Fludarabin Pliva 25mg/mL koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia-HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije lekom Fludarabin Pliva treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno, na svakih 28 dana, intravenskim putem (videti odeljak 6.6).

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela bolesnika) pripremljenog rastvora se uvuče u špric. Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % natrijum-hlorida.

Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9 % natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta (takođe videti odeljak 6.6).

Trajanje terapije zavisi od uspeha lečenja i podnošljivosti leka.

Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabin daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50% i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak 4.4).

Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina <30 mL/min (videti odeljak 4.3)

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Podaci vezani za upotrebu fludarabina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata fludarabin bi trebalo oprezno koristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fludarabina kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Zbog toga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da su podaci o korišćenju fludarabina kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri davanju leka fludarabin ovim pacijentima treba biti pažljiv.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti, videti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre” i odeljak 4.4.

Način primene leka

Lek Fludarabin Pliva treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.

Jasno se preporučuje da se lek fludarabin primenjuje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih je pri primeni leka Fludarabin Pliva paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, mora se izbegavati nenamerna paravenska primena.

Mere opreza koje treba primeniti pri rukovanju lekom

Za instrukcije o rukovanju i ražblaženju leka Fludarabin Pliva pre svake primene, videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Oštećenje bubrega sa klirensom kreatinina < 30 mL/min
• Dekompenzovana hemolitička anemija
• Dojenje.

• Mijelosupresija

Teška supresija koštane srži, odnosno anemija, trombocitopenija i neutropenija, zabeležene su kod pacijenata lečenih lekom Fludarabin Pliva. U fazi I studije intravenske primene sprovedenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnih tumora, medijana vremena do najniže vrednosti bila je 13 dana ( raspon od 3 do 25 dana) za granulocite i 16 dana (raspon od 2 do 32 dana) za trombocite.

Većina pacijenata imala je hematološke poremećaje na početku studije ili zbog same bolesti ili kao posledicu prethodne mijelosupresivne terapije.

Može se zapaziti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija izazvana hemoterapijom često reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva pažljivo hematološko praćenje.

Fludarabin-fosfat je snažan antineoplastik,lek sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim

dejstvima. Pacijente koji su na terapiji treba pažljivo pratiti zbog znakova hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodična analiza periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i trombocitopenije.

Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije koštane srži koja je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, zabeleženo je kod odraslih pacijenata. Dužina trajanja klinički značajne citopenije u prijavljenim slučajevima kretala se u rasponu od približno 2 meseca do približno godinu dana. Ove epizode javljale su se i kod prethodno lečenih i kod nelečenih pacijenata.

Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin-fosfata, prilikom razmatranja budućih uzimanja uzoraka matičnih ćelija hematopoeze.

• Poremećaji autoimunskog sistema

Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunskih procesa ili rezultate Coombs -ovog testa, tokom i nakon lečenja lekom fludarabin zabeležene su po život opasne, a ponekad i fatalne autoimunske promenei (videti odeljak 4.8) . Nakon ponovnog lečenja fludarabinom kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju došlo je do ponovne pojave hemolitičkih procesa . Pacijente lečene fludarabinom treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci hemolize.

U slučaju pojave hemolize, preporučuje se prekid terapije fludarabinom. Transfuzija krvi (ozračene, videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidni lekovi su najčešće terapijske mere kod autoimunske hemolitičke anemije.

• Neurotoksičnost

Dejstvo hronične primene fludarabina na centralni nervni sistem nije poznat. Međutim, pacijenti su dobro podnosili preporučenu dozu u nekim studijama u kojima je terapija relativno dugo sprovođena (do čak 26 ciklusa terapije). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških dejstava.

Kada se koristi u velikim dozama u studijama kod pacijenata sa akutnom leukemijom u kojima je utvrđivan raspon doziranja, intravenska primena fludarabina bila je udružena sa teškim neurološkim dejstvima, uključujući slepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od 21. do

60. dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36 % pacijenata koji su tretirani intravenski u dozama koje su bile približno četiri puta veće od preporučenih doza (96 mg/m2/dan tokom 5 - 7 dana). Kod pacijenata koji su lečeni dozama u rasponu doza koje se preporučuju za hroničnu limfocitnu leukemiju (HLL), do teške toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo je retko (koma, konvulzije, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (videti odeljak 4.8).

Prema postmarketinškom iskustvu, zabeleženo je da se neurotoksičnost javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim studijama.

Primena fludarabina može biti povezana sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili reverzibilnim posteriornim leukoencefalopatičkim sindromom (RPLS).

Ovo može da se javi:

• pri preporučenom doziranju
• kada se fludarabin primenjuje nakon ili u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da mogu biti povezani sa LE, ATL ili RPLS,
• ili kada se fludarabin daje pacijentima sa drugim faktorima rizika kao što su kranijalno zračenje ili zračenje celog tela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest „reakcija odbacivanja transplantata”, oštećenje bubrega ili hepatička encefalopatija.
• kod davanja većih doza od preporučenih.

Simptomi LE, ATL ili RPLS mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula, kao i fokalni neurološki deficit. Dodatna neželjena dejstva

mogu uključivati optički neuritis i papilitis, stanje konfuzije, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.

LE/ATL/RPLS može biti reverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, lečenje fludarabinom treba obustaviti. Pacijenti treba da budu praćeni uz odgovarajuće dijagnostičke metode (radiografisanja mozga, poželjno pomoću MR snimanja). Ako se dijagnoza potvrdi, lečenje fludarabinom treba trajno prekinuti.

• Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora zabeležen je kod pacijenata sa HLL sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom na to da fludarabin može da izazove terapijski odgovor već u prvoj nedelji lečenja, treba preduzeti mere predostrožnosti kod onih pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ovekomplikacije, a za ove pacijente hospitalizacija može biti preporučena tokom prvog ciklusa lečenja.

• Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom (GVHD)

Kod pacijenata koji su lečeni fludarabinom zabeležena je reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom - GVHD (engl. graft-versus-host disease) (reakcija domaćina na transfuziju imunski kompetentnih limfocita) primećena je nakon transfuzije neozračenom krvi. Fatalni ishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Zato, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju moguću meru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju fludarabinom treba da primaju samo ozračenu krv.

• Kancer kože

Pogoršanje ili razbuktavanje ostojećih kožnih kancerskih lezija,, kao i pojava novog karcinoma kože, zabeleženi su kod nekih pacijenata tokom ili nakon terapije fludarabinom.

• Poremećaj opšteg zdravstvenog stanja

Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, fludarabin treba davati oprezno i posle pažljivog razmatranja odnosa rizika i koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa teškim oštećenjem funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija, i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih infekcija.

• Oštećenje funkcije bubrega

Ukupan telesni klirens glavnog metabolita u plazmi 2-F-ara-A je u korelaciji sa klirensom kreatinina, što ukazuje na značaj izlučivanja putem bubrega za eliminaciju ovog jedinjenja. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega zabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (vrednost PIK od 2F- ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 70 mL/min).

Fludarabin se mora davati oprezno pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min), dozu treba smanjiti do 50 %, a pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2). Lečenje lekom fludarabin je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 mL/min (videti odeljak 4.3)

• Stariji pacijenti

S obzirom na to da su podaci vezani za upotrebu leka fludarabin kod starijih osoba (> 75 godina)

ograničeni, treba biti oprezan pri primeni fludarabina kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata starijih 65 i više godina, klirens kreatinina treba izmeriti pre početka terapije, videti „Oštećenje funkcije bubrega“ i odeljak 4.2).

• Trudnoća

Lek Fludarabin Pliva ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to neophodno (npr. situacija koja je opasna po život, nema raspoložive bezbednije druge terapije bez ugrožavanja terapijske koristi, terapija se ne može izbeći). On može potencijalno da naškodi fetusu (videti odeljke 4.6 i 5.3). Lekar može uzeti u razmatranje propisivanje leka Fludarabin Pliva kod trudnica samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Za vreme terapije lekom Fludarabin Pliva, žene treba da izbegavaju mogućnost trudnoće.

Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaveštene o potencijalnoj opasnosti po fetus.

• Kontracepcija

Žene i muškarci u reproduktivnom dobu moraju primenjivati efektivne mere kontracepcije tokom terapije lekom Fludarabin Pliva i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.6).

• Vakcinacija

Za vreme i nakon završetka terapije lekom Fludarabin Pliva treba izbegavati vakcinaciju sa živim vakcinama.

• Terapijske mogućnosti nakon početneterapije lekom Fludarabin Pliva

Prelazak sa početne terapije lekom Fludarabin Pliva na terapiju hlorambucilom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju lekom Fludarabin Pliva treba izbegavati s obzirom na to da je većina pacijenata koji su bili rezistentni na lek Fludarabin Pliva ispoljila rezistentost i na hlorambucil.

• Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Kod kliničkih ispitivanja kod kojih je korišćen fludarabin intravenski u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicin) za lečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka incidenca fatalne plućne toksičnosti. Zato se korišćenje fludarabina u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.

Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost fludarabina. Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom upotrebe fludarabina u kombinaciji sa citarabinom intracelularna maksimalna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) povećali kod leukemije.

To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na brzinu eliminacije Ara-CTP.

Plodnost

Žene u reproduktivnom dobu moraju biti upoznate sa potencijalnim rizikom za fetus.

Seksualno aktivni muškarci i žene sa reproduktivnim potencijalom moraju da koriste efektivne mere kontracepcije tokom i najmanje 6 meseci nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4)

Trudnoća

Pretklinički podaci na pacovima pokazali su da fludarabin i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu. Rezultati ispitivanja intravenske embriotoksičnosti sprovedenih kod pacova i kunića ukazali su na embrioletalni i teratogeni potencijal pri primeni terapijskih doza (videti odeljak 5.3).

Postoje veoma ograničeni podaci o primeni fludarabina kod trudnica tokom prvog trimestra trudnoće.

Lek Fludarabin Pliva ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to neophodno (npr. situacija koja je opasna po život, nema raspoložive bezbednije druge terapijske opcije bez ugrožavanja koristi od terapije, terapija se ne može izbeći). Lek Fludarabin Pliva ima potencijal da naškodi fetusu. Lekar može uzeti u razmatranje propisivanje leka Fludarabin Pliva kod trudnica samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se fludarabin/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Međutim, postoje pretklinički podaci koji ukazuju na to da fludarabin i/ili njegovi metaboliti prelaze iz majčine krvi u mleko.

Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na lek Fludarabin Pliva kod odojčadi, primena leka Fludarabin Pliva je kontraindikovan kod dojilja (videti odeljak 4.3).

Lek Fludarabin Pliva može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom na to da su primećeni zamor, slabost, vizuelne smetnje, konfuzija, uznemirenost i konvulzije.

Na osnovu iskustva sa primenom fludarabina, najčešći neželjeni događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, povišenu telesnu temperaturu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali često prijavljeni neželjeni događaji uključuju drhtavicu, edem,malaksalost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip na koži. Ozbiljne oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata lečenih fludarabinom. Zabeleženi su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli u nastavku, prikazani su neželjeni događaji prema MedDRA klasama sistema organa (MedDRA system organ classes –MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bez obzira na uzročno-posledičnu vezu sa fludarabinom. Retke neželjene reakcije su uglavnom ustanovljene u periodu posle dobijanja dozvole za promet leka.

Naveden je najprikladniji MedDRA termin kojim se opisuje određeni neželjeni događaj. Sinonimi ili srodna stanja nisu navedena, ali ih takođe treba uzeti u obzir. Termin korišćen za prikazana neželjena dejstva zasnovan je na MedDRa verzija 12.0.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Postmarketinška iskustva u primeni leka sa nepoznatom učestalošću

• poremećaji nervnog sistema
• moždana krvarenja
• leukoencefalopatija (videti odeljak 4.4)
• akutna toksična leukoencefalopatija (videti odeljak 4.4)
• sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (videti odeljak 4.4)
• respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
• krvarenje u plućima
• poremećaji bubrega i urinarnog sistema
• hemoragični cistitis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Velike doze leka Fludarabin Pliva povezuju se sa leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula i fokalne neurološke deficite. Dodatni neželjeni događaji mogu uključivati optički neuritis i papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost centralnog nervnog sistema koju karakteriše odloženo slepilo, koma i smrt. Velike doze takođe mogu dovesti do teške trombocitopenije i neutropenije usled supresije koštane srži.

Nije poznat specifičan antidot u slučaju predoziranja lekom Fludarabin Pliva. Lečenje podrazumeva prekid terapije i potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, analozi purina

ATC šifra: L01BB05

Mehanizam delovanja

Lek Fludarabin Pliva sadrži fludarabin-fosfat, hidrosolubilni fluorinisani nukleotidni analog antivirusnog leka vidarabina, 9-β-D-arabinofuranoziladenin (ara-A), koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin deaminazom.

Fludarabin-fosfat se brzo defosforiliše u 2F-ara-A koji preuzimaju ćelije a zatim se intracelularno fosforiliše pomoću deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazano je da ovaj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, α/β i ε, DNK polimerazu α/β i ε, DNK primazu i DNK ligazu i na taj način inhibira sintezu DNK. Osim toga, dolazi do parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posledičnog smanjenja sinteze proteina.

Iako su neki aspekti mehanizma dejstva 2F-ara-ATP još uvek nejasni, pretpostavlja se da dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose inhibiciji rasta ćelija, pri čemu je sinteza DNK dominantni faktor. Osim toga, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita 2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt karakterističnu za apoptozu.

Klinička efikasnost i bezbednost

U fazi III studije kod pacijenata sa prethodno nelečenom B-ćelijskom hroničnom limfocitnom leukemijom u kojoj je poređena terapija fludarabinom u odnosu na hlorambucil (40mg/m2 q4 nedelje) kod 195 odnosno 199 pacijenata, pokazala je sledeće rezultate: statistički značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora posle terapije prve linije fludarabinom u poređenju sa hlorambucilom (61,1% u odnosu 37,6 % odnosno 14,9 % u odnosu 3,4 %); statistički značajno duže trajanje odgovora (19 u odnosu 12,2 meseca) i vreme do progresije (17 u odnosu 13,2 meseca) kod pacijenata u grupi koja je dobijala fludarabin. Medijana vremena preživljavanja kod ove dve grupe pacijenata bila je 56,1 mesec kod fludarabina i 55,1 mesec kod hlorambucila, a razlika statusa performansi takođe nije bila statistički značajna. Proporcija pacijenata kod kojih je zabeležena toksičnost bila je komparabilna kod pacijenata koji su primali fludarabin (89,7%) i pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u ukupnoj incidenci hematoloških toksičnosti nije bila značajna između ove dve terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata koji su primali fludarabin javila se toksičnost leukocita

(p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil. Proporcija pacijenata kod kojih su zabeleženi mučnina, povraćanje i dijareja bio je značajno manja kod grupe koja je primala fludarabin (p<0,0001, p<0,0001 odnosno p<0,0489) nego kod grupe koja je primala hlorambucil. Takođe je zabeleženo da se toksičnost za jetru javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupi koja je primala fludarabin nego u grupi koja je primala hlorambucil.

Pacijenti koji su u početku reagovali na fludarabin imaju šanse da ponovo reaguju na monoterapiju fludarabin.

Randomizovana ispitivanja fludarabina u odnosu na ciklofosfamid, adriamicin i prednizon (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (B ili C stadium Binet) otkrila je sledeće rezultate u podgrupi od 103 prethodno lečena pacijenta: ukupna stopa odgovora i stopa kompletnog odgovora bile su veće pri primeni fludarabina u odnosu na CAP (45 % u odnosu na 26 % i 13 % u odnosu na 6 %); trajanje odgovora i sveukupno preživljavanje bilo je slično kod fludarabina i CAP. U navedenom periodu terapije od 6 meseci broj smrtnih slučajeva bio je 9 (fludarabin) u odnosu na 4 (CAP): Naknadne analize u kojima su korišćeni samo podaci do 6 meseci posle početka lečenja otkrile su razliku između krive preživljavanja za fludarabin i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno lečenih pacijenata u C stadijum Binet-a.

Farmakokinetika fludarabina u plazmi i urinu (2F-ara-A)

Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana je nakon intravenske primene u vidu brze bolus injekcije ili kratkotrajne infuzije, kao i nakon kontinuirane infuzije i posle oralne primene fludarabin-fosfata (2F-ara-AMP).

Nije utvrđena jasna korelacija između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske efikasnosti kod pacijenata sa karcinomom.

Međutim, pojava neutropenije i promene hematokrita ukazale su da citotoksičnost fludarabin-fosfata suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.

• Distribucija i metabolizam

2F-ara-AMP je hidrosolubilan prolek fludarabina (2-F-ara-A) koji se brzo i kvantitativno defosforiliše u organizmu čoveka u nukleozid fludarabin (2F-ara-A).

Kod ljudi je u manjoj meri zabeležen još jedan metabolit, 2F-ara-hipoksanitin, koji predstavlja glavni metabolit kod pasa.

Posle infuzije pojedinačne doze od 25mg 2F-ara-AMP/m2 kod pacijenata sa HLL u trajanju od 30 minuta, 2F-ara-A je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi od 3,5 - 3,7 mikroM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F-ara-A posle pete doze pokazivali su umerenu kumulaciju sa srednjim maksimalnim nivoima od 4,4 - 4,8 mikroM na kraju infuzije. Tokom petodnevnog terapijskog režima, najniži nivoi 2F-ara-A povećali su se za faktor od otprilike 2.

Kumulacija 2F-ara-A tokom nekoliko terapijskih ciklusa se može isključiti. Nivoi posle maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od približno 5 minuta, intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom od približno 20 sati.

Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A između više studija pokazalo je srednji ukupni klirens iz plazme (CL) od 7940 mL/min/m2 (2,2  1,2 mL/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83  55L/m2 (2,4  1,6 L/kg).

Podaci ukazuju na velike interindividualne razlike. Nakon intravenske i oralne primene fludarabin-fosfata, nivoi 2F-ara-A u plazmi i površine ispod krive (PIK) plazma vrednosti/vreme povećavali su se linearno sa dozom, dok su poluvreme eliminacije, klirens iz plazme i volumeni distribucije ostajali konstantni nezavisno od doze ukazujući na dozno linearno

ponašanje.

• Eliminacija

Glavni put eliminacije 2F-ara-A odvija se putem bubrega. 40 % do 60 % doze date intravenskim putem izlučuje se u urinu. Ispitivanje masenog balansa kod laboratorijskih životinja pomoću 3H- 2F-ara-AMP pokazalo je kompletno izlučivanje radioaktivno obeleženih supstanci u urinu.

• Karakteristike kod pacijenata

Kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega pokazan je smanjeni ukupni telesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. U in vitro ispitivanjima sa humanim proteinima plazme nisu ukazivala na izraženu tendenciju 2F-ara-A za vezivanje za proteine.

Celularna farmakokinetika fludarabin trifosfata

2F-ara-A se aktivno transportuje u leukemijske ćelije, kada se refosforiliše u monofosfat a zatim u di- i trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP je glavni intracelularni metabolit i jedini metabolit za koji se zna da ima citotoksičnu aktivnost. Maksimalni nivoi 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima bolesnika sa HLL nađeni su posle prosečno 4 sata i pokazivali su znatne varijacije sa prosečnom maksimalnom koncentracijom od približno 20 mikroM. Nivoi 2F-ara- ATP u leukemijskim ćelijama su uvek bili znatno viši od maksimalnih nivoa 2F-ara-A u plazmi što ukazuje na kumulaciju na ciljanim mestima. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearni odnos između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (proizvod koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta 2F-ara-ATP. Srednje poluvreme eliminacije 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je vrednost od 15 do 23 sata.

• Sistemska toksičnost

U studijama akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabin-fosfata izazvale su simptome teške intoksikacije ili smrt pri primeni doza koje su bile reda veličine dva puta veće od terapijske doze. Kao što se i očekuje kod citotoksičnih jedinjenja, koštana srž, limfni čvorovi, gastrointestinalna sluzokoža, bubrezi i gonade kod muškaraca su bili oštećeni. Kod pacijenta, teška neželjena dejstva su bila zapažena bliže preporučenim terapijskim dozama (faktor 3 do 4) i uključivala su tešku neurotoksičnost delimično sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.9).

Studije sistemske toksičnosti nakon ponovljene primene fludarabin-fosfata takođe su pokazale sistemska dejstva na tkiva sa brzom proliferacijom pri primeni doze iznad praga. Težina morfoloških manifestacija se povećavala sa nivoima doze i trajanjem primene a smatralo se da su zabeležene promene generalno reverzibilne. U principu, raspoloživo iskustvo do koga se došlo tokom terapijske primene fludarabina ukazuje na komparabilan toksikološki profil kod ljudi, mada su kod pacijenata zabeležena i dodatna neželjena dejstva, kao što je neurotoksičnost (videti odeljak 4.8).

• Embriotoksičnost

Rezultati intravenskih studija embriotoksičnosti kod životinja koje su sprovedene na pacovima i kunićima, ukazale su na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabin-fosfata koji se manifestovao u vidu skeletnih malformacija, gubitka telesne mase fetusa i postimplatacionog gubitka. Imajući u vidu malu bezbednosnu marginu između teratogenih doza kod životinja i terapijskih doza kod ljudi, kao i analogiju sa drugim antimetabolitima za koje se pretpostavlja da utiču na proces diferencijacije, terapijska upotreba fludarabina je udružena sa značajnim rizikom od teratogenog dejstva kod ljudi (videti odeljak 4.6).

• Genotoksični potencijal, tumorogenost

Pokazano je da fludarabin-fosfat izaziva oštećenje DNK u testu izmene sestrinskih hromatida, da izazva hromozomske aberacije u in vitro citogenetskom testu i povećava stopu mikronukleusa u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa, ali je bio negativan na ispitivanju genske mutacije i u dominantnom letalnom testu na miševima mužjacima. Prema tome,mutageni potencijal pokazan u somatskim ćelijama ali nije mogao biti pokazan na germinativnim ćelijama.

Poznata aktivnost fludarabin-fosfata na nivou DNK i rezultati testova mutagenosti stvorili su osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal Nisu sprovedene studije na životinjama koje bi se direktno bavile ispitivanjem tumorogenosti i zato se sumnja na povećan rizik od sekundarnih tumora usled terapije fludarabinom može isključivo potvrditi epidemiološkim podacima.

• Lokalna podnošljivost

Prema rezultatima eksperimenata na životinjama nakon intravenske primene fludarabin-fosfata, ne treba očekivati značajniju lokalnu iritaciju na mestu injekcije. Čak i u slučaju primene injekcije na pogrešno mesto, nije zabeležena značajnija lokalna iritacija nakon paravenske, intraarterijske i intramuskularne primene vodenog rastvora koji sadrži 7,5mg/mL fludarabin- fosfata.

Sličnost u prirodi uočenih lezija u gastrointestinalnom traktu posle intravenske ili intragastrične primene u eksperimentima na životinjama ide u prilog pretpostavci da enteritis izazvan fludarabin fosfatom predstavlja sistemsko dejstvo.

Manitol E421;

Natrijum-hidroksid E524 ; Voda za injekcije.

U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih koji su pomenuti u odeljku 6.6.

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja nakon razblaženja pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da bude duže od 24 h na temperaturi od od 2°C do 8°C osim u koliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C).originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25 mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.

Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % rastvorom natriju-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum-hlorida i davati kao infuzija u roku od približno 30 minuta.

U kliničkim studijama, fludarabin je razblaživan u 100 mL ili 125 mL 5 % rastvora glukoze za injekcije ili 0,9 % rastvoru natrijum-hlorida.

Pregled pre upotrebe

Treba koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek ne treba koristiti ukoliko je pakovanje oštećeno.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne treba da rukuju lekom Fludarabin Pliva.

Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Treba biti oprezan pri rukovanju rastvorom fludarabina. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog nenamernog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluznicama, tu površinu treba dobro isprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do kontakta sa očima, treba ih dobro isprati velikom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Fludarabin Pliva sadrži aktivnu supstancu fludarabin-fosfatkoja zaustavlja rast novih ćelija raka. Sve ćelije u organizmu stvaraju nove ćelije koje su identične njima, putem deobe. Ćelije raka preuzimaju lek Fludarabin Pliva koji deluje tako što sprečava njihovu dalju deobu.

Kod raka belih krvih ćelija (kao što je hronična limfocitna leukemija), telo proizvodi mnogo izmenjenih belih krvnih zrnaca (limfocita) a limfni čvorovi počinju da se povećavaju u različitim delovima tela.

Izmenjena bela krvna zrnca ne mogu da obavljaju svoju normalnu funkciju borbe protiv bolesti i mogu da potisnu zdrave krvne ćelije. To može da dovede do infekcija, smanjenog broja crvenih krvnih ćelija (anemija), javljanja modrica, teškog krvarenja, ili čak prestanka funkcionisanja organa.

Lek Fludarabin Pliva se koristi za lečenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (B-HLL), kod pacijenata kod kojih se proizvodi dovoljan broj zdravih krvnih ćelija.

Prvu terapiju hronične limfocitne leukemije lekom Fludarabin Pliva treba započeti samo kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću koji imaju simptome koji su u vezi sa bolešću ili kod kojih postoje dokazi o napredovanju bolesti.

 ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fludarabin fosfat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

 Ukoliko dojite

 Ukoliko imate teške probleme sa bubrezima

 Ukoliko imate mali broj crvenih krvnih zrnaca zbog određene vrste anemije (dekompenzovana hemolitička anemija). Vaš lekar će Vas obavestiti ako imate ovo stanje

Obavestite lekara, ako mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Fludarabin Pliva. Kada uzimate lek Fludarabin Pliva, posebno vodite računa:

 Ukoliko Vaša koštana srž ne funkcioniše dobro ili ukoliko vaš imunski sistem funkcioniše loše ili ukoliko postoji depresija imunskog sistema ili ako ste nekada imali ozbiljne infekcije

Vaš lekar može da odluči da Vam ne da ovaj lek ili može preduzeti mere predostrožnosti.

 Ako se osećate veoma loše, primetite neuobičajene modrice, krvarite posle povrede više nego što je uobičajeno, ili ako Vam se čini da ste podložni brojnim infekcijama

 Ako tokom lečenja imate crven ili braonkast urin, ili ako se javi osip ili bilo kakvi plikovi na koži.

Odmah obavestite o tome svog lekara.

Ovo mogu biti znaci smanjenja broja krvnih zrnaca, uzrokovani ili samom bolešću ili terapijom. Oni mogu da traju i do godinu dana, bez obzira da li ste ranije lečeni lekom Fludarabin Pliva ili ne. Tokom terapije lekom Fludarabin Pliva Vaš imunski sistem takođe može napasti različite delove Vašeg organizma ili Vaša crvena krvna zrnca (to se naziva „autoimuni poremećaji“). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.

Ukoliko do njih dođe Vaš lekar će prekinuti terapiju i možda ćete dobijati dalju terapiju kao što su transfuzija ozračenom krvi (videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidi.

Tokom terapije obavljaće se redovne analize krvi i bićete pažljivo praćeni tokom terapije lekom Fludarabin Pliva.

 Ako primetite bilo kakve neuobičajene simptome nervnog sistema kao što je poremećen vid, glavobolja, konfuzija (zbunjenost), napadi.

Ako se lek Fludarabin Pliva koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nisu poznata. Međutim, pacijenti lečeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije mogli su da je podnose.

Kada se lek Fludarabin Pliva koristi u preporučenoj dozi, nakon lečenja drugim lekovima ili istovremeno sa drugim lekovima, zabeležena su sledeća neželjena dejstva: neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, osećajem da ste bolesni (mučninom) i povraćanjem, napadima, poremećajima vida uključujući gubitak vida, promenama mentalnog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

Kod pacijenata koji su primali doze četiri puta veće od preporučene, zabeleženi su slučajevi gubitka vida, kome i smrtnog ishoda. Neki od ovih simptoma su se javljali odloženo do 60 dana ili više nakon prestanka terapije.

Kod nekih pacijenata koji su primali lek Fludarabin Pliva u dozama većim od preporučene doze, prijavljene su leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Može doći do pojave istih simptoma LE-a, ATL- a ili RPLS-a koji su prethodno opisani.

LE, ATL i RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život ili smrtonosni.

Kada god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, Vaše lečenje lekom Fludarabin Pliva biće prekinuto radi dodatnih ispitivanja.

Ako se dijagnoza LE-a, ATL-a ili RPLS-a potvrdi, Vaš lekar će trajno prekinuti Vaše lečenje lekom Fludarabin Pliva.

 Ako primetite bilo kakav bol u slabinama, krv u urinu ili smanjenu količinu urina

Ukoliko je Vasa bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da eliminiše sve otpadne materije iz ćelija koje uništi lek Fludarabin Pliva. Ovo se naziva sindrom lize tumora i može da prouzrokuje otkazivanje funkcije bubrega i probleme sa srcem već od prve nedelje terapije. Vaš lekar će to znati i može Vam dati druge lekove koji će pomoći da se spreči ovakvo stanje.

 Ako je potrebno da Vam se prikupe matične ćelije, a lečite se lekom Fludarabin Pliva (ili ste lečeni ranije)

 Ako Vam je potrebna transfuzija krvi i ako se lečite (ili ste ranije lečeni) lekom Fludarabin Pliva

U slučaju da Vam je potrebna transfuzija krvi, Vaš lekar će se postarati da dobijete samo krv koja je tretirana zračenjem.

Zabeleženi su slučajevi ozbiljnih komplikacija, čak i smrtni ishod, pri transfuziji neozračenom krvi.

 Ako primetite bilo kakve promene na svojoj koži bilo dok primate ovaj lek ili pošto ste završili terapiju

Ako imate ili ste imali rak kože on se može pogoršati ili ponovo aktivirati tokom terapije lekom Fludarabin Pliva ili nakon toga.

Takođe, možete dobiti rak kože u toku ili posle terapije lekom Fludarabin Pliva.

Ostale stvari koje treba uzeti u obzir tokom lečenja lekom Fludarabin Pliva:

 Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje 6 meseci posle lečenja. Ne može se isključiti mogućnost da bi lek Fludarabin Pliva mogao naškoditi bebi koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Vaš lekar će pažljivo odmeriti koristi od vaše terapije u odnosu na mogući rizik za bebu koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Ako ste trudni, lečiće vas lekom Fludarabin Pliva samo ako je to zaista neophodno.

 Ukoliko razmišljate o tome da li da dojite ili ukoliko već dojite, dojenje ne treba da počinjete niti da nastavljate sa dojenjem tokom terapije lekom Fludarabin Pliva.

 Ako Vam je potrebna vakcinacija, proverite sa svojim lekarom, zato što žive vakcine treba izbegavati u toku i nakon lečenja lekom Fludarabin Pliva.

 Ako imate probleme sa bubrezima ili ste stariji od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili laboratorijski testovi kako bi se proverila Vaša funkcija bubrega. Ako su problemi sa bubrezima koje imate ozbiljni, neće Vam se propisati ovaj lek. (takođe videti odeljke 2 i 3)

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Fludarabin Pliva nije ustanovljena kod dece mlađe od 18 godina. Zato se primena ovog leka kod dece ne preporučuje.

Stariji pacijenti i lek Fludarabin Pliva

Pacijentima starijim od 65 godina sprovodiće se redovni testovi funkcije bubrega (vidite takođe odeljak 3). Pacijenti stariji od 75 godina biće praćeni izuzetno pažljivo.

Drugi lekovi i lek Fludarabin Pliva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ukoliko uzimate:

 pentostatin (deoksikoformicin), koji se takođe koristi u lečenju B-HLL. Uzimanje ova dva leka zajedno može dovesti do teških problema sa plućima;

 dipiridamol, koji se koristi da bi se sprečilo preterano zgrušavanje krvi, ili druge slične lekove. Ovi lekovi mogu umanjiti efikasnost leka Fludarabin Pliva;

 citarabin (Ara-C), koji se koristi se u lečenju hronične limfocitne leukemije. Ako se lek Fludarabin Pliva kombinuje sa citarabinom, nivoi aktivnog oblika leka Fludarabin Pliva u leukemijskim ćelijama mogu se povećati. Međutim, nije zabeleženo da su se ukupni nivoi u krvi i njihova eliminacija iz krvi promenili.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Fludarabin Pliva ne treba davati trudnicama zato što su studije na životinjama kao i veoma ograničeno iskustvo kod ljudi ukazali na mogući rizik od abnormalnosti kod nerođene dece, kao i na rani gubitak trudnoće ili prevremeni porođaj.

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, odmah obavestite lekara. Vaš lekar će pažljivo proceniti koristi od Vaše terapije u odnosu na mogući rizik za bebu koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Ako ste trudni, propisaće vam lek Fludarabin Pliva samo ukoliko je zaista neophodno.

Dojenje

Dojenje ne smete započinjati ili nastavljati tokom terapije lekom Fludarabin Pliva, s obzirom na to da ovaj lek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Plodnost

Muškarci i žene koji su u reproduktivnom period, moraju koristiti efektivne kontraceptivne mere tokom terapije i tokom najmanje 6 meseci nakon terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mogu da se jave umor, osećaj slabosti, poremećaj vida, konfuzija (zbunjenost), uznemirenost i konvulzije (napadi) tokom terapije lekom Fludarabin Pliva. Nemojte pokušavati da upravljate motornim vozilima ili upravljate mašinama dok ne budete sigurni da lek na Vas nema takav uticaj.

Lek Fludarabin Pliva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek Fludarabin Pliva treba primati pod nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u lečenju raka.

Doziranje leka Fludarabin Pliva

Doza koju ćete dobiti zavisi od površine Vašeg tela. Ona se meri u kvadratnim metrima (m²), i izračunaće je Vaš lekar na osnovu vaše telesne visine i telesne mase.

Preporučena doza je 25 mg fludarabin-fosfata po kvadratnom metru površine Vašeg tela . Kako se primenjuje lek Fludarabin Pliva

Lek Fludarabin Pliva se primenjuje u obliku rastvora, kao injekcija, ili uglavnom, kao infuzija. Infuzija znači da se lek daje direktno u krvotok ukapanjem u venu. Jedna infuzija traje oko 30 minuta.

Vaš lekar će se postarati da se lek Fludarabin Pliva ne daje pored vene (paravenski). Međutim, u slučaju kada se to dogodilo nisu prijavljene teške neželjene reakcije.

Koliko dugo traje terapija lekom Fludarabin Pliva

Doza će se davati jednom na dan tokom 5 uzastopnih dana.

Ovaj petodnevni terapijski ciklus će se ponavljati na svakih 28 dana sve dok Vaš lekar ne zaključi da je postignuto najbolje terapijsko dejstvo (obično nakon 6 ciklusa).

Koliko dugo će terapija trajati zavisiće od toga koliko je uspešna Vaša terapija i koliko dobro podnosite lek Fludarabin Pliva. Ponavljanje ciklusa može biti odloženo ukoliko se kao problem jave neželjena dejstva.

Tokom terapije ćete redovno biti podvrgavani laboratorijskim analizama krvi. Vaša individualna doza

će biti pažljivo prilagođena prema Vašem broju krvnih zrnaca i Vašem odgovoru na terapiju. Ova doza može biti smanjena ukoliko neželjena dejstva predstavljaju problem.

Deca

Lek Fludarabin Pliva se ne preporučuje za upotrebu kod dece.

Ukoliko imate problema sa bubrezima ili ukoliko ste stariji od 65 godina, redovno ćete biti podvrgavani analizama kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, dobićete manju dozu ovog leka. Ukoliko je funkcija Vaših bubrega značajno smanjena neće Vam se propisati ovaj lek(takođe vidite odeljak 2).

Ukoliko se bilo koja količina rastvora leka Fludarabin Pliva slučajno prospe

Ukoliko bilo koja količina rastvora leka Fludarabin Pliva dođe u kontakt sa Vašom kožom ili sluzokožom nosa ili usta, temeljno isperite taj deo tela sapunom i vodom. Ukoliko Vam ovaj rastvor dospe u oči, dobro ih isperite velikim količinama vode iz česme. Izbegavajte svako izlaganje udisanjem.

Ako ste primili više leka Fludarabin Pliva nego što je trebalo

Ukoliko ste primili prekomernu dozu, Vaš lekar će prekinuti terapiju i lečiti simptome. Velike doze mogu voditi ka značajno smanjenom broju krvnih zrnaca.

Pri intravenskoj primeni leka Fludarabin Pliva zabeleženo je da prekomerna doza može prouzrokovati gubitak vida, komu ili čak smrtni ishod.

Ako ste zaboravili da primite lek Fludarabin Pliva

Vaš lekar će propisati vreme kada treba da primite ovaj lek. Porazgovarajte sa svojim lekarom što je pre moguće ukoliko mislite da ste možda propustili bilo koju dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Fludarabin Pliva

Vi ili Vaš lekar možete da odlučite da prekinete terapiju lekom Fludarabin Pliva ukoliko neželjena dejstva postanu suviše ozbiljna.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako niste sigurni šta znače dole navedena neželjena dejstva, pitajte Vašeg lekara da Vam ih objasni. Neka neželjena dejstva mogu da budu opasna po život.

Odmah obavestite svog lekara:

• Ukoliko otežano dišete, kašljete ili osećate bol u grudima sa ili bez povišene telesne temperature. Ovo mogu biti znaci infekcije pluća.
• Ukoliko primetite neuobičajene modrice, duže krvarenje posle povrede nego što je uobičajeno ili ako Vam se čini da češće dobijate infekcije. Ovo može biti uzrokovano smanjenim brojem krvnih zrnaca. Takođe mogu voditi ka povećanom riziku od (ozbiljnih) infekcija, uzrokovanih mikroorganizmima koji obično ne dovode do infekcije kod zdravih ljudi (oportunističke infekcije), uključujući kasnu reaktivaciju virusa, na primer Herpes zoster virusa.
• Ukoliko osetite bol u slabinama, primetite krv u urinu ili smanjenu količinu urina. Ovo mogu

biti znaci stanja koje se zove sindrom lize tumora (videti odeljak 2).

• Ukoliko primetite bilo koju reakciju na koži i/ili sluzokoži praćenu crvenilom, zapaljenjem, plikovima ili pucanjem tkiva. Ovo mogu biti znaci teških alergijskih reakcija (Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom).
• Ukoliko imate palpitacije (ako odjednom postanete svesni svojih otkucaja lupanja srca) ili osećate bol u grudima. Ovo mogu biti znaci srčanih problema.

U narednom delu, navedena su moguća neželjena dejstva prema učestalosti javljanja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije (od kojih su neke ozbiljne);
• Infekcije zbog depresije imunskog sistema (oportunističke infekcije);
• Infekcije pluća (zapaljenje pluća) sa mogućim simptomima kao što su otežano disanje i/ili kašalj, sa ili bez povišene telesne temperature;
• smanjenje broja ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombocitopenija) sa mogućnošću pojave modrica i krvarenja;
• Smanjeni broj belih krvnih zrnaca (neutropenija);
• Smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• Kašalj;
• Povraćanje, proliv, mučnina;
• Povišena telesna temperatura;
• Osećanje umora (zamor);
• Slabost.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Druga maligna oboljenja krvi (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija). Većina pacijenata sa ovim stanjima je prethodno, istovremeno ili kasnije lečena drugim lekovima protiv raka (alkilirajući agensi, inhibitori topoizomeraze) ili zračenjem;
• Slabljenje koštane srži (mijelosupresija);
• Ozbiljan gubitak apetita koji vodi ka gubitku telesne mase (anoreksija);
• Trnjenje ili slabost ekstremiteta (periferna neuropatija);
• Poremećen vid;
• Zapaljenje (crvenilo) unutrašnjosti usta (stomatitis);
• Osip na koži;
• Otoci usled prekomernog zadržavanja tečnosti (edem);
• Zapaljenje sluzokožesistema za varenje od usta do anusa (mukozitis);
• Drhtavica;
• Opšte loše stanje;

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Autoimuna oboljenja (videti odeljak 2).
• Sindrom lize tumora (videti odeljak 2);
• Konfuzija (zbunjenost)
• toksično dejstvo na pluća; stvaranje ožiljaka na plućima (fibroza pluća), zapaljenje pluća (pneumonitis), nedostatak daha (dispneja);
• Krvarenje u želucu ili tankom crevu;
• Izmenjene vrednosti enzima jetre ili pankreasa.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Poremećaji limfnog sistema zbog virusnih infekcija (limfoproliferativna bolest izazvana EBV);
• Koma;
• Konvulzije (epileptični napadi);
• Uznemirenost;
• Gubitak vida;
• Zapaljenje ili oštećenje očnog nerva (optički neuritis, optička neuropatija);
• Srčana slabost;
• Nepravilni otkucaji srca (aritmija),
• Rak kože;
• Reakcije kože i/ili sluzokože sa crvenilom, zapaljenjem, plikovima i pucanjem tkiva (Lyell-ov sindrom, Stevens- Johson-ov sindrom).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Krvarenje u mozgu
• Neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, osećajem da ste bolesni (mučninom) i povraćanjem, kovulzijama (napadima), poremećajima vida uključujući i gubitak vida, promenama psihičkog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).
• Krvarenje u plućima
• Zapaljenje mokraćne bešike koja može da izazove bol pri mokrenju i može dovesti do pojave krvi u urinu (hemoragični cistitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek Fludarabin Pliva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C), u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati. Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na

temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiloškog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanjaa nakon razblaženja pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da bude duži od 24 h na temperaturi od 2°C do 8°C osim u koliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fludarabin -fosfat.

Jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fludarabin-fosfata. 1 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 25 mg fludarabin-fosfata.

• Pomoćne supstance su: manitol (E421), natrijum-hidroksid (E524) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Fludarabin Pliva i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju.

Bistar, bezbojan do svetlo smeđe-žut rastvor, bez prisutnih mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25 mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođač

• PLIVA HRVATSKA D.O.O. , Hrvatska, Zagreb, Prilaz baruna Filipovića 25
• PHARMACHEMIE B.V., Holandija, Haarlem, Swensweg 5

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04307-18-001 od 20.09.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia-HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije lekom Fludarabin Pliva treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno, na svakih 28 dana, intravenskim putem (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela bolesnika) pripremljenog rastvora se uvuče u špric. Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % natrijum-hlorida.

Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9 % natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta (takođe videti Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Trajanje terapije zavisi od uspeha lečenja i podnošljivosti leka.

Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabin daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50% i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina <30 mL/min (videti odeljak

Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka)

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Podaci vezani za upotrebu fludarabina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata fludarabin bi trebalo oprezno koristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fludarabina kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Zbog toga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da su podaci o korišćenju fludarabina kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri davanju leka fludarabin ovim pacijentima treba biti pažljiv.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti, videti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre” i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka.

Način primene leka

Lek Fludarabin Pliva treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.

Jasno se preporučuje da se lek fludarabin primenjuje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih je pri primeni leka Fludarabin Pliva paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, mora se izbegavati nenamerna paravenska primena.

Mere opreza koje treba primeniti pri rukovanju lekom

Za instrukcije o rukovanju i ražblaženju leka Fludarabin Pliva pre svake primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Manitol E421;

Natrijum-hidroksid E524 ; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih koji su pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe Neotvorena bočica 3 godine

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja nakon razblaženja pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da bude duže od 24 h na temperaturi od od 2°C do 8°C osim u koliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C).originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja,videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25 mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.

Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % rastvorom natriju-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum-hlorida i davati kao infuzija u roku od približno 30 minuta.

U kliničkim studijama, fludarabin je razblaživan u 100 mL ili 125 mL 5 % rastvora glukoze za injekcije ili 0,9 % rastvoru natrijum-hlorida.

Pregled pre upotrebe

Treba koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek ne treba koristiti ukoliko je pakovanje oštećeno.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne treba da rukuju lekom Fludarabin Pliva.

Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Treba biti oprezan pri rukovanju rastvorom fludarabina. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog

nenamernog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluznicama, tu površinu treba dobro isprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do kontakta sa očima, treba ih dobro isprati velikom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima