Fokleros® 100mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Lek Fokleros je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR (engl. epidermal growth factor receptor– receptor za epidermalni faktor rasta) aktivirajućim mutacijama.

Lek Fokleros je takođe indikovan za terapiju održavanja (engl. switch maintenance) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije.

Lek Fokleros je takođe indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha bar jednog prethodnog režima hemioterapije. Kod pacijenata sa tumorima bez EGFR aktivirajućih mutacija, lek Fokleros je indikovan kada se druge terapijske opcije ne smatraju odgovarajućim.

Prilikom propisivanja leka Fokleros, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa EGFR-IHC negativnim tumorima nije dokazano produženo preživljavanje, kao ni drugi klinički relevantni efekti terapije (videti odeljak 5.1).

Karcinom pankreasa

Lek Fokleros je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan u terapiji metastatskog karcinoma pankreasa.

Prilikom propisivanja leka Fokleros, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nisu dokazane prednosti u odnosu na preživljavanje.

Terapiju lekom Fokleros treba da nadgleda lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera.

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (eng. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC) Treba sprovesti testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.1).

Preporučena dnevna doza leka Fokleros je 150 mg, primenjena najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unosa hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa

Preporučena dnevna doza leka Fokleros je 100 mg, primenjena najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unosa hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (videti indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika leka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se ne razvije osip tokom prvih 4-8 nedelja terapije, dalje lečenje lekom Fokleros treba ponovo razmotriti (videti odeljak 5.1).

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati postepeno za po 50 mg (videti odeljak 4.4).

Lek Fokleros je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Lek Fokleros nije dostupan u jačini od 25 mg. Za primenu ove jačine treba uzeti drugi lek koji je dostupan na tržištu.

Istovremena upotreba sa CYP3A4 supstratima i modulatorima može zahtevati prilagođavanje doze (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Iako je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh score 7-9) bila slična u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom primene leka Fokleros kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Treba razmotriti

smanjenje doze ili prestanak primene leka Fokleros ukoliko se jave teške neželjene reakcije. Bezbednost i efikasnost erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x ULN). Ne preporučuje se primena leka Fokleros kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost i efikasnost erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu >1,5 puta od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Primena leka Fokleros se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu ustanovljene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Primena leka Fokleros se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata.

Pušači

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50-60%. Maksimalna podnošljiva doza leka Fokleros kod pacijenata sa NSCLC koji su pušači iznosi 300 mg. Kod pacijenata koji nastave sa pušenjem cigareta, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg, nije pokazala poboljšanu efikasnost u drugoj liniji lečenja nakon neuspešne hemioterapije. Podaci o bezbednosti su bili uporedivi između doza od 300 mg i 150 mg; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje. Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Važno je odrediti status EGFR mutacije kada se razmatra primena leka Fokleros kao prve linije lečenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC.

Potrebno je sprovesti validiran, robustan, pouzdan i osetljiv test koji ima unapred definisan prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili DNK tumora dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (eng. circulating free cfDNK – dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Ukoliko se korišćenjem testa cfDNK iz plazme dobije negativan rezultat na aktivirajuće mutacije, potrebno je sprovesti test sa uzorkom tumorskog tkiva kad god je to moguće, zbog moguće pojave lažno negativnog rezultata testa iz uzorka plazme.

Pušači

Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem, zato što je koncentracija erlotiniba u plazmi kod pušača smanjena u odnosu na nepušače. Obim smanjenja koncentracije je verovatno klinički značajan (videti odeljke 4.2; 4.5; 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (ILD - engl. Interstitial Lung Disease), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, povremeno su prijavljivani kod pacijenata koji su primali erlotinib za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC, incidenca pojave ILD (0,8%) bila je ista i u placebo i u erlotinib grupi. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod NSCLC (izuzimajući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, zbog nedostatka kontrolne grupe) incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 0,9% kod pacijenata u erlotinib grupi u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U studiji kod pacijenata sa karcinomom pankreasa incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 2,5% u grupi pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom u odnosu na 0,4% u grupi pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da su imali simptome slične ILD, prijavljene dijagnoze su uključivale pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalnu pneumoniju, intersticijalnu bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućnu fibrozu, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltraciju pluća. Simptomi su počeli

da se ispoljavaju u rasponu od par dana do nekoliko meseci nakon početka primene erlotiniba. Ometajući faktori ili doprinoseći faktori kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije bili su učestali. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) primećena je među pacijentima u studijama sprovedenim u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutni početak novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su dispnea, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju erlotinibom treba obustaviti dok se ne izvrši dijagnostička procena. Pacijente na istovremenoj terapiji erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik ILD. Ako se utvdi dijagnoza ILD, treba prekinuti primenu erlotiniba i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Dijareja, dehidratacija, disbalans elektrolita i insuficijencija bubrega

Dijareja (uključujući veoma retke slučajeve sa fatalnim ishodom) se javila kod približno 50% pacijenata na terapiji erlotinibom; umerenu ili tešku dijareju treba lečiti na primer loperamidom. U nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su postepeno smanjivane za po 50 mg. Postepeno smanjivanje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili uporne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja udruženo sa dehidratacijom, terapiju erlotinibom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere u cilju lečenja dehidratacije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i insuficijencije bubrega (uključujući one sa smrtnim ishodom). Neki slučajevi bili su posledica teške dehidratacije usled dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. U slučajevima teže ili upornije dijareje, ili stanjima koja vode dehidrataciji, posebno u grupama pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (pogotovo istovremena hemioterapija i primena drugih lekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju erlotinibom treba prekinuti i sprovesti adekvatne mere u cilju intenzivne rehidratacije pacijenata intravenskim putem. Dodatno, kod pacijenata koji su pod rizikom od dehidratacije potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatotoksičnost

Tokom primene erlotiniba prijavljeni su ozbiljni slučajevi oštećenja funkcije jetre urokovanih primenom leka, uključujući hepatitis, akutni hepatitis i insuficijenciju jetre (uključujuću one sa smrtnim ishodom). Faktori rizika mogu uključivati već postojeće oboljenje

jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova. Preporučuje se periodično ispitivanje funkcije jetre tokom terapije erlotinibom. Učestalost praćenja funkcije jetre treba povećati kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem jetre ili bilijarnom opstrukcijom. Trebalo bi obaviti hitnu kliničku procenu i ispitati funkciju jetre kod pacijenata koji prijavljuju simptome koji mogu ukazivati na oštećenje jetre. Doziranje erlotiniba treba prekinuti ukoliko su promene funkcije jetre ozbiljne (videti odeljak 4.8). Primena erlotiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti na terapiji erlotinibom imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju antiangiogene lekove, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju zasnovanu na taksanima ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Terapiju erlotinibom treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja gastrointestinalne perforacije (videti odeljak 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promene na koži

Prijavljeni su slučajevi buloznih, vezikularnih i eksfolijativnih stanja kože, uključujući i veoma retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili fatalni (videti odeljak 4.8). Terapiju erlotinibom treba trajno ili privremeno prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja teških buloznih, vezikularnih ili eksfolijativnih stanja. Pacijente sa buloznim i eksfolijativnim promenama na koži trebalo bi testirati na kožne infekcije i lečiti u skladu sa lokalnim terapijskim smernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, akutno stanje ili pogoršanje postojećeg: zapaljenje oka, lakrimacija, osetljivost na svetlost, zamagljen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, potrebno je privremeno ili trajno obustaviti terapiju erlotinibom. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba temeljno proceniti odnos između koristi i rizika od dalje terapije. Erlotinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju keratitis, ulcerozni keratitis ili težak oblik suvog oka. Upotreba kontaktnih sočiva je takođe faktor rizika za pojavu keratitisa i ulceracija. Tokom terapije erlotinibom veoma retko su prijavljeni slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećanja toksičnosti. Istovremenu primenu lekova ovog tipa i erlotiniba treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Druge vrste interakcija

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze erlotiniba tokom istovremene primene sa ovim lekovima, verovatno neće nadoknaditi smanjenu izloženost erlotinibu. Treba izbegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Mada efekti istovremene primene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je verovatno. Stoga, ovakve kombinacije treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Ukoliko se upotreba antacida smatra neophodnom tokom terapije erlotinibom, treba je sprovesti najmanje 4 sata pre ili 2 sata posle primene dnevne doze erlotiniba.

Film tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih. Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1, i umereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan

inhibitor glukuronidacije putem UGT1A1 in vitro.

Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznat zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čoveka.

Kada se erlotinib primenjivao istovremeno sa ciprofloksacinom, umerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se povećala za 39%, dok statistički značajne promene Cmax nisu primećene. Slično tome, izloženost aktivnom metabolitu povećala se za oko 60% (PIK) i 48% (Cmax). Klinički značaj tog povećanja nije utvrđen. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa erlotinibom. Ukoliko se primete neželjene reakcije vezane za erlotinib, njegova doza se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primena erlotiniba nije izmenila klirens prototipnih CYP3A4 supstrata, midazolama i eritromicina, ali se čini da je biološka raspoloživost oralno primenjenog midazolama bila smanjena za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije verovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može izazvati interakcije sa lekovima koji su supstrati za UGT1A1 i koji se eliminišu isključivo ovim putem. Kod pacijenata sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do porasta koncentracije bilirubina u serumu, pa je neophodan oprez pri lečenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri preko hepatičnih citohroma, dominantno preko CYP3A4 a u manjoj meri preko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi i metabolizam van jetre, preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije se mogu javiti sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima, ili su njihovi inhibitori ili induktori.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta dnevno tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez prilikom istovremene primene erlotiniba i snažnog inhibitora CYP3A4, npr. sa azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ukoliko je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se uoče znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazano je da je istovremena

primena erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno u periodu od 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovela do 69% smanjenja medijane vrednosti PIK erlotiniba. Istovremena primena rifampicina sa pojedinačnom dozom erlotiniba od 450 mg dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% u odnosu na izloženost nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba u terapiji bez rifampicina. Iz tog razloga je potrebno izbegavati istovremenu primenu erlotiniba sa CYP3A4 induktorima. Kod pacijenata kod kojih je potrebna istovremena primena erlotiniba i snažnog induktora CYP3A4, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg uz pažljivo praćenje pacijenta sa aspekta bezbednosti primene (uključujući funkciju jetre i bubrega i serumske elektrolite), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od 2 nedelje, treba razmotriti dalje povećanje doze na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbednosti terapije. Do smanjene izloženosti takođe može doći i pri primeni drugih induktora npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (hypericum perforatum). Potreban je oprez pri istovremenoj primeni ovih aktivnih supstanci sa erlotinibom. Kada god je moguće, treba razmotriti druge terapijske opcije, bez snažne CYP3A4 indukcione aktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata na terapiji erlotinibom prijavljeni su slučajevi interakcije sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koji su vodili povećanju INR vrednosti (engl. International Normalized Ratio) i pojavi krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima treba redovno pratiti u cilju uočavanja eventualnih promena u vrednostima protrombinskog vremena ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može povećati rizik od razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući i rabdomiolizu, što je retko zabeleženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija su pokazali značajno 2,8-, 1,5- i 9 puta smanjenje PIKinf, Cmax i koncentracije u plazmi nakon 24 sata, respektivno, nakon primene erlotiniba kod pušača u poređenju sa primenom kod nepušača. Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je pre moguće, pre početka terapije erlotinibom, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Prema podacima CURRENTS ispitivanja, nije bilo dokaza da je korist lečenja kod aktivnih pušača veća pri primeni više doze erlotiniba (300 mg) nego pri primeni preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina, transportera aktivnih supstanci. Istovremena primena sa inhibitorima P-glikoproteina, npr. sa ciklosporinom i verapamilom, može dovesti do izmenjene distribucije i/ili izmenjene eliminacije erlotiniba. Posledice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U ovakvim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i lekovi koji menjaju pH vrednost

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjem delu gastrointestinalnog trakta mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primena erlotiniba sa omeprazolom (inhibitorom protonske pumpe), smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 46%, odnosno za 61%. Nije bilo promene Tmax ili poluvremena eliminacije. Istovremena primena erlotiniba i 300 mg ranitidina (antagoniste H2 receptora),

smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) za 33% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 54%. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primeni sa ovim lekovima verovatno neće nadoknaditi smanjenje izloženosti erlotinibu. Međutim, kada je doziranje erlotiniba raspoređeno 2 sata pre ili 10 sati nakon primene ranitidina (u dozi od 150 mg dva puta dnevno), izloženost erlotinibu (PIK) i maksimalna koncentracija (Cmax) smanjene su za samo 15% odnosno za 17%. Efekat antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitivan, ali resorpcija može biti

narušena, što dovodi do nižih nivoa erlotiniba u plazmi. Ukratko, istovremenu primenu erlotinaba i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati. Ukoliko je neophodna primena antacida za vreme terapije erlotinibom, treba ih primeniti najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon primene dnevne doze erlotiniba. Ukoliko se razmatra primena ranitidina, potrebno je adekvatno rasporediti doziranje tako da se erlotinib mora uzeti najmanje 2 sata pre ili 10 sati nakon primene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U fazi Ib ispitivanja, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena primena erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupne vrednosti PIK0-48 platine za 10,6%. Iako je statistički značajna, ovakva razlika se ne smatra klinički značajnom. U kliničkoj praksi, mogu postojati drugi kofaktori koji vode povećanoj izloženosti karboplatinu kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib primenjen u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja vrednosti PIK erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poređenju sa vrednostima uočenim u drugoj studiji gde je erlotinib primenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usled mehanizma delovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR, uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti ili abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću se ne može isključiti pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećan embrio/fetalni letalitet (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje mogu da rađaju se mora savetovati da izbegavaju trudnoću za vreme terapije erlotinibom. Tokom terapije treba koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti

još najmanje 2 nedelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ukoliko je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja kojim bi se procenio uticaj erlotiniba na stvaranje mleka ili njegova prisutnost u majčinom mleku. Pošto je moguća opasnost po odojče nepoznata, majke treba savetovati da ne doje za vreme terapije erlotinibom i najmanje dve nedelje nakon primene poslednje doze ovog leka.

Plodnost

Studije na životinjama nisu dale dokaze o štetnom uticaju na plodnost. Međutim, štetno dejstvo na plodnost se ne može isključiti jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama; međutim erlotinib se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Procena bezbednosti erlotiniba se zasniva na podacima dobijenim od više od 1500 pacijenata na terapiji najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primili erlotinib u dozi od 100 mg ili 150 mg, u kombinaciji sa gemcitabinom.

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima primene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom sumirana je prema stepenu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (eng. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) u Tabeli 1. Prikazane neželjene reakcije su one koje su prijavljene kod najmanje 10% (u erlotinib grupi) pacijenata i javljale su se češće (≥3%) kod pacijenata na terapiji erlotinibom nego u grupi za poređenje. Ostale neželjene reakcije, uključujući one iz drugih ispitivanja, sažeto su prikazane u Tabeli 2.

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) i druge neželjene reakcije (Tabela 2) su prikazane u skladu sa MedRA klasifikacijom sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju se zasniva na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti. Nemikrocelularni karcinom pluća (primena erlotiniba kao monoterapije)

Prva linija terapije pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III, ML20650 sprovedenom na 154 pacijenta, bezbednost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procenjena je kod 75 pacijenata; kod ovih pacijenata nisu uočeni novi bezbednosni signali.

Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studiji ML20650 bile su osip i dijareja (bilo kog stepena 80% odnosno 57%), u najvećem broju slučajeva stepena

težine 1/2 koje su mogle biti rešene bez medicinske intervencije. Osip i dijareja trećeg stepena javili su se kod 9% odnosno 4% pacijenata. Nisu uočeni osip ili dijareja četvrtog stepena. I osip i dijareja doveli su do obustave terapije erlotinibom kod 1% pacijenata. Prilagođavanje doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bili su potrebni kod 11% odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana ispitivanja faze III BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO); erlotinib je primenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije sprovedene su na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC nakon prve linije standardne hemioterapije zasnovane na platini, nisu uočeni novi bezbednosni signali.

Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192: svi stepeni 49,2%; 3. stepen 6,0%; BO25460: svi stepeni 39,4%; 3. stepen 5,0%) i dijareja (BO18192: svi stepeni 20,3%; 3. stepen 1,8%; BO25460: svi stepeni 24,2%; 3. stepen 2,5%). Ni u jednoj od studija nisu uočeni osip ili dijareja četvrtog stepena. U studiji BO18192 osip i dijareja doveli su do obustave terapije erlotinibom kod 1% odnosno <1% pacijenata, dok u okviru studije BO25460 nije bilo slučajeva obustave zbog osipa ili dijareje. Prilagođavanje doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bili su potrebni kod 8,3% odnosno 3% pacijenata u studiji BO18192 i 5,6% odnosno 2,8% pacijenata u studiji BO25460.

Druga i dalje linije terapije

U randomizovanom dvostruko slepom ispitivanju (BR.21; gde je erlotinib primenjen kao terapija druge linije), najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su osip (75%) i dijareja (54%). Većina neželjenih reakcija je bila stepena težine 1/2, i rešene su bez medicinske intervencije. Osip i dijareja stepena 3/4 javili su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su bili na terapiji erlotinibom, a svaka neželjena reakcija dovela je do prekida terapije u okviru ispitivanja kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 srednje vreme do pojave osipa bilo je 8 dana, dok je srednje vreme do pojave dijareje bilo 12 dana.

Uopšteno, osip se manifestuje kao blag ili umereni eritematozni i papulopustularni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Pacijentima koji su izloženi suncu savetuje se zaštitna odeća i/ili upotreba krema za zaštitu od sunca sa odgovarajućim faktorom (npr. mineralnog sastava).

Karcinom pankreasa (primena erlotiniba istovemeno sa gemcitabinom)

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u pivotalnom ispitivanju PA.3 pacijenata sa karcinomom pankreasa na terapiji erlotinibom u dozi od 100 mg i gemcitabinom, bile su umor, osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib i gemcitabin osip i dijareja stepena 3/4 bili su prijavljeni kod 5% pacijenata. Srednje vreme do pojave osipa i dijareje bilo je 10 odnosno 15 dana. I osip i dijareja doveli su do smanjenja doze kod 2% pacijenata, a do obustave kod do 1% pacijenata na terapiji erlotinibom i gemcitabinom.

Tabela 1 - Neželjene reakcije koje se javljaju kod ≥ 10% pacijenata u ispitivanjima BR.21 (terapija

erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom) i neželjene reakcije koje se javljaju češće (≥3%) u poređenju sa placebom u ispitivanjima BR.21 (terapija erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom).

*Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do dehidratacije, hipokalemije i insuficijencije bubrega.

***Osip obuhvata i akneformni dermatitis.

- Označava procenat ispod praga.

Tabela 2 - Pregled neželjenih reakcija po kategorijama učestalosti

1 U kliničkoj studiji PA.3

2 Uključujući urastanje trepavica, izražen rast i zadebljavanje trepavica.

3 Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su primali erlotinib u terapiji NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (videti odeljak 4.4). Povećana učestalost uočena je kod pacijenata u Japanu (videti odeljak 4.4).

4 U kliničkim studijama, neki slučajevi su bili povezani sa istovremenom primenom varfarina, a neki sa istovremenom primenom NSAIL (videti odeljak 4.5).

5 Uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina. One su bile veoma česte u kliničkoj studiji PA.3 i česte u studiji BR.21. Slučajevi su bili blagog do umerenog intenziteta, prolaznog karaktera ili povezani sa metastazama u jetri.

6 Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4).

7 Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

8 Ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Pojedinačna oralna doza do 1000 mg erlotiniba kod zdravih osoba, i do 1600 mg kod

pacijenata obolelih od karcinoma se dobro podnosi. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljeno doziranje od 200 mg dva puta dnevno posle samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu se javiti pri primeni doza viših od preporučene.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, primenu erlotiniba treba obustaviti i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EB02

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih i kancerskih ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažno dejstvo erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala u tumorima sa EGFR mutacijama pripisuje se snažnom vezivanju erlotiniba za ATP vezujuće mesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Zbog blokade nishodne signalizacije, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se smrt ćelija preko intrizičkog puta apoptoze. Regresija tumora primećena je na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efikasnost

Prva linija u terapiji nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija sprovedena je na pacijentima bele rase sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC (stadijum IIIB i IV) koji nisu prethodno bili na hemioterapiji ili bilo kojoj drugoj sistemskoj antitumorskoj terapiji za svoju uznapredovalu bolest, i koji su imali mutacije u domenu tirozin kinaze EGFR receptora (delecija egzona 19 ili mutacija egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na dan ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS engl. progression-free survival) procenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti su sumirani u Tabeli 3.

Slika 1 - Kaplan-Meier kriva PFS prema oceni istraživača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (podaci zaključno sa aprilom 2012.)

Tabela 3 - Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

CP = kompletan odgovor (engl. complete response) PR = parcijalni odgovor (engl. partial response)

* Uočeno je smanjenje od 58% rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda.

** Ukupna stopa podudarnosti između procene istraživača i nezavisne komisije (IRC) bila je 70%

*** Visok procenat pacijenata (82%) iz grupe koja je primala hemioterapiju, prešao je u nastavku terapije na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 pacijenta, nastavili dalje terapiju erlotinibom.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije kod NSCLC ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija je sprovedena na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primene 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da oralno primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg ili placebo jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda u ispitivanju uključivao je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro ujednačene između dve grupe ispitanika. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili renalnim komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji je u ukupnoj populaciji pacijenata pokazana korist u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja ishoda (HR=0,71; p<0,0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja (HR=0,81; p=0,0088). Međutim, najveća korist zabeležena je u prethodno definisanoj eksplorativnoj analizi kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49) koja je pokazala značajanu korist u smislu PFS (HR= 0,10; 95% CI, 0,04 - 0,25; p<0,0001) i HR za ukupno preživljavanje od 0,83 (95% CI 0,34 do 2,02). U placebo kontrolisanoj podgrupi sa EGFR mutacijama 67% pacijenata primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorima EGFR tirozin kinaze (EGFR-TKIs).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju egzona 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživeli progresiju bolesti nakon 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bio je da se uporedi ukupno preživljavanje prve linije terapije održavanja erlotinibom u odnosu na primenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarni parametar praćenja ishoda. Ukupno preživljavanje (OS) erlotiniba kao prve linije terapije održavanja nije bilo superiorno u odnosu na OS erlotiniba kao druge linije

terapije kod pacijenata čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (HR=1,02; 95% CI, 0,85 do 1,22; p=0,82). Sekundarni parametar praćenja ishoda (PFS) pokazao je da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR=0,94; 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO) ne preporučuje se primena erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajuće mutacije.

Terapija NSCLC nakon neuspeha primene najmanje jednog režima hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je uključila 731 pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha najmanje jednog režima hemioterapije. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno. Parametri praćenja ishoda su uključivali ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispnea i bol) i bezbednost. Primarni parametar praćenja ishoda bilo je preživljavanje.

Demografske karakteristike bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Oko dve trećine pacijenata bili su muškarci, a otprilike jedna trećina pacijenata je imala pre početka terapije (bazalni nivo) ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset i tri procenta pacijenata u erlotinib grupi i 92% pacijenata u placebo grupi su prethodno bili na režimu na bazi platine, a 36% pacijenata iz erlotinib grupe i 37% pacijenata iz placebo grupe su prethodno bili na terapiji taksanima.

Prilagođeni HR (engl. hazard ratio) za smrtni ishod u grupi pacijenata koji su primali erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata preživelih nakon 12 meseci bio je 31,2% u erlotinib grupi i 21,5% u placebo grupi. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, 5,5 do 7,8 meseci) u odnosu na 4,7 meseci u placebo grupi (95% CI, 4,1

do 6,3 meseca).

Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je unutar različitih podgrupa pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status (ECOG na početku lečenja između 2 i 3 (HR=0,77, 95% CI 0,6-1,0) i između 0 i 1 (HR=0,73,

95% CI 0,6- 0,9), kod muškaraca (HR=0,76, 95% CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,8, 95% CI 0,6-1,1),

pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75, 95% CI 0,6-0,9) i starijih pacijenata (HR=0,79, 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno primali jedan terapijski režim (HR=0,76, 95% CI 0,6-1,0) i više od jednog prethodnog režima (HR=0,75, 95% CI 0,6-1,0), belaca (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i Azijata (HR=0,61, 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71, 95% CI 0,6-0,9) i karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67, 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1,04, 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u IV stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92, 95% CI 0,7-1,2) ili stadijumu bolesti < IV pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65, 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nisu pušili imali su mnogo veću korist od terapije erlotinibom (preživljavanje HR=0,42, 95% CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji puše ili su pušili (HR=0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji su definisani kao EGFR negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod

preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI, 0,61-0,98).

Medijana PFS iznosila je 9,7 nedelja u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, 8,4 do 12,4 nedelje) u odnosu na 8,0 nedelja u placebo grupi pacijenata (95% CI, 7,9 - 8,1 nedelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST kriterijumima u grupi koja je primala erlotinib bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%), a kod 401 pacijenta stopu odgovora procenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).

Medijana trajanja odgovora iznosila je 34,3 nedelje, i kretala se u opsegu od 9,7 do 57,6+ nedelja. Udeo pacijenata koji su ostvarili potpun odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti bio je 44,0% u erlotinib grupi u odnosu na 27,5% u placebo grupi pacijenata (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom takođe je primećena kod pacijenata koji nisu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je pokazano vrednošću HR za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Primena erlotiniba dovela je do poboljšanja u pogledu simptoma tako što je značajno prolongirala vreme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola u odnosu na placebo.

U dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS) kojim su upoređivane dve doze erlotiniba (300 mg nasuprot 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrednost 38 kutija/godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u drugoj liniji terapije nakon neuspeha hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila benefit na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 nasuprot 6,86 nedelja).

Svi sekundarni parametri praćenja ishoda bili su u skladu sa primarnim parametrima praćenja ishoda, i nije uočena razlika u OS između pacijenata na terapiji erlotinibom u dozi od 300 mg/dan i onih na terapiji erlotinibom u dozi od 150 mg/dan (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32). Bezbednosni podaci za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje. Na osnovu podataka CURRENTS studije, nije bilo dokaza da je korist terapije kod aktivnih pušača veća pri primeni više doze erlotiniba od 300 mg u poređenju sa primenom preporučene doze od 150 mg.

U ovom ispitivanju pacijenti nisu bili odabrani na osnovu statusa EGFR mutacije. Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (erlotinib primenjen istovremeno sa gemcitabinom u studiji PA.3) Efikasnost i bezbednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao prve linije terapije procenjene su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su bili randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno po kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom IV (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22,

29, 36 i 43 tokom osmonedeljnog ciklusa; ciklus 2 i naredni ciklusi - dani 1, 8 i 15 tokom četvoronedeljnog ciklusa [za odobrene doze i režim doziranja za karcinom pankreasa videti Sažetak karakteristika leka za gemcitabin]). Erlotinib ili placebo primenjeni su oralno jednom dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja ishoda bio je ukupno preživljavanje.

Demografske i karakteristike bolesti pacijenata na početku ispitivanja bile su slične u obe grupe, 100 mg erlotiniba plus gemcitabin ili placebo plus gemcitabin, izuzev što je u grupi erlotinib/gemcitabin bio neznatno veći udeo žena u odnosu na grupu placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procenjeno u populaciji predviđenoj za lečenje (ITT - engl. intent-to-treat), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih tokom praćenja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli (rezultati grupe pacijenata sa metastatskim i lokalno uznapredovalim karcinomom izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Post-hoc analizom je pokazano da pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobro funkcionalno stanje) imaju više koristi od primene erlotiniba. Ova prednost proizilazi najčešće od prisustva bola niskog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su bili na terapiji erlotinibom i kod kojih se razvio osip imali duže vreme ukupnog preživljavanja (OS) u poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do razvoja osipa (medijana OS 7,2 meseca u odnosu na 5 meseci, HR: 0,61).

Kod 90% pacijenata koji su bili na terapiji erlotinibom osip se razvio u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa bila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama NSCLC i karcinom pankreasa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija erlotiniba u plazmi postiže se za približno

4 sata. Ispitivanjem na zdravim dobrovoljcima, dobijena je procena apsolutne bioraspoloživosti od 59%. Izloženost se nakon oralne primene može povećati uzimanjem hrane.

Distribucija

Erlotinib ima prosečan prividni volumen distribucije od 232 L i distribuira se u tumorsko tkivo kod ljudi. U studiji na 4 pacijenta (3 sa NSCLC i 1 sa karcinomom larinksa) koji su oralno primali 150 mg/dan erlotiniba, uzorci tkiva tumora dobijeni nakon hiruške ekscizije devetog dana terapije pokazali su da je prosečna koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu 1185 nanograma/g tkiva. Ovo je odgovaralo ukupnom proseku od 63% (opseg 5-161%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u prosečnoj koncentraciji od 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom proseku od 113% (opseg 88-130%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže.

Vezivanje za proteine plazme je u proseku 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG – engl. alpha-1 acid glycoprotein).

Biotransformacija

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri putem citohroma, prvenstveno preko CYP3A4 i u manjem obimu preko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi ekstrahepatični metabolizam preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i 1B1 u tumorskom tkivu. Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba bočna lanca, praćena oksidacijom do karboksilnih kiselina; 2) oksidacija acetilenskog dela praćena hidrolizom do aril karboksilne kiseline i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni O-demetilacijom bilo kog bočnog lanca imaju uporedivu aktivnost u odnosu na erlotinib u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Prisutni su u plazmi u nivoima ispod 10% od nivoa erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se predominantno izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se samo mali deo eliminiše putem bubrega (približno 9%) nakon oralno primenjene doze. Manje od 2%

oralno primenjene doze se izlučuje u nepromenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na 591 pacijentu na monoterapiji erlotinibom pokazala je prosečan prividni klirens od 4,47 L/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Stoga, postizanje ravnotežne koncentracije u plazmi treba očekivati za približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije primećen klinički značajan odnos između

predviđenog prividnog klirensa i starosti pacijenta, telesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori samog pacijenta koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni serumski bilirubin, AAG i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači su imali ubrzani klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, ispitivanjem na zdravim dobrovoljacima, nepušačima i pušačima, koji su primili jednokratnu oralnu dozu erlotiniba od 150 mg. Geometrijska sredina Cmax bila je 1056 nanograma/mL kod nepušača i 689 nanograma/mL kod pušača, uz srednji odnos vrednosti kod pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9; p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf bila je 18726 nanograma·h/mL kod nepušača i 6718 nanograma·h/mL kod pušača sa srednjim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3; p<0,0001). Geometrijska sredina C24h bila je 288 naograma/mL kod nepušača i 34,8 nanograma/mL kod pušača sa srednjim odnosom od 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2; p=0,0001). U pivotalnom ispitivanju faze III NSCLC, pušači su ostvarili koncentraciju erlotiniba u plazmi neposredno pred primenu naredne doze, u stanju ravnotežne, od 0,65 mikrograma/mL (n=16), što je približno dva puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikada nisu pušili (1,28 mikrograma/mL, n=108). Ovaj efekat bio je udružen sa povećanjem od 24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U ispitivanju faze I povećavanja doze kod NSCLC pacijenata koji su pušači, farmakokinetičke analize u stanju ravnoteže ukazale su na dozno propocionalno povećanje izloženosti erlotinibu kada je doza povećana sa 150 mg do maksimalne podnošljive doze od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred primenu naredne doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača, u ovoj studiji, iznosila je 1,22 mikrograma/mL (n=17). Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, jer pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida povećava izloženost erlotinibu za oko 11%.

Sprovedena je druga populaciona farmakokinetička analiza koja je uključila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su bili na terapiji erlotinibom i gemcitabinom. Ova studija je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već uočene u prethodnoj farmakokinetičkoj analizi monoterapije erlotinibom. Nisu otkriveni novi efekti kovarijansi. Istovremena primena gemcitabina nije imala efekat na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene posebne studije na pedijatrijskim pacijentima.

Starije osobe

Nisu sprovedene posebne studije na starijim pacijentima. Oštećenje funkcije jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh score 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba bila je 27000 nanograma·h/mL odnosno 805 nanograma/mL, u poređenju sa 29300 nanograma/h/mL odnosno 1090 nanograma/mL, kod pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre uključujući pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili sa metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno niža kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o uticaju teške disfunkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, povećane serumske koncentracije ukupnog bilirubina bile su udružene sa smanjenim stepenom klirensa erlotiniba.

Oštećenje funkcije bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj meri preko bubrega, jer se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna veza između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema dostupnih podataka za pacijenate sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Efekti hronične primene zabeleženi kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji, uključuju promene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo, i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Kao posledica primenjene terapije, zabeležene su i povišene koncentracije ALT, AST i bilirubina. Ovi nalazi uočeni su pri izloženostima značajno nižim od klinički relevantnih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib je potencijalno teratogen. Podaci iz studija reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima pri dozama blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (sporiji rast mladunca i smanjeno preživljavanje pacova), ali nisu pokazali teratogenost niti štetan uticaj na plodnost. Ovi nalazi zapaženi su pri klinički relevantnim izloženostima.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta više, redom, bazirano na Cmax i/ili PIK).

Zabeležena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna i kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni Natrijum-skrobglikolat (tip A)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Celuloza, mikrokristalna

Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film obloga tablete:

Opadry White:

Hipromeloza (2910) 6 mPas Hidroksipropilceluloza Titan-dioksid (E171) Makrogol (400)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC/Al blister. Svaki blister sadrži 6 tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta (5 blistera po 6 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Fokleros sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Fokleros je lek koji se koristi u terapiji kancera tako što sprečava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lek Fokleros je namenjen za lečenje odraslih osoba. Ovaj lek Vam može biti propisan ukoliko imate nemikrocelularni karcinom pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ukoliko je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromenjena, a pod uslovom da kod Vas tumorske ćelije imaju specifične EGFR mutacije. Takođe, ovaj lek Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lek Vam takođe može biti propisan u kombinaciji sa drugim lekom koji se zove gemcitabin ukoliko imate rak pankreasa u metastatskom stadijumu.

• ukoliko ste alergični na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

• Ukoliko uzimate druge lekove koji mogu povećati ili smanjiti količinu erlotiniba u Vašoj krvi ili uticati na njegovo dejstvo (na primer lekovi u terapiji gljivičnih infekcija kao što je ketokonazol, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, preparati kantariona ili inhibitori proteazoma), razgovarajte sa Vašim lekarom. U nekim slučajevima, ovi lekovi mogu smanjiti efikasnost leka Fokleros ili dovesti do češće pojave njegovih neželjenih dejstava, pa će Vaš lekar možda morati da prilagodi terapiju. Vaš lekar će možda izbegavati lečenje ovim lekovima dok ste na terapiji lekom Fokleros.
• Ukoliko uzimate antikoagulanse (lekovi koji pomažu u sprečavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka, na primer varfarin), lek Fokleros može povećati sklonost ka krvarenju. Razgovarajte sa Vašim lekarom, koji će redovno pratiti Vaše stanje putem analiza krvi.
• Ukoliko uzimate statine (lekovi koji se upotrebljavaju za snižavanje koncentracije holesterola) razgovarajte sa Vašim lekarom jer lek Fokleros može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa primenom statina, koji u retkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnog oštećenja/razgradnje mišića (rabdomioliza) i posledičnog oštećenja bubrega.
• Ukoliko koristite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su izuzetno suve oči, zapaljenje prednjeg dela oka (rožnjača) ili ulceracije (čir) na prednjem delu oka, recite to Vašem lekaru.

Videti takođe odeljak „Drugi lekovi i Fokleros“ u nastavku.

Potrebno je da obavestite Vašeg lekara:

• ukoliko imate iznenadne poteškoće sa disanjem udružene sa kašljem ili povišenom telesnom temperaturom, jer će možda biti potrebno da Vam lekar propiše druge lekove i da obustavi terapiju lekom Fokleros;
• ukoliko imate dijareju (proliv) zato što će možda biti potrebno da Vaš lekar uvede lekove za lečenje dijareje (kao što je loperamid);
• odmah, ukoliko imate težak ili uporan proliv, mučninu, gubitak apetita ili povraćanje, zato što će možda biti potrebno da Vaš lekar obustavi lečenje lekom Fokleros i uputi Vas da nastavite lečenje u bolnici;
• ukoliko ste ikada imali problema sa jetrom. Erlotinib može izazvati ozbiljne probleme sa jetrom, a neki slučajevi su bili fatalni. Vaš lekar može da uradi testove krvi dok uzimate ovaj lek kako bi pratio da li Vaša jetra funkcioniše ispravno;
• ukoliko imate jak bol u stomaku, izraženu pojavu plikova ili ljuštenje kože. Možda će biti potrebno da Vaš lekar privremeno prekine ili trajno obustavi lečenje;
• ukoliko Vam se naglo razvije ili pogorša crvenilo i bol u oku, pojačano suzenje oka, zamagljen vid i/ili osetljivost na svetlost, recite to odmah Vašem lekaru ili medicinskoj sestri, jer će Vam možda biti potrebno hitno lečenje (videti odeljak u nastavku – „Moguća neželjena dejstva”);
• ukoliko ste istovremeno na terapiji lekom iz grupe statina i osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost, slabost ili grčeve. Možda će biti potrebno da Vaš lekar privremeno prekine ili trajno obustavi Vašu terapiju.

Videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”. Bolest jetre ili bubrega

Nije poznato da li lek Fokleros ima drugačije dejstvo ukoliko Vaša jetra ili bubrezi ne rade normalno. Terapija ovim lekom se ne preporučuje, ukoliko imate teško oboljenje jetre ili bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom

Vaš lekar Vas mora lečiti sa posebnim oprezom ako imate poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom.

Pušenje

Ukoliko ste na terapiji lekom Fokleros, trebalo bi da prestanete sa pušenjem zato što pušenje može smanjiti količinu leka u krvi.

Deca i adolescenti

Lek Fokleros nije ispitan na pacijentima mlađim od 18 godina. Terapija ovim lekom se ne preporučuje deci i adolescentima.

Drugi lekovi i Fokleros

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Fokleros sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Fokleros sa hranom. Videti takođe odeljak 3 „Kako se uzima lek Fokleros”

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Izbegavajte trudnoću tokom terapije lekom Fokleros. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuću kontracepciju za vreme i najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete ovog leka.

Ukoliko ostanete u drugom stanju tokom terapije ovim lekom, odmah obavestite Vašeg lekara koji će proceniti da li treba da nastavite sa terapijom.

Ne smete da dojite za vreme i najmanje 2 nedelje nakon završetka terapije lekom Fokleros.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu ispitivana moguća dejstva leka Fokleros na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali je malo verovatno da će terapija ovim lekom imati uticaja na ovu sposobnost.

Lek Fokleros sadrži laktozu.

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, pre upotrebe ovog leka obratite se Vašem lekaru.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat pre ili dva sata posle unosa hrane.

Ukoliko bolujete od nemikrocelularnog karcinoma pluća uobičajena doza je jedna tableta leka Fokleros od 150 mg svakog dana.

Ukoliko imate karcinom pankreasa u metastatskom stadijumu,uobičajena doza je jedna tableta leka Fokleros od 100 mg svakog dana. Lek Fokleros se primenjuje u kombinaciji sa lekom gemcitabin.

Vaš lekar Vam može postepeno prilagoditi dozu u koracima od po 50 mg. Za različite terapijske režime lek Fokleros dostupan je u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Lek Fokleros nije dostupan u jačini od 25mg. Za primenu ove jačine treba uzeti drugi lek koji je dostupan na tržištu.

Ako ste uzeli više leka Fokleros nego što treba

Odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Neželjene reakcije se mogu pojačati, a lekar Vam može obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fokleros

Ukoliko ste propustili da uzmete jednu ili više doza leka Fokleros, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu što je pre moguće.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fokleros

Važno je da lek Fokleros nastavite da uzimate svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar to propisao.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obratite se Vašem lekaru što je pre moguće ako Vam se javi bilo koje od neželjenih dejstava opisanih u nastavku. U nekim slučajevima, možda će biti potrebno da Vam lekar smanji dozu ili obustavi terapiju lekom Fokleros.

• Proliv i povraćanje (veoma česta - mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Uporan i težak proliv može dovesti do sniženjavrednosti kalijuma u krvi i oštećenja funkcije bubrega, pogotovo ako ste istovremeno na nekom drugom režimu hemioterapije. Ukoliko Vam se

javi težak ili uporan proliv odmah se javite Vašem lekaru, jer može biti potrebno da se Vaše lečenje nastavi u bolnici.

• Iritacija oka zbog pojave konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa (veoma česta - mogu da se jave

kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) i keratitis (česta - mogu da se jave kod najviše 1 na

10 pacijenata koji uzimaju lek).

• Oblik iritacije pluća koji se naziva intersticijalna bolest pluća, kod evropskih pacijenata ispoljava se povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), a kod japanskih pacijenata ispoljava se često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Ovo oboljenje takođe može biti povezano sa prirodnim tokom Vaše bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod. Ukoliko Vam se jave simptomi kao što je iznenadno teško disanje udruženo sa kašljem ili povišenom telesnom temperaturom, odmah se obratite Vašem lekaru, jer se kod Vas možda razvila ova bolest. Vaš lekar može odlučiti da trajno obustavi terapiju lekom Fokleros.
• Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija (probijanje zida nekog od organa sistema za varenje) (povremena - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Recite Vašem lekaru ukoliko osećate jak bol u stomaku. Takođe, recite Vašem lekaru ukoliko ste imali peptički ulkus (čir) ili divertikularnu bolest u prošlosti, jer to može povećati rizik od pojave gastrointestinalnih perforacija.
• Retko je zabeleženo zapaljenje jetre (hepatitis) (retka - mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Simptomi mogu uključivati opšti osećaj lošeg stanja, sa ili bez moguće žutice (žuta prebojenost kože i očiju), tamni urin, mučninu, povraćanje i bol u stomaku. U retkim slučajevima primećeno je otkazivanje jetre. Ovo potencijalno može biti fatalno. Ukoliko laboratorijski testovi krvi ukažu na ozbiljne promene funkcije jetre, Vaš lekar će možda morati da obustavi lečenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip koji se može pojaviti ili pogoršati na delovima tela izloženim sunčevom zračenju. Ukoliko ste izloženi suncu, preporučuje se da nosite zaštitnu odeću i/ili upotrebljavate preparate sa zaštitnim faktorom (na primer mineralnog sastava);
• infekcija;
• gubitak apetita, smanjenje telesne mase;
• depresija;
• glavobolja, izmenjena osetljivost kože ili utrnulost ekstremiteta;
• poteškoće sa disanjem, kašalj;
• mučnina;
• iritacija usta;
• bol u stomaku, otežano varenje i nadutost (pojava gasova);
• promene u nalazima testova funkcije jetre;
• svrab, suva koža i gubitak kose;
• umor, povišena telesna temperatura, ukočenost.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje iz nosa;
• krvarenje u želucu ili crevima;
• zapaljenje regija oko noktiju;
• infekcija folikula dlake kose;
• akne;
• ispucala koža (fisure na koži);
• smanjena funkcija bubrega (kada se lek upotrebljava van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene na trepavicama;
• pojačana maljavost tela i lica, muškog tipa;
• promene na obrvama;
• krti i lomljivi nokti.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače;
• veoma izraženo stvaranje plikova ili ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom);
• zapaljenje dužice (obojenog dela oka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fokleros posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je erlotinib.

Fokleros, 100 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib- hidrohlorida).

Fokleros, 150 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib- hidrohlorida).

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna i kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat.

Film omotač tablete: Opadry White:hipromeloza (2910) 6mPas; hidroksipropilceluloza; titan- dioksid (E171); makrogol (400).

Kako izgleda lek Fokleros i sadržaj pakovanja

Fokleros, 100 mg, film tablete: Bele, okrugle, bikonveksne tablete sa podeonom linijom na obe strane, na jednoj strani tableta ima utisnutu oznaku „E9OB“ iznad podeone linije i „100“ ispod podeone linije, prečnika približno 10 mm. Tableta može biti podeljena na jednake doze.

Fokleros, 150 mg, film tablete: Bele, okrugle, bikonveksne tablete sa utisnutom oznakom „E9OB“ na jednoj strani i oznakom „150“ na drugoj strani, prečnika približno 10, 4 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC/Al blister. Svaki blister sadrži 6 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta (5 blistera po 6 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Fokleros, film tablete, 30x(100mg): 515-01-02199-20-001 od 11.05.2023. Fokleros, film tablete, 30x(150mg) ): 515-01-02200-20-001 od 11.05.2023.