Erlotinib Remedica 100mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Lek Erlotinib Remedica je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR (engl. epidermal growth factor receptor –receptor za epidermalni faktor rasta) aktivirajućim mutacijama.

1 od 21

Lek Erlotinib Remedica je takođe indikovan za terapiju održavanja (engl. switch maintenance) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije.

Lek Erlotinib Remedica je takođe indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha bar jednog prethodnog režima hemioterapije. Kod pacijenata sa tumorima bez EGFRaktivirajućih mutacija lek Erlotinib Remedica je indikovan kada se druge terapijske opcije ne smatraju odgovarajućim.

Prilikom propisivanja leka Erlotinib Remedica, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju receptor za epidermalno faktor rasta (EGFR-IHC negativni tumori) nije dokazano produženo preživljavanje, niti drugi klinički značajni efekti lečenja (videti odeljak 5.1).

Karcinom pankreasa

Lek Erlotinib Remedica je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan u terapiji metastatskog karcinoma pankreasa.

Prilikom propisivanja leka Erlotinib Remedica, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem(videti odeljke4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano poboljšanje u preživljavanju.

Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba da nadzire lekar sa iskustvom u primeni antikancerske terapije.

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Potrebno jesprovesti testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.1). Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Remedica je 150 mg, a primenjuje se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unosa hrane.

Pacijentisa karcinomom pankreasa

Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Remedica je 100 mg, a primenjuje se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unosa hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (videti indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika leka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se osip ne razvije tokom prvih 4-8 nedelja terapije, dalje lečenje lekom Erlotinib Remedica treba ponovo proceniti (videti odeljak 5.1).

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivatiza po 50 mg, postepeno(videti odeljak 4.4). Lek Erlotinib Remedica je dostupan u jačinama od25 mg, 100 mg i 150 mg.

Istovremena upotreba sa CYP3A4 supstratima i modulatorima može zahtevati prilagođavanje doze (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa oštećenom funkcijomjetre

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Iako je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom primene leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ukoliko se pojave teške neželjene reakcije na lek, treba razmotriti smanjenje doze ili prestanak primene leka Erlotinib Remedica. Bezbednost i efikasnost erlotiniba nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti)). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

2 od 21

Pacijenti sa oštećenom funkcijombubrega

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nije ispitana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu > 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba u odobrenim indikacijama kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Ne preporučujeseprimena leka Erlotinib Remedica kod pedijatrijskih pacijenata.

Pušači

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 - 60%. Maksimalna podnošljiva doza leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa NSCLC koji su pušači je 300 mg. Kod pacijenata koji nastave da puše, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala poboljšanu efikasnost u drugoj liniji lečenja nakon neuspešne hemioterapije. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje. Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Kada se razmatra primena leka Erlotinib Remedica kao prve linije lečenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC, važno je odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je sprovesti validiran, robustan, pouzdan i osetljiv test koji ima unapred definisan prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili DNK tumora dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK – engl. circulating free DNK) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Ukoliko se korišćenjem testa cfDNK iz plazme dobije negativan rezultat na aktivirajuće mutacije, potrebno je sprovesti test sa uzorkom tumorskog tkiva kad god je to moguće, zbog moguće pojave lažno negativnog rezultata testa na uzorku plazme.

Pušači

Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem, zato što je koncentracija erlotiniba u plazmi kod pušača smanjena u odnosu na nepušače. Obim smanjenja koncentracije je verovatno klinički značajan (videti odeljke 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (engl. Interstitial Lung Disease, ILD), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, povremeno su prijavljivani kod pacijenata koji su primali erlotinib za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC incidenca pojave ILD (0,8%) bila je ista i u placebo i u erlotinib grupi. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod NSCLC (izuzimajući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, zbog nedostatka kontrolne grupe) incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 0,9% kod pacijenata u erlotinib grupi u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U studiji kod pacijenata sa karcinomom pankreasa incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 2,5% u grupipacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom u odnosu na 0,4% u grupi pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da su

3 od 21

imali simptome slične ILD, prijavljene dijagnoze su uključivale pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalnu pneumoniju, intersticijalnu bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućnu fibrozu, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltraciju pluća. Simptomi su počeli da se ispoljavaju u rasponu od nekoliko dana do nekoliko meseci nakon početka primene erlotiniba. Učestali su bili ometajući faktori (engl. confounding factor) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factor) kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) primećena je među pacijentima u studijama sprovedenimu Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutni početak novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su dispnea, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju erlotinibom treba privremeno obustaviti dok se ne izvrši dijagnostička procena. Pacijente na istovremenoj terapiji erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti razvoja toksičnosti slične ILD. Ako se utvdi dijagnoza ILD, treba prekinuti primenu erlotiniba i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Dijareja, dehidratacija, poremećaj ravnoteže elektrolita i insuficijencija bubrega

Dijareja (uključujući veoma retke slučajeve sa smrtnim ishodom) se javila kod približno 50% pacijenata na terapiji erlitinibom; umerenu do tešku dijareju treba lečiti na primer loperamidom. U nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su postepeno smanjivane za po 50 mg. Postepeno smanjivanje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili uporne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja udruženo sa dehidratacijom, terapiju lekom Erlotinib Remedica treba privremeno prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere u cilju lečenja dehidratacije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i insuficijencije bubrega (uključujući one sa smrtnim ishodom). Neki slučajevi su bili posledica teške dehidratacije usled dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok su u nekim slučajevima uzroci nejasni usled istovremeno primenjene hemioterapije. U slučajevima teže ili upornije dijareje, ili stanjima koja vode dehidrataciji, posebno u grupama pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (pogotovo istovremena hemioterapija i primena drugih lekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju lekom Erlotinib Remedica treba prekinuti i sprovesti adekvatne mere u cilju intenzivne rehidratacije pacijenata intravenskim putem. Pored toga, kod pacijenata koji su pod rizikom od dehidratacije potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitotoksičnost

Tokom primene erlotiniba su prijavljeni ozbiljni slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvani lekom (engl. drug induced liver injury – DILI) uključujući hepatitis, akutni hepatitis i insuficijenciju jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova. Tokom terapije lekom Erlotinib Remedica preporučuje se periodično testiranje funkcije jetre. Učestalost kontrolisanja funkcije jetre treba povećati kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem funkcije jetre ili opstrukcijom žučnih puteva. Kod pacijenata koji prijave simptome koji mogu ukazivati na oštećenje funkcije jetre, treba sprovesti hitnu kliničku procenu i ispitivanje funkcije jetre. Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba prekinuti ukoliko su promene funkcije jetre teške (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti na terapiji erlotinibom imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Pacijenti koji imaju povećan rizik su oni na istovremenoj terapiji antiangiogenim lekovima, kortikosteroidima, NSAIL i/ili hemioterapiji zasnovanoj na taksanima ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja gastrointestinalne perforacije (videti odeljak 4.8).

Bulozne i eksfolijativnepromene na koži

Prijavljeni su slučajevi buloznih, vezikularnih i eksfolijativnih stanja kože, uključujući veoma retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba trajno ili privremeno prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja teških buloznih, vezikularnih ili eksfolijativnih stanja. Pacijente sa

4 od 21

buloznim i eksfolijativnim promenama treba testirati na infekcije kože i lečiti u skladu sa lokalnim terapijskim smernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, kao što su akutno ili pogoršanje postojećeg: zapaljenja oka, lakrimacije, osetljivosti na svetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, potrebno je privremeno ili trajno obustaviti terapiju lekom Erlotinib Remedica. U slučaju uspostavljanja dijagnoze keratitisa, treba detaljno proceniti odnos između koristi i rizika od dalje primene leka Erlotinib Remedica. Lek Erlotinib Remedica treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju keratitis, ulcerozni keratitis ili težak oblik suvog oka. Upotreba kontaktnih sočiva je takođe faktor rizika za pojavu keratitisa i ulceracija. Tokom terapije erlotinibom veoma retko su prijavljeni slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećanja toksičnosti. Istovremenu primenu ovakvih lekova i erlotiniba treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Drugevrste interakcija

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost gornjih partija gastrointestinalnog trakta, kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze erlotiniba tokom istovremene primene sa ovakvim lekovima, verovatno neće nadoknaditi smanjenu izloženost erlotinibu. Treba izbegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Mada efekti istovremene primene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je verovatno. Stoga ovakve kombinacije treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Ukoliko se upotreba antacida smatra neophodnom tokom terapije erlotinibom, treba je sprovesti najmanje 4 sata pre ili 2 sata posle primene dnevne doze leka Erlotinib Remedica.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Erlotinib Remedica sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski„bez natrijuma“.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1, i umereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije putem UGT1A1 in vitro.

Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čoveka.

Kada se erlotinib primenjivao istovremeno sa ciprofloksacinom, umerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK – površina ispod krive] značajno se povećala, i toza 39%, dok statistički značajne promene u Cmax nisu primećene. Slično tome, izloženost aktivnom metabolitu povećala se za oko 60% (PIK) i 48% (Cmax). Klinički značaj tog povećanja nije utvrđen. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa erlotinibom. Ukoliko se primete neželjene reakcije vezane za erlotinib njegova doza se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primena erlotiniba nije izmenila klirens prototipnih CYP3A4 supstrata, midazolama i eritromicina, ali se čini da je biološka raspoloživost oralno primenjenog midazolama bila smanjena za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku

5 od 21

istovremeno primenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Zbog toga nije verovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može izazvati interakcije sa lekovima koji su supstrati za UGT1A1 i koji se eliminišu isključivo ovim putem. Kod pacijenata sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećanja koncentracije bilirubina u serumu, pa je neophodan oprez pri lečenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri preko hepatičnih citohroma, dominantno preko CYP3A4 a u manjoj meri preko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi i metabolizam van jetre, preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije se mogu javiti sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima, ili su njihovi inhibitori ili induktori.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta dnevno tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez prilikom istovremene primene erlotiniba i snažnog inhibitora CYP3A4, npr. sa azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ukoliko je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno akoseuoče znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazano je da istovremena primena erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno u periodu od 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovela do 69% smanjenja medijane vrednosti PIK erlotiniba. Istovremena primena rifampicina sa pojedinačnom dozom erlotiniba od 450 mg dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% u odnosu na izloženost nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba u terapiji bez rifampicina. Iz tog razloga je potrebno izbegavati istovremenu primenu erlotiniba sa CYP3A4 induktorima. Kod pacijenata kod kojih je potrebna istovremena primena erlotiniba i snažnog induktora CYP3A4, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg uz pažljivo praćenje pacijenta sa aspekta bezbednosti primene (uključujući funkciju bubrega i jetre i elektrolite u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od 2 nedelje, treba razmotriti dalje povećanje doze na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbednosti terapije. Do smanjene izloženosti takođe može doći i pri primeni drugih induktora npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Potreban je oprez pri istovremenoj primeni ovih aktivnih supstanci sa erlotinibom. Kada god je moguće, treba razmotriti druge terapijske opcije, bez snažne CYP3A4 indukcioneaktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata na terapiji erlotinibom prijavljeni su slučajevi interakcije sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koji su vodili povećanju INR vrednosti (engl. International Normalized Ratio) i pojavi krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima treba redovnopratiti u cilju uočavanja eventualnih promena u vrednostima protrombinskog vremena ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može povećati rizik od razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući i rabdomiolizu, što je retko zabeleženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod pušača i nepušača ukazali su na to da pušenje značajno smanjuje PIKinf, Cmax i koncentracije u plazmi mereno 24 sata nakon primene erlotiniba (i to 2,8, 1,5, i 9 puta redom). Zbog toga, pacijente koji još uvek puše treba podstaknuti da prestanu sa pušenjem što je pre moguće, pre početka terapije erlotinibom, jer u suprotnom dolazi do smanjenja koncentracije erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz CURRENTS ispitivanja, nije bilo dokaza da je korist lečenja kod aktivnih pušača veća pri primeni više doze erlotiniba (300 mg) nego pri primeni preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu

6 od 21

erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina, trensportera aktivnih supstanci. Istovremena primena sa inhibitorima P-glikoproteina, npr. sa ciklosporinom i verapamilom, može dovesti do izmenjene distribucije i/ili izmenjene eliminacije erlotiniba. Posledice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U ovakvim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i lekovi koji menjaju pH vrednost

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost gornjih delova gastrointestinalnog trakta mogu izmeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primena erlotiniba sa omeprazolom (inhibitorom protonske pumpe - IPP), smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) za 46% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 61%. Nije bilo promene Tmax ili poluvremena eliminacije. Istovremena primena erlotiniba i ranitidina (H2 antagoniste) u dozi od 300 mg, smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) za 33% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 54%. Povećanje doze erlotiniba priistovremenoj primenisa ovim lekovima verovatno neće nadoknaditismanjenje izloženosti erlotinibu. Međutim, kada je doziranje erlotiniba raspoređeno 2 sata pre ili 10 sati nakon primene ranitidina (u dozi od 150 mg dva puta dnevno), izloženost erlotinibu (PIK) i maksimalna koncentracija (Cmax) smanjene su za samo 15% tj. 17%, redom. Efekat antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitan, ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do manjih koncentracija erlotiniba u plazmi. Ukratko, istovremenu primenu erlotinaba i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati. Ukoliko je neophodna primena antacida za vreme terapije erlotinibom, treba ih primeniti najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon primene dnevne doze erlotiniba. Ukoliko se razmatra primena ranitidina, potrebno je adekvatno rasporediti doziranje tako da se erlotinib mora uzeti najmanje 2 sata pre ili 10 sati nakon primene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U fazi Ib ispitivanja, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena primena erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupne vrednosti PIK0-48 platine za 10,6%. Iako je statistički značajna, ovakva razlika se ne smatra klinički značajnom. U kliničkoj praksi, mogu postojati drugi kofaktori koji vode povećanoj izloženosti karboplatinu kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib primenjen u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja vrednosti PIK erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poređenju sa vrednostima uočenim u drugoj studiji gde je erlotinib primenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, zbog svog mehanizma dejstva utiču na efekte inhibitora EGFR uključujući erlotinib. Ovaj uticaj potkrepljen je ograničenim kliničkim podacima i pretkliničkim ispitivanjima koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama nisu dale dokaze o teratogenosti ili problemima sa porođajem. Međutim, štetan uticaj na trudnoću se ne može isključiti pošto su

7 od 21

ispitivanja na pacovima i kunićima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu se mora savetovati da izbegavaju trudnoću za vreme terapije lekom Erlotinib Remedica. Tokom terapije i najmanje 2 nedelje nakon završetka terapije potrebno je sprovoditi efekasne mera kontracepcije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ukoliko je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja kojim bi se procenio uticaj erlotiniba na stvaranje mleka ili njegova prisutnost u majčinom mleku. Budući da moguća opasnost po odojče nije poznata, majke treba savetovati da ne doje za vreme terapije erlotinibom i najmanje dve nedelje nakon primene poslednje doze ovog leka.

Plodnost

Studije na životinjama nisu dale dokaze o štetnom uticaju na plodnost. Međutim, štetno dejstvo na plodnost se ne može isključiti jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nijepoznat.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama; međutim erlotinib se ne povezujesa smanjenjemmentalnih sposobnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti erlotiniba se zasniva na podacima dobijen od više od 1500 pacijenata na terapiji najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primili erlotinib u dozi od 100 mg ili 150 mg, u kombinaciji sa gemcitabinom.

Nemikrocelularni karcinom pluća (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Prva linija terapije pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III (ML20650) sprovedenom kod 154 pacijenta, bezbednost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procenjena je na 75 pacijenata.

Najčešće neželjene reakcije na lek (NDR) primećene kod pacijenata lečenih erlotinibom u studiji ML20650 su bili osip i dijareja, većina je bila stepena 1/2 po ozbiljnosti i podnosila se bez medicinske intervencije. Pune informacije o stepenu i učestalosti osipa i dijareje za sve kliničke studije dostupne su u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana ispitivanja faze III BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je primenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije sprovedene su na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC nakon prve linije standardne hemioterapije zasnovane na platini.

Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip i dijareja.

Druga i dalje linije terapije

8 od 21

U randomizovanom dvostruko slepom ispitivanju (BR.21; gde je erlotinib primenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su osip i dijareja. Većina neželjenih reakcija je bila stepena težine1/2, i rešene su bez medicinske intervencije. Medijana vremena do pojave osipa bilo je 8 dana, dok je medijana vremena do pojave dijareje bilo 12 dana.

Karcinompankreasa (primena erlotiniba istovemeno sa gemcitabinom)

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u pivotalnom ispitivanju PA.3 pacijenata sa karcinomom pankreasa na terapiji erlotinibom (u dozi od 100 mg) i gemcitabinom bile su umor, osip i dijareja. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bilo je 10 odnosno 15 dana.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja primene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 1. Neželjene reakcije su prikazane u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju se zasniva na sledećoj konvenciji: veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko(≥1/10000 do <1/1000); veoma retko(<1/10000).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Objedinjeni prikaz neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog okruženja po kategoriji učestalosti:

Infekcije i infestacije

Veoma često infekcija* Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često anoreksija, smanjenje telesne mase Psihijatrijski poremećaji

Veoma često depresija Poremećaji nervnog sistema

Veoma često Poremećaji oka Veoma često Često Povremeno Veoma retko

neuropatija, glavobolja

keratokonjunktivitis sicca keratitis, konjunktivitis promene trepavica*

perforacije rožnjače, ulceracije rožnjače, uveitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često Često Povremeno

dispneja, kašalj epistaksa

intersticijska bolest pluća*

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Često Povremeno Retko

dijareja*, mučnina, povraćanje, stomatitis, bol u stomaku, dispepsija, nadutost

gastrointestinalna krvarenja* gastrointestinalne perforacije* pneumatoza creva

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često Retko

Nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka)

izmenjeni rezultatitestova funkcije jetre* insuficijencija jetre*, hepatitis

akutni hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

9 od 21

Veoma često Često

Povremeno

Retko Veoma retko

osip*, svrab

alopecija, suva koža, paronihija, folikulitis, akne/dermatitis akneiformni, fisure kože

hirzutizam, promene obrva, lomljivi i labavi nokti, blage kožne reakcije kao što je hiperpigmentacija

sindrom palmarne plantarne eritrodisestezije

Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza*

Bubrega i urinarnog poremećaji

Često Povremeno

bubrežna insuficijencija nefritis, proteinurija

Opšti poremećaji i uslovi na mestu primene Veoma često umor, pireksija, ukočenost

*Za dodatne detalje viditeodeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Osip

Osip uključuje akneiformni dermatitis. Generalno, osip se manifestuje kao blagi ili umereni eritematozni i papulopustularni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se savetovati zaštitna odeća i/ili upotreba kreme za sunčanje (npr. koja sadrži minerale).

Dijareja

Dijareja može dovesti do dehidracije, hipokalemije i bubrežne insuficijencije. Uključuje smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4).

Tabela 2: Objedinjen prikaz učestalosti i stepena osipa i dijareje uočenih u svakoj kliničkoj studiji

Ispitivanje Indikacija Osip (%) Dijareja (%)

Stepen Preduzeta mera Stepen Preduzeta mera

ML20650 BO18192

BO25460

Svi 3 4 Pre.1 NSCLC 80 9 0 1 NSCLC 49.2 6.0 0 1

NSCLC 39.4 5.0 0 0

Pril.2 Svi 3 4 Pre.1 Pril.2 11 57 4 0 1 7 8.3 20.3 1.8 0 <1 3

5.6 24.2 2.5 0 0 2.8

BR.21 NSCLC 75 9 PA.3 karcinom - 5

pankreasa

1 6 54 6 1 1

1 2 - 5 1 2

1Prekid lečenja 2Prilagođavanje doze

Infekcija

Ovo mogu biti teške infekcije sa ili bez neutropenije, uključujući pneumoniju, sepsu i celulitis.

Promene trepavica

Promene uključuju urastanje trepavica, prekomerni rast i zadebljanje trepavica.

Intersticijska bolest pluća (ILD)

ILD uključuje smrtne slučajeve kod pacijenata koji primaju erlotinib za lečenje NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (videti odeljak 4.4). Veća incidenca je primećena kod pacijenata u Japanu (videti odeljak 4.4)

Gastro-intestinalno (GI) krvarenje

10 od 21

GI krvarenje uključuje smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom primenom varfarina, a neki sa istovremenom primenom NSAIL (videti odeljak 4.5). Gastro-intestinalne perforacije takođe uključuju smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4).

Izmenjeni rezultati testova funkcije jetre

Izmenjeni rezultati uključuju povećanu alanin aminotransferazu [ALT], aspartat aminotransferazu [AST] i bilirubin. Slučajevi su uglavnom bili blagi do umereni po težini, prolazni po prirodi ili povezani sa metastazama u jetri.

Insuficijencijajetre

Ovo uključuje i smrtne slučajeve. Faktori rizika mogu uključivati već postojeće oboljenje jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4).

Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza Ovo uključuje smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Pojedinačna oralna doza do 1000 mg erlotiniba kod zdravih osoba i do 1600 mg kod obolelih od karcinoma se dobro podnosi. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljeno doziranje od 200 mg dva puta dnevno nakon samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu se javiti pri primeni doza većih od preporučene.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, primenu leka Erlotinib Remedica treba obustaviti i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR)

ATC šifra: L01EB02

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih i kancerskih

11 od 21

ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala u tumorima pozitivnim na EGFR mutacije, pripisuje se snažnom vezivanju erlotiniba za ATP vezujuće mesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usled blokade nishodnog signala, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se smrt ćelija preko intrizičkog puta apoptoze. Primećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efikasnost

Prva linija u terapiji nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURATAC). Ova studija sprovedena je kod pacijenata bele rase sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nisu primali hemioterapiju ili bilo koju drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji su imali mutacije u domenu tirozin kinaze EGFR receptora (delecija egzona 19 ili mutacija egzona 21). Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na danilido 4 ciklusa dvostrukehemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) procenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 3.

Slika 1 -Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) prema oceni istraživača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (podaci zaključno sa aprilom2012.)

Tabela 3 - Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

n=77

Hemioterapija

n=76

Hazard ratio (95% CI)

p-vrednost

12 od 21

Unapred planirana međuanaliza (sa 35% podataka za OS)

(n=153)

Datum preseka: Avgust 2010.

Eksplorativna analiza (sa 40% podataka za OS) (n=173)

Datum preseka: Januar2011.

Ažurirana analiza (sa 62% podataka za OS) (n=173)

Datum preseka April 2012.

Primarni parametar praćenja ishoda: preživljavanje bez progresije bolesti (PFS, medijana u mesecima)* Procena istraživača**

Nezavisna procena**

Najbolja ukupna stopa odgovora (CR/PR)

Ukupno preživljavanje (OS) (meseci)

PFS (medijana u mesecima), procena istraživača

Najbolja ukupna stopa odgovora (CR/PR)

OS (meseci)

PFS (medijana u mesecima)

OS*** (meseci)

9,4 5,2

10,4 5,4

54,5% 10,5%

22,9 18,8

n=86 n=87

9,7 5,2

58,1% 14,9%

19,3 19,5

n=86 n=87

10,4 5,1

22,9 20,8

0,42 [0,27-0,64]

0,47 [0,27-0,78]

0,80 [0,47-1,37]

0,37 [0,27-0,54]

1,04 [0,65-1,68]

0,34 [0,23-0,49]

0,93 [0,64-1,36]

p<0,0001

p=0,003

p<0,0001

p= 0,4170

p<0,0001

p<0,0001

p=0,8702

p<0,0001

p=0,7149

CR= kompletan odgovor (engl. complete response) PR= parcijalni odgovor (engl. partial response) OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival)

* Uočeno je smanjenje od 58% rizika od progresije bolesti ilismrtnogishoda.

** Ukupna stopa podudarnostiizmeđu procene istraživača (INV) i nezavisne komisije (IRC) bila je 70%

*** Veliki udeo pacijenata (82%) iz grupe koja je primala hemioterapiju, prešao je u nastavku terapije na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 pacijenta, nastavili dalje lečenje erlotinibom.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije kod NSCLC ispitana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija je sprovedena kod 889 pacienata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primene 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da oralno primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg ili placebo jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja u ispitivanju uključivao je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro

13 od 21

ujednačene između dve grupe ispitanika. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili renalnim komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji je u ukupnoj populaciji pacijenata pokazana korist u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja (HR=0,71; p<0,0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja (HR=0,81; p=0,0088). Međutim, najveća korist zabeležena je u prethodno definisanoj eksplorativnoj analizi kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49) koja je pokazala značajnu korist u smislu PFS (HR= 0,10; 95%CI: 0,04 -0,25; p<0,0001) i HR za ukupno preživljavanje od 0,83 (95% CI 0,34 do 2,02). U placebo kontrolisanoj podgrupi sa EGFR mutacijama 67% pacijenata primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorima EGFRtirozin kinaze (EGFR-TKI).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je kod 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju egzona 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživeli progresiju bolesti nakon 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bio je da se uporedi ukupno preživljavanje prve linije terapije održavanja erlotinibom u odnosu na primenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarni parametar praćenja. Ukupno preživljavanje (OS) erlotiniba kao prve linije terapije održavanja nije bilo superiorno u odnosu na OS erlotiniba kao druge linije terapije kod pacijenata čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (HR=1,02; 95%CI 0,85 do 1,22; p=0,82). Sekundarni parametar praćenja (PFS) pokazao je da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR=0,94; 95%CI 0,80 do 1,11; p=0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO) ne preporučuje se primena erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajuće mutacije.

Terapija NSCLC nakon neuspeha primene najmanje jednog režima hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je uključila 731 pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha najmanje jednog režima hemioterapije. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno. Parametri praćenja su uključivali ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispnea i bol) i bezbednost. Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje.

Demografske karakteristike bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Oko dve trećine pacijenata bili su muškarci, a približno jedna trećina pacijenata je imala pre početka terapije (bazalni nivo) ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset i tri procenata pacijenata u erlotinib grupi i 92% pacijenata u placebo grupi su prethodno bili na režimu na bazi platine, a 36% pacijenata iz erlotinib grupe i 37% pacijenata iz placebo grupe su prethodno bili na terapiji taksanima.

Prilagođeni HR (engl. hazard ratio) za smrtni ishod u grupi pacijenata koji su primali erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p=0,001). Udeo pacijenata preživelih nakon 12 meseci bio je 31,2% u erlotinib grupi i 21,5% u placebo grupi. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, 5,5 do 7,8 meseci) u poređenju sa 4,7 meseci u placebo grupi (95% CI, 4,1 do 6,3 meseca).

Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je unutar različitih podgrupa pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status (ECOG) na početku lečenja između 2 i 3 (HR=0,77, 95% CI 0,6-1,0) i između 0 i 1 (HR=0,73, 95% CI 0,6- 0,9), kod muškaraca (HR=0,76, 95% CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,8, 95% CI 0,6-1,1), pacijenata ispod 65 godina (HR=0,75, 95% CI 0,6-0,9) i starijih pacijenata (HR=0,79, 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno primali jedan terapijski režim (HR=0,76, 95% CI 0,6-1,0) i više od jednog prethodnog režima (HR=0,75, 95% CI 0,6-1,0), belaca (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i Azijata (HR=0,61, 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71, 95% CI 0,6-0,9) i karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67, 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod

14 od 21

pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1,04, 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u IV stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92, 95% CI 0,7-1,2) ili stadijumu bolesti < IV pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65, 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nisu pušili imali su mnogo veću korist od terapije erlotinibom (preživljavanje HR=0,42, 95% CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji puše ili su pušili (HR=0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji su definisani kao EGFR negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI, 0,61-0,98).

Medijana PFS iznosila je 9,7 nedelja u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, 8,4 do 12,4 nedelje) u poređenju sa 8,0 nedelja u placebo grupi pacijenata (95% CI, 7,9 -8,1 nedelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST kriterijumima u grupi koja je primala erlotinib bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%), a kod 401 pacijenta stopu odgovora procenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).

Medijana trajanja odgovora iznosila je 34,3 nedelje, i kretala se u opsegu od 9,7 do 57,6+ nedelja. Udeo pacijenata koji su ostvarili potpun odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti bio je 44,0% u erlotinib grupi u odnosu na 27,5% uplacebo grupi pacijenata (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom takođe je primećena kod pacijenata koji nisu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je pokazano vrednošću HR za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Primena erlotiniba dovela je do poboljšanja u pogledu simptoma tako što je značajno prolongirala vreme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola u odnosu na placebo.

U dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS) u kom su upoređivane dve doze erlotiniba (300 mg prema 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrednost 38 kutija-godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u drugoj liniji terapije nakon neuspeha hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila koristan efekat na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 prema 6,86 nedelja).

Svi sekundarni parametri praćenja bili su u skladu sa primarnim parametrima praćenja i nije uočena razlika u OS između pacijenata na terapiji erlotinibom u dozi od 300 mg/dan i onih na terapiji erlotinibom u dozi od 150 mg/dan (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32). Bezbednosni podaci za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje. Na osnovu podataka CURRENTS studije, nije bilo dokaza da je korist terapije kod aktivnih pušača veća pri primeni veće doze erlotiniba (300 mg) u poređenju sa primenom preporučene doze od 150 mg.

U ovom ispitivanju pacijenti nisu bili odabrani na osnovu statusa EGFR mutacije. Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (erlotinib primenjen istovremeno sa gemcitabinom u studiji PA.3)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao prve linije terapije procenjene su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresekatbilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su bili randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno po kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom i.v. (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tokom osmonedeljnog ciklusa; ciklus 2 i naredni ciklusi - dani1, 8 i 15 tokom četvoronedeljnog ciklusa [za odobrene doze i režim doziranja za karcinom pankreasa videti Sažetak

15 od 21

karakteristika leka za gemcitabin]). Erlotinib ili placebo primenjeni su oralno jednom dnevno do progresije bolesti ilineprihvatljivetoksičnosti. Primarni parametar praćenja bio je ukupno preživljavanje.

Demografske i karakteristike bolesti pacijenata na početku ispitivanja bile su slične u obe grupe, (100 mg erlotiniba plus gemcitabin ili placebo plus gemcitabin), izuzev što je u grupi erlotinib/gemcitabin bio neznatno veći udeo žena u odnosu na grupu placebo/gemcitabin:

Napočetkuispitivanja Žene

Početni ECOG performans status (PS)=0 Početni ECOG performans status (PS)=1 Početni ECOG performans status (PS)=2

Metastatska bolest na početku ispitivanja

Erlotinib 51% 31% 51% 17%

77%

Placebo 44% 32% 51% 17%

76%

Preživljavanje je procenjeno u populaciji predviđenoj za lečenje (ITT - engl. intent-to-treat), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih tokom praćenja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli (rezultati grupe pacijenata sa metastatskim i lokalno uznapredovalim karcinomom izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Erlotinib Ishod (meseci)

Placebo (meseci)

∆

(meseci) CI za ∆

p-HR CI za HR vrednost

Ukupna populacija

Medijana ukupnog preživljavanja 6,4

Srednja vrednost ukupnog

preživljavanja 8,8

6,0 0,41

7,6 1,16

-0,54-1,64

0,82 0,69-0,98 0,028

-0,05-2,34

Populacija sa metastazama

Medijana ukupnog preživljavanja 5,9

Srednja vrednost ukupnog

preživljavanja 8,1

5,1 0,87

6,7 1,43

-0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029

0,17-2,66

Populacija sa lokalno uznapredovalom bolešću

Medijana ukupnog preživljavanja

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja

8,5 8,2

10,7 10,5

0,36 -2,43-2,96

0,93 0,65-1,35 0,713

0,19 -2,43-2,69

16 od 21

Post-hoc analizom je pokazano da pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (mali intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobro funkcionalno stanje) imaju više koristi od primene erlotiniba. Ova prednost proizilazi najčešće od prisustva bola malog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su bili na terapiji erlotinibom i kod kojih se razvio osip imali duže vreme ukupnog preživljavanja (OS) u poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do razvoja osipa (medijana OS 7,2 meseca u odnosu na 5 meseci, HR:0,61). Kod 90% pacijenata koji su bili na terapiji erlotinibom osip se razvio u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa bila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama NSCLC i karcinom pankreasa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija erlotiniba u plazmi postiže se za približno 4 sata. Ispitivanjem na zdravim dobrovoljcima, dobijena je procena apsolutne bioraspoloživosti od 59%. Izloženost se nakon oralne primene može povećati uzimanjem hrane.

Distribucija

17 od 21

Erlotinib ima prosečan prividni volumen distribucije od 232 L i distribuira se u tumorsko tkivo kod ljudi. U studiji sprovedenoj kod 4 pacijenta (3 sa NSCLC i 1 sa karcinomom larinksa) koji su oralno primali 150 mg/dan erlotiniba, uzorci tkiva tumora dobijeni nakon hiruške ekscizije devetog dana terapije pokazali su da je prosečna koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu 1185 nanograma/g. Ovo je odgovaralo ukupnom proseku od 63% (opseg 5-161%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u prosečnoj koncentraciji od160 nanograma/g tkiva, štoodgovara ukupnom proseku od 113% (opseg 88-130%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme je u proseku 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein(AAG – engl. alpha-1 acid glycoprotein).

Biotransformacija

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetriputem citohroma, prvenstveno preko CYP3A4 i u manjoj meripreko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi ekstrahepatični metabolizam preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i 1B1 u tumorskom tkivu.

Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba bočna lanca, praćena oksidacijom do karboksilnih kiselina; 2) oksidacija acetilenskog dela praćena hidrolizom do aril karboksilne kiseline i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni O-demetilacijom bilo kog bočnog lanca imaju uporedivu aktivnost u odnosu na erlotinib u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Prisutni su u plazmi u koncentracijama manjim od 10% od koncentracijae erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se predominantno izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se mali deo oralno primenjene doze eliminiše putem bubrega (približno 9%). Manje od 2% oralno primenjene doze se izlučuje u nepromenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena kod 591 pacijenta na monoterapiji erlotinibom pokazala je prosečan prividni klirens od 4,47 L/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Zbog toga, očekuje se da koncentracije u plazmidostignu stanje ravnotežeza približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije primećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosnog doba pacijenta, telesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori samog pacijenta koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni serumski bilirubin, AAG i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači su imali ubrzan klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, ispitivanjem kod zdravih dobrovoljaca, nepušača i pušača, koji su primili jednokratnu oralnu dozu erlotiniba od 150 mg. Geometrijska sredina Cmax bila je 1056 nanograma/mL kod nepušača i 689 nanograma/mL kod pušača, uz srednji odnos vrednosti kodpušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9; p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf bila je 18726 nanograma·h/mL kod nepušača i 6718 nanograma·h/mL kod pušača sa srednjim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3; p<0,0001). Geometrijska sredina C24h bila je 288 nanograma/mL kod nepušača i 34,8 nanograma/mL kod pušača sa srednjim odnosomod 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2; p= 0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III NSCLC, kod pušača je postignuta koncentracija erlotiniba u plazmi neposredno pred primenu naredne doze, u stanju ravnoteže, od 0,65 mikrograma/mL (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikada nisu pušili (1,28 mikrograma/mL, n=108). Ovaj efekat bio je udružen sa povećanjem prividnog plazma klirensa erlotiniba od 24%. U ispitivanju faze I povećavanja doze kod NSCLC pacijenata koji su pušači, farmakokinetičke analize u stanju ravnoteže ukazale su na dozno propocionalno povećanje izloženosti erlotinibu kada je doza povećana sa 150 mg do maksimalne doze od 300 mg koja se dobro podnosi. Minimalna koncentracija u stanju ravnoteže u plazmi pri dozi od 300 mg kod pušača u ovoj studiji iznosila je 1,22 mikrograma/mL (n=17). Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, jer pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

18 od 21

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida povećava izloženost erlotinibu za oko 11%.

Sprovedena je druga populaciona farmakokinetička analiza koja je uključila podatke o erlotinibu prikupljene kod 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su bili na terapiji erlotinibom i gemcitabinom. Ova studija je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već uočene u prethodnoj farmakokinetičkoj analizi monoterapije erlotinibom. Nisu otkriveni novi efekti kovarijansi. Istovremena primena gemcitabina nije imala efekat na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene posebne studije kodpedijatrijskihpacijenata.

Starije osobe

Nisu sprovedene posebne studije kodstarijihpacijenata.

Oštećenjefunkcijejetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba bila je 27000 nanograma·h/mL odnosno 805 nanograma/mL, u poređenju sa 29300 nanograma·h/mL odnosno 1090 nanograma/mL, kod pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre uključujući pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili sa metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno manja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o uticaju teškog oštećenja funkije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, povećane serumske koncentracije ukupnog bilirubina bile su udružene sa smanjenim stepenom klirensa erlotiniba.

Oštećenje funkcije bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj meripreko bubrega, jer se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna veza između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema dostupnih podataka za pacijenate sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min.

Efekti hronične primene zabeleženi na najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili u studiji, uključuju promene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su smanjeni, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povećani. Kao posledica primenjene terapije, zabeležene su i povećane vrednosti ALT, AST i bilirubina. Ovi nalazi su zabeleženi pri izloženostima značajno manjim od relevantnih kliničkih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib je potencijalno teratogen. Podaci iz studija reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića pri dozama blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (sporiji rast mladunca i smanjeno preživljavanje pacova), ali nisu pokazali teratogenost niti štetan uticaj na plodnost. Ovi nalazi zapaženi su pri klinički značajnim izloženostima leku.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezulata. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti kojeprevazilazeterapijsku izloženost kod ljudi (do 2 puta odnosno10 puta više, redom, baziranona Cmax i/ili PIK).

Zabeležena je blaga fototoksična reakcija na kožipacova nakon izlaganja UV zračenju.

19 od 21

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: polivinil-alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b);

metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer (1:1) tip A; natrijum-hidrogenkarbonat.

Nije primenljivo.

4 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanjeleka je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Erlotinib Remedica sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Lek Erlotinib Remedica se koristi za lečenje raka (karcinoma), tako štosprečava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnogfaktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Poznato je da je ovaj proteinuključen u rast i širenjećelija raka.

Lek Erlotinib Remedica je namenjen za lečenje odraslih osoba. Ovaj lek Vam može biti propisan ukoliko imate nemikroćelijski (nemikrocelularni) karcinom pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromenjena, a pod uslovom da Vaše tumorske ćelije imaju specifične EGFR mutacije. Takođe, ovaj lek Vammože biti propisanukoliko prethodna hemioterapija nije uspela da zaustaviVašu bolest.

Ovaj lek Vam takođe može biti propisan u kombinacijisa drugim lekom koji se zove gemcitabin, ako imate rak gušterače (pankreasa) u metastatskom stadijumu.

LekErlotinib Remedica ne smete uzimati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Ukoliko uzimate druge lekove koji mogu povećati ili smanjiti količinu erlotiniba u krvi ili uticati na njegovo dejstvo (na primer lekovi za lečenje gljivičnih infekcija kao što je ketokonazol, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, preparati kantariona ili inhibitori proteazoma), razgovarajte sa Vašim lekarom. U nekim slučajevima, ovi lekovi mogu smanjiti efikasnost ili dovesti do češće pojave neželjenih dejstava leka Erlotinib Remedica, pa će Vaš lekar možda morati da prilagodi terapiju. Vaš lekar će možda izbegavati lečenje ovim lekovima dok ste na terapiji lekom Erlotinib Remedica.

Ukoliko uzimate antikoagulanse (lekovi koji pomažu u sprečavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka, poput varfarina) lek Erlotinib Remedica može da poveća sklonost ka pojavi krvarenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom, koji će redovno da pratiVaše stanje putem analiza krvi.

Ukoliko uzimate statine (lekovi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi) razgovarajte sa Vašim lekarom jer lek Erlotinib Remedica može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa primenom statina, koji u retkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnog oštećenja/razgradnje mišića (rabdomioliza) i posledičnogoštećenja bubrega.

Ukoliko koristite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su izuzetno suve oči, zapaljenje prednjeg dela oka (rožnjača) ili ulceracije (čir) na prednjem delu oka, recite Vašem lekaru.

Viditetakođe odeljak“Drugi lekovi i lek Erlotinib Remedica“ u nastavku.

Potrebno je da obavestite Vašeglekara:

ukoliko imate iznenadane poteškoće sa disanjem udružene sa kašljem ili povišenom telesnom temperaturom, jer će možda biti potrebno da Vam lekar propiše druge lekove i da privremeno prekine terapiju lekom Erlotinib Remedica;

ukoliko imate dijareju (proliv), jer će Vaš lekar možda morati da Vam propiše lekove za lečenje dijareje (kao što je loperamid);

odmah, ukoliko imate težak ili uporan proliv, mučninu, gubitak apetita ili povraćanje, zato što će možda biti potrebno da Vaš lekar privremeno prekine lečenje lekom Erlotinib Remedica i možda ćete moratida nastavite lečenje u bolnici;

ukoliko ste ikada imali problema sa jetrom. Lek Erlotinib Remedica može izazvati ozbiljne probleme sa jetrom, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ushodom. Vaš lekar može da uradi laboratorijske analize krvi dok uzimate ovaj lek kako bi pratio da li vaša jetra pravilno funkcioniše;

ukoliko imate jak bol u stomaku, izraženu pojavu plikova ili ljuštenje kože. Vaš lekar će možda moratiprivremeno da prekineilida trajno obustavi lečenje;

2 od 7

ukoliko Vam se naglo razvije ili pogorša crvenilo i bol u oku, pojačano suzenje oka, zamagljen vid i/ili osetljivost na svetlost, odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru, jer će Vam možda biti potrebno hitno lečenje (vidite odeljak u nastavku –“Moguća neželjena dejstva”);

ukoliko takođe uzimate statine i osetite neobjašnjivi bol u mišićima, osetljivost, slabost u mišićima ili grčeve. Vaš lekar će možda moratiprivremeno da prekine ili trajno obustavi Vašu terapiju.

Viditetakođe odeljak 4 – “Moguća neželjena dejstva”.

Oboljenje jetre ilibubrega

Nije poznato da li lek Erlotinib Remedica ima drugačije dejstvo ukoliko Vaša jetra ili bubrezi ne rade normalno. Terapija ovim lekom se ne preporučuje, ukoliko imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom

Vaš lekar Vas mora lečiti sa posebnim oprezom ako imate poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom.

Pušenje

Savetuje se da prestanete da pušite ukoliko ste na terapiji lekom Erlotinib Remedica zato što pušenje može smanjiti količinu leka u krvi.

Deca i adolescenti

Lek Erlotinib Remedica nije ispitan kod pacijenata mlađih od 18 godina. Terapija ovim lekom se ne preporučuje decii adolescenatima.

Drugi lekovi i lek Erlotinib Remedica

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Erlotinib Remedicasa hranomipićima

Ne uzimajte lek Erlotinib Remedica sa hranom. Vidite takođe odeljak 3 „Kako se uzima lek Erlotinib Remedica”.

Trudnoćai dojenje

Izbegavajte trudnoću tokom terapije lekom Erlotinib Remedica. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuću kontracepciju tokom lečenja i još najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete leka Erlotinib Remedica.

Ako zatrudnite tokom lečenja lekomErlotinib Remedica, odmah obavestite Vašeg lekara koji će proceniti da li treba da nastavite sa terapijom.

Nemojte dojiti bebu ako ste na terapiji lekom Erlotinib Remedica i još najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu ispitivana moguća dejstva leka Erlotinib Remedica na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, alije malo verovatno da će terapija ovimlekomimati uticaja na ovu sposobnost.

Lek Erlotinib Remedicasadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski„bez natrijuma“.

Lek Erlotinib Remedicasadrži laktozu

Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

3 od 7

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekaromili farmaceutom.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat pre ili dva sata posleunosa hrane.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Erlotinib Remedica od 150 mg svakog dana ukoliko imate nemikrocelularnikarcinom pluća.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Erlotinib Remedica od 100 mg svakog dana ukoliko imate metastatski karcinom pankreasa. Lek Erlotinib Remedica seprimenjuje u kombinaciji sa gemcitabinom.

Vaš lekar može prilagođavati dozu postepeno, za po 50 mg. Za primenu različitih terapijskih režima doziranja, lek Erlotinib Remedica dostupan je u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Ako ste uzeliviše leka Erlotinib Remedica nego što treba Odmah se obratite Vašemlekaru ili farmaceutu.

Neželjene reakcije se mogu pojačatiiVaš lekar može obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lekErlotinib Remedica

Ako propustite da uzmete jednu ili više doza leka Erlotinib Remedica, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu štojepre moguće.

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadilipropuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Erlotinib Remedica

Važno je da lek Erlotinib Remedica uzimate svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar propisao. Akoimate dodatnihpitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obratite se Vašem lekaru što je pre moguće ako Vam se javi bilo koje od neželjenih dejstava opisanih u nastavku. U nekim slučajevima, možda će biti potrebno da Vam lekar smanji dozu leka Erlotinib Remedica ili privremeno prekineterapiju.

Proliv i povraćanje (veoma česta neželjena dejstva- mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) Uporan i težak proliv može dovesti do male koncentracije kalijuma u krvi i oštećenja funkcije bubrega, naročito ako istovremeno primate drugu hemioterapiju. Ukoliko Vam se javi teži ili uporniji proliv odmah se obratite Vašem lekaru, jer će možda biti potrebno da se Vaše lečenje nastavi u bolnici.

Iritacija oka zbog pojave keratokonjunktivitisa (veoma česta neželjena dejstva - mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), konjunktivitis i keratitis (česta neželjena dejstva- mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Oblik iritacije pluća koji se naziva intersticijalna bolest pluća (povremeno se ispoljava kod evropskih pacijenata; često se ispoljava kod japanskih pacijenata: može da se javi kod najviše 1 na 100 evropskih pacijenata koji uzimaju lek i može da se javi kod najviše 1 na 10 japanskih pacijenata koji uzimaju lek). Ovo oboljenje takođe može biti povezano sa prirodnim tokom Vaše bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod. Ukoliko Vam se jave simptomi kao što je iznenadno otežano disanje udruženosa kašljem ili povišenom telesnom temperaturom, odmah se obratite Vašem lekaru, jer se kod Vas možda razvila ova bolest. Vaš lekar može odlučiti da trajno obustavi terapiju lekom Erlotinib Remedica.

4 od 7

Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija (povremeno neželjeno dejstvo - može da se javikod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Recite Vašemlekaru ukolikoosećate jak bol u stomaku. Takođe, recite Vašem lekaru ukoliko ste nekada imali čir na želucu ili divertikulozu, jer to može povećati rizik.

Retko je zabeleženo zapaljenje jetre (hepatitis) (retko neželjeno dejstvo: može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Simptomi mogu uključivati opšti osećaj slabosti, sa mogućom pojavom žutice (žuta prebojenost kože i očiju) ili bez nje, tamnu prebojenost mokraće, mučninu, povraćanje i bol u stomaku. U retkim slučajevima je primećeno otkazivanje jetre. Ovo može potencijalno biti sa smrtnim ishodom. Ukoliko laboratorijski testovi krvi ukažu na ozbiljne promene funkcije jetre, Vaš lekar će možda morati privremeno da prekinelečenje.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

osip koji se može pojaviti ili pogoršati na delovima tela izloženim sunčevom zračenju. Ukoliko ste izloženi suncu, preporučuje se da nosite zaštitnu odeću i/ili upotrebljavate preparate sa zaštitnim faktorom (na primer mineralnog sastava);

infekcija;

gubitak apetita, smanjenje telesne mase; depresija;

glavobolja, izmenjena osetljivost kože ili utrnulost ekstremiteta (ruku i nogu); poteškoće sa disanjem, kašalj;

mučnina;

iritacija usta;

bol u stomaku, otežano varenje i naduvenost (pojava gasova);

izmenjenirezultatilaboratorijskih analiza parametara funkcijejetre; svrab;

umor, povišena telesna temperatura, ukočenost.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): suva koža;

gubitak kose

krvarenje iz nosa;

krvarenje u želucu ili crevima; zapaljenje regija oko noktiju; infekcija folikula dlake kose; akne;

ispucala koža (fisure na koži);

smanjena funkcija bubrega (kada se lek upotrebljava van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom).

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje bubrega (nefritis)

povećanje koncentracijeproteina u urinu (proteinurija) promene na trepavicama;

pojačana maljavost muškog tipa po telu i licu; prekomerna pigmentacija kože

promene na obrvama; krti i lomljivi nokti.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

crveniloilibolna osetljivost dlanova ilitabana (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

5 od 7

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): slučajevi perforacije iliulceracije rožnjače;

veoma izraženo stvaranje plikova ililjuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ovsindrom); zapaljenje obojenog dela oka.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Erlotinib Remedica posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“ i na blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Erlotinib Remedica

- Aktivna supstanca je erlotinib-hidrohlorid.

Erlotinib Remedica, 25 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 25 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Erlotinib Remedica, 100 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Erlotinib Remedica, 150 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Pomoćne supstancesu:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: polivinil-alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b);

metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer (1:1) tip A; natrijum-hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lek Erlotinib Remedica i sadržaj pakovanja

Erlotinib Remedica, 25 mg, film tablete: bele do žućkaste, okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “25” sa jedne strane.

Erlotinib Remedica, 100 mg, film tablete: bele do žućkaste, okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “100” sa jedne strane.

6 od 7

Erlotinib Remedica, 150 mg, film tablete: bele do žućkaste, okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “150” sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanjeleka je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole:

FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač:

REMEDICA LTD, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

April, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

Erlotinib Remedica, 30 x 25 mg, film tablete: 001776781 2024od 24.04.2025.

Erlotinib Remedica, 30 x 100 mg, film tablete:001776794 2024 od 24.04.2025.

Erlotinib Remedica, 30 x 150 mg, film tablete: 001776803 2024 od 24.04.2025.

7 od 7