Hemlibra® 30mg/mL rastvor za injekciju

Lek Hemlibra je indikovan za rutinsku profilaksu epizoda krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktoraVIII):

sa inhibitorima faktora VIII

bez inhibitora faktora VIII koji imaju: tešku bolest ( FVIII < 1%)

1 od 32

umerenu bolest (FVIII ≥ 1% i≤ 5%) sa fenotipom teškog krvarenja.

Lek Hemlibra se može primenjivati u svim starosnim grupama.

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva sa lečenjem hemofilije i/ili poremećaja koagulacije.

Doziranje

Terapiju (uključujući rutinsku profilaksu) lekovima kojima se može premostiti delovanje inhibitora -„bypassing“ agensima (npr. koncentrat aktiviranog protrombinskog kompleksa [engl. activated

prothrombin complex concentrate, aPCC] i aktivirani rekombinantni humani faktor VIII [engl. activated recombinant human FVII, rFVIIIa]) treba prekinuti dan pre započinjanja terapije lekom Hemlibra (videti odeljak 4.4).

Profilaksa faktorom VIII (FVIII) može biti nastavljena u toku prvih 7 dana terapije lekom Hemlibra.

Preporučena doza je 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje (udarna doza), nakon čega od 5. nedelje sledi doza održavanja od 1,5 mg/kg jednom nedeljno ili 3 mg/kg na svake dve nedelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedelje; sve doze se primenjuju kaosupkutana injekcija.

Režim udarne doze jeisti, nezavisno odrežima održavanjedoze.

Režim doze održavanja treba da se odabere na osnovu preference lekara i pacijenta/negovatelja kako bi se podržala adherenca.

Doza za pacijenta (u mg) kao i zapremina (u mL) izračunavaju se na sledeći način:

● Udarna doza (3 mg/kg) jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje:

Telesna masa pacijenta (kg) x doza (3 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primeniti; ● Nakon toga, od 5. nedelje sledi doza održavanja od 1,5 mg/kg jednom nedeljno ili 3 mg/kg na svake dve

nedelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedelje:

Telesna masa pacijenta (kg) x doza (1,5; 3 ili6 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primeniti.

Ukupna zapremina leka Hemlibra koju treba injektovati supkutanoizračunava se na sledeći način:

Ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primeniti ÷ koncentracija u bočici (mg/mL) = ukupna zapremina leka Hemlibra (mL) koju treba injektovati.

Prilikom pripreme ukupne zapremine koju treba primeniti ne treba kombinovati različite koncentracije leka Hemlibra (30 mg/mL i 150 mg/mL) u istom špricu.

Ne sme se primeniti zapremina veća od 2 mL po injekciji.

Primeri:

Telesna masa pacijenta od16 kg, koji je na režimu doze održavanja od1,5 mg/kg jednom nedeljno:

Primer za udarnu dozu (prve 4 nedelje): 16 kgx 3 mg/kg= 48 mg emicizumaba potrebno je za udarnu dozu..

Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 48 mg sa

150 mg/mL: 48 mg emicizumaba ÷ 150mg/mL = 0,32mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati).

Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.

2 od 32

Primer za dozu održavanja (od 5. nedelje nadalje): 16 kgx 1,5mg/kg= 24 mg emicizumaba potrebno je za dozu održavanja.

Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 24 mg sa 30 mg/mL: 24 mg emicizumaba ÷ 30mg/mL = 0,8 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 30 mg/mL koju treba injektovati jednom nedeljno).

Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.

Telesna masa pacijenta od40 kg, koji je na režimu doze održavanja od3 mg/kg na svake dve nedelje:

Primer za udarnu dozu (prve 4 nedelje): 40 kgx 3 mg/kg= 120 mg emicizumaba potrebno je za udarnu dozu.

Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/mL: 120 mg emicizumaba ÷ 150mg/mL = 0,8mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati).

Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.

Primer za dozu održavanja (od 5. nedelje nadalje): 40 kgx 3 mg/kg= 120 mg emicizumaba potrebno je za dozu održavanja.

Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/mL: 120 mg emicizumaba ÷ 150mg/mL = 0,8mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati na svake dve nedelje).

Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnim jačinama leka u bočicama.

Telesna masa pacijenta je 60 kg, koji je na režimu doze održavanja od6 mg/kg na svake četiri nedelje:

Primer za udarnu dozu (prve 4 nedelje): 60 kgx 3 mg/kg= 180 mg emicizumaba potrebno je za udarnu dozu.

Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 180 mg sa

150 mg/mL: 180 mg emicizumaba ÷ 150mg/mL = 1,20 mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati).

Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnimjačinama leka u bočicama.

Primer za dozu održavanja (od 5. nedelje nadalje): 60 kgx 6 mg/kg= 360 mg emicizumaba potrebno je za dozu održavanja.

Da bi se izračunala zapremina koju treba primeniti, treba podeliti izračunatu dozu od 360 mg sa 150 mg/mL: 360 mg emicizumaba ÷ 150mg/mL = 2,4mL (zapremina leka Hemlibra koncentracije 150 mg/mL koju treba injektovati na sveke četiri nedelje).

Odaberite odgovarajuću dozu i zapreminu među dostupnimjačinama leka u bočicama.

Trajanje terapije

Lek Hemlibra namenjen je za dugotrajnu profilaktičku terapiju.

Podešavanja doze tokom terapije

Ne preporučuju se podešavanja doze leka Hemlibra.

Zakasnele ili propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti redovnu supkutanu injekciju leka Hemlibra, treba ga uputiti da propuštenu dozu primeni što je moguće pre, najkasnije dan pre sledeće planirane doze. Nakon toga, pacijent treba da primeni sledeću dozu na dan prema uobičajenom režimu doziranja. Pacijent ne sme da primeni dve doze istog dana kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

3 od 32

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuju se podešavanja doze za pedijatrijske pacijente (videti odeljak5.2). Nema podataka o primeni kodpacijenata mlađihod 1 godine.

Stariji pacijenti

Ne preporučuju se podešavanja doze za pacijente starosti ≥ 65 godina (videti odeljke 5.1 i5.2). Nema podataka o primeni kod pacijenata starijih od 77 godina.

Oštećenja funkcije bubrega i jetre

Ne preporučuju se podešavanja doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videti odeljak5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Hemlibra kod pacijenata sa umerenimoštećenjem funkcijebubrega ili jetre. Emicizumab nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega ili jetre.

Perioperativno zbrinjavanje

Bezbednost i efikasnost emicizumaba nisu formalno procenjivaniu hirurškim uslovima.

Pacijenti su imali hirurške zahvatebez prekidanja profilakse emicizumabom tokom kliničkih studija.

Ukoliko je u perioperativnom periodu potrebno primenjivati „bypassing“ agense (npr. aPCC i rFVIIa), videti smernice za doziranje „bypassing“ agenasa navedene u odeljku 4.4.

Ukoliko je primena FVIII potrebna u perioperativnomperiodu, videti odeljak 4.5.

Prilikom praćenja osnovne hemostatske aktivnosti pacijenata, videti odeljak 4.4 za informacije o laboratorijskimtestovima na koje ne utiče emicizumab.

Indukcija imunske tolerancije (engl. immune tolerance induction, ITI)

Bezbednost i efikasnost emicizumaba kod pacijenata kod kojih se sprovodi indukcija imunske tolerancije još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Hemlibra namenjen je isključivo za supkutanu upotrebu i treba ga primeniti odgovarajućomaseptičnom tehnikom(videti odeljak 6.6).

Primenu treba ograničiti na preporučena mesta za davanje injekcije: abdomen, spoljni deo nadlaktice i butine (videtiodeljak 5.2).

Primenu supkutane injekcije leka Hemlibra u spoljni deo nadlaktice treba da vrše negovatelj ili zdravstveni radnik.

Promena mesta injektovanja može pomoći u sprečavanju ili smanjenju reakcija na mestu primene (videti odeljak 4.8). Supkutana injekcija leka Hemlibra ne sme se primenjivati na mestima na kojima je koža crvena, prekrivena modricom, osetljiva ili tvrda, ili delove sa mladežima ili ožiljcima.

Tokom terapije lekom Hemlibra, poželjno je druge lekove za supkutanu primenu injektovati u druga anatomska mesta.

4 od 32

Primena od strane pacijenta i/ili negovatelja

Lek Hemlibra namenjen je za primenu pod nadzorom zdravstvenog radnika. Nakon odgovarajuće obuke za tehniku davanja supkutanih injekcija, pacijent može sam sebi davati injekciju leka Hemlibra, ili mu je može davati staratelj, ukoliko lekar utvrdi da je toprikladno.

Lekar i negovatelj treba da se utvrde da li je primereno da dete samo sebi daje injekciju leka Hemlibra. Ipak, ne preporučuje se da deca mlađa od 7 godina sama sebi daju injekcije.

Za sveobuhvatna uputstva o primeni leka Hemlibra, videtiodeljak 6.6 i Upustvo za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Trombotička mikroangiopatija povezana sa lekom Hemlibra i aPCC

Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA) zabeleženi su u kliničkom ispitivanju kod pacijenata koji su primali profilaksu lekom Hemlibra kada je u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata (videti odeljak4.8). Lečenje TMA događaja obuhvatilo je i suportivno zbrinjavanje sa plazmaferezom i hemodijalizom ili bez njih. Dokazi poboljšanja primećeni su tokom nedelju dana nakon prestanka primene aPCC i prekida primene leka Hemlibra. Ovo brzo poboljšanje razlikuje se od uobičajenog kliničkog toka zabeleženog u atipičnom hemolitičkom uremičnom sindromu i klasičnim TMA, kao što je trobotička trombocitopenična purpura (videti odeljak 4.8). Jedan pacijent je nastavio da prima lek Hemlibra nakon otklanjanja TMAi primena leka Hemlibra je bila bezbedna.

Pacijente koji primaju profilaktički lek Hemlibra treba pratiti zbog pojave TMA prilikom primene aPCC. Lekar treba odmah da prestane sa davanjem aPCC i prekine terapiju lekom Hemlibra ukoliko se pojave klinički simptomi i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju TMA i da postupi kako je klinički indikovano. Lekari i pacijenti/negovatelji treba da razmotre koristi i rizike nastavka profilakse lekom Hemlibra nakon potpunog otklanjanja TMA kod svakog pacijenata pojedinačno. U slučaju da je indikovan „bypassing“ agens za pacijenta koji prima profilaksu lekom Hemlibra, pogledajte smernice za doziranje „bypassing“ agensa u nastavku.

Treba postupati pažljivo kada se leče pacijenti koji su u velikom riziku od pojave TMA (npr. imaju prethodnu ličnu ili porodičnu anamnezu TMA), ili oni koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da su faktori rizika za razvojTMA (npr. ciklosporin, kinin, takrolimus).

Tromboembolija povezana sa lekom Hemlibra i aPCC

Ozbiljni trombotski događaji zabeleženi su u kliničkom ispitivanju sa pacijentima koji su primali profilaksu lekom Hemlibra kada je u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativana količina aPCC od >100 U/kg/24 sata (videti odeljak4.8). Nijedan slučaj nije zahtevao antikoagulantnu terapiju. Nakon prestanka primene aPCC i prekida primene leka Hemlibra, dokazi poboljšanja ili otklanjanja događaja

5 od 32

zabeleženi su tokom jednog meseca (videti odeljak 4.8). Jedan pacijent nastavio je da prima lek Hemlibra nakon otklanjanja trombotskog događaja i njegova terapija je bezbedno nastavljena.

Pacijente koji primaju profilaksu lekom Hemlibra treba pratiti zbog pojave tromboembolije prilikom primene aPCC. Lekar treba odmah da prestane sa davanjem aPCC i prekine terapiju lekom Hemlibra ukoliko se pojave klinički simptomi, nalazi oslikavanja i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju trombotskim događajima, i da postupi kako je klinički indikovano. Lekari i pacijenti/negovatelji treba da razmotre koristi i rizike nastavka profilakse lekom Hemlibra nakon potpunog otklanjanja trombotskih događaja kod svakog pacijenta pojedinačno. U slučaju da je indikovan „bypassing“ agens za pacijenta koji prima profilaksu lekom Hemlibra, pogledajte smernice za doziranje „bypassing“ agensa u nastavku.

Smernice za doziranje „bypassing“ agensa kod pacijenata koji primaju profilaksu lekomHemlibra

Terapiju „bypassing“ agensima treba prekinuti dan pre otpočinjanja terapije lekom Hemlibra.

Lekari treba da porazgovaraju sa svim pacijentima odnosno negovateljima o tačnoj dozi i rasporedu uzimanja „bypassing“ agensa, ukoliko su potrebni dok se prima profilaksa lekom Hemlibra.

Lek Hemlibra povećava koagulacioni potencijal pacijenta. Potrebna doza „bypassing“ agensa stoga može biti manja od one koja se koristi kada se ne primenjuje profilaksa lekom Hemlibra. Doza i trajanje terapije „bypassing“ agensima zavisiće od lokacije i obima krvarenja, kao i kliničkog stanja pacijenta. Upotrebu aPCC treba izbegavati, osim ukoliko nisu dostupne nikakve druge terapijske opcije/alternative. Ukoliko je aPCC indikovan za pacijenta koji prima profilaktički lek Hemlibra, inicijalna doza ne bi trebalo da premašuje 50 U/kg, a preporučuje se i laboratorijsko praćenje (uključujući, ali se ne ograničavajući na, praćenje bubrežne funkcije, testiranje trombocita i procenu tromboze). Ukoliko se krvarenje ne može staviti pod kontrolu pomoću inicijalne doze aPCC do 50 U/kg, treba dati dodatne doze aPCC pod medicinskim nadzorom ili uputstvima, uzimajući u obzir laboratorijsko praćenje radi dijagnoze TMA ili tromboembolije i potvrdu krvarenja pre ponovne doze. Ukupna doza aPCC ne treba da premašuje 100 U/kg tokom prvih 24 sata terapije. Nadležni lekari moraju pažljivo da razmotre rizik od pojave TMA i tromboembolije u odnosu na rizik od krvarenja kada razmišljaju o terapiji aPCC preko maksimalnih 100 U/kg tokom prva 24 časa.

U kliničkim ispitivanjima nisu zabeleženi slučajevi TMA ili trombotskih događaja kada se kod pacijenata koji su primali profilaksu lekom Hemlibra primenjivao samo rFVIIa.

Smernica u pogledu doziranja „bypassing“ agensa treba se pridržavati najmanje 6 meseci nakon prestanka primene profilakse lekom Hemlibra (videti odeljak 5.2).

Imunogenost

Razvoj neutrališućih antitela na emicizumab praćen sniženjem koncentracije emicizumaba koje dovodi do gubitka efikasnosti, retko je primećen tokom kliničkih ispitivanja (videti odeljke 4.8 i5.1). Pacijente sa kliničkim znacima gubitka efikasnosti (npr. povećanim brojem događaja probojnog krvarenja) treba odmah proceniti kako bi se utvrdila etiologija, a u slučaju sumnje na neutrališuća antitela na emicizumab treba razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Uticaj emicizumaba na testove koagulacije

Emicizumab obnavlja kofaktorsku aktivnost nedostajućeg aktiviranog faktora VIII (FVIIIa) u kompleksu tenaze. Laboratorijski testovi koagulacije na bazi unutrašnjeg puta koagulacije, uključujući testove za određivanje aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated clotting time, ACT) i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (npr. aPTT), mere ukupno vreme koagulacije, uključujući i vreme potrebno da

6 od 32

se FVIII delovanjem trombina aktivira u FVIIIa. Takvi testovi na bazi unutrašnjeg puta koagulacije će sa primenom emicizumaba zabeležiti previše skraćena vremena koagulacije, za koja nije potrebna aktivacija trombinom. Previše skraćeno vreme unutrašnjeg puta koagulacije će onda poremetiti sve jednofaktorske testove na bazi aPTT, kao što je jednostepeni test određivanja aktivnostiFVIII (videti odeljak 4.4, Tabela 1). Ipak, emicizumab ne utiče na jednofaktorske analize u kojima se koriste hromogene ili imunometode i one se mogu iskoristiti za praćenje parametara koagulacije tokom terapije, sa posebnim specifičnostima hromogenog testa analize FVIII koje su opisaneu nastavku.

Hromogeni testovi aktivnosti FVIII mogu biti proizvedeni bilo sa humanim ili sa goveđim proteinima koagulacije. Testovi koji sadrže humane faktore koagulacije reaguju na emicizumab, ali mogu preceniti klinički hemostatski potencijal emicizumaba. Nasuprot tome, testovi koji sadrže goveđe faktore koagulacije nisu osetljivi na emicizumab (ne mere aktivnost emicizumaba) i mogu se upotrebiti za praćenje aktivnosti endogenog ili ubačenog FVIII ili za merenje inhibitora FVIII.

Emicizumab ostaje aktivan u prisustvu inhibitora FVIII i stoga će uzrokovati lažno negativni rezultat na funkcionalnu inhibiciju FVIII u Bethesda testovima koji se zasnivaju na koagulaciji. Umesto toga se za određivanje FVIII može upotrebiti hromogeni Bethesda test na bazi goveđih proteina, koji nije osetljiv na emicizumab.

Ova dva farmakodinamska markera ne odražavaju pravo hemostatsko dejstvo emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćeno, a zabeležena aktivnost FVIII može biti precenjena), ali daju relativnu indikaciju prokoagulantnog dejstva emicizumaba.

Ukratko, rezultate laboratorijskih testova na bazi unutrašnjeg puta koagulacije kod pacijenata lečenih lekom Hemlibra ne treba koristiti za praćenje njegove aktivnosti, određivanje doze za nadoknadu faktora ili antikoagulanse, ili merenje titra inhibitora FVIII. Potreban je oprez ukoliko se koriste laboratorijski testovi na bazi unutrašnjeg puta, jer pogrešno tumačenje njihovih rezultata može da dovede do slabije terapije pacijenata koji imaju epizode krvarenja, što potencijalno može da rezultuje teškim krvarenjima ili krvarenjima opasnimpo život.

Laboratorijski testovi na koje emicizumab utiče i ne utiče su prikazani u Tabeli 1 u nastavku. Zbog dugog poluvremena eliminacije, uticaj na koagulacione testove može potrajati do 6 meseci nakon poslednje doze (videtiodeljak 5.2).

Tabela 1 Rezultati testova koagulacije na koje utiče i na koje ne utiče emicizumab

1Za važne napomene u pogledu hromogenskih testova hromogenske aktivnostiFVIII, videti odeljak 4.4.

7 od 32

Pedijatrijska populacija

Nema podataka za decu mlađu od godinu dana. Hemostatski sistem koji je u razvoju kod novorođenčadi i odojčadi jeste dinamičan i evoluira, i relativne koncentracije pro- i anti-koagulantnih proteina kod tih pacijenata treba uzeti u obzir prilikom razmatranja procene koristi i rizika, uključujući i potencijalni rizik od pojave tromboze (npr. tromboze u vezi sa centralnim venskim kateterom).

Nisu sprovedena odgovarajuća niti dobro kontrolisana ispitivanja interakcija između emicizumaba i drugih lekova.

Kliničko iskustvo ukazuje na to da postoji interakcija između emicizumaba i aPCC (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pretklinički eksperimenti su pokazali da postoji mogućnost pojave hiperkoagulabilnosti kada se uz emicizumab primenjuje rFVIIa ili FVIII. Emicizumab povećava potencijal za koagulaciju, stoga bi doza FVIIa ili FVIII potrebna za postizanje hemostaze mogla biti manja od one koja se koristi kada nema profilakselekom Hemlibra.

U slučaju trombotičkih komplikacija, lekar bi trebalo da razmotri prekid primene rFVIIa ili FVIII i privremeni prekid profilakse lekom Hemlibra, kao što je klinički indikovano. Dalje lečenje treba prilagoditi individualnim kliničkim okolnostima.

Prilikom odlučivanja o prilagođavanju doze treba uzeti u obzir poluvreme eliminacije lekova; konkretno, prekid primene emicizumaba možda neće imati trenutni efekat.

Praćenje uz pomoć hromogenog testa za određivanjeaktivnosti FVIII može usmeritiprimenu faktora koagulacije, a može se razmotriti i ispitivanje trombofilnih osobina.

Iskustvo sa istovremenom primenom antifibrinolitika uz aPCC ili rFVIIa kod pacijenata koji primaju profilaksu lekom Hemlibra je ograničeno. Ipak, treba razmotriti mogućnost pojave trombotičkih događaja kada se sistemskiantifibrinolitici primenjuju u kombinaciji sa aPCC ili rFVIIa kod pacijenata koji primaju emicizumab.

Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu koje primaju lek Hemlibra treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije lekom Hemlibra (videtiodeljak 5.2).

Trudnoća

Nisu sprovedena klinička ispitivanja o primeni emicizumaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka Hemlibra na reproduktivnost životinja. Nije poznato da li emicizumab može da ošteti fetus kada se daje trudnicama ili da li može da utiče na reproduktivnu sposobnost. Lek Hemlibra treba koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist za majku nadmašujepotencijalni rizik za fetus, uzimajući u obzir da je tokom trudnoće i nakon porođaja rizik za pojavu tromboze povećan i da se nekoliko tipova komplikacija u toku trudnoće povezuje sa povećanim rizikom od diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC).

Dojenje

Nije poznato da li se emicizumab izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja za procenu uticaja emicizumaba na lučenje mleka ili njegovog prisustva u majčinom mleku. Poznato je da su humani IgG prisutni u humanom mleku. Potrebno je odlučiti da li će se prekinuti dojenje ili će se prekinuti/uzdržati od terapije lekom Hemlibra, imajući pritom na umu korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom za majku.

8 od 32

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Stoga dejstvo emicizumaba na plodnost muškaraca i žena nije poznato.

Lek Hemlibra nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnog profila

Sveukupan bezbednosni profil leka Hemlibra bazira se na podacima iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja leka u promet. Najozbiljnije neželjene reakcije na lek zabeležene u kliničkim ispitivanjima leka Hemlibra bile su trombotička mikroangiopatija (TMA) i trombotički događaji, uključujući trombozu kavernoznog sinusa (engl. cavernous sinus thrombosis, CST) i površinsku vensku trombozu uz istovremenu nekrozu kože (videtitekst u nastavku i odeljak 4.4).

Najčešće neželjene reakcije na lek koje su zabeležene kod više od 10% pacijenata lečenih barem jednom dozom leka Hemlibra bile su: reakcije na mestu primene(19,4%), artralgija (14,2%) i glavobolja (14,0%).

Ukupno tri pacijenta (0,7%) u kliničkim ispitivanjima koji su primali profilaksu lekom Hemlibra prekinula su lečenje zbog neželjenih reakcija na lek, a to su bile TMA, nekroza kože praćena površinskim tromboflebitisom, kao i glavobolja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcijena na lek baziraju se na podacima iz praćenja nakon stavljanja leka u promet kao i objedinjenim podacima iz pet kliničkih ispitivanja faze III (Studije na odrasloj i adolescentnoj populaciji [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 i BO39182 – HAVEN 4], Studija za sve starosne grupe [BO41423 - HAVEN 6] i Studija na pedijatriskoj populaciji [BH29992 - HAVEN 2]), u kojima je ukupno 444 pacijenata sa hemofilijom A primilo najmanje jednu dozu leka Hemlibra kao rutinsku profilaksu (videti odeljak 5.1). Trista sedam (69,1%) ispitanika u kliničkim ispitivanjima bili su odrasli (od kojih su dva ispitanika bile žene), 61 (13,7%) pacijenata su bili adolescenti (≥ 12 do < 18 godina), 71 (16%) pacijenata su bili deca (≥ 2 do < 12 godina) i pet (1,1%) su bili odojčad i mala deca (1 mesec do <2 godine). Medijana dužineizloženosti u svim studijama bila je 32 nedelje(raspon: 0,1 do 94,3 nedelje).

Neželjene reakcije na lek iz faze III kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja leka u promet navedene su prema klasi sistema organa MedDRA (Tabela 2). Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasnivaju se na sledećoj konvenciji o učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1,000 do < 1/100), retka ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela2 Kratak pregled neželjenih reakcija iz objedinjenih HAVEN kliničkih ispitivanja sa lekom Hemlibra

9 od 32

a Vaskularni poremećaji su sekundarni SOC za trombozu kavernoznog sinusa.

b Gubitak efikasnosti (smanjen terapijski odgovor) manifestuje se kao povećanje broja događaja probojnog krvarenja, prijavljen je kod pojave neutrališućih antitela na emicizumab uz sniženje koncentracije emicizumaba (videti Opis odabranih neželjenih reakcijai odeljke4.4 i 5.1).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Trombotička mikroangiopatija

U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, događaji TMA zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata (3/444) i kod 9,7% pacijenata (3/31) koji su primili barem jednu dozu aPCC dok su bili na terapiji emicizumabom. Sva 3 ozbiljna TMAzabeležena su kada je za događaj do kog je došlo u toku terapije, u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata (videti odeljak4.4). Kod pacijenata su se javili trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitička anemija i akutno oštećenje bubrega, bez teške deficijencijeu aktivnostiADAMTS13. Jedan pacijent je nastavioterapiju lekom Hemlibra nakon razrešenja TMA bez recidiva.

Trombotički događaji

U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, ozbiljni trombotički događaji zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata (2/444) i kod 6,5% pacijenata (2/31) koji su primili barem jednu dozu aPCC dok su bili na terapiji emicizumabom. Oba ozbiljna trombotička događaja zabeležena su kada za događaj do kog je došlo u toku terapije, u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata. Jedan pacijent je nastavio terapiju lekom Hemlibra nakon razrešenja trombotičkog događaja bez recidiva (videtiodeljak4.4).

Karakterizacija interakcije između emicizumaba i terapije aPCC u pivotalnim kliničkim ispitivanjima

Pacijenti koji su primali profilaksu lekom Hemlibra, primili su aPCC* u 82 slučaja, od kojih je u osam slučajeva (10%) u toku 24 sata ili duže bila primenjivana prosečna kumulativna količina aPCC od >100 U/kg/24 sata; dva od tih osam slučajeva bila su povezana sa trombotičkim događajima, a tri od osam bila su povezana sa TMA (Tabela 3). Nijedan TMA ili trombotički događaj nije bio povezan sa preostalim slučajevima primene aPCC-a. Od svih slučajeva primene aPCC terapije, 68% sastojalo se od samo jedne infuzije< 100 U/kg.

10 od 32

Tabela3 Karakterizacija terapije saaPCC* u udruženimkliničkim ispitivanjima faze III

*Epizoda lečenja aPCC-om definiše se kao sve doze aPCC koje primi pacijent, iz bilo kog razloga, sve do pauze od 36 sati bez terapije. Obuhvata sve slučajeve terapije aPCC-om osim onih u prvih 7 dana i onih koji su se pojavili 30 dana nakon prekida primene lekaHemlibra.

a Trombotička mikroangiopatija b Trombotički događaji

Reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu primene prijavljivane su veoma često(19,4%) u objedinjenim kliničkim ispitivanjima faze III. Sve reakcije na mestu primene u kliničkim ispitivanjima sa lekom Hemlibra nisu bile okarakterisane kao ozbiljne, bilesu blagog do umerenog intenziteta i 94,9% reakcija je prošlo je bez terapije. Najčešći simptomi reakcija na mestu primenebili su eritem (10,6%), bol (4,14%), pruritus (2,9%) i otok (2,7%).

Imunogenost

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja fazeIII sa lekom Hemlibra, razvoj neutrališućih antitela na emicizumab praćen smanjenjem koncentracije emicizumaba opažen je povremeno (videti odeljak5.1). Kod jednog pacijenta kod kojeg su se razvila neutrališuća antitela na emicizumab uz smanjenje koncentracije emicizumaba, došlo je do gubitka efikasnosti (što se manifestovalo kao probojno krvarenje) nakon pet nedelja lečenja pa je pacijent nakon toga prekinuo lečenje lekom Hemlibra (videti odeljke4.4 i5.1).

Pedijatrijska populacija

Ispitivana pedijatrijska populacija obuhvatila je ukupno 137 pacijenata, od kojih su 5 (3,6%) bila odojčad i mala deca (uzrasta od 1 meseca do manje od 2 godine), 71 (51,8%) su bila deca (uzrasta 2 do manje od 12 godina), a 61(44,5%) su bili adolescenti (uzrasta od 12 do manje od 18 godina).

Bezbednosni profil leka Hemlibra generalno je bio konzistentan kod odojčadi, dece, adolescenata i odraslih.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa predoziranjem lekom Hemlibra je ograničeno.

11 od 32

Simptomi

Slučajno predoziranje može dovesti do hiperkoagulabilnosti.

Zbrinjavanje

Pacijenti koji slučajno prime preveliku dozu treba odmah da se obrate svom lekaru i treba ih pažljivo pratiti.

Farmakoterapijska grupa: antihemoragici, ostalisistemski hemostatici

ATC šifra: B02BX06

Mehanizam dejstva

Emicizumab je humanizovano monoklonalno modifikovano imunoglobulinsko G4 (IgG4) antitelo bispecifične strukture.

Emicizumab premošćava aktivirani faktor IX i faktor X i tako ponovo uspostavlja funkciju aktiviranog faktora VIII koji nedostaje, a koji je potreban kako bi hemostaza bila delotvorna.

Emicizumab nema sličnu strukturu niti sekvencijalnu homologiju sa FVIII i, kao takav, ne indukuje niti podstiče razvoj direktnih inhibitora za FVIII.

Farmakodinamika

Profilaktička terapija lekom Hemlibra skraćuje aPTT i povećava prikazanu aktivnost FVIII (uz upotrebu hromogenog testa sa humanim faktorima koagulacije). Ova dva farmakodinamska markera ne odražavaju pravo hemostatsko dejstvo emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćen, a zabeležena aktivnost FVIII može biti precenjena), ali daju relativnu indikaciju prokoagulantnog dejstva emicizumaba.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Hemlibra za rutinsku profilaksu kod pacijenata sa hemofilijom A procenjena je u pet kliničkih studija (tri studije na odrasloj i adolescentnoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A sa ili bez inhibitora FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 i HAVEN 4], jedna studija na pedijatrijskoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII [HAVEN 2] i studija za sve starosne grupe kod pacijenata sa blagom doumerenom hemofilijom A bez inhibotora FVIII [HAVEN 6]).

Kliničke studije kod odraslih i adolescentnih pacijenata sa hemofilijom AsainhibitorimaFVIII ili bez njih

Pacijenti (stariji od 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A bez FVIII inhibitora (Studija BH30071 -HAVEN 3)

Studija HAVEN 3 bila je randomizovana, multicentrična, otvorena, klinička studija faze III kod 152 adolescenta i odraslih muškaraca (starijih od≥ 12 godina i > 40 kg) sa teškom hemofilijom A bez inhibitora FVIII koji su ranije primali ili epizodnu (“po potrebi”) ili profilaktičku terapiju FVIII. Pacijenti su primali supkutano lek Hemlibra, 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve četiri nedelje, nakon čega je sledilo ili 1,5 mg/kg jednom nedeljno (grupe A i D) ili 3 mg/kg na svake dve nedelje (grupa B) nakon toga, ili bez profilakse (grupa C). Pacijenti u grupi C mogli su preći na lek Hemlibra (3 mg/kg na svake dve nedelje) nakon završetka najmanje 24 nedelje bez profilakse. Za pacijente iz grupa A i B titracija doze do 3 mg/kg nedeljno je bila dozvoljena posle 24 nedelje za pacijente koji su doživeli dva ili više krvarenja koja su

12 od 32

zadovoljavala kriterijume (tj. spontana i klinički značajna krvarenja nastala u stabilnom stanju). Pacijentima iz grupe D doza je mogla da se povećava nakon drugog krvarenja koje je zadovoljavalo odgovarajuće kriterijume. U vreme primarne analize, doza održavanja povećana je kod 5 pacijenata.

Osamdeset devet pacijenata koji su prethodno bili na epizodnoj terapiji (“po potrebi”) FVIII su bili randomizovani u odnosu 2:2:1 da prime lek Hemlibra ili jednom nedeljno (grupa A; N = 36), jednom u dve nedelje (grupa B; N =35), ili bez profilakse (grupa C; N =18), sa stratifikacijom prema stopi krvarenja u prethodne 24 nedelje (<9 ili ≥ 9). Šezdeset tri pacijenata koji su prethodno bili na profilaksi sa FVIII su uključeni u grupu D kako bi primali lek Hemlibra (1,5 mg/kg jednom nedeljno).

Primarni cilj ove studije je bio da se kod pacijenata koji su prethodno lečeni epizodnim FVIII proceni efikasnost profilaktičke primene leka Hemlibra, primenjenim jednom nedeljno (grupa A) ili na svake dve nedelje (grupa B) u odnosu na lečenje bez profilakse (grupa C) na osnovu broja krvarenja koji zahtevaju terapiju faktorima koagulacije (videti Tabelu 4). Ostali ciljevi studije bili su evaluacija randomizovanog poređenja grupa A ili B sa grupom C za efikasnost profilakse lekom Hemlibra u smanjenju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove (videti Tabelu 4), kao i procenu terapijske preferencijepacijenta pomoću ankete o preferencijama.

Efikasnost profilakse lekom Hemlibra je takođe upoređena sa prethodnim profilaktičkim lečenjem primenom FVIII (grupa D) kod pacijenata koji su učestvovali u neintervencijskoj studiji (NIS) pre uključivanja u studiju (videti Tabelu 5). Samo su pacijenti iz NIS-a bili uključeni u ovo poređenje, jer su podaci o krvarenju i terapiji sakupljeni sa istim nivoom preciznosti kao što je korišćen u HAVEN 3. NIS je opservacijska studija sa glavnim ciljem da se obuhvate detaljni klinički podaci o epizodama krvarenja i korišćenju lekova za hemofiliju kod pacijenata sa hemofilijom A izvan interventnog ispitivanja.

Pacijenti (uzrasta ≥12 godina) sa hemofilijomAi inhibitorima FVIII (Studija BH29884 – HAVEN 1)

U HAVEN 1 studiji, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji kod 109 adolescenata i odraslih muškaraca (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijomA i inhibitorima FVIII koji su prethodno primali terapiju „bypassing“ agensima (aPCC i rFVIIa) za lečenje epizoda krvarenja ili kao profilaktičku terapiju. U ovoj studiji pacijenti su primali nedeljno profilaksu lekom Hemlibra (grupe A, C i D) — 3 mg/kg jednom nedeljno tokom četirinedelje, a nakon toga 1,5 mg/kg jednom nedeljno — ili nisu primali profilaksu (grupa B). Pacijenti u grupi Bsu mogli da pređu na profilaksu lekom Hemlibra nakonzavršetka najmanje 24 nedelje bez profilakse. Povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedeljno bilo je dozvoljeno nakon 24 nedelje profilakse lekom Hemlibra za pacijente koji su doživeli dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala kriterijume (tj. spontana i verifikovana klinički značajna krvarenja). Tokom primarne analize, kod dva pacijenta doza održavanja povećana je na 3 mg/kg jednom nedeljno.

Pedeset i tri pacijenta koji su prethodno primali „bypassing“ agense za lečenje epizoda krvarenja (“po potrebi”) bili su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju profilaksu lekom Hemlibra (grupa A) ili da ne primaju profilaksu (grupa B), uz stratifikaciju prema stopikrvarenja u prethodne 24 nedelje (< 9 ili ≥ 9).

Četrdeset i devet pacijenata koji su prethodno lečeni profilaktički „bypassing“ agensima uključeni su u grupu C i primali su profilaksu lekom Hemlibra. Sedam pacijenata koji su prethodno primali„bypassing“ agense za lečenje epizoda krvarenja (“po potrebi”) i koji su učestvovali u NIS-u pre uključivanja, ali koji nisu mogli da budu uključeni u HAVEN 1 studiji pre zatvaranja grupa A i B, bili su uključeni u grupu D i primali profilaksu lekom Hemlibra.

Primarni cilj studije bio je da se među pacijentima koji su prethodno primali “bypassing” agense za lečenje epizoda krvarenja (“po potrebi”), efekat nedeljne profilaktičke primene leka Hemlibra u poređenju sa odsustvom profilakse (grupa A u poređenju sa grupom B) na broj krvarenja za koja je bila neophodna terapija faktorima koagulacije tokom vremena (najmanje 24 nedelje ili do datuma prekida primene) (videti Tabelu 4). Drugi sekundarni ciljevi randomizovanog poređenja grupa A i B bili su efikasnost nedeljne profilakse lekom Hemlibra u pogledu smanjenja broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljane (“target”) zglobove (videti Tabelu 6), kao i procena pacijenata vezano za njihovo zdravstveno stanje i kvalitet života u pogledu zdravlja (videti Tabele 10 i 11). Srednje vreme

13 od 32

izloženosti (+ standardna devijacija) za sve pacijente u studiji bilo je 21,38 nedelja (12,01). Srednja vremena izloženosti (+ standardna devijacija) za svaku terapijsku grupu pojedinačno bila su 28,86 nedelja (8,37) za grupu A, 8,79 (3,62) za grupu B, 21,56 (11,85) za grupu C i 7,08 (3,89) za grupu D. Jedan pacijent u grupi A povukao se iz studije pre početka primene leka Hemlibra.

U studiji je takođe ispitivana efikasnost nedeljne profilakse lekom Hemlibra u poređenju sa prethodnom primenom “bypassing” agenasa za lečenje epizoda krvarenja (po potrebi) odnosno profilaksu (odvojena poređenja) kod pacijenata koji su učestvovali u NIS pre uključivanja u studiju (grupe A i C, tim redom) (videti Tabelu 7).

Pacijenti (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A sa ili bez inhibitora FVIII (Studija BO39182 - HAVEN 4)

Hemlibra je ispitivana u multicentričnoj kliničkoj studiji faze III sa jednom grupom kod 41 adolescenata i odraslih muškaraca (starosti ≥ 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII ili teškom hemofilijom A bez inhibitora FVIII koji su prethodno primali bilo epizodne ("po potrebi") ili profilaktički terapiju “bypassing” agensima ili FVIII. Pacijenti su primali profilaksu lekom Hemlibra – 3 mg/kg jednom nedeljno tokom četiri nedelje, a zatim 6 mg/kg svake četiri nedelje nakon toga.

Primarni cilj studije bio je da se proceni efikasnost profilakse lekom Hemlibra koja se u održavanju daje na svake četiri nedelje u kontekstu adekvatne kontrole krvarenja, na osnovu broja lečenih krvarenja. Ostali ciljevi su bili da se proceni klinička efikasnost profilakse lekom Hemlibra na temelju svih krvarenja, lečenih spontanih krvarenja, lečenih krvarenja u zglobove i lečenih krvarenja u ciljne zglobove (videti Tabelu 8). Preferencija pacijenata za terapiju je takođe procenjena korišćenjem anketeo preferenciji.

Pacijenti (svi uzrasti) sa blagom ili umerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII (Studija BO41423 –HAVEN 6)

Studija HAVEN 6 bila je multicentrična, otvorena klinička studija faze III sa jednom grupom od 71 pacijenta lečenih emicizumabom (svi uzrasti) sa blagom (n = 20 [28,2 %]) ili umerenom (n = 51 [71,8 %] ) hemofilijom A bez inhibitora FVIII za koju je bila indikovana profilaksa, prema proceni istraživača. Većina pacijenata bili su muškarci (69 pacijenata [97,2%]), a 2 pacijenta su bile žene (2,8%). Pri ulasku u studiju, 34 pacijenta (47,9%) bilo je na epizodnom, a 37 pacijenata (52,1%) na profilaktičkom lečenju FVIII. Pacijenti su primali supkutano Hemlibru u dozi od 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve četiri nedelje, nakon čega je sledio odabir jednog od sledećih režima održavanja, od 5. nedelje: 1,5 mg/kg jednom nedeljno (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/ kg svake dve nedelje (n = 39 [54,9 %]) ili 6 mg/kg svake četiri nedelje (n = 8 [11,3 %]). Titracija doze do 3 mg/kg nedeljno dopuštena je nakon 24 nedelje za pacijente koji su doživeli dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala kriterijume (tj. spontana i klinički značajna krvarenja koja su se pojavila u stabilnom stanju). U vreme interim analize nijedan pacijent nije bio podvrgnut povećanju doze održavanja.

Primarni cilj ispitivanja bio je da se proceni efikasnost profilakse lekom Hemlibra na osnovu broja krvarenja koja su zahtevala terapiju faktorima koagulacije tokom vremena (tj. stopa lečenih krvarenja, videti tabelu 9). Ostali ciljevi bili su da se proceni efikasnost profilakse lekom Hemlibra na osnovu broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove tokom vremena, kao i procena zdravstvenog stanja i kvaliteta života-HRQoL-a, koje su prijavili pacijenti kroz upitnik za sveobuhvatnu procenu izazova kod hemofilije (eng. Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia-CATCH) tokom vremena.

Rezultati efikasnosti

HAVEN 3

Rezultati efikasnosti profilakse lekom Hemlibra u poređenju sa lečenjem bez profilakse s obzirom na stopu lečenih krvarenja, svih krvarenja, lečenih spontanih krvarenja, lečenih krvarenja u zglobove i lečenih krvarenja u ciljnezgloboveprikazani su u Tabeli 4.

14 od 32

Tabela 4 HAVEN 3 studija: Izračunata godišnja stopa krvarenja za grupu na profilaksi lekom Hemlibra u odnosu na grupu bez profilakse kod pacijenata ≥ 12 godina bez inhibitora FVIII

15 od 32

Cilj

GrupaC:

Bez profilakse

(N 18)

GrupaA: Hemlibra

Farmakokinetika emicizumaba određena je primenom neprostorne analize kod zdravih ispitanika i populacionom farmakokinetičkom analizom baze podataka koja se sastoji od 389 pacijenta sa hemofilijom A.

Resorpcija

Nakon supkutaneprimene kod pacijenata sa hemofilijom A, poluvreme resorpcije iznosilo je1,6 dana.

Nakon višestruke supkutane primene doze od 3 mg/kg jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje pacijentima sa hemofilijom A, srednja vrednost (±standardna devijacija) najnižih koncentracija emicizumaba u plazmi iznosila je 52,6±13,6µg/mL u 5. nedelji.

Predviđene srednje vrednosti (±SD) Cthrough, Cmax i odnos Cmax/Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže, za preporučenu dozu održavanja 1,5mg/kgjednom nedeljno, 3 mg/kg na svake dve nedelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedelje prikazane su u Tabeli 15.

Tabela15 Srednje vrednosti (± SD) koncentracijaemicizumaba u stanju dinamičke ravnoteže

Slični PK profili primećeni su nakon doziranja jednom nedeljno (3 mg/kg/nedeljno tokom 4 nedelje, nakon čega sledi 1,5 mg/kg/nedeljno) kod odraslih/adolescenata (≥ 12 godina) i dece (<12 godina) (videti Sliku 1).

Slika1: Srednje vrednosti (±95% CI) plazmatskih koncentracija emicizumaba u odnosu na profile vremena za pacijente ≥ 12 godina (studije HAVEN 1 i HAVEN 3) u poređenju sa pacijentima < 12 godina (studija HAVEN 2)

26 od 32

Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost nakon supkutane primene 1mg/kg kretala se između 80,4% i 93,1% u zavisnosti od mesta injektovanja. Slični farmakokinetički profili zabeleženi su nakon supkutanog davanja u abdomen, nadlakticu i butinu. Emicizumab se može davati naizmenično u ova anatomska mesta (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže, nakon primene jedne intravenske doze od 0,25 mg/kg emicizumaba kod zdravih ispitanika, iznosioje 106 mL/kg (tj. 7,4Lza odraslu osobu od 70 kg).

Prividni volumen distribucije (V/F), procenjen na osnovu populacione PK analize, kod pacijenata sa hemofilijom A nakon više supkutanih doza emicizumaba iznosioje 10,4 L.

Metabolizam

Metabolizam emicizumaba nije ispitivan. IgG antitela prevashodno se katabolišu putem lipozomalne proteolize, nakon čega se eliminišu iz tela, ili ih telo ponovo koristi.

Eliminacija

Nakon intravenske primene doze od 0,25 mg/kg kod zdravih ispitanika, ukupni klirens emicizumaba bio je 3,26 mL/kg/dan (tj. 0,228 L/d za odraslu osobu od 70 kg), a srednja vrednost terminalnog poluvremena iznosila je 26,7 dana.

Poluvreme eliminacije nakon jedne supkutane injekcije kod zdravih ispitanika, iznosilo je u proseku 4 do 5 nedelja.

Prividni klirens nakon višestrukih supkutanih injekcija kod pacijenata sa hemofilijom A, iznosio je 0,272 L dnevno, dok je prividno poluvreme eliminacije iznosilo 26,8dana.

Linearnost doze

Emicizumab je u rasponu doza od 0,3 do 6 mg/kg, pokazao farmakokinetiku proporcionalnu sa primenjenom dozom kod pacijenata sa hemofilijom A nakon prve doze leka Hemlibra. Izloženost (Cavg, ss) višestrukih doza je uporediva između 1,5 mg/kg svake nedelje, 3 mg/kg na svake 2 nedelje i doze od 6 mg/kg na svake 4 nedelje.

27 od 32

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Uticaj uzrasta na farmakokinetiku emicizumaba procenjen je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 5 odojčadi (≥ 1 mesec to < 2 godine), 55 dece (mlađe od 12 godina) i 50 adolescenata (12 do < 18 godina) sa hemofilijom A. Uzrast nije uticao na farmakokinetiku emicizumaba kod pedijatrijskih pacijenata.

Starije osobe

Uticaj životne dobi na farmakokinetiku emicizumaba procenjen je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila trinaest ispitanika starosti 65 godina i starijih (nijedan ispitanik nije bio stariji od 77 godina). Relativna biološka raspoloživost se smanjila sa starošću, ali nisu zabeležene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici emicizumaba između ispitanika mlađih od 65 godina i ispitanika sa 65 godina ili starijih.

Rasa

Analize populacione farmakokinetike kod pacijenata sa hemofilijom A pokazale su da rasa ne utiče na farmakokinetiku emicizumaba. Za ovaj demografski faktor nije potrebna korekcija doze.

Pol

Podaci o pacijentima su suviše ograničeni za izvođenje zaključka.

Poremećena funkcija bubrega

Nisu sprovedene posebne studije uticaja poremećene funkcije bubrega na farmakokinetiku emicizumaba.

Većina pacijenata sa hemofilijom A u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi imala je normalnu bubrežnu funkciju (N = 332; klirens kreatinina [CLcr] ≥ 90 mL/min) ili blago oštećenje bubrega (N = 27; CLcr od 60-89 mL/min). Blago oštećenje bubrega nije uticalo na farmakokinetiku emicizumaba. Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Hemlibra kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (samo 2 pacijenta sa CLcr od 30-59 mL/min) i nema podataka o primeni leka Hemlibra kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Uticaj umerenog i teškog oštećenja na farmakokinetiku emicizumaba se ne može zaključiti.

Bezbednost i efikasnost emicizumaba nije posebno ispitivana kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. Postoje ograničeni podaci o upotrebi leka Hemlibra kod pacijenata sa blago poremećenom funkcijom bubrega. Nema dostupnih podataka o upotrebi leka Hemlibra kod pacijenata sa umereno do teško poremećenom funkcijom bubrega. Blago poremećena funkcija bubrega nije uticala na farmakokinetiku emicizumaba.

Emicizumab je monoklonsko antitelo i eliminiše se katabolizmom pre nego renalnom ekskrecijom te se ne očekuje da će za pacijente sa poremećenom funkcijom bubrega biti potrebna promena doze.

Poremećena funkcija jetre

Nisu sprovedene posebne studije uticaja poremećene funkcije jetre na farmakokinetiku emicizumaba. Većina pacijenata sa hemofilijom A u populacionoj farmakokinetskoj analizi imala je normalnu funkciju jetre (bilirubin i AST ≤ ULN, N = 300) ili blago poremećenu funkciju jetre (bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili bilirubin od < 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koji AST, N= 51). Samo 6 pacijenata je imalo umereno oštećenje jetre (1,5 × ULN bilirubin 3 × ULN i bilo koji AST). Blago oštećena funkcija jetre nije uticala na farmakokinetiku emicizumaba (videti odeljak 4.2). Bezbednost i efikasnost emicizumaba nisu posebno ispitivani kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre. Pacijenti sa blago i umereno poremećenom

28 od 32

funkcijom jetre uključivani su u klinička ispitivanja. Nema dostupnih podataka o upotrebi leka Hemlibra kod pacijenata sa teško poremećenom funkcijom jetre.

Emicizumab je monoklonsko antitelo i eliminiše se katabolizmom (pre nego metabolizmom u jetri), te se ne očekuje da će za pacijente sa poremećenom funkcijom jetre biti potrebna promena doze.

Ostale posebne populacije

Modelovanje pokazuje da manje učestalo doziranje kod pacijenata sa hipoalbuminemijom i niskom telesnom težinom za njihovu starost dovodi do nižih izloženosti emicizumabu; simulacije ukazuju da bi ovi pacijenti i dalje imali klinički značajnu koristi vezano za kontrolu krvarenja. Nijedan pacijent sa takvim karakteristikama nije bio uključen u klinička ispitivanja.

Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakve posebne opasnosti na osnovu studija akutne toksičnosti i toksičnosti ponovljene doze, uključujući bezbednosne farmakološke ciljeve i ciljevereproduktivnetoksičnosti.

Plodnost

Emicizumab nije izazvao nikakve promene na reproduktivnim organima mužjaka ili ženki makaki majmuna sve do najviše testirane doze od 30 mg/kg nedeljno (što odgovara 11 puta većoj izloženosti ljudi pri najvišoj dozi od 3 mg/kg nedeljno, na osnovu AUC).

Teratogenost

Nema dostupnih podataka u pogledu potencijalnih neželjenih dejstava emicizumaba na embriofetalni razvoj.

Reakcije na mestu primene

Reverzibilno krvarenje, perivaskularna mononuklearna ćelijska infiltracija, degeneracija/nekroza subkutisa i oticanje endotelijuma u subkutisu zabeleženi su kod životinja nakon davanja supkutane injekcije.

L-Arginin L-Histidin

L-Asparaginska kiselina Poloksamer 188

Voda za injekcije

Nije primećena inkompatibilnost između leka Hemlibra i polipropilenskih ili polikarbonatnih špriceva i igala od nerđajućegčelika.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, s obzirom da nisu sprovedena ispitivanja kompatibilnosti.

29 od 32

Rok upotrebe pre otvaranja:

2 godine.

Kada se izvade iz frižidera, neotvorene bočice se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (do 30C) najviše 7 dana.

Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, neotvorene bočice se mogu vratiti u frižider. Ukoliko se čuvaju van frižidera, pa se zatimvrateu frižider, ukupno vreme čuvanja van frižidera ne smebiti duže od 7 dana. Bočice nikada ne treba izlagati temperaturama iznad 30°C. Bočice koje su čuvane na sobnoj temperaturi duže od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30 C treba baciti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se lek prebaci iz bočice u špric, treba ga odmah primeniti. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja leka u stanju spremnogza upotrebu su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2°C –8°C). Ne zamrzavati. Bočice čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštiteod svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Hemlibra, 30mg/mL, rastvor za injekciju

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro-smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 30 mg emicizumaba u 1 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra, 150mg/mL, rastvor za injekciju, 60 mg/0,4mL

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro-smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 60 mg emicizumaba u 0,4 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra, 150mg/mL, rastvor za injekciju, 105 mg/0,7 mL

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro-smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 105 mg emicizumaba u 0,7 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra, 150mg/mL, rastvor za injekciju

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro-smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 150 mg emicizumaba u 1 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Rastvor leka Hemlibra je sterilan, bez konzervansa i spreman za upotrebu kao supkutana injekcija koju ne treba razblaživati.

30 od 32

Rastvor leka Hemlibra pre primene treba vizuelno pregledati kako bi se potvrdilo da ne sadrži vidljive čestice i da nije došlo do promene boje. Rastvor leka Hemlibra je bezbojan do blago žućkast. Rastvor treba baciti ukoliko postoje vidljive čestice ili ukoliko je došlo do promene boje.

Ne mućkati.

Bočice leka Hemlibra, rastvor za injekciju, namenjene su isključivo za jednokratnu upotrebu.

Špric, transferna igla i injekciona igla su potrebni kako bi se rastvor leka Hemlibra izvukao iz bočice i primeniosupkutano.

Pogledatipreporuke u nastavku:

Za ubrizgavanje do 1 mL rastvora leka Hemlibra, treba upotrebiti špric volumena 1mL, dok za ubrizgavanje od 1 mL do 2 mL treba koristiti špric volumena 2 mL do 3 mL.

Videti „Uputstvo za upotrebu“ leka Hemlibra radi uputstava o rukovanju prilikom kombinovanja sadržaja više bočica u jednom špricu. Kada se za primenu propisane doze kombinuje sadržaj više bočica, ne smeju se mešati različite koncentracije leka Hemlibra u istom špricu (30 mg/mL i 150 mg/mL) .

Špric volumena 1 mL

Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-lock vrhom, graduisan na 0,01 mL.

Špric volumena 2 mL do 3 mL

Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-lock vrhom, graduisan na 0,1 mL.

Transferna igla sa filterom

Kriterijumi za transfernu iglu sa filterom: Nerđajući čelik sa Luer-lock spojnicom, veličina 18 G, dužina 35mm (1½″), sa filterom od 5 mikrometra, poželjno sa poluzatupljenim vrhom.

Injekciona igla

Kriterijumi: Nerđajućičelik sa Luer-lock spojnicom, veličina 26 G (prihvatljiv opseg: veličina 25-27 gejdža), poželjna dužina 9mm (3/8″) ili najviše 13mm (½″), pomogućnosti sa sigurnosnim zatvaračem za iglu.

Za dodatne informacije o primeni leka, videtiodeljak 4.2 i uputstvo za lek (odeljak 7 Uputstvo za upotrebu).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Hemlibra sadrži aktivnu supstancu „emicizumab“ koji spada u grupu lekova koji se nazivaju

„monoklonska antitela“. Monoklonska antitela su vrsta proteina i ona prepoznaju svoj cilj u organizmu i vezuju se za njega.

Čemu je lek Hemlibra namenjen

Lek Hemlibra se koristi za lečenje pacijenata svih uzrasta sa hemofilijom A kod kojih su se razvili inhibitori faktora VIII.

Ovaj lek sprečava krvarenje ili smanjuje broj epizoda krvarenja kod osoba sa ovim stanjem. Hemofilija A predstavlja nasledno stanje koje izaziva nedostatak faktora VIII, što je esencijalna supstanca za zgrušnjavanje krvi i zaustavljanje bilo kakvog krvarenja.

Kako funkcioniše lek Hemlibra

Pacijenti sa hemofilijom A obično se leče infuzijom zamenskog faktora VIII, ali kod nekih pacijenata nastaju inhibitori faktora VIII (antitela protiv faktora VIII) čime se zaustavlja funkcionisanje faktora VIII. Ipak, zbog toga što se struktura leka Hemlibra razlikuje od faktora VIII, inhibitori faktora VIII ne utiču na njega.

• ako ste alergični na emicizumab ili bilo koji od sastojaka ovog leka (navedenih u odeljku 6). Ukoliko niste sasvim sigurni, porazgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre upotrebe leka Hemlibra.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što počnete da koristite lek Hemlibra, veoma je važno da porazgovarate sa svojim lekarom o upotrebi lekova kojima se može premostiti delovanje inhibitora tzv. „bajpasing agensa“ (lekova koji će pomoći da se krv zgruša, ali koji funkcionišu na različiti način od faktora VIII). To je neophodno jer može biti potrebno promeniti terapiju „bajpasing“ agensima dok primate lek Hemlibra. Primeri „bajpasing“ agensa su aktivirani koncentrat protrombinskog kompleksa (aPCC) i rekombinantni FVIIa (rFVIIa). Ozbiljna i potencijalno opasna po život neželjena dejstva mogu se javiti kada se aPCC koristi kod pacijenata koji takođe primaju i lek Hemlibra: Potencijalna ozbiljna neželjena dejstva upotrebe aPCC dok se prima Hemlibra

• Uništenje crvenih krvnih zrnaca (trombotska mikroangiopatija)
• To je ozbiljno stanje koje može biti opasno po život.
• Kada ljudi imaju to stanje, može biti oštećen endotel krvnih sudova i u malim krvnim sudovima se mogu stvarati ugrušci krvi. U nekim slučajevima, to može dovesti do oštećenja bubrega i drugih organa.
• Budite oprezni ako imate visok rizik za razvoj ovog stanja (imali ste to stanje u prošlosti ili ga je član Vaše porodice imao), ili ukoliko uzimate lekove koji mogu da povećaju rizik od razvoja tog stanja, kako što je ciklosporin, kinin ili takrolimus.
• Važno je znati koji su simptomi trombotske mikroangiopatije, u slučaju da se kod Vas javi to stanje (za listu simptoma, pogledajte odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Prestanite da koristite lek Hemlibra i aPCC i odmah se obratite lekaru ukoliko Vi ili Vaš negovatelj primetite bilo koji simptom trombotičke mikroangiopatije.

• Ugrušci krvi (tromboembolija)
• U retkim slučajevima može doći do stvaranja ugruška krvi u krvnim sudovima i njihove blokade, što može biti opasno po život.
• Važno je znati koji su simptomi takvih internih ugrušaka krvi, u slučaju da se pojave kod Vas (za listu simptoma pogledajte odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Prestanite da koristite lek Hemlibra i aPCC i odmah se obratite lekaru ukoliko Vi ili Vaš negovatelj primetite bilo koji simptom ugrušaka krvi u krvnim sudovima.

Deca mlađa od godinu dana

Kod dece mlađe od godinu dana, krvotok se još razvija. Ukoliko je Vaše dete mlađe od godinu dana, Vaš lekar može da propiše lek Hemlibra samo nakon što pažljivo razmotri očekivane koristi i rizike upotrebe ovog preparata.

Drugi lekovi i Hemlibra

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, ukoliko ste nedavno uzimali ili ćete možda uzeti neki drugi lek.

• Koristite „bajpasing“ agens dok primate lek Hemlibra
• Pre nego što počnete da primate lek Hemlibra, porazgovarajte sa svojim lekarom i pažljivo se pridržavajte njegovog uputstva o tome kada se koristi „bajpasing“ agens i o dozi i rasporedu koje treba da primenjujete. Hemlibra povećava sposobnost Vaše krvi da se zgrušava. Stoga potrebna doza „bajpasing“ agensa može biti niža od doze koju ste koristili pre nego što ste počeli da primate lek Hemlibra.
• Koristite aPCC samo ako nije moguće koristiti nikakvu drugu terapiju. Ukoliko je aPCC potreban, porazgovarajte sa svojim lekarom ukoliko smatrate da Vam je potrebno više od 50 jedinica po kilogramu aPCC. Za više informacija o upotrebi aPCC dok primate lek Hemlibra, pogledajte odeljak 2 „Potencijalna ozbiljna neželjena dejstva upotrebe aPCC dok se prima Hemlibra“.
• Uprkos ograničenom iskustvu sa istovremenom primenom antifibrinolitika sa aPCC ili rFVIIa kod pacijenata lečenih lekom Hemlibra, treba da znate da može da postoji mogućnost trombotskih događaja kada se koriste antifibrinolitici koji se daju intravenski u kombinaciji sa aPCC ili rFVIIa.

Laboratorijske analize

Recite svom lekaru ukoliko koristite lek Hemlibra pre nego što Vam budu urađene laboratorijske analize kako bi se izmerilo kako se zgrušava Vaša krv. Hemlibra u krvi može uticati na određene laboratorijske analize i dovesti do netačnih rezultata.

Trudnoća i dojenje

• Treba da koristite delotvornu metodu kontrole rađanja (kontracepciju) tokom terapije lekom Hemlibra, kao i 6 meseci nakon poslednje injekcije leka Hemlibra.
• Ukoliko ste u drugom stanju ili dojite, mislite da ste možda u drugom stanju ili planirate da ostanete u drugom stanju, pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre nego što upotrebite ovaj lek. Vaš lekar će razmotriti koliko je od koristi da uzimate lek Hemlibra u poređenju sa rizikom za Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne postoji verovatnoća da ovaj lek utiče na Vašu sposobnost za upravljanje motornim vozilima ili rukovanje mašinama.

Lek Hemlibra se isporučuje u bočicama za jednu upotrebu kao rastvor spreman za upotrebu koji se ne mora razblaživati.

Doktor specijalizovan za lečenje pacijenata sa hemofilijom započeće Vašu terapiju lekom Hemlibra. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Vođenje evidencije

Svaki put kad upotrebite lek Hemlibra, zabeležite naziv i broj serije leka.

Koliko leka Hemlibra primeniti

Doza leka Hemlibra zavisi od Vaše težine i Vaš lekar

će izračunati količinu (u mg) i odgovarajuću zapreminu rastvora Hemlibra (u mL) za injekciju:

• 1. do 4. nedelja: Doza je 3 miligrama za svaki kilogram Vaše telesne mase, i injektuje se jednom nedeljno.
• Od 5. nedelje nadalje: Doza je 1,5 miligram za svaki kilogram Vaše telesne mase, i injektuje se jednom nedeljno.

Različite koncentracije leka Hemlibra (30 mg/mL i 150 mg/mL) ne treba kombinovati prilikom pravljenja ukupne zapremine koja će se dati putem injekcije.

Količina rastvora leka Hemlibra koja se daje u svakoj injekciji ne sme biti viša od 2 mL.

Kako se primenjuje lek Hemlibra

Ukoliko sami sebi dajete injekciju leka Hemlibra ili ukoliko Vam je daje Vaš negovatelj, Vi ili Vaš negovatelj morate pažljivo pročitati i pratiti uputstva u odeljku 7 „Uputstvo za upotrebu“.

• Hemlibra se daje putem injekcije pod kožu (supkutano).
• Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako se daje injekcija leka Hemlibra.
• Kada ste obučeni za davanje injekcije, možete to činiti kod kuće, sami ili uz pomoć negovatelja.
• Kako biste pravilno ubacili iglu pod kožu, slobodnom rukom nežno uštinite kožu na čistom mestu za injekciju. Važno je da uhvatite kožu prstima kako biste bili sigurni da ćete injekciju dati ispod kože (u masno tkivo), ali ne i dublje (u mišić). Ubrizgavanje u mišić može da izazove neprijatan osećaj.
• Pripremite i dajte injekciju u čistim i sterilnim uslovima, koristeći aseptičnu tehniku. Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam dati više informacija o tome.

Gde se daje injekcija leka Hemlibra

• Vaš lekar će Vam pokazati koje oblasti tela su pogodne za davanje injekcije leka Hemlibra.
• Preporučena mesta za davanje injekcije su: prednji deo struka (donji deo stomaka), spoljni deo nadlaktice ili prednji deo butina. Koristite samo preporučena mesta za davanje injekcije.
• Za svaku injekciju iskoristite različitu oblast na telu od one koju ste prethodno upotrebili.
• Injekcije ne treba davati u mesta na kojima je koža crvena, osetljiva ili tvrda, kao i na kojima postoje modrice, ili u delove sa mladežima ili ožiljcima.
• Kada koristite lek Hemlibra, svaki drugi lek koji se daje injekcijom pod kožu treba dati u različitu oblast.

Upotreba špriceva i igala

• Špric, transferna igla (igla za prenos) (ili adapter za bočicu) i injekciona igla potrebni su kako bi se rastvor leka Hemlibra izvukao iz bočice u špric i ubrizgao pod kožu.
• Špricevi, transferne igle, adapteri za bočicu i injekcione igle ne isporučuju se u ovom pakovanju. Za više informacija, pogledajte odeljak 6 „Šta je potrebno za davanje leka Hemlibra, a ne nalazi se u ovom pakovanju“.
• Postarajte se za to da koristite novu injekcionu iglu za svaku injekciju i bacite je nakon jedne upotrebe.
• Špric od 1 mL treba iskoristiti za ubrizgavanje zapremina do 1 mL rastvora leka Hemlibra.
• Špric od 2 do 3 mL treba iskoristiti za ubrizgavanje zapremina od 1 mL i do 2 mL rastvora leka Hemlibra.
• Kada se koristi istovremeno sa adapterom za bočicu neophodno je koristiti špric sa malom zapreminom mrtvog prostora.

Primena kod dece i adolescenata

Hemlibra se može primenjivati kod adolescenata i dece svih uzrasta.

• Dete može samo sebi da daje injekciju leka pod uslovom da se sa time slažu zdravstveni radnik i roditelj ili staratelj deteta. Ne preporučuje se da deca mlađa od 7 godina sama sebi daju injekcije.

Ako ste primili više leka Hemlibra nego što treba

Ako ste upotrebili više leka Hemlibra nego što je trebalo, odmah o tome obavestite svog lekara. To je važno jer možete biti u riziku od pojave neželjenih dejstava kao što su ugrušci krvi. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar, i proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ukoliko niste sigurni.

Ako ste zaboravili da primite lek Hemlibra

• Ukoliko zaboravite Vašu nedeljnu injekciju po rasporedu, treba da injektujete zaboravljenu dozu što je moguće pre, pre dana naredne doze po rasporedu. Onda nastavite sa injekcijama leka jednom nedeljno, prema rasporedu. Ne ubrizgavajte dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.
• Ukoliko niste sasvim sigurni šta da radite, pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Ako naglo prestanete da primate lek Hemlibra

Nemojte da prestajete sa uzimanjem leka Hemlibra pre nego što porazgovarate sa svojim lekarom. Ukoliko prestanete da uzimate lek Hemlibra, možda više nećete biti zaštićeni od krvarenja.

Ukoliko imate bilo kojih daljih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva kod primene aPCC u toku lečenja lekom Hemlibra

Prestanite da koristite lek Hemlibra i aPCC i odmah se obratite lekaru ukoliko Vi ili Vaš negovatelj primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Uništenje crvenih krvnih zrnaca (trombotička mikroangiopatija):
• zbunjenost, slabost, oticanje ruku i nogu, žuta prebojenost kože i očiju, neodređen bol u stomaku ili leđima, osećaj mučnine, povraćanje ili smanjeno mokrenje – ti simptomi mogu biti znaci trombotičke mikroangiopatije;
• Ugrušci krvi (tromboembolija):
• oticanje, osećaj topline, bol ili crvenilo – ti simptomi mogu biti znaci ugruška krvi u veni blizu površine kože;
• glavobolja, utrnulost lica, bol u očima ili oticanje ili problemi sa vidom – ti simptomi mogu biti znaci ugruška krvi u veni iza Vašeg oka;
• crna boja kože – ovaj simptom može biti znak teškog oštećenja kožnog tkiva.

Druga neželjena dejstva prilikom upotrebe leka Hemlibra

Veoma česta: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

• reakcija u oblasti u koju je data injekcija (crvenilo, svrab, bol)
• glavobolja

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

• povišena temperatura
• bol u zglobovima
• bolovi u mišićima
• dijareja
• uništenje crvenih krvnih zrnaca (trombotička mikroangiopatija)

Povremena: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek

• ugrušak krvi u veni iza Vašeg oka
• teško oštećenje kožnog tkiva (nekroza kože)

- ugrušak krvi u veni blizu površine kože (površinski tromboflebitis) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i bočici nakon oznake “Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca;

Čuvati u frižideru (2–8°C). Ne zamrzavati.

Bočice čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Kada se jednom izvade iz frižidera, neotvorene bočice se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30C) najviše 7 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, neotvorene bočice mogu se vratiti u frižider. Ukupno vreme tokom koga se lek može čuvati na sobnoj temperaturi ne treba da iznosi duže od 7 dana.

Bočice koje su čuvane na sobnoj temperaturi duže od 7 dana ili su bile izložene temperaturama iznad 30 C treba baciti.

Kada se lek Hemlibra prebaci iz bočice u špric, treba ga odmah upotrebiti. Rastvor u špricu ne sme se čuvati u frižideru.

Pre upotrebe leka, proverite da li u rastvoru ima čestica ili je došlo do promene boje. Rastvor treba da bude bezbojan do blago žut. Lek se ne sme koristiti ukoliko je zamućen, promenio boju ili ukoliko sadrži vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je emicizumab.

Hemlibra®, 30 mg/mL, rastvor za injekciju: jedna bočica leka Hemlibra sadrži 30 mg (1 mL u koncentraciji od 30 mg/mL) emicizumaba.

Hemlibra®, 150 mg/mL, rastvor za injekciju: jedna bočica leka Hemlibra sadrži 60 mg (0,4 mL u koncentraciji od 150 mg/mL), 105 mg (0,7 mL u koncentraciji od 150 mg/mL) ili 150 mg (1 mL u koncentraciji od 150 mg/mL) emicizumaba.

• Pomoćne supstance: L-arginin, L-histidin, L-aspartamska kiselina, poloksamer 188 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Hemlibra i sadržaj pakovanja

Hemlibra predstavlja rastvor za injekciju. To je bezbojni do blago žuti rastvor. Hemlibra, 30 mg/mL, rastvor za injekciju

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 30 mg emicizumaba u 1 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra, 150 mg/mL, rastvor za injekciju, 60mg/0,4mL

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 60 mg emicizumaba u 0,4 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra, 150 mg/mL, rastvor za injekciju, 105mg/0,7mL

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 105 mg emicizumaba u 0,7 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra, 150 mg/mL, rastvor za injekciju

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 3 mL sa zatvaračem od butil gume presvučenim slojem fluoro- smole, zapečaćena aluminijumskim poklopcem sa plastičnim flip-off diskom. Jedna bočica sadrži 150 mg emicizumaba u 1 mL rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Šta je potrebno za davanje leka Hemlibra, a ne nalazi se u ovom pakovanju

Špric, transferna igla, (ili adapter za bočicu) i injekciona igla potrebni su kako bi se rastvor leka Hemlibra izvukao iz bočice u špric i ubrizgao pod kožu (pogledajte odeljak 7. Uputstvo za upotrebu).

Špricevi

• Špric od 1 mL: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-lock vrhom, graduisan na 0,01mL ili
• Špric 2 do 3 mL: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-lock vrhom, graduisan na 0,1mL.

Igle

• Transferna igla: Nerđajući čelik sa Luer-lock spojnicom, 18 G, dužina 35mm (1½″), poželjno sa poluzatupljenim vrhom, i
• Injekciona igla: Nerđajući čelik sa Luer-lock spojnicom, 26 G, poželjna dužina 9 mm (3/8″) ili najviše 13 mm (½″), poželjna sigurnosna opcija kod igle.

Adapteri za bočicu

• polikarbonatni sa Luer-lock spojnicom, sterilni, odgovaraju grlu bočice spoljašnjeg prečnika 15 mm
• za jednokratnu upotrebu, bez lateksa i apirogeni