Irinotecan Accord 20mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Irinotecan Accordje indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolesti;

u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolomsa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotecan Accord je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečenicitotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1).

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, Irinotecan Accord je indikovan u prvojliniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotecan Accord je indikovan u prvoj liniji terapije kodpacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

1 od 23

Lek Irinotecan Accordse primenjuje isključivo kod odraslih.

Lek Irinotecan Accord, koncentrat za rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotecan Accordje 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan Accord u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid –FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak 5.1):

Lek Irinotecan Accordplus 5FU/FA jednom u dve nedelje.

Preporučena doza leka Irinotecan Accordje 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene konkomitentne primene cetuksimaba, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba pogledati Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Za doziranje i način primene kombinacije sa kapecitabinom, videti odeljak 5.1. i odgovarajuće odeljke Sažetka karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Irinotecan Accord treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na gradus od 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute CommonToxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotecan Accord i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba odložiti za jednu do dve nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze leka Irinotecan Accord i/ili 5FU (ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20 %:

hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa

3-4 i povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4)); nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

2 od 23

Preporuke za promenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Pogledati sažetak karakteristika leka za bevacizumab kada se primenjuje u kombinaciji sa lekom Irinotecan Accord / 5 FU/FA.

Kada se Irinotecan Accord primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenta starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije:

Lečenje lekom Irinotecan Accord treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljivetoksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotecan Accordtreba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) kod pacijenata sa performans statusom 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata treba svake nedeljeredovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je do 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti,

preporučena doza leka Irinotecan Accordje 350 mg/m2.

Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je 1,5-3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti,

preporučena doza leka Irinotecan Accordje 200 mg/m2.

Pacijenti koji imaju koncentraciju bilirubina koja je 3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti ne bi trebalo lečitilekom Irinotecan Accord(videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom Irinotecan Accord u kombinaciji sa drugimlekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotecan Accord se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odrediti dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost irinotekana kod pedijatrijskih pacijenata još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

3 od 23

Irinotekan je citotoksičan. Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene i posebne mere opreza za odlaganje i rukovanje, videti odeljak 6.6.

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.4 i 4.6).

Bilirubin povećan više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak 4.4).

Teško oštećenje koštane srži.

Performans status (prema skali Svetske zdravstvene organizacije) > 2.

Istovremena primena sa preparatima koji sadrže kantarion (videti odeljak 4.5). Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Upotrebu leka Irinotecan Accord treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksičnih lekova, a irinotekan treba primenjivati samo pod nadzorom lekara posebno obučenih za hemioterapiju maligniteta.

Imajući u vidu prirodu i učestalost neželjenih događaja, lek Irinotecan Accordse u sledećim slučajevima propisuje tek posle procene očekivanih koristi u odnosu na moguće terapijske rizike:

kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa performans statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).

u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih dejstava (u slučaju pojave odložene dijareje, terapija zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo, uključujući i veliku količinu tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

Kada se irinotekan koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao tronedeljni režim (davanje leka jednom u trinedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primenu leka svake nedelje (videti odeljak 5.1) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi posle više od 24 h od primene leka irinotekan i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala sa medijanom od 5 dana posle infuzije leka irinotekan. Pacijenti treba smesta da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa performans statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne leči sa odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, posebno kodpacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitka) sa elektrolitima i smesta započne sa odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za zaustavljanje dijareje propisuje lekar sa odeljenja na kome je primenjen irinotekan. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lečenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da obaveste da li se i kada dijareja pojavila, svog lekara ili odeljenje gde se irinotekan primenjuje.

4 od 23

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatimpo 2 mg na dva sata). U neizmenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon poslednje tečne stolice i ne treba da se podešava. Ni u kom slučaju, ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 h.

Terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3).

Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

- dijareja udružena sa povišenom temperaturom (groznicom); - teška dijareja (koja zahteva intravensku rehidrataciju);

- dijareja koja traje duže od 48 hposle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokomprethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

Hematologija

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije gradusa 3 i 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kodpacijenata sa vrednostima bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

Svake nedelje treba kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom irinotekan. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave povišene temperature (groznice). Febrilnu neutropeniju (temperatura > 38°C i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm3) treba odmah lečiti intrahospitalnoantibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja leka (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba testirati na početku lečenja i pre svakog ciklusa.

Celokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen klirens irinotekana i povećan rizik od hematotoksičnosti (videti odeljak 5.2). Irinotekan ne treba primenjivati kod pacijenata sa vrednostima bilirubina koje su > 3 puta povećane u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videtiodeljak 4.3).

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka irinotekan. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba što prehospitalizovati u cilju lečenja.

Akutni holinergički sindrom

5 od 23

Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao rana pojava dijareje, uz brojne druge simptome kao što su znojenje, grčevi u trbuhu, suzenje, mioza i pojačana salivacija), potrebno je primenitiatropin-sulfat (0,25 mg, subkutano) osim ako nije klinički kontraindikovan (videti odeljak 4.8).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije lekom irinotekan, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i da se češće javljaju pri primeni većih doza leka irinotekan.

Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata pre primene narednih doza leka irinotekan.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom lečenja lekom irinotekan može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja lekom irinotekan.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat vezikant, treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija itreba pratiti mesto primene infuzije na pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe da ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta primene i primena leda.

Stariji pacijenti

Usled česćeg smanjenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, odabir doze irinotekana mora se vršiti sa oprezom kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Hronična inflamatorna bolest creva i opstrukcija creva

Pacijenti se ne smeju lečiti irinotekanom do izlečenja opstrukcije creva (videti odeljak 4.3).

Funkcija bubrega

Zabeleženo je povećanje kreatinina u serumu ili uree u krvi. Zabeleženi su slučajevi akutne insuficijencije bubrega. Ovi događaji uglavnom se pripisuju komplikacijama vezanim za infekciju ili dehidraciju povezanu sa mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Zabeleženi su i retki slučajevi disfunkcije bubrega uzrokovane sindromom lize tumora.

Radioterapija

Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti i radioterapiji abdomena/karlice, izloženi su većem riziku od pojave mijelosupresije posle primene irinotekana. Lekari treba da budu oprezni pri lečenju

pacijenata koji su ranije bili podvrgnuti ekstenzivnoj radioterapiji (npr. >25 % koštane srži je zračeno tokom perioda od 6 nedelja pre početka terapije irinotekanom). Prilagođavanje doze može da bude potrebno kod ove populacije (videti odeljak 4.2).

Kardiološki poremećaji

Nakon terapije irinotekanom zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (videti odeljak 4.8).

Shodno tome, pacijente sa poznatim faktorima rizika treba pažljivo pratiti i preduzeti sve mere kako bi se smanjili svi faktori rizika na koje se može uticati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

6 od 23

Vaskularni poremećaji

Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) kod pacijenata kod kojih postoji više faktora rizika pored osnovne neoplazme.

Ostalo

Zabeleženi su retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili hipovolemije kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem ili sepsu.

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i mesec dana nakon prekida terapije kod žena odnosno tri meseca kod muškaraca.

Istovremena primena irinotekana sa snažnim inhibitorom (npr. ketokonazolom) ili induktorom (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, kantarionom) citohroma CYP3A4 može izmeniti metabolizam irinotekana pa je stoga treba izbegavati (videti odeljak 4.5.).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, tj. u suštini 'bez natrijuma'.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U jednoj maloj farmakokinetičkoj studiji (n=5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 primenjivan istovremeno sa kantarionom (Hypericum perforatum) 900 mg, zabeleženo je smanjenje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi za 42%. Zbog toga, kantarion ne treba primenjivati sa irinotekanom.

Žive atenuisane vakcine: Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, moguće sa smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije lekom irinotekan i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena leka irinotekan sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu leka irinitekan i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4). Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ilifenitoin): Rizik od smanjene izloženosti leku irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo

7 od 23

farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin): Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom lekom irinotekan.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekarimoraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP3A4 inhibitori(npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane toksičnosti leka irinotekan, zbog smanjenog metabolizma leka irinotekan izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (International Normalized Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi(npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između leka irinotekan i neuromuskularnih blokatora. Lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je irinotekan mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.

Druge kombinacije

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i mesec dana i tri meseca nakon prekida terapije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni irinotekana kod trudnica. Irinotekan je pokazao embriotoksična i teratogena dejstva na životinjama. Irinotekanse stoga, na osnovu rezultata studija na životinjama

i mehanizma delovanja irinotekana, ne sme primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

14C-irinotekan nađen je u mleku pacova tokom laktacije. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u humano mleko. Zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčeta, dojenje treba prekinuti dok traje terapija irinotekanom(videti odeljak 4.3.).

Plodnost

Nema podataka o dejstvu irinotekana na plodnost kod ljudi. U studijama na životinjama dokazano je dejstvo irinotekana na plodnost potomstva (videti odeljak 5.3.).

Lek irinotekan ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice ili poremećaja vida u roku od 24 sata nakonprimene leka Irinotecan Accord i savetovati im da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko sejave ti simptomi.

KLINIČKE STUDIJE

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a učestalost je prikazana u nastavku teksta.

Najčešće (> 1/10), neželjene reakcije na irinotekan koje ograničavaju dozu su odložena dijareja (koja se javlja više od 24 sata nakon primene) i poremećaji krvi, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija predstavlja toksično dejstvo koje ograničava dozu. Neutropenija je bila reverzibilna i nije bila kumulativna; srednji broj dana do pojave najmanjeg broja neutrofila iznosio je 8 dana i kod monoterapije i kod kombinovane terapije.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi kao što su bolovi u stomaku, znojenje, mioza i pojačana salivacija tokom ili u roku od 24 sata nakon infuzije leka Irinotecan Accord. Ovi simptomi nestaju nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

MONOTERAPIJA

9 od 23

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da mogu da budu ili da su verovatno povezane sa primenom irinotekana prijavljene su kod 765 pacijenata koji su dobijali preporučenu dozu od 350 mg/m2 u vidu monoterapije. U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10 000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10 000); nije poznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

10 od 23

a npr. Pneumocistis jirovecii pneumonia, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska kandida. b npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatititsa B, citomegalovirusni kolitis.

* Uočeni su retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiovaskularnog zatajenja

kod pacijenata koji su doživeli epizode dehidracije povezane sa prolivom i / ili povraćanjem ili sepsom

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija)

11 od 23

Teška dijareja je zabeležena kod 20 % pacijenata koji su se pridržavali preporuka za lečenje dijareje. Od ciklusa koji su mogli da se procene, 14 % pacijenata imalo je tešku dijareju. Medijando pojave prve retke stolice bilo je 5 dana posle infuzije irinotekanom.

Teška mučnina i povraćanje zabeleženo je kod približno 10% pacijenata lečenih antiemeticima. Konstipacija je zabeležena kod manje od 10 % pacijenata.

Neutropenija je zabeležena kod 78,7 % pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 22,6 % pacijenata. Od ciklusa koji su mogli da se procene, 18 % pacijenata je imalo broj neutrofila niži od 1000 ćelija/mm3, uključujući 7,6 % pacijenata sa brojem neutrofila <500 ćelija/mm3.

Potpuni oporavak se obično postizao do 22. dana.

Febrilna neutropenija prijavljena je kod 6,2 % pacijenata u 1,7 % ciklusa.

Infekcije su se javile kod oko 10,3 % pacijenata (2,5 % ciklusa) i bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3 % pacijenata (1,1 % ciklusa) i dovele su do smrtnog ishoda u 2 slučaja. Anemija je prijavljena kod oko 58,7 % pacijenata (8 % pacijenata sa vrednostima hemoglobina < 8 g/dl i 0,9 % sa vrednostima hemoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenija (< 100.000 ćelija /mm3) je zabeležena kod 7,4 % pacijenata i u 1,8 % ciklusa sa 0,9 % pacijenata sa brojem trombocita ≤ 50.000 ćelija/mm3 i 0,2 % ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata zabeležen je oporavak do 22. dana.

Akutni holinergički sindrom Težak prolazni akutni holinergički sindrom zabeležen je kod 9 % pacijenata lečenih monoterapijom.

Astenija se javila kod manje od 10 % pacijenata lečenih monoterapijom. Uzročna povezanost sa primenom itinotekana nije jasno utvrđena.

Pireksija bez infekcije i bez istovremene teške neutropenije javila se kod 12 % pacijenata lečenih monoterapijom.

Laboratorijski testovi

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisan je blag ili umereni prolazni porast transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%).

Blag ili umereni prolazni porast nivoa kreatinina u serumu, opisan je kod 7,3% pacijenata. Neželjene reakcije navedene u ovom odeljku odnose se na irinotekan.

KOMBINOVANA TERAPIJA

Neželjene reakcije navedene u ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbednosni profil irinotekana ili obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom dodatno zabeležene neželjene reakcije bile su one koje su očekivane za cetuksimab (kao što je akneiformni dermatitis 88 %). Za informacije o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom pogledati Sažetak karakteristika leka za te lekove.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, osim onih koje su zabeležene kod monoterapije kapecitabinom ili one koje su beležene sa većom učestalošću u odnosu na monoterapiju kapecitabinom uključuju: veoma česte neželjene reakcije na lek svih gradusa: tromboza/embolija; česte neželjene reakcije svih gradusa: reakcija preosetljivosti, ishemija miokarda/infarkt; česte neželjene reakcije 3. i 4. gradusa: febrilna neutropenija. Za kompletne informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin pogledati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 prijavljene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored neželjenih reakcija zabeleženih u monoterapiji kapecitabinom ili u grupama sa većom učestalošću u odnosu na monoterapiju kapecitabinom: česte neželjene reakcije gradusa 3 i 4: neutropenija, tromboza/embolija, hipertenzija i ishemija/infarkt miokarda. Za kompletne informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin i bevacizumab pogledajte Sažetak karakteristika leka za kapecitabin, odnosno bevacizumab.

Razvoj hipertenzije gradusa 3 predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bouls terapiji irinotekan/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja gradusa 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bouls terapiji

12 od 23

irinotekan/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući sažetak karakteristika leka bevacizumaba.

Lek Irinotecan Accord u kombinaciji sa 5-FU i FA ispitivan je kod metastatskog kolorektalnog karcinoma. Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabeležene neželjene događaje gradusa 3 ili 4 prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani

sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnogsistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra du su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana prijavilo je 145 pacijenata koji su lečeni irinotekanom u kombinaciji sa 5FU/FA na svake dve nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2.

Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su se pridržavali preporuka za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su mogli da se procene, 3,9% imalo je tešku dijareju.

Zabeležena je niža incidenca teške mučnine i povraćanja (2,1 % pacijenata, odnosno 2,8 % pacijenata).

Konstipacija povezana sa lekom Irinotesin i/ili loperamidom zabeležena je kod 3,4 % pacijenata. Neutropenija je zabeležena kod 82,5 % pacijenata a bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 9,8% pacijenata. Od procenjenih ciklusa, 67,3 % pacijenata je imalo broj neutrofila niži od 1000 ćelija/mm3, uključujući 2,7 % pacijenata sa brojem neutrofila <500 ćelija/mm3. Potpuni oporavak obično se postizao za 7-8 dana.

Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3,4 % pacijenata i 0,9 % ciklusa.

Infekcije su se javile kod oko 2 % pacijenata (0,5 % ciklusa) i bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 2,1 % pacijenata (0,5 % ciklusa) i dovele su do 1 smrtnog ishoda. Anemija je prijavljena kod 97,2 % pacijenata (2,1 % pacijenata sa vrednostima hemoglobina < 8 g/dL).

Trombocitopenija (< 100000 ćelija/mm3) je zabeležena kod 32,6 % pacijenata i 21,8 % ciklusa. Nije zabeležena teška trombocitopenija (< 50000 ćelija/mm3).

13 od 23

Akutni holinergički sindrom Težak prolazni akutni holinergički sindrom zabeležen je kod 1,4 % pacijenata lečenih kombinovanom terapijom.

Astenija je bila teška kod 6,2 % pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna povezanost sa lekom Irinotesin nije jasno utvrđena.

Pireksija bez infekcije i bez istovremene teške neutropenije javila se kod 6,2 % pacijenata lečenih kombinovanom terapijom.

Laboratorijski testovi Prolazno povišeni nivoi (gradusa 1 i 2) ALT, ALT,alkalne fosfataze ili bilirubina zabeleženi su kod 15 %, odnosno 11 %, odnosno 11 %, odnosno 10 % pacijenata bez progresivne metastaze jetre. Prolazni gradus 3 je zabeležen kod 0 %, odnosno 0 %, odnosno 0 %, odnosno 1 % pacijenata. Gradus 4 nije zabeležen.

Povećanje koncentracijeamilaze i/ili lipaze je veoma retko prijavljivano.

Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i hiponatrijemije, uglavnom, povezani sa dijarejom i povraćanjem.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile oko dva puta veće od

preporučenih terapijskih doza, što može biti fatalno. Najznačajnije neželjene reakcije koje u prijavljene bile su neutropenija i teška dijareja.

Nema poznatih antidota za irinotekan. Treba sprovoditi maksimalne potpore mere kako bi se sprečila dehidracija usled dijareje, a takođe lečiti i eventualne komplikacije infekcije.

Farmakoterapijska grupa: Drugi antineoplastični agensi

ATC šifra: L01CE02 Eksperimentalni podaci:

lrinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplasticni lek koje deluje kao specificni inhibitor DNK topoizomeraze I. U vecini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza doSN-38. Pokazano je da je SN-38 aktivniji od irinotekana u precišćenoj topoizomerazi I i više citotoksican od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih ćelija kod miseva i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38 izaziva lezije jednog lanca DNK, sto blokira DNK replikacionu viljušku i odgovorno je za citotoksicnost. Pokazano je da je citotoksicno dejstvo vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.

14 od 23

In vitro, P-glikoproteinski MDR transpmier ne prepoznaje u značajnoj meri irinotekan i SN-38, pa oni deluju citotoksično na ćelijske linije koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.

Osim toga, u ispitivanjima in vivo irinotekan pokazuje širok spektar antitumorske aktivnosti na tumorskim modelima miševa (P03 adenokarcinom kanalića pankreasa, MA16/C adenokarcinom dojke , C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i na humanim ksenograftovima (Co-4 adenokarcinom kolona , Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe delotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinski MDR transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).

Osim antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažnije farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci

Kombinovana terapija kao terapija prve linije za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kombinacija sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom

Studija III faze sprovedena je kod385 prethodno nelečenih pacijenata sa metastatskim

kolorektalnim karcinomom koji su dobijali terapiju svake dve nedelje (videti odeljak 4.2) ilisvake nedelje. U prvom slučaju (dvonedeljni rezim), prvog dana ciklusa, posle primene irinotekan-hidrohlorid, trihidrata u dozi od 180 mg/m2, jednom u dve nedelje, pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (200 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (400

mg /m2, i.v. bolus, a zatim 600 mg/m2 u i.v. infuziji tokom 22 h). Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5-fluorouracil primenjeni su u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu , posle primene irinotekan-hidrohlorid, trihidrata u dozi od 80 mg/m2, pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5- fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6 nedelja.

U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima, efikasnost irinotekana ispitana je kod 198 lečenih pacijenata:

15 od 23

5FU- 5-fluorouracil; FA- folinska kiselina; NS- nije značajno

*-prema per protocol populacionoj analizi

U nedeljnom režimu, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata koji su dobijali irinotekanu kombinaciji sa 5FU/FA i 25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA. Učestalost teških neutropenija (broj neutrofila < 500 ćelija/mm 3) bila je 5,8% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5FU/FAi 2,4% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA.

Osim toga, medijana vremena do konačnog pogoršanja funkcionalnog statusa bila je značajno duža u grupi koja je primala kombinaciju lekova sa irinotekanom nego u grupi koja je lečena samo 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalitet života procenjen je u ovoj studiji III faze na osnovu upitnika EORTC QLQ-C30. Vreme do konačnog pogoršanja bolesti konstantno je bilo duže u grupi koja je dobijala irinotekan. Procena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa irinotekanom , mada statistička značajnost nije postignuta. Ovo pokazuje da se efikasnost kombinacije sa irinotekanom postiže bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom:

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji III faze ispitivana je primena bevacizumaba u kombinaciji sa irinotekanom 5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanjebevacizumaba kombinaciji irinotekan/5FU/FA rezultiralo je statistički znacajnim produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mereno ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim podgrupama pacijenata podeljenim prema starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatskog stadijuma bolesti. Potrebno je takode videti sažetak karakteristika leka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107gukratko su prikazani u sledećoj tabeli.

16 od 23

a 5 mg/kg svake 2 nedelje.

b U odnosu na kontrolnu grupu.

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa metastatskimkolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatsku bolest upoređivna je kombinacija cetuksimaba i irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila /folinske kiseline (5FU/FA) (599 pacijenata) sa primenom samo hemioterapije (599 pacijenata). Udeo pacijenata sa KRAS wild tipom tumora i onih kod kojih se mogao proceniti KRAS status jebio 64%.

Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli:

CI - interval pouzdanost i, FOLFIRI - irinotekan plus infuzija 5FU/FA, ORR - stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom) , PFS -preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival )

U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom

Podaci iz randomizovane , kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim kolonorektalnim karcino mom. Osamsto dvadeset (820) pacijenata je randomizovano tako da prima sekvencijalnu terapiju (n=4 l 0) ili kombinovanu terapiju (n=4 l 0). Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije terapije sa irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana) i trece linije terapije sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg /m2 prvog dana). Kombinovana terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg /m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana) (XELIRI) I druge linije

17 od 23

terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi primenjivani su u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije bolesti u intent-to- treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 meseci (95% CI; 5,1 - 6,2 meseci) za samostalno primenjen kapecitabin i 7,8 meseci (95% CI; 7,0 - 8,3 meseci) za XELIRI (p=0,0002).

Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom dve nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Sto petnaest (115) pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje , praćeno periodom pauze od 7 dana) , irinotekan (200 mg/m2 kao 30- minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija

1. dana svake tri nedelje); ukupno 118 pacijenata je bilo randomizovano tako da prima

terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje , praćeno periodom pauze od 7 dana) , oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvocasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 meseci u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab) , vs. 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) vs. 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao terapija druge linije za metastatski kolorektalni karcinom

Kliničke studije faze II/III sprovedene su kod više od 980 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa doznim režimom na svake tri nedelje, kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna. Efikasnost irinotekana procenjivana je kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom bolesti pri terapiji 5-fluorouracilom u momentu ulaska u studiju.

NP- Nije primenjivo,

* Statistički značajna razlika

U studijama faze II, sprovedene kod 455 pacijenata sa doznim režimom na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 meseci bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 meseci. Medijana vremena do progresije bolesti bila je 18 nedelja.

Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenta sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m2 primenjeno kao 90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon kojih sledi 2 nedelje pauze. U ovim studijama medijana vremena do progresije bolesti je bila 17 nedelja i medijana prezivljavanja je bila 10 meseci. Sličan bezbednosni profil je zapazen kod 193 pacijenta sa režimom

18 od 23

doziranja na nedelju dana sa početnom dozom od 125 mg/m2 , u poređenju sa doznim rezimom na svake 3 nedelje. Medijana vremena do pojave prve tečne stolice bila je 11 dana.

U kombinaciji sa cetuksimabom posle neuspeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan

Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dve kliničke studije. Kombinovanu terapiju dobilo je ukupno 356 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptore za EGRF i kod kojih je prethodna primena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna. Reč je o pacijentima ciji Kamofskyskor nije manji od 60, a većinom je 80.

EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji uporedena je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.

Podaci o efikasnosti iz ovih studija prikazani su u sledećoj tabeli:

CI - interval pouzdanosti; DCR -stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim odgovorom iii stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja); ORR - stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim iii delimičnim terapijskim odgovorom); OS - ukupno vreme preživljavanja (engl. overall survival time); PFS -preživljavanje bez progresijebolesti (engl. progression-free survival)

Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno preživljavanje (odnos rizika 0,91; p = 0,48).

Pacijenti sa smanjenom UGT1A1 aktivnošću:

Uridin difosfat glukuroniltransferaza lAl (UGTlAl) je uključena u metataboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog metabolita irinotekana do neaktivnog SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen za UGTlAl je izuzetno polimorfan, što rezultuje varijabilnim metaboličkim kapacitetom među individuama. Jedna specifična varijacija UGTlAl gena uključuje polimorfizam u promotornom regionu poznatom kao UGTlAl *28 varijacija. Ova varijacija i drugi kongenitalni deficiti u ekspresiji UGTlAl (kao sto je Crigler-Najjar sindrom i Gilbert-av sindrom) su povezani sa smanjenom aktivnošću ovog enzima. Podaci iz meta analize ukazuju da pacijenti sa Crigler-Najjar sindromom (tip 1 i 2) ili oni koji su homozigoti za UGTlAl *28 alel (Gilbert-av sindrom) imaju povećani rizik od hematološke toksičnosti (gradusa 3 i 4) nakon primene irinotekana u srednjim ili visokim dozama (>150 mg/m2). Korelacija izmedu UGTlAl genotipa i pojave dijareje indukovane irinotekanom nije utvrđena.

19 od 23

Kod pacijenata koji su homozigoti za UGTlAl *28 treba primeniti uobičajeno indikovane početne doze irinotekana. Ipak, pacijente treba pratiti zbog moguće pojave hematološke toksičnosti. Smanjenje početne doze irinotekana treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je uočena hematološka toksičnost pri prethodnim terapijama. Tačno smanjenje početne doze kod ovih pacijenata nije još uvek ustanovljeno i svaku promenu doze treba bazirati napodnošljivosti terapije za pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Trenutno nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se doneo zaključak o koristi UGTlAl genotipizacije sa kliničkog aspekta.

Na kraju infuzije, pri preporucenoj dozi od 350 mg/m2, srednja vrednost maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/mL, a za SN-38 ista vrednost bila je 56 ng/mL, dok je srednja vrednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila 34 mikrograma∙h/mL, a za SN-38 451 nanograma·h/mL. Za SN-38 utvrđene su velike interindividualne varijacijefarmakokinetičkih parametara. Distribucija

U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primenjen režim doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30-minutne infuzije na svake tri nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157 L/m². In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo je za irinotekan 65%, a za SN-38 95%.

Biotransformacija

Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obeleženim lekom pokazale su da se više od 50% doze irinotekana primenjenog intravenskim putem izlučuje u nepromenjenom obliku, od čega 33% u fecesu, pretežno preko žuči, a 22% u urinu.

Najmanje po 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:

• Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38. SN-38 se pretežno eliminiše glukuronidacijom , a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana). SN- 38 glukuronid se verovatno zatim hidrolizujeu crevima.

• Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija koja dovodi do otvaranja spoljašnjegpiperidinskog prstena, pri čemu nastaje APC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat primarnog amina) (videti odeljak 4.5).

Neizmenjeni irinotekan je glavna forma leka u plazmi, a zatim slede metaboliti APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost.

Eliminacija

Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I studije na 60 pacijenata koji su primali 100 do 750 mg/m2 30-minutnom intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrednost klirensa iz plazme bila je 15 L/h/m2 . Srednje poluvreme eliminacije u prvoj fazi trofaznog modela bilo je 12 min, u drugoj fazi 2,5 h, a u trećoj (terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 h.

Klirens irinotekana smanjen je za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m2 dovodi do ekspozicije u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m2 kod pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijomjetre.

Linearnost/nelinearnost

Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je na 148 pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, lečenih različitim dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične vrednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmerno dozi CPT-11;

20 od 23

farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja prethodnih ciklusa i doznog režima.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Intenzitet najvažnijih toksičnih efekata koji su zapaženi tokom primene leka VIARITEC (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću leku (PIK) i njegovom metabolitu SN-38. Tako je tokom primene monoterapije bila zapažena značajna korelacija između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrednostima) ili intenziteta dijareje i PIK vrednosti, kako za irinotekan, tako i za metabolit SN-38.

Irinotekan i SN-38 su dokazani mutageni u in vitro testu hromozomskih aberacija na CHOćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na miševima.

Međutim , oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom testu.

Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan u maksimalnoj dozi od 150 mg/m2 (što je manje od polovine preporučene doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lekom 91 nedelju po završetku terapije.

Toksikološke studije sa jednom ili više doza irinotekana sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavni toksični efekti zapaženi su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Alopecija je takođe opisana kod pasa.

Intenzitet ovih efekata zavisio je od primenjene doze i bio je reverzibilan.

Reprodukcija

Irinotekan je pokazao teratogenost na pacovima i kunićima u dozama koje su manje od terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava poremećaja ponašanja.

Sorbitol (E420) Mlečna kiselina

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Voda za injekcije

Lek Irinotecan Accord ne sme se mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su pomenuti u odeljku 6.6 (videti takođe odeljak 4).

21 od 23

Rok upotrebe neotvorene bočice je3 godine.

Lek Irinotecan Accord je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim rastvorima (0,9% rastvorom natrijum-hloridom i 5% rastvorom glukoze), najviše 28 dana kada se čuva u LDPE ili PVC kontejnerima na temperaturi od 5 ºC ili 25 ºC i zaštićeno od svetlosti. Kada je izložen svetlosti, fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre primene predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Za 2 mL,

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zapremine 2mL, koja je zatvorena sa sivim hlorobutil gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa narandžastim zaštitnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Za 5 mL,

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zapremine 5 mL, koja je zatvorena sa sivim hlorobutil gumenim čepom I aluminijskom kapicom sa crvenim zaštitinim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotecan Accord, kao sa drugim antineoplastičnim lekovima.

Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da lek Irinotecan Accord koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom.

Priprema za davanje intravenske infuzije:

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, lek Irinotecan Accord rastvor treba pripremiti pod aseptičnim uslovima (videti odeljak 6.3).

Ukoliko se primeti bilo kakvo taloženje u bočici ili nakon razblaživanja, proizvod se mora odložiti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične supstance.

Potrebnu količinu rastvora irinotekana treba uzeti iz bočice pod aseptičkim uslovima, koristeći

graduisani špric izatim je ubrizgati u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL koja sadrži 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili

22 od 23

5% rastvor glukoze. Pripremljen rastvor treba zatim dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.

Uklanjanje:

Samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima za rukovanje citostaticima.

Lek Irinotecan Accord sadrži aktivnu supstancu irinotekan hidrohlorid, trihidrat koja, pripada grupi lekova koji se koriste za lečenje raka (antikancerski lek)

Lek Irinotecan Accord je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim rakom debelog creva ili rektuma, kod odraslih osoba, sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan Accord sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5FU/FA) i bevacizumabom za lečenja raka debelog creva (kolona ili rektuma).

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan Accord sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumabom za lečenje raka kolona ili rektuma.

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan Accord sa cetuksimabom za lečenja posebnog tipa raka debelog creva (KRAS wild tip) koji eksprimira EGFR protein.

Lek Irinotecan Accord ne smete primati:

• ukoliko ste alergični na irinotekan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate ili ste nekada imali hroničnu zapaljensku bolest creva ili opstrukciju (neprolaznost) creva;
• ukoliko dojite;
• ukoliko imate tešku bolest jetre
• ukoliko imate teško oštećenje koštane srži;
• ukoliko ste u lošem opštem zdravstvenom stanju (klasifikovano prema internacionalnim standardima)
• ukoliko koristite biljni preparat - kantarion (Hypericum perforatum)

Upozorenja i mere opreza

Posebna nega je potrebna kod starijih pacijenata.

S obzirom da se lek Irinotecan Accord koristi za lečenje raka (antikancerski lek), primenjivaće se u jedinicama specijalizovanim za primenu citotoksičnih lekova. Lek Irinotecan Accord se primenjuje pod strogim nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske terapije.

Medicinsko osoblje će vam objasniti na šta je potrebno posebno da obratite pažnju za vreme terapije i posle njega terapije..

Ovo Uputstvo Vam pomaže da to zapamtite.

Pre lečenja lekom Irinotecan Accord, obratite se svom lekaru ako se bilo šta od sledećeg odnosi na Vas:

• Imate problema sa jetrom ili žuticom
• Imate problema sa bubrezima
• Imate astmu
• Ako ste ikada primali radioterapiju
• Ako ste imali tešku dijareju ili visoku temperaturu nakon što ste prethodno lečeni lekom Irinotecan Accord.
• Imate srčane probleme
• Ako pušite, imate visok krvni pritisak ili povišenu vrednost holesterola , oni mogu povećati rizik od srčanih problema tokom terapije lekom Irinotecan Accord. Ako ste se vakcinisali ili treba da se vakcinišete.
• Uzimate bilo koje druge lekove. Molimo pogledajte odeljak ispod „Ostali lekovi i Irinotecan Accord“.

Lek Irinotecan Accord će Vam biti primenjen intravenski, putem infuzije u venu u trajanju od 30 do 90 minuta. Doza leka Irinotecan Accord koju treba da primite zavisi od više faktora, kao što je Vaša starosna dob, visina i telesna masa i opšte zdravstveno stanje. To će takođe zavisiti i od druge terapije koju dobijate u lečenju raka. Vaš doktor će vam izračunati površinu tela u kvadratnim metrima (m2).

• Ako ste prethodno bili na terapiji sa 5-fluorouracilom, Vaša doza leka Irinotecan Accord biće 350 mg / m2 svake 3 nedelje.
• Ako prethodno niste imali hemoterapiju, Vaša do za leka Irinotecan Accord biće 180 mg / m2 svake druge nedelje. Nakon toga će uslediti terapija folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom.
• Ako se lečite irinotekanom u kombinaciji sa cetuksimabom, normalno ćete primiti istu dozu irinotekana koju ste primili u poslednjim ciklusima prioritetnog režima davanja irinotekana . Ovaj lek se ne sme davati pre i manje od 1 sata nakon završetka lečenja cetuksimabom.

Ove doze će prilagoditi Vaš lekar u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i neželjenih dejstava koje ćete možda imati.

Ako ste primili više leka Irinotecan Accord nego što treba

Lek Irinotecan Accord se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i malo je verovatno da ćete primiti veću dozu ovog leka od propisane. Međutim, u slučaju da se to dogodi možete imati težak poremećaj krvi i proliv. Neophodno je posebno obratiti pažnjuda da se spreči dehidracija usled proliva I neophodno je lečiti bilo kakve komplikacije infekcije. Razgovarajte sa Vašim doktorom koji vam propisuje ovaj lek.

Ako ste zaboravili da primite lek Irinotecan Accord

Lek Irinotecan Accord se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Medjutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Vaš lekar će razgovarati sa Vama o ovim neželjenim dejstvima i objasniti Vam rizike i koristi vašeg lečenja. Neke od ovih neželjenih dejstava moraju se lečiti odmah.

Pogledajte takođe informacije u odeljku „Upozorenja i mere predostrožnosti“

Javite se odmah lekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, nakon primanja ovog leka. Ako niste u bolnici, MORATE odmah da odete.

• Alergijske reakcije.

Ako imate drhtavicu, otežano disanje,zviždanje u grudima , oticanje, osip ili svrab (posebno utiču na celo telo) odmah se obratite svom lekaru ili medicinskoj sestri.

• Teške alergijske reakcije (anafilaktičke / anafilaktoidne reakcije) mogu se javiti najčešće u minutima koji slede nakon ubrizgavanja proizvoda: osip na koži uključujući crvenu kožu koja svrbi, oticanje ruku, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili grla (što može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju) i

možda ćete osećati kao da ćete se onesvestiti.

Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 od 10 ljudi)

• : neutropenija (smanjen broj belih krvnih zrnaca), trombocitopenija (smanjen broj trombociti u krvi), anemija

•Odložena dijareja (proliv)

• Mučnina i povraćanje
• Opadanje kose (kosa ponovo raste nakon završetka terapije)
• Kod kombinovane terapije prolazno povećanje vrednosti enzima jetre ili bilirubina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• Akutni holinergički sindrom: glavni simptomi su rani proliv i drugi simptomi kao što su bol u trbuhu; crvene,bolne oči, osećaj svraba i suzne oči (konjuktivitis); curenje iz nosa (rinitis); nizak krvni pritisak; proširenje krvnih sudova; znojenje, jeza; osećaj opšte slabosti i bolesti, vrtoglavica; poremećaj vida, male zenice; vodenaste oči i pojačano lučenje pljuvačke, koji se javljaju tokom ili u prvih 24 sata nakon infuzije irinotekana.
• Groznica, infekcije (uključujući sepsu)
• Groznica povezana sa velikim padom broja belih krvnih zrnaca
• Dehidratacija, obično povezana sa dijarejom i / ili povraćanjem
• Konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• Umor
• Povećana vrednost enzima jetre i kreatinina u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Alergijske reakcije. Ako imate drhtavicu, otežano disanje, oticanje, osip ili svrab (posebno utiču na celo telo) odmah se obratite svom lekaru ili medicinskoj sestri.
• Blage kožne reakcije; blage reakcije na mestu infuzije
• Otežano disanje
• Bolest pluća (intersticijska bolest pluća)
• Blokada creva
• Abdominalni bol i zapljenje, prouzrokujući proliv (stanje poznato kao pseudomembranski kolitis)
• Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, niskog krvnog pritiska ili zapažen poremećaj srčanog krvotoka kod pacijenata koji su imali epizode dehidracije povezane sa prolivom i / ili povraćanjem ili sepsom. Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):
• Teške alergijske reakcije (anafilaktičke / anafilaktoidne reakcije) mogu se javiti najčešće u minutima koji slede nakon primene leka Irinotecan Accord: osip na koži uključujući crvenu kožu koja svrbi, oticanje ruku, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili grla (što može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju) i

možda ćete imati osećaj, kao da ćete se onesvestiti. Ako vam se to dogodi, odmah obavestite Vašeg lekara.

• Rani efekti kao što su kontrakcija mišića ili grčevi i ukočenost (parestezija).
• Gastrointestinalno krvarenje i zapaljenje debelog creva uključujući slepo crevo
• Perforacija (pucanje) creva; anoreksija; bol u stomaku; zapaljenje sluzokože
• Zapaljenje pankreasa
• Povišen krvni pritisak tokom i posle primene.
• smanjena vrednost kalijuma i natrijuma u krvi, uglavnom izazvan prolivom i povraćanjem

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Prolazni poremećaji govora
• Povećanje vrednosti nekih digestivnih enzima, koji smanjuju vrednost šećera i masti.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Zapaljenje jetre sa istovremenom akumulacijom masti u jetri

Ako primate lek Irinotecan Accord u kombinaciji sa cetuksimabom, neke od neželjenih dejstava koje možete imati mogu takođe biti povezane sa ovom kombinacijom. Takva neželjena dejstva mogu uključiti osip nalik akni. Zato, molim vas pročitajte Uputstvo za upotrebu za lek cetuksimab.

Ako primate lek Irinotecan Accord u kombinaciji sa kapecitabinom, neke od neželjenih dejstava koje možete imati mogu takođe biti povezane sa ovom kombinacijom. Takva neželjena dejstva mogu uključiti: vrlo česte krvne ugruške, uobičajene alergijske reakcije, srčani udar i groznica kod pacijenata sa malim brojem belih krvnih zrnaca. Zato, molim vas pročitajte uputstvo za upotrebu za lek kapecitabin.

Ako primate lek Irinotecan Accord u kombinaciji sa kapecitabinom i bevacizumabom, neki od neželjenih dejstava koje možete imati mogu takođe biti povezane sa ovom kombinacijom. Takva neželjena dejstva mogu uključiti: mali broj belih krvnih zrnaca, krvne ugruške, visok krvni pritisak i srčani udar. Zato, Vas molimo da pročitate Uputstvo za upotrebu za lek kapecitabin i bevacizumab.

Ako bilo koja od neželjenih reakcija bude ozbiljna ili primetite neku neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne zamrzavati.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne smete koristiti lek Irinotecan Accord posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je irinotekan-hidrohlorid, trihidrat.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata (što odgovara 17,33 mg irinotekana).

Jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata (40 mg/2 mL).

Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata (100 mg/5 mL).

Pomoćne supstance: Sorbitol (E420), mlečna kiselina, natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Irinotecan Accord i sadržaj pakovanja

Irinotecan Accord je bistar, bledožut rastvor.

Za 2mL

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zapremine 2mL, koja je zatvorena sa sivim hlorobutil gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa narandžastim zaštitnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Za 5 mL,

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zapremine 5 mL, koja je zatvorena sa sivim hlorobutil gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa crvenim zaštitinim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O.BEOGRAD, Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

Velika Britanija, Harrow, Ground Floor, Sage House 319 Pinner Road

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.,

ul. Lutomierska 50, Pabianice, Poljska

Napomena: Štampano uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Irinotecan Acord, koncentrat za rstvor za infuziju 1x(40mg/2mL):515-01-04187-19-001 Irinotecan Acord, koncentrat za rstvor za infuziju 1x(100mg/5mL):515-01-04191-19-001

< >

Terapijske indikacije

Irinotecan Accord je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolesti;
• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotecan Accord je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, Irinotecan Accord je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotecan Accord je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje i način primene

Lek Irinotecan Accord se primenjuje isključivo kod odraslih.

Lek Irinotecan Accord, koncentrat za rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotecan Accord je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 minuta, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6 Sažetka karakteristika leka).

).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan Accord u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid – FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

• Lek Irinotecan Accord plus 5FU/FA jednom u dve nedelje.

Preporučena doza leka Irinotecan Accord je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 minuta, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene konkomitentne primene cetuksimaba, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba pogledati Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Za doziranje i način primene kombinacije sa kapecitabinom, videti odeljak 5.1. Sažetka karakteristika leka i odgovarajuće odeljke Sažetka karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Irinotecan Accord treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na gradus od 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotecan Accord i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba odložiti za jednu do dve nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze leka Irinotecan Accord i/ili 5FU (ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20 %:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa 3-4 i povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4));
• nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

Preporuke za promenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Pogledati sažetak karakteristika leka za bevacizumab kada se primenjuje u kombinaciji sa lekom Irinotecan Accord / 5 FU/FA.

Kada se Irinotecan Accord primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenta starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema sažetku

karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije:

Lečenje lekom Irinotecan Accord treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotecan Accord treba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) kod pacijenata sa performans statusom  2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

• Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je do 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti,

preporučena doza leka Irinotecan Accord je 350 mg/m2.

• Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je 1,5-3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti,

preporučena doza leka Irinotecan Accord je 200 mg/m2.

• Pacijenti koji imaju koncentraciju bilirubina koja je 3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti ne bi trebalo lečiti lekom Irinotecan Accord (videti odeljke 4.3 i 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom Irinotecan Accord u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotecan Accord se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odrediti dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost irinotekana kod pedijatrijskih pacijenata još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Irinotekan je citotoksičan. Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene i posebne mere opreza za odlaganje i rukovanje, videti odeljak 6.6.

Lista pomoćnih supstanci

Sorbitol (E420) Mlečna kiselina

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Lek Irinotecan Accord ne sme se mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) (videti takođe odeljak 4 Sažetka karakteristika leka).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice je 3 godine.

Lek Irinotecan Accord je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim rastvorima (0,9% rastvorom natrijum-hloridom i 5% rastvorom glukoze), najviše 28 dana kada se čuva u LDPE ili PVC kontejnerima na temperaturi od 5 ºC ili 25 ºC i zaštićeno od svetlosti. Kada je izložen svetlosti, fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre primene predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja , videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja Za 2 mL,

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zapremine 2mL, koja je zatvorena sa sivim hlorobutil gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa narandžastim zaštitnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Za 5 mL,

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zapremine 5 mL, koja je zatvorena sa sivim hlorobutil gumenim čepom I aluminijskom kapicom sa crvenim zaštitinim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotecan Accord, kao sa drugim antineoplastičnim lekovima.

Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da lek Irinotecan Accord koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom.

Priprema za davanje intravenske infuzije:

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, lek Irinotecan Accord rastvor treba pripremiti pod aseptičnim uslovima (videti odeljak Rok upotrebe).

Ukoliko se primeti bilo kakvo taloženje u bočici ili nakon razblaživanja, proizvod se mora odložiti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične supstance.

Potrebnu količinu rastvora irinotekana treba uzeti iz bočice pod aseptičkim uslovima, koristeći

graduisani špric izatim je ubrizgati u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL koja sadrži 0,9% rastvor natrijum- hlorida ili

5% rastvor glukoze. Pripremljen rastvor treba zatim dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.

Uklanjanje:

Samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima za rukovanje citostaticima.

NAPOMENA: Ovo Uputsvo za pacijenta ispravljeno je u skladu sa Rešenjima o ispravci broj 515-14- 00073-2022-8-003 i broj 515-14-00074-2022-8-003 od 26.05.2022.