Gemcitabine Corapharm 1000mg prašak za rastvor za infuziju

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćne bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelijalnim karcinomom ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa

bolesti nakon čega je sledio period bez povratka bolesti od najmanje 6 meseci posle prve linije terapije na bazi platine.

Gemcitabin, u kombinaciji sa paklitakselom, je indikovan kao terapija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa bolesti nakon primenjene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodna hemioterapija trebalo bi da je uključivala antraciklin, osim ako njegova primena nije bila klinički kontraindikovana.

Gemcitabin treba da propisuje samo lekar specijalizovan za primenu antitumorske hemioterapije. Preporučeno doziranje:

Karcinom mokraćne bešike

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² površine tela, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza treba da se daje 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u preporučenoj dozi od 70 mg/m² daje 1. dana nakon gemcitabina, ili 2. dana svakog 28- dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² površine tela, i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak treba da se ponavlja jednom nedeljno tokom perioda do 7 nedelja, nakon čega sledi pauza od nedelju dana. Naredni ciklusi treba da se sastoje od injekcija koje se primenjuju jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje od svake 4 nedelje. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² površine tela, daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak treba da se ponavlja jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, nakon čega sledi pauza od 1 nedelje. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1250 mg/m² površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Cisplatin se koristio u dozama između 75-100 mg/m2 jednom nedeljno svake 3 nedelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom tako što se paklitaksel (175 mg/m²) primenjuje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od približno 3 sata, a potom se daje gemcitabin (1250 mg/m²) kao 30-minutna intravenska infuzija 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan.

Doza se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin+paklitaksel, ukupan broj granulocita kod pacijenata mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa karboplatinom tako što se gemcitabin daje u dozi od 1000 mg/m2 površine tela, a primenjuje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin će biti dat 1. dana u skladu sa ciljnom površinom ispod krive (PIK) od 4 mg/mL·min. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Prilagođavanje doze zbog nehematološke toksičnosti

Periodične lekarske preglede i provere funkcije bubrega i jetre treba sprovoditi u cilju otkrivanja znakova nehematološke toksičnosti. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta. Uopšteno, kod teške (stepen 3 ili 4) nehematološke toksičnosti, izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene nadležnog lekara. Doze treba obustaviti dok se po mišljenju lekara ne izgube znaci toksičnosti.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji, videti odgovarajuće Sažetke karakteristika leka.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa

Za sve indikacije, pacijentu se, pre svake primenjene doze leka, mora odrediti broj trombocita i granulocita. Pre započinjanja terapijskog ciklusa ukupan broj granulocita kod pacijenata treba da bude najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita 100000 (x106/L).

Tokom trajanja ciklusa

Prilagođavanje doze gemcitabina tokom trajanja ciklusa treba sprovoditi prema sledećim tabelama:

*Izostavljena doza neće biti nadoknađena tokom postojećeg ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne dostigne vrednost od najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita vrednost od 50000 (x106/L).

*Izostavljena doza neće biti nadoknađena tokom postojećeg ciklusa. Lečenje će biti započeto 1. dana sledećeg ciklusa čim apsolutni broj granulocita dostigne vrednost od najmanje 1500 (x106/L) i broj trombocita vrednost od 100 000 (x106/L).

*Izostavljena doza neće biti nadoknađena tokom postojećeg ciklusa. Lečenje će biti započeto 1. dana sledećeg ciklusa čim ukupan broj granulocita dostigne vrednost od najmanje 1500 (x106/L) i broj trombocita vrednost od 100000 (x106/L).

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba smanjiti na 75% od početne doze prvog ciklusa, u slučaju sledećih hematoloških toksičnosti:

• Ukupan broj granulocita < 500 x 106/L duže od 5dana
• Ukupan broj granulocita < 100 x 106/L duže od 3dana
• Febrilna neutropenija
• Broj trombocita < 25000 x 106/L
• Odlaganje terapijskog ciklusa duže od 1 nedelje zbog toksičnosti.

Način primene

Gemcitabin se dobro podnosi tokom infuzije i može se primenjivati ambulantno. Ako se pojavi ekstravazacija, infuzija se obično mora odmah prekinuti i ponovo započeti u drugom krvnom sudu. Posle primene pacijent mora biti pod strogim nadzorom.

Za uputstva o rekonstituciji leka, videti odeljak 6.6. Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Gemcitabin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega, zbog nedovoljno podataka iz kliničkih studija na osnovu kojih bi se omogućile jasne preporuke za doziranje leka kod tih populacija pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti (> 65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosio kod pacijenata starijih od 65 godina. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, osim onih već preporučenih za sve pacijente (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece mlađe od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).

Pokazalo se da produženje vremena trajanja infuzije i povećanje učestalosti doziranja dovodi do povećanja toksičnosti.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može da izazove supresiju funkcije koštane srži, koja se manifestuje pojavom leukopenije, trombocitopenije i anemije.

Pacijente koje primaju gemcitabin treba pažljivo pratiti pre primene svake doze ovog leka i to u smislu kontrole broja trombocita, leukocita i granulocita. Ukoliko se otkrije depresija koštane srži koja je izazvana primenom leka, neohodno je razmotriti mogućnost ukidanja ili modifikacije terapije (videti odeljak 4.2). Međutim, mijelosupresija je kratkotrajna i obično ne zahteva smanjenje doze i retko dovodi do prekida terapije.

Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje i nakon prestanka primene gemcitabina. Važno je da se kod pacijenata sa oštećenom funkcije koštane srži, terapija započne sa oprezom. Kao i kod primene drugih citotoksičnih terapija, mora se razmotriti rizik od kumulativne supresije koštane srži, kada se terapija gemcitabinom primenjuje istovremeno sa nekom drugom hemioterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Gemcitabin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, zbog nedovoljno podataka iz kliničkih studija na osnovu kojih bi se omogućile jasne preporuke za doziranje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Primena gemcitabina kod pacijenata sa istovremeno prisutnim metastazama na jetri ili prethodnom anamnezom hepatitisa, alkoholizma ili ciroze jetre može dovesti do pogoršanja postojeće bolesti jetre.

Potrebno je povremeno obavljati laboratorijska ispitivanja funkcije bubrega i jetre (uključujući i virusološke testove).

Istovremena primena radioterapije

Kod istovremene primene radioterapije (istovremeno ili u razmaku od ≤ 7 dana) zabeležena je pojava toksičnosti (videti odeljak 4.5 za detalje i preporuke za upotrebu).

Žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice, kao i primena drugih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuju kod pacijenta koji su na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.5).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Kod pacijenata koji su gemcitabin primali samostalno ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa potencijalno teškim posledicama. Akutna

hipertenzija i epileptični napadi su prijavljeni kod većine pacijenata na terapiji gemcitabinom kod kojih se javio PRES, ali mogu biti prisutni i drugi simptomi kao što su glavobolja, letargija, konfuzija i slepilo. Dijagnozu je najbolje potvrditi magnetnom rezonancom (eng. magnetic resonance imaging, MRI). PRES je obično reverzibilan uz primenu odgovarajućih suportivnih mera. Ako se tokom terapije razvije PRES, potrebno je trajno obustaviti primenu gemcitabina i primeniti suportivne mere, uključujući kontrolu krvnog pritiska i antiepileptičnu terapiju.

Kardiovaskularni sistem

Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih poremećaja pri primeni gemcitabina, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa anamnestičkim podatkom o ranijem kardiovaskularnom događaju.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (eng. capillary leak syndrom, CLS)

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti bio je prijavljen kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.8). Stanje je obično izlečivo ako se rano prepozna i leči na odgovarajući način, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora cure u intersticijum. Klinički znaci su generalizovani edem, porast telesne mase, hipoalbuminemija, teška hipotenzija, akutno oštećenje funkcije bubrega i edem pluća.

Ukoliko u toku terapije dođe do razvoja sindroma povećane kapilarne propustljivosti gemcitabin treba obustaviti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da se pojavi u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Pluća

Prijavljena su neželjena dejstva na plućima, koja ponekad mogu biti teška (kao što su plućni edem, intersticijalni pneumonitis ili respiratomi distres sindrom kod odraslih (eng. adult respiratory distress syndrome, ARDS)), koja se dovode u vezu sa terapijom gemcitabinom. Etiologija ovakvih neželjenih efekata je nepoznata. Ukoliko se jave takva neželjena dejstva treba razmotriti prekid terapije. Rana primena suportivnih mera može pomoći da se stanje poboljša.

Bubrezi

Hemolitičko uremijski sindrom

Klinički nalazi sa hemolitičko uremijskim sindromom (engl. Haemolytic uraemic syndrome, HUS) su retko prijavljeni kod pacijenata na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.8). HUS je potencijalno životno ugrožavajući poremećaj. Primenu gemcitabina treba obustaviti kod pojave prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što je naglo smanjenje koncentracije hemoglobina sa istovremenom trombocitopenijom, povećanje koncentracije bilirubina u serumu, koncentracije kreatinina u serumu, koncentracije uree u krvi ili LDH (laktatdehidrogenaza). Insuficijencija bubrega ne mora biti reverzibilna nakon prekida terapije, i može biti potrebna dijaliza.

Plodnost

U studijama plodnosti gemcitabin je prouzrokovao pojavu hipospermatogeneze kod mužjaka miševa (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vreme terapije i 6 meseci posle terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti usled primene gemcitabina treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme pre terapije gemcitabinom (videti odeljak 4.6).

Natrijum

Gemcitabine Corapharm, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 3,5 mg (<1 mmol) natrijuma.

Međutim, u zavisnosti od telesne mase i doziranja, pacijent može primiti više od jedne bočice. U tom slučaju, savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Gemcitabine Corapharm, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 17,5 mg (<1 mmol) natrijuma.

Međutim, u zavisnosti od telesne mase i doziranja, pacijent može primiti više od jedne bočice. U tom slučaju, savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Istovremena primena gemcitabina i radioterapije (zajedno ili sa razmakom od ≤ 7 dana) – toksičnost koja se povezuje sa ovom višestrukom terapijom zavisi od mnogo različitih faktora, koji obuhvataju: dozu gemcitabina, učestalost primene gemcitabina, dozu zračenja, planiranu tehniku radioterapije, ciljno tkivo i ciljni volumen. Pretkliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osetljivost na zračenje. U jednom ispitivanju, u kojem je gemcitabin u dozi od 1000 mg/m2 primenjivan tokom 6 uzastopnih nedelja istovremeno sa zračenjem toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primećena je značajna toksičnost u vidu ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa, i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali velike doze radioterapije [medijana terapijskog volumena 4795 cm³]. Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primeniti gemcitabin u manjim dozama istovremeno sa radioterapijom sa predvidljivom toksičnošću, kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća kada je primenjeno torakalno zračenje u dozama od 66 Gy uz istovremenu primenu gemcitabina (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatina (80 mg/m2, dva puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim doziranja za bezbednu primenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvek nije određen za sve tipove tumora.

Neistovremena primena (sa razmakom od > 7 dana) – analiza podataka ne ukazuje na bilo kakvu povećanu toksičnost kada se gemcitabin primeni u periodu dužem od 7 dana pre ili nakon zračenja, osim neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom (eng. radiation recall). Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može početi nakon povlačenja akutih dejstava zračenja ili najmanje nedelju dana nakon zračenja.

Na ciljnim tkivima su prijavljena oštećenja izazvana zračenjem (npr: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) povezana kako sa istovremenom, tako i sa odvojenom primenom gemcitabina.

Ostalo

Vakcinacija protiv žute groznice, kao i primena drugih živih atenuisanih vakcina, ne preporučuje se zbog rizika od pojave sistemske bolesti sa mogućim smrtnim ishodom, posebno kod imunosupresivnih pacijenata.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni gemcitabina kod trudnica. Studije na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu rezultata studija na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lek ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to zaista neophodno. Žene treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije gemcitabinom, kao i da, ukoliko ipak dođe do trudnoće, o tome odmah obaveste svog lekara.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mleko tako da se neželjena dejstva na odojče se ne mogu isključiti. Dojenje se mora prekinuti tokom terapije lekom Gemcitabine Corapharm.

Plodnost

U studijama plodnosti, gemcitabin je kod mužjaka miševa uzrokovao hipospermatogenezu (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom ne savetuje potomstvo tokom i do 6 meseci posle terapije, i preporučuje im se da potraže savete o kriokonzervaciji sperme pre terapije zbog mogućeg steriliteta usled terapije gemcitabinom.

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prijavljeno je da gemcitabin može dovesti do blage ili umerene pospanost, posebno u kombinaciji sa konzumacijom alkohola. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi da li ovaj lek kod njih izaziva pospanost.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane sa terapijom gemcitabinom su: mučnina sa ili bez povraćanja, povećanje vrednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, koje su prijavljene kod približno 60 % pacijenata; proteinurija i hematurija su prijavljene kod približno 50% pacijenata; dispneja je prijavljena kod 10-40% pacijenata (najveća učestalost kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijski osipi na koži se javljaju kod približno 25% pacijenata i koji su praćeni svrabom kod 10% pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih reakcija zavisi od doze, brzina infuzije i intervala između doza (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije koje mogu ograničiti dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost neželjenih dejstava se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do

<1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000).

Sledeća tabela koja se odnosi na neželjena dejstva i učestalost bazira se na podacima iz kliničkih ispitivanja. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu težine.

Kombinovana primena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti stepena 3 i 4, naročito neutropenije, povećava se kada se gemcitabin primenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalost ovih neželjenih reakcija nije povezana sa povećanom incidencom infekcija ili hemoragijskih neželjenih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se češće javljaju kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije povezan sa anemijom, obično nestaje posle prvog ciklusa.

*Neutropenija stepena 4 koja je trajala više od 7 dana javila se kod 12,6 % pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i kod 5 % pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel.

Kombinovana primena kod karcinoma mokraćne bešike

Kombinovana primena kod karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija je takođe bila učestalija u grupi koja je primala kombinovanu terapiju nego u grupi koja je primala samo karboplatin.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Doze do čak 5700 mg/m² primenjivane su pacijentima putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svake 2 nedelje sa klinički prihvatljivom toksičnošću. U slučaju sumnje da je došlo do predoziranja, treba proveriti krvnu sliku pacijenta,a ako je neophodno, pacijentu treba dati odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC05

Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama

Gemcitabin pokazuje značajna citotoksična dejstva na razne kulture tumora kod miševa i kod ljudi. Njegovo dejstvo je fazno-specifično tako što gemcitabin primarno ubija ćelije koje se nalaze u procesu sinteze DNK (S-faza) i, pod određenim uslovima, blokira progresiju ćelija iz G1 u S fazu. In vitro, citotoksično dejstvo gemcitabina zavisi i od koncentracije i od vremena.

Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima

Kod životinjskih tumorskih modela, antitumorsko dejstvo gemcitabina zavisi od režima primene. Kada se gemcitabin primenjuje svakodnevno, primećen je veliki mortalitet kod životinja, ali sa minimalnom antitumorskom aktivnošću. Ako se, međutim, gemcitabin primenjuje svaki treći ili četvrti dan, može se davati u dozama koje nisu letalne sa značajnom antitumorskom aktivnošću protiv širokog spektra tumora kod miševa.

Mehanizam dejstva

Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva: Gemcitabin (dFdC), koji je antimetabolit pirimidina, metaboliše se intraćelijski posredstvom nukleozid kinaze do aktivnog difosfat- (dFdCDP) i trifosfat- (dFdCTP) nukleozida. Citotoksično dejstvo gemcitabina nastaje usled inhibicije sinteze DNK dvostrukim mehanizmom, putem dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotidnu reduktazu, koja je jedina odgovorna za katalizu reakcija u kojima nastaju deoksinukleozidni trifosfati (dCTP) za sintezu DNK. Inhibicija ovog enzima pomoću dFdCDP smanjuje koncentraciju deoksinukleozida uopšteno, i to posebno dCTP. Drugo, dFdCTP ulazi u kompeticiju sa dCTP za inkorporaciju u DNK (samopotenciranje).

Slično tome, mala količina gemcitabina se takođe može ugraditi u RNK. Tako smanjena intracelularna koncentracija dCTP potencira inkorporaciju dFdCTP u DNK. DNK polimeraza epsilon nije u stanju da eliminiše gemcitabin i obnovi formiranje lanca DNK. Posle inkorporacije gemcitabina u DNK, rastućim lancima DNK dodaje se još jedan nukleotid. Nakon ovog uvećavanja, esencijalno je završena inhibicija dalje sinteze DNK (maskirani završetak lanca). Nakon inkorporacije u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programirani proces smrti ćelija pod nazivom apoptoza.

Klinički podaci

Karcinom mokraćne bešike

Randomizovana studija faze III koja je obuhvatila 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotelijalnih tranzicionalnih ćelija nije pokazala razliku između dve terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin u odnosu na metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u smislu medijane vremena preživljavanja (12,8 odnosno 14,8 meseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 odnosno 7,6 meseci, p=0,842) i stope odgovora na terapiju (49,4% odnosno 45,7%, p=0,512). Međutim, kombinacija lekova gemcitabina i cisplatina imala je bolji profil toksičnosti nego MVAC.

Karcinom pankreasa

U randomizovanoj studiji faze III koja je obuhvatila 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, gemcitabin je pokazao statistički značajno veću stopu pozitivnog kliničkog odgovora nego 5-fluorouracil (23,8% odnosno 4,8%, p=0,0022). Takođe, primećeno je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 0,9 na 2,3 meseca (log- rank p<0,0002) i statistički značajno produženje medijane vremena preživljavanja od 4,4 do 5,7 meseci (log-rank p<0,0024) i to kod pacijenata koji su bili na terapiji gemcitabinom u poređenju sa pacijentima koji su bili na terapiji 5-fluorouracilom.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U randomizovanoj studiji faze III na 522 pacijenta sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), gemcitabin je u kombinaciji sa cisplatinom pokazao statistički značajnu veću stopu odgovora nego sam cisplatin (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Primećeno je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 3,7 do 5,6 meseci (log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje medijane vremena preživljavanja od 7,6 do 9,1 meseci (log-rank p<0,004) kod pacijenata lečenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su lečeni cisplatinom.

U drugoj randomizovanoj studiji faze III koja je obuhvatila 135 pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), kombinovana terapija gemcitabina i cisplatina je pokazala statistički značajno veću stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etopozida (40,6% odnosno 21,2%, p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 4,3 na 6,9 meseci (p=0,014) bilo je primećeno kod pacijenata koji su bili na terapiji gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su primali terapiju kombinacijom etopozid/cisplatin. I u jednoj i u drugoj studiji utvrđeno je da je podnošljivost lekova slična kod obe terapijske grupe.

Karcinom ovarijuma

U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijentkinja sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom ovarijuma koji su imali recidiv bolesti u roku od najmanje 6 meseci nakon završetka terapije na bazi platine, su bili randomizovani na grupu koja je primala terapiju kombinacijom lekova gemcitabin i karboplatin (GCb) ili na grupu koja je primala monoterapiju karboplatinom (Cb). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 5,8 na 8,6 meseci (log-rank p=0,0038) primećeno je kod pacijentkinja lečenih sa GCb, u poređenju sa pacijentkinjama koje su lečene Cb. Razlike u stopi odgovora od 47,2% u GCb grupi naspram 30,9% u Cb grupi (p=0,0016) i medijana preživljavanja od 18 meseci (GCb) naspram 17,3 (Cb) (p=0,73), idu u prilog GCb grupe.

Karcinom dojke

U randomizovanoj studiji faze III obuhvaćeno je 529 pacijenata sa neoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije, gemcitabin je u kombinaciji sa paklitakselom pokazao statistički značajno produženje vremena do dokumentovane progresije bolesti sa 3,98 na 6,14 meseci (log-rank p=0,0002) kod pacijenata koji su bili na terapiji gemcitabin/paklitaksel u poređenju sa pacijentima koji su bili na terapiji samo paklitakselom. Posle 377 smrtnih ishoda, sveukupno preživljavanje je bilo 18,6 meseci u odnosu na 15,8 meseci (log-rank p=0,0489, HR 0,82) kod pacijenata lečenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u poređenju sa pacijentima koji su lečeni paklitakselom, a ukupna stopa odgovora je iznosila 41,4% odnosno 26,2% (p=0,0002).

Farmakokinetika gemcitabina je ispitivana kod 353 pacijenta u okviru sedam studija. Bilo je 121 žena i 232 muškarca, čija se starost kretala od 29 do 79 godina. Od tih pacijenata, približno 45% je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, a 35% je imalo dijagnozu karcinoma pankreasa. Sledeći farmakokinetički parametri su dobijeni za doze koje su bile u rasponu od 500 do 2592 mg/m² i koje su primenjivane pacijentima putem infuzije u trajanju od 0,4 do 1,2 sata.

Maksimalne koncentracije u plazmi (dobijene u roku od 5 minuta nakon završetka infuzije) iznosile su 3,2 do 45,5 mikrograma/mL. Koncentracije u plazmi nepromenjenog leka nakon doze od 1000 mg/m²/30 minuta bile su veće od 5 mikrograma/mL u periodu od oko 30 minuta nakon završetka infuzije i veće od 0,4 mikrograma/mL nakon dodatnih sat vremena.

Distribucija

Volumen distribucije centralnog kompartmenta je iznosio 12,4 L/m2 kod žena i 17,5 L/m2 kod muškaraca (varijabilnost među osobama je bila 91,9%). Volumen distribucije perifernog

kompartmenta je iznosio 47,4 L/m2. Volumen perifernog kompartmenta nije pokazao osetljivost u pogledu pola.

Smatra se da je vezivanje za proteine plazme bilo zanemarljivo.

Poluvreme eliminacije: Kretalo se u rasponu od 42 do 94 minuta zavisno od starosti i pola. Za preporučeni režim doziranja, eliminacija gemcitabina bi praktično trebalo da bude završena u roku od 5 do 11 sati od početka infuzije. Kada se primenjuje jednom nedeljno gemcitabin se ne akumulira.

Metabolizam

Gemcitabin se brzo metaboliše putem citidin deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima. Intracelularnim metabolizmom gemcitabina nastaju gemcitabin monofosfat, difosfat i trifosfat (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi intracelularni metaboliti nisu detektovani u plazmi ili urinu. Primarni metabolit, 2’-deoksi 2’-2’- difluorouridin (dFdU) nije aktivan i nalazi se u plazmi i urinu.

Eliminacija

Sistemski klirens je u rasponu od 29,2 L/h/m² do 92,2 L/h/m² u zavisnosti od pola i starosti (interindividualna varijabilnost je bila 52,2%). Vrednost klirensa kod žena je približno 25% manja nego kod muškaraca. Iako je visok, izgleda da klirens i kod muškaraca i kod žena opada sa godinama života. Za preporučenu dozu gemcitabina od 1000 mg/m² koja se daje u vidu 30-minutne infuzije, manje vrednosti klirensa kod žena i muškaraca ne bi trebalo da zahtevaju smanjenje doze gemcitabina.

Urinarna ekskrecija: manje od 10% se izlučuje u nepromenjenom obliku. Renalni klirens je iznosio od 2 do 7 L/h/m².

Tokom nedelje nakon primene, 92 do 98 % primenjene doze gemcitabina se izlučuje, i to 99% putem urina, uglavnom u obliku dFdU, a 1 % putem fecesa.

Kinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim ćelijama periferne krvi i informacije navedene u nastavku teksta se odnose na te ćelije.

Intracelularne koncentracije se povećavaju proporcionalno dozama gemcitabina od 35-350 mg/m²/30- minuta, što daje koncentracije u stanju ravnoteže od 0,4-5 mikrograma/mL. Pri koncentracijima gemcitabina u plazmi iznad 5 mikrograma/mL, vrednosti dFdCTP se ne povećavaju, što ukazuje da je u ovim ćelijama došlo do saturacije.

Terminalno poluvreme eliminacije: 0,7 – 12 sati.

Kinetika dFdU

Maksimalne koncentracije u plazmi (3-15 minuta nakon završetka infuzije koja je trajala 30 minuta, 1000 mg/m²): 28-52 mikrograma/mL. Najmanja koncentracija nakon doziranja jednom nedeljno: 0,07-1,12 mikrograma/mL, bez vidljive akumulacije leka. Koncentracija leka u plazmi u funkciji vremena opada trofazno, srednje poluvreme terminalne faze: 65 sati (u rasponu od 33 do 84 sata).

Obrazovanje metabolita dFdU od osnovnog jedinjenja (nepromenjenog leka): 91%-98%. Srednji volumen distribucije centralnog kompartmenta: 18 L/m² (raspon 11–22 L/m²).

Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss): 150 L/m² (u rasponu 96-228 L/m²). Distribucija u tkivima: obimna.

Srednji prividni klirens: 2,5 L/h/m² (raspon 1-4 L/h/m²). Izlučivanje urinom: Potpuno.

Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom

Kombinovana terapija nije promenila farmakokinetiku ni gemcitabina ni paklitaksela.

Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom

Kada je bio primenjen u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se nije menjala.

Oštećenje funkcije bubrega

Blaga do umerena insuficijencija bubrega (GFR od 30 mL/min do 80 mL/min) nema dosledno, značajno dejstvo na farmakokinetiku gemcitabina.

U studijama sa ponovljenim doziranjem leka u trajanju do 6 meseci kod miševa i pasa, glavni nalaz je bio očekivana i dozno zavisna supresija hematopoeze, koja je bila reverzibilna.

Gemcitabin je mutagen u in vitro testu mutacije i u testu mikronukleusa na ćelijama koštane srži in vivo. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja kancerogenog potencijala na životinjama.

U studijama fertiliteta, gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu kod mužjaka miševa. Nije otkriven uticaj na plodnost ženki.

Procena eksperimentalnih studija na životinjama pokazala je reproduktivnu toksičnost, npr. urođene mane i druga dejstva na razvoj embriona ili fetusa, ili na tok gestacije ili na perinatalni i postnatalni razvoj.

Manitol (E421);

Natrijum-acetat, trihidrat (E262);

Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH).

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorene bočice:

2 godine.

Rekonstituisani rastvor:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 24 sata na 30C. Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, a to vreme ne bi smelo biti duži od 24 sata na sobnoj temperaturi, osim ukoliko rekonstitucija (i dalje razblaživanje, ako je potrebno) nije izvršena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rekonstituisani rastvor leka Gemcitabine Corapharm ne treba čuvati u frižideru jer može doći do kristalizacije.

Neotvorena bočica: Čuvati na temperaturi do 30C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Gemcitabine Corapharm, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I), zatvorena sa čepom od sive butil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x200 mg) i Uputstvo za lek.

Gemcitabine Corapharm, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I), zatvorena sa čepom od sive butil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x1000 mg) i Uputstvo za lek.

Rukovanje

Prilikom pripreme i odlaganja rastvora za infuziju potrebno je pridržavati se uobičajenih bezbednosnih mera opreza za rukovanje citostaticima. Pripremu treba vršiti u u posebno odvojenom zaštitnom prostoru, uz upotrebu zaštitnih mantila i rukavica. Ukoliko ne postoji posebno odvojen zaštitni prostor, uz pomenutu opremu treba koristiti zaštitnu masku i naočare. Ako lek dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah temeljno isprati vodom. Ukoliko iritacija ne prodje, obratite se lekaru. Ukoliko rastvor dođe u kontakt sa kožom, temeljno isprati vodom.

Uputstvo za rekonstituciju (i dalje razblaživanje, ako je potrebno)

Jedini odobreni rastvarač za rekonstituciju sterilnog praška gemcitabina je sterilan rastvor natrijum- hlorida 9 mg/mL (0,9%) (bez konzervansa). Uzimajući u obzir rastvorljivost, maksimalna koncentracija gemcitabina nakon rekonstitucije je 40 mg/mL. Rekonstitucija pri koncentracijama većim od 40 mg/mL može dovesti do nepotpunog rastvaranja i treba je izbegavati.

• Prilikom rekonstitucije i daljeg razblaživanja gemcitabina za primenu intravenskom infuzijom treba koristiti aseptičnu tehniku.
• Za rekonstituciju, u bočicu leka Gemcitabine Corapharm, 200 mg dodati 5 mL sterilnog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa, a u bočicu leka Gemcitabine Corapharm, 1000 mg dodati 25 mL sterilnog rastvora natrijum-hlorida za injekcije 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa. Ukupna zapremina nakon rekonstitucije je 5,26 mL (za bočicu leka Gemcitabine Corapharm 200 mg), odnosno 26,3 mL (za bočicu leka Gemcitabine Corapharm, 1000 mg). Tako se dobija koncentracija gemcitabina od 38 mg/mL, što uključuje obračunatu istisnutu zapreminu liofilizovanog praška. Promućkati da se rastvori. Može se uraditi dalje razblaživanje sa sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan do svetlobež boje.
• Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno prekontrolisati pre upotrebe u smislu prisustva čestica ili promene boje. Ukoliko se primete čestice rastvor ne treba primeniti.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Gemcitabine Corapharm pripada grupi lekova koji se naivaju „citostatici”. Ovi lekovi uništavaju ćelije koje se dele, uključujući maligne ćelije (ćelije raka).

Lek Gemcitabine Corapharm može da se primenjuje samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima protiv karcinoma, u zavisnosti od vrste karcinoma (raka).

Lek Gemcitabine Corapharm se koristi u lečenju sledećih vrsta karcinoma:

• nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), samostalno ili zajedno sa cisplatinom;
• karcinom pankreasa;
• karcinom dojke, u kombinaciji sa paklitakselom;
• karcinom jajnika, u kombinaciji sa karboplatinom;
• karcinom mokraćne bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

• ako ste alergični (preosetljivi) na gemcitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako dojite.

Upozorenja i mere opreza

Pre primene prve infuzije ovog leka biće potrebno da Vam se uradi analiza krvi kako bi se procenilo da li imate dovoljno dobru funkciju jetre i bubrega da biste primili ovaj lek. Pre primene svake naredne infuzije, biće Vam uzeti uzorci krvi kako bi se procenilo da li imate dovoljan broj krvnih ćelija da biste mogli da primate lek Gemcitabine Corapharm. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži lečenje u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, kao i ako imate suviše mali broj krvnih ćelija. Periodično će Vam uzimati uzorke krvi kako kako bi se pratila funkcija Vaših bubrega i jetre.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, medicinskom sestrom ili bolničkim farmaceutom pre nego što primite lek Gemcitabine Corapharm:

-Ako imate, ili ste ranije imali oboljenje jetre, oboljenje srca ili krvnih sudova ili probleme sa plućima ili bubrezima, obavestite Vašeg lekara ili bolničkog farmaceuta jer možda nećete moći da primite lek Gemcitabine Corapharm.

-Ako ste nedavno primali radioterapiju (zračenje), ili treba da primite radioterapiju, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara jer može doći do rane ili kasne reakcije na zračenje.

-Ako ste nedavno vakcinisani (posebno protiv žute groznice), jer to može prouzrokovati neželjena dejstva pri primeni leka Gemcitabine Corapharm.

-Ako tokom lečenja ovim lekom osetite simptome kao što su glavobolja praćena zbunjenošću, konvulzije (napadi) ili poremećaje vida, odmah pozovite Vašeg lekara. Ovo može biti veoma retko neželjeno dejstvo na nervni sistem koje se naziva Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije.

-Ako Vam se jave teškoće sa disanjem ili se osećate veoma slabo i veoma ste bledi, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara jer ovo mogu biti znaci oštećenja funkcije bubrega ili problema sa plućima.

Ako Vam se javi oticanje celog tela, kratak dah ili dobijanje na telesnoj masi, molimo Vas odmah obavestite Vašeg lekara jer ovo može biti znak izlivanja tečnosti iz malih krvnih sudova u tkivo i simptom ozbiljnog stanja nazvanog sindrom povećane kapilarne propustljivosti.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Drugi lekovi i lek Gemcitabine Corapharm

Obavestite Vašeg lekara ili bolničkog farmaceuta ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali bilo koje druge lekove, uključujući vakcine i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Primenu leka Gemcitabine Corapharm treba izbegavati tokom trudnoće. Vaš lekar će sa Vama razgovarati o potencijalnom riziku kod primene ovog leka tokom trudnoće.

Dojenje

Ako dojite, obavestite Vašeg lekara.

Morate da prekinete dojenje za vreme lečenja lekom Gemcitabine Corapharm.

Plodnost

Muškarcima se ne savetuje potomstvo tokom lečenja i do 6 meseci nakon nakon lečenja lekom Gemcitabine Corapharm. Ukoliko budete želeli potomstvo tokom terapije i do 6 meseci posle lečenja, potražite savet Vašeg lekara ili farmaceuta. Možete potražiti savet o načinu čuvanja sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gemcitabine Corapharm može uticati da se osećate pospano, naročito ako ste konzumirali alkohol. Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama dok ne budete sigurni da se kod vas ne javlja pospanost tokom lečenja ovim lekom.

Lek Gemcitabine Corapharm sadrži natrijum

Gemcitabine Corapharm, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici.

Međutim, u zavisnosti od telesne mase i doziranja, pacijent može primiti više od jedne bočice. U tom slučaju, savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Gemcitabine Corapharm, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici.

Međutim, u zavisnosti od telesne mase i doziranja, pacijent može primiti više od jedne bočice. U tom slučaju, savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uobičajena doza leka Gemcitabine Corapharm iznosi od 1000 do 1250 mg na svaki kvadratni metar površine Vašeg tela. Biće Vam izmerene i telesna visina i telesna masa kako bi se utvrdilo kolika Vam je površina tela. Vaš lekar će uzeti u obzir površinu Vašeg tela kako bi odredio pravu dozu za Vas. Ovo doziranje se može prilagoditi, ili se lečenje može odložiti u zavisnosti od broja Vaših krvnih ćelija i od Vašeg opšteg zdravstvenog stanja.

Učestalost primanja infuzije leka Gemcitabine Corapharm zavisi od vrste karcinoma od koga se lečite.

Bolnički farmaceut ili zdravstveni radnik će rastvoriti lek Gemcitabine Corapharm, prašak za rastvor za infuziju pre nego što ga primite.

Uvek ćete primati lek Gemcitabine Corapharm nakon razblaživanja u vidu infuzije u jednu od vena. Primena infuzije će trajati približno 30 minuta.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate odmah obavestiti svog lekara ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava:

• krvarenje desni, krvarenje iz nosa ili usta ili bilo koje krvarenje koje se ne može zaustaviti, crvenkastu ili ružičastu prebojenost mokraće, modrice nepoznatog porekla (s obzirom na to da možete imati manje krvnih pločica (trombocita) nego što je uobićajeno, što je veoma često);
• zamor, osećaj slabosti, ukoliko brzo ostajete bez daha ili ukoliko ste bledi u licu (pošto se može desiti da imate manju vrednost hemoglobina nego što je uobičajeno, što je često);
• blag do umeren osip kože (veoma često)/svrab (često), ili povišenu telesnu temperaturu (veoma često), (alergijske reakcije);
• povišenu telesnu temperaturu, od 38°C ili veću, znojenje ili druge znake infekcije (s obzirom na to da možete imati manji broj belih krvnih zrnaca nego što je uobičajeno što je praćeno povišenom telesnom temperaturom, takođe poznato i kao febrilna neutropenija) (često);
• bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima (stomatitis) (često);
• nepravilan ritam srca (aritmija) (povremeno);
• izrazit zamor i slabost zbog smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca (mikroangiopatska hemolitička anemija), purpuru (tačkasta krvarenja na koži) ili krvarenja koja se javljaju na malim površinama kože (modrice), akutnu insuficijenciju (slabost) bubrega (izbacivanje male količine urina/nemogućnost mokrenja), kao i znake infekcije (hemolitički uremijski sindrom). Ovo mogu biti znaci trombotične mikroangiopatija (stvaranje ugrušaka u malim krvnim sudovima) i hemolitičkog uremijskog sindroma, koji mogu biti sa smrtnim ishodom;
• otežano disanje (često se javljaju blage teškoće sa disanjem ubrzo nakon infuzije gemcitabina koje brzo prolaze, međutim povremeno ili retko mogu se javiti teži problemi sa plućima);
• jak bol u grudima (infarkt miokarda) (retko);
• teška preosetljivost/alergijska reakcija sa teškim osipom na koži, uključujući crvenilo kože praćeno svrabom; oticanje šaka, stopala, članaka, lica, usana, ili grla (što može dovesti do

otežanog gutanja ili disanja), zviždanje u grudima, ubrzan rad srca, kao i osećaj da ćete se onesvestiti (anafilaktička reakcija) (veoma retko);

• oticanje celog tela, kratak dah ili porast telesne mase, jer može doći do izlivanja tečnosti iz malih krvnih sudova u tkiva (sindrom kapilarnog curenja) (veoma retko);
• glavobolju praćenu poremećajem vida, zbunjenošću, konvulzijama (grčevima) ili napadima (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije) (veoma retko);
• težak po život opasan osip kože praćen svrabom, plikovima ili ljuštenjem kože (Stevens- Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) (veoma retko).

Mogu se javiti i druga neželjena dejstva leka Gemcitabine Corapharm:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih zrnaca
• otežano disanje
• povraćanje
• mučnina
• gubitak kose
• problemi sa jetrom: koji se utvrđuju preko abnormalnih rezultata analize krvi
• krv u mokraći
• abnormalni rezultati analize mokraće: proteini u mokraći
• simptomi slični gripu, uključujući povišenu telesnu temperaturu
• otok članaka, prstiju, stopala, lica (edem)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen apetit (anoreksija)
• glavobolja
• nesanica
• pospanost
• kašalj
• curenje iz nosa
• konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• proliv
• svrab
• preznojavanje
• bol u mišićima
• bol u leđima
• povišena telesna temperatura
• slabost
• drhtavica
• infekcija

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima (intersticijalni pneumonitis)
• zviždanje u grudima (spazam disajnih puteva)
• ožiljci na plućima (izmenjen rendgenski snimak pluća)
• srčana insuficijencija
• insuficijencija bubrega
• teško oštećenje jetre, uključujući insuficijenciju jetre
• moždani udar

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak krvni pritisak
• ljuštenje kože, ulceracije ili formiranje plika
• perutanje kože i teške reakcije kože uz stvaranje plikova
• reakcije na mestu primene injekcije
• teško zapaljenje pluća koje dovodi do respiratorne insuficijencije (respiratorni distres sindrom kod odraslih)
• osip na koži sličan teškim opekotinama koji se može javiti na koži koja je ranije bila izložena radioterapji („radiation recall” zračenju)
• nakupljanje tečnosti u plućima
• stvaranje ožiljaka na alveolama pluća zbog zračne terapije (toksičnost usled radijacije)
• gangrena prstiju na rukama ili nogama
• zapaljenje krvnih sudova (periferni vaskulits)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj trombocita
• zapaljenje zida tankog creva, uzrokovano smanjenim dotokom krvi (ishemijski kolitis)
• trombotična mikroangiopatija (stvaranje ugrušaka u malim krvnim sudovima)
• smanjena vrednost hemoglobina (anemija), smanjen broj belih krvnih ćelija i smanjen broj trombocita biće ustanovljeni analizom krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Pseudocelulitis: Crvenilo kože sa oticanjem
• Sepsa: kada bakterije i njihovi toksini kruže krvnim sistemom i poćinju da oštećuju organe Možete imati bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Kada osetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava, morate obavestiti svog lekara što je pre moguće.

Ako ste zabrinuti zbog bilo kog neželjenog dejstva, razgovarajte sa svojim lekarom. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gemcitabine Corapharm posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neotvorena bočica: Čuvati na temperaturi do 30°C.

Rekonstituisani rastvor: Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 24 sata na 30°C. Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, a to vreme ne bi smelo biti duži od 24 sata na sobnoj temperaturi, osim ukoliko rekonstitucija (i dalje razblaživanje, ako je potrebno) nije izvršena u kontrolisanim i validiranim aseptićnim uslovima.

Rekonstituisane rastvore leka Gemcitabine Corapharm ne treba čuvati u frižideru jer može doći do kristalizacije.

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu; neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca je gemcitabin-hidrohlorid.

Gemcitabine Corapharm, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 200 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin-hidrohlorida).

Gemcitabine Corapharm, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 1000 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin-hidrohlorida). Nakon rekonstitucije 1 mL leka rastvora sadrži 38 mg gemcitabina.

Pomoćne supstance su: manitol (E421); natrijum-acetat, trihidrat (E262); hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH) i natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Gemcitabine Corapharm i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za infuziju. Bela liofilizovana masa.

Gemcitabine Corapharm, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I), zatvorena sa čepom od sive butil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x200 mg) i Uputstvo za lek.

Gemcitabine Corapharm, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I), zatvorena sa čepom od sive butil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x1000 mg) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

CORAPHARM D.O.O., Venac Stepe Stepanovića 22, Sombor

Proizvođač

VENUS PHARMA GMBH, Am Bahnhof 1-3, Werne, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može primenjivati samo u stacionarnim zdravstvenim ustanovama .

Broj i datum dozvole:

Gemcitabine Corapharm, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju:

515-01-01402-21-001 od 23.08.2023.

Gemcitabine Corapharm, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:

515-01-01404-21-001 od 23.08.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćne bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelijalnim karcinomom ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa bolesti nakon čega je sledio period bez povratka bolesti od najmanje 6 meseci posle prve linije terapije na bazi platine.

Gemcitabin, u kombinaciji sa paklitakselom, je indikovan kao terapija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa bolesti nakon primenjene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodna hemioterapija trebalo bi da je uključivala antraciklin, osim ako njegova primena nije bila klinički kontraindikovana.

Doziranje i način primene

Gemcitabin treba da propisuje samo lekar specijalizovan za primenu antitumorske hemioterapije.

Preporučeno doziranje:

Karcinom mokraćne bešike

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² površine tela, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza treba da se daje 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u preporučenoj dozi od 70 mg/m² daje 1. dana nakon gemcitabina, ili 2. dana svakog 28- dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² površine tela, i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak treba da se ponavlja jednom nedeljno tokom perioda do 7 nedelja, nakon čega sledi pauza od nedelju dana. Naredni ciklusi treba da se sastoje od injekcija koje se primenjuju jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje od svake 4 nedelje. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² površine tela, daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak treba da se ponavlja jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, nakon čega sledi pauza od 1 nedelje. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1250 mg/m² površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Cisplatin se koristio u dozama između 75-100 mg/m2 jednom nedeljno svake 3 nedelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom tako što se paklitaksel (175 mg/m²) primenjuje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od približno 3 sata, a potom se daje gemcitabin (1250 mg/m²) kao 30-minutna intravenska infuzija 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan. Doza se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin+paklitaksel, ukupan broj granulocita kod pacijenata mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa karboplatinom tako što se gemcitabin daje u dozi od 1000 mg/m2 površine tela, a primenjuje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin će biti dat 1. dana u skladu sa ciljnom

površinom ispod krive (PIK) od 4 mg/mL·min. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Prilagođavanje doze zbog nehematološke toksičnosti

Periodične lekarske preglede i provere funkcije bubrega i jetre treba sprovoditi u cilju otkrivanja znakova nehematološke toksičnosti. Doziranje se može redukovati u narednom ciklusu ili u toku ciklusa na osnovu stepena ispoljene toksičnosti kod pacijenta. Uopšteno, kod teške (stepen 3 ili 4) nehematološke toksičnosti, izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene nadležnog lekara. Doze treba obustaviti dok se po mišljenju lekara ne izgube znaci toksičnosti.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji, videti odgovarajuće Sažetke karakteristika leka.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa

Za sve indikacije, pacijentu se, pre svake primenjene doze leka, mora odrediti broj trombocita i granulocita. Pre započinjanja terapijskog ciklusa ukupan broj granulocita kod pacijenata treba da bude najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita 100000 (x106/L).

Tokom trajanja ciklusa

Prilagođavanje doze gemcitabina tokom trajanja ciklusa treba sprovoditi prema sledećim tabelama:

*Izostavljena doza neće biti nadoknađena tokom postojećeg ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne dostigne vrednost od najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita vrednost od 50000 (x106/L).

*Izostavljena doza neće biti nadoknađena tokom postojećeg ciklusa. Lečenje će biti započeto 1. dana sledećeg ciklusa čim apsolutni broj granulocita dostigne vrednost od najmanje 1500 (x106/L) i broj trombocita vrednost od 100 000 (x106/L).

*Izostavljena doza neće biti nadoknađena tokom postojećeg ciklusa. Lečenje će biti započeto 1. dana sledećeg ciklusa čim ukupan broj granulocita dostigne vrednost od najmanje 1500 (x106/L) i broj trombocita vrednost od 100000 (x106/L).

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba smanjiti na 75% od početne doze prvog ciklusa, u slučaju sledećih hematoloških toksičnosti:

• Ukupan broj granulocita < 500 x 106/L duže od 5dana
• Ukupan broj granulocita < 100 x 106/L duže od 3dana
• Febrilna neutropenija
• Broj trombocita < 25000 x 106/L
• Odlaganje terapijskog ciklusa duže od 1 nedelje zbog toksičnosti.

Način primene

Gemcitabin se dobro podnosi tokom infuzije i može se primenjivati ambulantno. Ako se pojavi ekstravazacija, infuzija se obično mora odmah prekinuti i ponovo započeti u drugom krvnom sudu. Posle primene pacijent mora biti pod strogim nadzorom. Za uputstva o rekonstituciji leka, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Gemcitabin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega, zbog nedovoljno podataka iz kliničkih studija na osnovu kojih bi se omogućile jasne preporuke za doziranje leka kod tih populacija pacijenata (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti (> 65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosio kod pacijenata starijih od 65 godina. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, osim onih već preporučenih za sve pacijente (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece mlađe od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E421);

Natrijum-acetat, trihidrat (E262);

Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH).

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Neotvorene bočice:

2 godine.

Rekonstituisani rastvor:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 24 sata na 30C. Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, a to vreme ne bi smelo biti duži od 24 sata na sobnoj temperaturi, osim ukoliko rekonstitucija (i dalje razblaživanje, ako je potrebno) nije izvršena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rekonstituisani rastvor leka Gemcitabine Corapharm ne treba čuvati u frižideru jer može doći do kristalizacije.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvorena bočica: Čuvati na temperaturi do 30C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Gemcitabine Corapharm, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I), zatvorena sa čepom od sive butil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x200 mg) i Uputstvo za lek.

Gemcitabine Corapharm, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I), zatvorena sa čepom od sive butil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x1000 mg) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rukovanje

Prilikom pripreme i odlaganja rastvora za infuziju potrebno je pridržavati se uobičajenih bezbednosnih mera opreza za rukovanje citostaticima. Pripremu treba vršiti u u posebno odvojenom zaštitnom prostoru, uz upotrebu zaštitnih mantila i rukavica. Ukoliko ne postoji posebno odvojen zaštitni prostor, uz pomenutu opremu treba koristiti zaštitnu masku i naočare. Ako lek dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah temeljno isprati vodom. Ukoliko iritacija ne prodje, obratite se lekaru. Ukoliko rastvor dođe u kontakt sa kožom, temeljno isprati vodom.

Uputstvo za rekonstituciju (i dalje razblaživanje, ako je potrebno)

Jedini odobreni rastvarač za rekonstituciju sterilnog praška gemcitabina je sterilan rastvor natrijum- hlorida 9 mg/mL (0,9%) (bez konzervansa). Uzimajući u obzir rastvorljivost, maksimalna koncentracija gemcitabina nakon rekonstitucije je 40 mg/mL. Rekonstitucija pri koncentracijama većim od 40 mg/mL može dovesti do nepotpunog rastvaranja i treba je izbegavati.

• Prilikom rekonstitucije i daljeg razblaživanja gemcitabina za primenu intravenskom infuzijom treba koristiti aseptičnu tehniku.
• Za rekonstituciju, u bočicu leka Gemcitabine Corapharm, 200 mg dodati 5 mL sterilnog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa, a u bočicu leka Gemcitabine Corapharm, 1000 mg dodati 25 mL sterilnog rastvora natrijum-hlorida za injekcije 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa. Ukupna zapremina nakon rekonstitucije je 5,26 mL (za bočicu leka Gemcitabine Corapharm 200 mg), odnosno 26,3 mL (za bočicu leka Gemcitabine Corapharm, 1000 mg). Tako se dobija koncentracija gemcitabina od 38 mg/mL, što uključuje obračunatu istisnutu zapreminu liofilizovanog praška. Promućkati da se rastvori. Može se uraditi dalje razblaživanje sa sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan do svetlobež boje.
• Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno prekontrolisati pre upotrebe u smislu prisustva čestica ili promene boje. Ukoliko se primete čestice rastvor ne treba primeniti.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.