabetičkim i do dve antihipertenzivne terapije. Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, kao i poboljšanja 24-časovnog prosečnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulatnim praćenjem (Tabela 11). Terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska merenog u sedećem položaju.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u 12. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa neregulisanim krvnim pritiskoma

a Celi skup analiza (FAS)

1 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy)

2 Srednja vrednost prilagođena za početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

3 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promene antihipertenzivne terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antihypertensive rescue therapy)

4 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska (SKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

5 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost dijastolnog krvnog pritiska (DKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije

* p-vrednost<0,0001

** p-vrednost <0,001

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do snižavanja sistolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg:

-4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) i dijastolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg:

-1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) u 24. nedelji koje se održalo do 52. nedelje.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Jardiance u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Nakon oralne primene, empagliflozin se vrlo brzo resorbovao, sa postizanjem maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani tmax od 1,5 sati nakon primenjene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja PIK vrednost u plazmi i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/L i 259 nmol/L sa empagliflozinom 10 mg i 4740 nmol.h/L i 687 nmol/L sa empagliflozinom 25 mg primenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon pojedinačne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vreme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Primena empagliflozina 25 mg nakon obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija dovela je do neznatno niže izloženosti leku; vrednosti PIK-a su se smanjile za približno 16%, a Cmax za približno 37% u poređenju sa stanjem natašte. Uočeni efekat hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim, pa se empagliflozin može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 L. Nakon primene oralnog rastvora [14C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, raspodela leka u crvenim krvnim zrncima je iznosila približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.

Biotransformacija

Glavni metaboliti empagliflozina nisu bili detektovani u humanoj plazmi, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6-O glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog sa lekom. Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfo-glukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da prividno terminalno poluvreme eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sata, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 L/h. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Sa doziranjem jednom dnevno plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom eliminacije, uočena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski PIK pri stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon primene oralnog rastvora [14C] empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane sa lekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane sa lekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su formi nepromenjenog leka.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30-<90 mL/min/1,73 m2) i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (ESRD), PIK empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je slična kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom

/terminalni stadijum oštećenja bubrega (ESRD), u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je približno 20% veća kod ispitanika sa umerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem eGFR, dovodeći do povećane izloženosti leku.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, PIK empagliflozina se povećao za približno 23%, 47% odnosno 75%, a Cmax za približno 4%, 23% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

Indeks telesne mase (BMI)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks telesne mase (BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procenjeno je da je PIK bio 5,82%, 10,4% i 17,3% niži kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m2 u poređenju sa ispitanicima sa indeksom telesne mase od 25 kg/m2.

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procenjeno je da je PIK bio 13,5% viši kod azijske populacije sa indeksom telesne mase 25 kg/m2 u poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom telesne mase.

Starije osobe

Starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj studiji faze I ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina

(5 mg, 10 mg i 25 mg) kod dece i adolescenata uzrasta ≥10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tip 2. Posmatrani farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili konzistentni sa odgovorima uočenim kod odraslih ispitanika.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.

U dugoročnim studijama toksičnosti kod glodara i pasa primećeni su znakovi toksičnosti pri vrednostima izloženosti koji su jednaki ili veći od 10-struke kliničke doze empagliflozina.Većina toksičnosti odgovarala je sekundarnoj farmakologiji, koja je povezana sa gubitkom glukoze putem urina i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu telesnu masu i telesne masti, povećanu konzumaciju hrane, dijareju, dehidrataciju, smanjenu koncentraciju glukoze u serumu i povećanje drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam proteina i glukoneogenezu, promene u urinu kao što su poliurija i glukozurija, te mikroskopske promene, uključujući mineralizaciju u bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima.

Mikroskopski dokaz efekata prekomernog uticaja leka na bubreg, koji su uočeni kod pojedinih vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju, tubularnu mineralizaciju i mineralizaciju pelvisa pri približno 4-strukoj kliničkoj PIK izloženosti empagliflozinu, koja je povezana sa dozom od 25 mg.

Empagliflozin nije genotoksičan.

U 2-godišnjim studijama kancerogenosti, empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki pacova do postizanja najviše doze od 700 mg/kg/dan, što je približno 72 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku PIK izloženost empagliflozinu. Kod mužjaka pacova benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih limfnih čvorova, koje su povezane sa terapijom, bile su uočene pri najvećoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što je približno 26 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Tumori intersticijalnih ćelija testisa uočeni su sa većom učestalosti kod pacova pri 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri 100 mg/kg/dan što je približno 18 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Oba tumora su česta kod pacova i verovatno nisu relevantni za ljude.

Empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki miševa u dozama do 1000 mg/kg/dan, što je približno 62 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Empagliflozin je indukovao tumore bubrega kod mužjaka miševa pri dozi od 1000 mg/kg/dan, ali ne pri 300 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Mehanizam dejstva ovih tumora zavisi od prirodne predispozicije mužjaka miša za patologiju bubrega i metaboličkog puta koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega kod mužjaka miša se ne smatraju relevantnim za ljude.

Pri izloženostima koje su bile u dovoljnoj meri iznad izloženosti kod ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao neželjenih dejstava na fertilitet ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin, primenjen tokom perioda organogeneze, nije imao teratogeni efekat. Samo pri dozama toksičnim za majku empagliflozin je prouzrokovao savijene kosti udova kod pacova i povećanu embriofetalnu smrtnost kod kunića.

U prenatalnim i postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova zapažen je redukovan porast težine potomstva pri izloženosti majke približno 4 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Takav efekat nije uočen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude nije jasan.

U studiji juvenilne toksičnosti na pacovima, u kojoj je empagliflozin primenjen od 21. do 90. dana postnatalnog perioda, pri dozi od 100 mg/kg/dan, koja je otprilike 11 puta veća od maksimalne kliničke doze od 25 mg, primećena su samo neškodljiva, minimalna do umerena renalna tubularna i pelvična dilatacija.

Ovi nalazi nisu bili prisutni nakon 13 nedelja oporavka od uzimanja leka.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Talk

Makrogol 400

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Gotov lek je upakovan u perforirane PVC/Aluminijumske blistere deljive na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta, 3 x (10 x 1) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Jardiance

Lek Jardiance sadrži aktivnu supstancu empagliflozin.

Lek Jardiance pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl.

sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2).

Za šta se lek Jardiance koristi

• Lek Jardiance se koristi za lečenje dijabetes melitusa tip 2 (šećerne bolesti tip 2) kod odraslih pacijenata (starosti 18 godina i starijih), kada se dijabetes melitus tip 2 (šećerna bolest tip 2) ne može kontrolisati samo dijetom i fizičkom aktivnošću.
• Lek Jardiance se može koristiti bez drugih lekova kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju metformin (drugi lek za lečenje dijabetesa).
• Lek Jardiance se takođe može koristiti sa drugim lekovima za terapiju šećerne bolesti. To mogu biti lekovi koji se uzimaju oralno ili se daju putem injekcije kao insulin.

Važno je da nastavite sa dijetom i fizičkom aktivnošću, prema preporukama koje ste dobili od Vašeg lekara ili farmaceuta.

Kako lek Jardiance deluje

Lek Jardiance deluje tako što u bubrezima blokira protein koji se zove natrijum-glukozni kotransporter 2 (SGLT2). To dovodi do uklanjanja šećera (glukoze) iz krvi putem urina. Na taj način lek Jardiance snižava količinu šećera u krvi.

Ovaj lek, takođe, može pomoći u prevenciji bolesti srca.

Šta je dijabetes tip 2 (šećerna bolest tip 2)?

Dijabetes tip 2 (šećerna bolest tip 2) je bolest za koju su odgovorni kako Vaši geni tako i Vaš način života. Ako imate dijabetes tip 2 (šećernu bolest tip 2), Vaš pankreas ne stvara dovoljnu količinu insulina, kojim se kontroliše koncentracija glukoze u krvi, pa telo ne može efikasno da koristi sopstveni insulin. To dovodi do visoke koncentracije glukoze u krvi, što može dovesti do medicinskih problema kao što su bolesti srca, bolesti bubrega, slepilo i slaba cirkulacija u ekstremitetima.

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na empagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Jardiance:

• ako imate „dijabetes melitus tip 1“ (šećernu bolest tip 1). Ovaj tip bolesti se obično javlja kada ste mladi i kada Vaš organizam uopšte ne proizvodi insulin.
• ako doživite nagli gubitak telesne mase, osećaj mučnine ili povraćanje, bol u želucu,

prekomernu žeđ, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili umor, zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili neuobičajen miris urina ili znoja, odmah se javite svom lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ovi simptomi mogu biti znak „dijabetičke ketoacidoze” – retkog, ali ozbiljnog i ponekad po život opasnog problema, koji se može javiti uz šećernu bolest zbog povećane koncentracije „ketonskih tela“ u mokraći ili krvi, što je vidljivo u laboratorijskim nalazima. Rizik od razvoja dijabetičke ketoacidoze može biti povećan kod produženog gladovanja, prekomerne konzumacije alkohola, dehidratacije, iznenadnog smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog velikog hirurškog zahvata ili ozbiljne bolesti.

• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima ili jetrom - Vaš lekar može zahtevati da uzimate drugi lek.
• ako imate rizik od dehidratacije, na primer:
• ako povraćate, imate dijareju ili groznicu, ili ako ne možete da jedete ili pijete
• ako uzimate lekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici) ili snižavaju krvni pritisak
• ako imate više od 75 godina.

Mogući znaci su navedeni u odeljku 4, pod „dehidratacija“. Vaš lekar može zahtevati od Vas da prestanete da uzimate lek Jardiance sve dok se ne oporavite, kako bi se sprečio preveliki gubitak telesne tečnosti. Pitajte na koje načine možete sprečiti dehidrataciju.

• ako imate 85 ili više godina, ne smete početi terapiju lekom Jardiance.
• ako imate ozbiljnu infekciju bubrega ili urinarnog trakta sa groznicom. Vaš lekar može zahtevati da prekinete terapiju lekom Jardiance sve dok se ne oporavite.

Odmah se obratite svom lekaru ako uočite kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), crvenila ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora praćenih groznicom ili malaksalošću. Ti simptomi mogu biti znak retke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah lečiti.

Nega stopala

Kao i svi pacijenti sa šećernom bolešću, važno je da i Vi redovno kontrolišete Vaša stopala i pridržavate se svih drugih saveta u vezi sa negom stopala koje Vam je dao Vaš zdravstveni radnik.

Glukoza u urinu

Zbog načina delovanja ovog leka, Vaš urin će pokazati pozitivan test na šećer tokom uzimanja ovog leka.

Deca i adolescenti

Lek Jardiance se ne preporučuje deci i adolescentima mlađim od 18 godina, jer lek nije ispitan kod ovih pacijenata.

Drugi lekovi i Jardiance

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Važno je da kažete svom lekaru:

• ako uzimate lekove koji povećavaju stvaranje urina (diuretici). Vaš lekar može zahtevati da prestanete da uzimate lek Jardiance. Mogući znaci prekomernog gubitka tečnosti iz organizma navedeni su u odeljku 4.
• ako uzimate druge lekove koji snižavaju koncentraciju šećera u krvi kao što su insulin ili neki od lekova iz grupe „sulfonilureja“. Vaš lekar će možda morati da Vam smanji dozu ovih drugih lekova, kako bi sprečio pojavu prekomernog snižavanja koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Nemojte uzimati lek Jardiance ako ste trudni. Nije poznato da li lek Jardiance može ispoljiti štetno dejstvo na plod. Nemojte uzimati lek Jardiance ako dojite. Nije poznato da li se lek Jardiance izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Jardiance ima zanemarljivo dejstvo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju sulfonilureje ili sa insulinom može dovesti do prekomernog snižavanja koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija), što može izazvati pojavu simptoma poput drhtavice, znojenja i poremećaja vida, pa može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama, ako osećate vrtoglavicu tokom uzimanja leka Jardiance.

Lek Jardiance sadrži laktozu

Jardiance sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Jardiance sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj. Suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je:

• Početna doza leka Jardiance je jedna tableta od 10 mg jednom dnevno. Vaš lekar će da odluči da li dozu treba povećati na 25 mg jednom dnevno.
• Vaš lekar može ograničiti dozu na 10 mg jednom dnevno ako imate problema sa bubrezima.
• Vaš lekar će propisati jačinu leka koja odgovara Vašem stanju. Ne menjate svoju dozu, osim ukoliko Vam Vaš lekar propiše tako.

Kako da uzimate ovaj lek

• Celu tabletu progutajte sa vodom.
• Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Tabletu možete uzeti u bilo koje vreme dana. Ipak, pokušajte da lek uzimate svakog dana u isto vreme. Tako ćete se lakše setiti da treba da uzmete lek.

Lekar Vam može propisati lek Jardiance u kombinaciji sa drugim lekom za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti). Zapamtite da, za najbolje rezultate po Vaše zdravlje, sve lekove treba da uzimate tačno onako kako ih propiše lekar.

Odgovarajuća dijeta i fizička aktivnost pomažu da Vaše telo što bolje iskoristi šećer u krvi. Važno je da se tokom uzimanja leka Jardiance pridržavate dijete i bavite fizičkom aktivnošću, u skladu sa preporukama Vašeg lekara.

Ako ste uzeli više leka Jardiance nego što treba

Ako ste uzeli više leka Jardiance nego što je trebalo, odmah se posavetujte sa Vašim lekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Jardiance

Šta treba da uradite ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu, zavisi od toga koliko je vremena preostalo do naredne doze.

• Ako do Vaše naredne doze ima 12 sati ili više, uzmite lek Jardiance što pre, a zatim nastavite sa uzmanjem narednih doza u uobičajeno vreme.
• Ako do Vaše naredne doze ima manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Narednu dozu zatim

uzmite u uobičajeno vreme.

• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Jardiance

Nemojte da prestanete da uzimate ovaj lek, a da se prvo ne posavetujete sa Vašim lekarom. Vaša koncentracija šećera u krvi se može povećati ako prestanete da uzimate lek Jardiance.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se javite lekaru ili najbližoj bolnici ukoliko Vam se pojavi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Teška alergijska reakcija, zabeležena sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Mogući znaci teške alergijske reakcije mogu uključivati:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla što može da dovede do otežanog disanja ili gutanja

Dijabetička ketoacidoza, zabeležena kao retko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

Ovo su znaci dijabetičke ketoacidoze (videti odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”):

• povećane koncentracije „ketonskih tela” u mokraći ili krvi
• nagli gubitak telesne mase
• mučnina ili povraćanje
• bol u želucu
• prekomerna žeđ
• ubrzano i duboko disanje
• zbunjenost (konfuzija)
• neuobičajena pospanost ili umor
• zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja.

Ovo se može javiti nezavisno od koncentracije šećera u krvi. Vaš lekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine Vašu terapiju lekom Jardiance.

Obratite se svom lekaru što pre ako primetite sledeća neželjena dejstva:

Niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija), zabeležena kao veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Ako uzimate lek Jardiance zajedno sa drugim lekom koji može izazvati smanjenje koncentracije šećera u krvi, kao što su sulfonilureja ili insulin, rizik od pojave smanjene koncentracije šećera u krvi je veći. Znaci smanjene koncentracije šećera u krvi mogu obuhvatati sledeće:

• drhtavica, znojenje, osećaj snažne potištenosti ili konfuzije (zbunjenosti), brze otkucaje srca, izraženu glad, glavobolju.

Vaš lekar će Vas savetovati kako da popravite smanjenu koncentraciju šećera u krvi i šta da uradite ako dobijete bilo koji od znakova navedenih u prethodnom tekstu. Ako imate simptome smanjene koncentracije šećera u krvi, uzmite tablete glukoze, obrok sa velikim sadržajem šećera ili popijte voćni sok. Zatim izmerite koncentraciju šećera u krvi, ako je moguće i mirujte.

Infekcija urinarnog trakta, zabeležena kao često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Znaci infekcije urinarnog trakta:

• osećaj peckanja pri mokrenju;
• urin zamućenog izgleda;
• bol u karlici ili na sredini leđa (kada je u pitanju infekcija bubrega).

Nagon za mokrenjem ili češće mokrenje mogu da se jave zbog načina delovanja leka Jardiance, ali ovo takođe mogu biti i znaci infekcije urinarnog trakta. Ako primetite da su ovi simptomi učestaliji, obratite se Vašem lekaru.

Dehidratacija, zabeležena kao povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Znaci dehidratacije nisu specifični, ali mogu uključivati:

• neuobičajenu žeđ;
• ošamućenost ili vrtoglavicu prilikom ustajanja;
• nesvesticu ili gubitak svesti.

Druga neželjena dejstva tokom uzimanja leka Jardiance:

Česta

• polna gljivična infekcija (kandidijaza);
• pojačano mokrenje ili češća potreba za mokrenjem;
• svrab;
• osip ili crvenilo kože - koje može da svrbi i uključuje ispupčenja na koži, vlaženje ili mehure;
• žeđ;
• analize krvi mogu pokazati povećanje nivoa masnoće (holesterola) u krvi.

Povremena

• koprivnjača;
• naprezanje ili bol kod pražnjenja bešike;
• ispitivanja krvi ukazuju na smanjenje funkcije bubrega (kreatinin ili urea);
• analize krvi mogu pokazati povećanje u količini crvenih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (hematokrit).

Nepoznate učestalosti

• nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Jardiance posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i blisteru posle oznake: „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili ako izgleda kao da je već otvarano.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Jardiance

• Aktivna supstanca je empagliflozin.
• Jedna film tableta Jardiance od 10 mg, sadrži 10 mg empagliflozina
• Jedna film tableta Jardiance od 25 mg, sadrži 25 mg empagliflozina
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat
• Omotač tablete: hipromeloza 2910; titan-dioksid (E171); talk; makrogol 400; gvožđe(III)- oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lek Jardiance i sadržaj pakovanja

Jardiance, 10 mg, film tablete

Okrugle, svetlo žute, bikonveksne, film tablete ukošenih ivica, sa jedne strane sa utisnutom oznakom ”S10”, a sa druge strane sa utisnutim logom kompanije Boehringer Ingelheim (prečnik tablete: 9,1 mm).

Jardiance, 25 mg, film tablete

Ovalne, svetlo žute, bikonveksne film tablete, sa jedne strane sa utisnutom oznakom “S25”, a sa druge strane sa utisnutim logom kompanije Boehringer Ingelheim (dužina tablete: 11,1 mm, širina tablete: 5,6 mm).

Lek Jardiance je na tržištu upakovan u perforirane PVC/Aluminijumske blistere deljive na pojedinače doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta 3 x (10 x 1) film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD, Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođači:

• BOEHRINGER INGELHEIM ELLAS A.E., 5th km Paiania-Markopoulo, Koropi, Attiki, Grčka
• BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Maj, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole:

Jardiance, 10 mg, film tablete: 515-01-03328-19-001 od 13.05.2020.

Jardiance, 25 mg, film tablete: 515-01-03329-19-001 od 13.05.2020.