Fludarabin Pliva 25mg/mL koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

LečenjeB-ćelijske hroničnelimfocitne leukemije (engl. chronic lymphocyticleukaemia,-HLL) kododraslih pacijenata sa dovoljnimrezervama koštanesrži.

Prva linija terapije lekom Fludarabin Pliva treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno, na svakih28 dana, intravenskimputem(videtiodeljak6.6).

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) pripremljenog rastvora se uvuče u špric. Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9% natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9% natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta (takođe videti odeljak 6.6). Trajanjeterapijezavisioduspeha terapije ipodnošljivostileka.

Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabin daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Dozebitrebalo da budu prilagođenepacijentima sa smanjenomfunkcijombubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i70 mL/min, dozu treba smanjitido50% itreba vršiti neprekidanhematološkinadzor kakobiseprocenila toksičnost (videti odeljak4.4).

Lečenjefludarabinomjekontraindikovanoakoje klirens kreatinina <30 mL/min(videtiodeljak4.3).

1 od 15

Pacijenti sa oštećenjem funkcijom jetre

Podaci vezani za upotrebu fludarabina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu poznati. U ovoj grupipacijenata, fludarabinbitrebaloopreznokoristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fludarabina kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Zbog toga se kod decenepreporučujenjegovokorišćenje.

Stariji pacijenti

S obziromna toda su podacio korišćenju fludarabina kodstarijihosoba (> 75godina) ograničeni, priprimeni fludarabina ovimpacijentima treba bitipažljiv.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti (videti „Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre” iodeljak4.4).

Načinprimene

Lek Fludarabin Pliva treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastičneterapije.

Jasno se preporučuje da se fludarabin primenjuje samo intravenski. Nisu prijavljenislučajevi kod kojih je prikorišćenju fludarabina paravenski došlodoteškihlokalnih neželjenih reakcija. Međutim, mora se izbegavati nenamerna paravenska primena.

Mere opreza koje treba primeniti pri rukovanju lekom

Za uputstva orukovanju irekonstitucijileka preprimene, videtiodeljak6.6.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

- Oštećenjefunkcije bubrega sa klirensomkreatinina < 30 mL/min.

- Dekompenzovana hemolitička anemija.

- Dojenje.

Teška supresija koštane srži, odnosnoanemija, trombocitopenija ineutropenija, prijavljenesu kod pacijenata lečenih lekomfludarabinom. U fazi I studije intravenske primene sprovedenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnih tumora, medijana vremena do najniže vrednosti bila je 13 dana (rasponod3 do25 dana) za granulocitei16 dana (rasponod2 do32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološkeporemećaje na početku studije ilizbogsamebolestiilikaoposledicu prethodne mijelosupresivneterapije.

Može se zapaziti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija izazvana hemoterapijom često reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva pažljivohematološkopraćenje.

Fludarabin-fosfat jesnažanantineoplastik, leksa potencijalnoznačajnimtoksičnimneželjenimdejstvima. Pacijentekojisu na terapijitreba pažljivopratitizbogznakova hematološke inehematološke toksičnosti. Preporučujese periodična analiza periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenijei

2 od 15

trombocitopenije.

Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije koštane srži koja je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, prijavljenoje kod odraslih pacijenata. Dužina trajanja klinički značajne citopenije u prijavljenim slučajevima kretala se u rasponu od približno 2 meseca do približno godinu dana. Ove epizode javljale su se i kod prethodno lečenih i kod nelečenih pacijenata.

Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin-fosfata, prilikom razmatranja budućihuzimanja uzoraka matičnihćelija hematopoeze.

Poremećajiautoimunskogsistema

Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunskih procesa ili rezultate Coombs-ovog testa, tokom ilinakon lečenja fludarabinom, prijavljenesu po život opasne, a ponekad i smrtonosne autoimunske promene (videti odeljak 4.8). Nakon ponovnog lečenja fludarabinom kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju došlo je do ponovne pojave hemolitičkih procesa. Pacijente lečene fludarabinom treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci hemolize.

U slučaju pojave hemolize, preporučuje se prekid terapije fludarabinom. Transfuzija krvi (ozračene, videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidni lekovi su najčešće terapijske mere kod autoimunske hemolitičke anemije.

Neurotoksičnost

Dejstvo hronične primene fludarabina na centralni nervni sistem nije poznat. Međutim, pacijenti su dobro podnosili preporučenu dozu u nekim studijama u kojima je terapija relativno dugo sprovođena (do čak 26 ciklusa terapije).

Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških dejstava.

Kada sekoristiu velikimdozama, u studijama kodpacijenata sa akutnomleukemijom, u kojima je utvrđivan raspon doziranja, intravenska primena fludarabina bila je udružena sa teškim neurološkim dejstvima, uključujući slepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od 21. Do 60 dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36% pacijenata koji su lečeniintravenski u dozama koje su bile približno četiri puta veće od preporučenih doza (96 mg/m2/dan tokom 5 - 7 dana). Kod pacijenata koji su lečeni dozama u rasponu doza koje se preporučuju za hroničnu limfocitnu leukemiju (HLL), do teške toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo je retko (koma, konvulzije, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (videti odeljak4.8).

Prema postmarketinškom iskustvu, prijavljenoje da se neurotoksičnost javljala ranije ili kasnije nego u kliničkimstudijama.

Primena fludarabina možebitipovezana sa leukoencefalopatijom(LE), akutnomtoksičnom leukoencefalopatijom(ATL) ilireverzibilnimposteriornimleukoencefalopatičkimsindromom (RPLS).

Ovo može da sejavi:

pripreporučenomdoziranju

kada se fludarabin primenjuje nakon ili u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da mogu bitipovezanisa LE, ATLiliRPLS,

ili kada sefludarabindajepacijentima sa drugimfaktorima rizika kaoštosu kranijalno zračenje ilizračenje celog tela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest „reakcija odbacivanja transplantata”,oštećenjefunkcije bubrega ili hepatička encefalopatija.

koddavanja većih doza odpreporučenih.

SimptomiLE, ATL iliRPLSmogu uključivati glavobolju, mučninu ipovraćanje, konvulzije, poremećaje vida kaoštosu gubitak vida, izmenjena čula, kaoifokalnineurološkideficit. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, stanje konfuzije, pospanost,

3 od 15

uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićnespazme iinkontinenciju.

LE/ATL/RPLS možebiti ireverzibilnostanje, opasnopoživot ilismrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, lečenje fludarabinom treba obustaviti. Pacijenti treba da budu praćeni uz odgovarajuće dijagnostičke metode (radiografisanja mozga, poželjno pomoću MR snimanja). Akosedijagnoza potvrdi, lečenjefludarabinomtreba trajnoprekinuti.

Sindromlizetumora

Sindrom lize tumora je prijavljen kod pacijenata sa HLL sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom na to da fludarabin može da izazove terapijski odgovor već u prvoj nedelji lečenja, treba preduzeti mere opreza kod onih pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ovekomplikacije, a za ove pacijente hospitalizacija može bitipreporučena tokomprvogciklusa lečenja.

Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft)povezana sa transfuzijom(engl. graft-versus-host disease, GVHD)

Kod pacijenata koji su lečeni fludarabinom zabeležena je reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom - GVHD (reakcija domaćina na transfuziju imunski kompetentnih limfocita) primećena je nakon transfuzijeneozračenom krvi. Smrtniishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Zato, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju moguću meru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju fludarabinomtreba da primaju samoozračenu krv.

Kancer kože

Pogoršanje ilirazbuktavanjepostojećihkožnihkancerskihlezija, kaoipojava novogkancera kože, prijavljenisu kodnekihpacijenata tokomili nakonterapijefludarabinom.

Poremećaj opštegzdravstvenogstanja

Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, fludarabin treba davati oprezno i posle pažljivog razmatranja odnosa rizika i koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa teškim oštećenjem funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija, i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih infekcija.

Oštećenjefunkcijebubrega

Ukupan telesni klirens glavnog metabolita u plazmi 2-F-ara-A je u korelaciji sa klirensom kreatinina, što ukazuje na značaj izlučivanja putem bubrega za eliminaciju ovog jedinjenja. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega zabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (vrednost PIK od 2F- ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 70 mL/min).

Fludarabin se mora davati oprezno pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min), dozu treba smanjiti do 50%, a pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2). Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 mL/min (videti odeljak 4.3).

4 od 15

Starijipacijenti

S obzirom na to da su podaci vezani za upotrebu fludarabina kod starijih osoba (> 75 godina) ograničeni, treba biti oprezan pri primeni fludarabina kod ovih pacijenata (videti takođe odeljak 4.2).

Kodpacijenata 65 ivišegodina, klirens kreatinina treba izmeritiprepočetka terapije, videti „Oštećenjefunkcijebubrega” i odeljak4.2.

Trudnoća

Pokazalo se da je fludarabin-fosfat genotoksičan. Takođe je kod kunića i pacova pokazana embriotoksičnost i fetotoksičnost fludarabin-fosfata (videti odeljak 5.3). Lek Fludarabin Pliva može izazvati ostećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se lek Fludarabin Pliva ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne rizike za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Pliva treba savetovati da ne planiraju trudnoću i da odmah obaveste lekara ukoliko dođe do trudnoće (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog rizika usled genotoksičnosti fludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju primenjivati efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja, kao i najmanje 6 meseci posle završetka lečenja lekom Fludarabin Pliva.

Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije, uz savetovanje da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Fludarabin Pliva, kao i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja (videti odeljak 4.6).

Vakcinacija

Za vreme i nakon završetka terapije lekom Fludarabin Pliva treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama.

Terapijske mogućnosti nakon početneterapije lekom Fludarabin Pliva

Prelazak sa početne terapije lekom Fludarabin Pliva na terapiju hlorambucilom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju lekom Fludarabin Pliva treba izbegavati s obzirom na to da je većina pacijenata koji su bili rezistentni na lek Fludarabin Pliva ispoljila rezistentost i na hlorambucil.

Pomoćna supstanca

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi, odnosnosuštinski je„bez natrijuma”.

Kod kliničkih ispitivanja kod kojih je korišćen fludarabin intravenski u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicin) za lečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka incidenca smrtonosneplućne toksičnosti. Zato se korišćenje fludarabina u kombinaciji sa pentostatinomnepreporučuje.

Dipiridamoli ostaliinhibitoripreuzimanja adenozina mogu smanjititerapijsku efikasnost fludarabina.

Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom upotrebe fludarabina u kombinaciji sa citarabinom intracelularna maksimalna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit

5 od 15

citarabina) povećalikodleukemije.

Tonijeuticalo na koncentracije Ara-C uplazminiti na brzinu eliminacije Ara-CTP.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu potrebno je obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Zbog rizika usled genotoksičnosti fludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju da primenjuju efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja, kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka lečenja.

Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije, uz savetovanje da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Fludarabin Pliva, kao i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi fludarabin-fosfata kod trudnica. Pokazano je da je fludarabin-fosfat genotoksičan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Fludarabin Pliva može dovesti do oštećenja fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se lek Fludarabin Pliva ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne rizike za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Pliva treba savetovati da ne planiraju trudnoću i da odmah obaveste lekara ukoliko dođe do trudnoće (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se fludarabin-fosfat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Međutim, postoje pretklinički podaci koji ukazuju na to da fludarabin-fosfat i/ili metaboliti prelaze iz majčine krvi u mleko.

Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na lek Fludarabin Pliva kod odojčadi, lek Fludarabin Pliva je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Lek Fludarabin Pliva utiče na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Pliva, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba savetovati da potraže genetsko savetovanje. Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Pliva, muške pacijentetreba savetovati o opcijama za očuvanje plodnosti.

Lek Fludarabin Pliva može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom na to da su primećeni npr. zamor, slabost, vizuelne smetnje, konfuzija, uznemirenost i konvulzije.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu iskustva sa primenom fludarabina,najčešćineželjeni događajiuključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju ianemiju), infekcijeuključujućipneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje idijareju. Ostaličestoprijavljenineželjenidogađajiuključuju drhtavicu, edem, malaksalost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis iosip na koži. Ozbiljne oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata lečenihfludarabinom. Prijavljenisu i smrtniishodiusledozbiljnih neželjenihdogađaja.

Tabelarniprikaz neželjenihreakcija

U tabeli u nastavku, prikazani su neželjeni događaji prema MedDRA klasama sistema organa (MedDRA system organ classes –MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bez obzira

6 od 15

na uzročno-posledičnu vezu sa fludarabinom. Retke neželjene reakcije su uglavnom ustanovljene u periodu posle dobijanja dozvoleza promet leka.

Klasa sistema organa MedDRA

Infekcije i infestacije

Neoplazme -benigne,

maligne

i neodređene

(uključujući

ciste ipolipe)

Poremećaji krvi ilimfnog sistema

Poremećaji imunskog

Veoma često (≥1/10)

Infekcije/ Oportunističke infekcije (kao što je latentna virusna reaktivacija, npr. progresivna

multifokalna leukoencefalop atija, Herpes zoster virus, Epstein-Barr virus), pneumonija

Neutropenija, anemija, trombocitope

nija

Često

(≥ 1/100 do <1/10)

Mijelodisplastič nisindromi akutna mijeloidna leukemija (uglavnom povezana sa prethodnom, istovremenom ili narednom terapijom alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze ilizračenjem)

Mijelosupresija

Povremeno (≥ 1/1000 do <1/100)

Autoimunski poremećaj (uključujući autoimunsku hemolitičku anemiju, Evansov sindrom,

Retko (≥1/10000 do <1/1000)

Limfo-proliferativ ni poremećaj (povezansa EBV)

7 od 15

Poremećaji metabolizma iishrane

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Anoreksija

Periferna neuropatija

Poremećajivida

trombocitopenij sku purpuru, stečenu hemofiliju, pemfigus)

Sindromlize tumora (uključujući bubrežnu insuficijenciju , metaboličku acidozu, hiperkalemiju, hipokalcemiju, hiperurikemiju hematuriju,

uratnu kristaluriju, hiperfosfatemiju)

Konfuzija

Koma, konvulzije, uznemirenost Slepilo, optički neuritis, optička neuropatija

Kardiološki poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestin alni poremećaji

Povraćanje,

dijareja, Stomatitis mučnina

Plućna toksičnost (uključujući plućnu fibrozu, pneumonitis, dispneju)

Gastrointestinaln okrvarenje, izmenjene vrednostienzima pankreasa

Insuficijencija srca, aritmija

Hepatobilijarn iporemećaji

Izmenjene vrednosti enzima jetre

8 od 15

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Opšti poremećajii reakcije na mestu primene

Groznica, zamor, slabost

Osip

Edem, mukozitis, jeza, slabost

Kancer kože, toksična

epidermal na nekroliza (Lyell tipa), Stevens-Johnson-ov sindrom

Navedenje najprikladniji MedDRAterminkojimseopisuje određeni neželjeni događaj. Sinonimi ili srodna stanja nisu navedena, ali ih takođe treba uzeti u obzir. Termin korišćen za prikazana neželjena dejstva zasnovanje na MedDRa verziji12.0.

Uokviru svakegrupeučestalosti, neželjena dejstca prikazana su prema opadajućemstepenu ozbiljnosti.

Iskustva nakon stavljanja leka u promet sa nepoznatomučestalošću Poremećajinervnogsistema

moždana krvarenja,

leukoencefalopatija (videtiodeljak4.4),

akutna toksična leukoencefalopatija (videtiodeljak4.4),

sindromreverzibilneposteriorneleukoencefalopatije(RPLS)(videtiodeljak4.4). Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji

krvarenjeu plućima.

Poremećajibubrega iurinarnogsistema hemoragičnicistitis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)1139 51131

9 od 15

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Velike dozefludarabina povezuju se sa leukoencefalopatijom, akutnomtoksičnomleukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula ifokalne neurološkedeficite. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivatioptičkineuritis, ipapilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost centralnog nervnog sistema koju karakteriše odloženo slepilo, koma i smrt. Velikedozetakođe mogu dovesti dotešketrombocitopenije ineutropenijeusledsupresijekoštanesrži.

Nijepoznat specifičan antidot u slučaju predoziranja lekomFludarabinPliva. Lečenjepodrazumeva prekidterapijeipotpornu terapiju.

Farmakoterapijskagrupa: Antineoplastici, analozipurina

ATC šifra: L01BB05

Mehanizamdejstva

Lek FludarabinPliva sadrži fludarabin-fosfat, hidrosolubilni fluorinisani nukleotidni analog antivirusnog leka vidarabina, 9-β-D-arabinofuranoziladenin (ara-A), koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozindeaminazom.

Fludarabin-fosfat sebrzodefosforilišeu 2F-ara-Akojipreuzimaju ćelijea zatimse intracelularno fosforilišepomoću deoksicitidinkinazeu aktivnitrifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazano jeda ovaj metabolit inhibira ribonukleotidreduktazu, DNK polimerazu α/δiε, DNKprimazu iDNK ligazu i na taj način inhibira sintezu DNK. Osimtoga, dolazidoparcijalne inhibicijeRNK polimerazeII i posledičnogsmanjenja sintezeproteina.

Iako su neki aspekti mehanizma dejstva 2F-ara-ATP još uvek nejasni, pretpostavlja se da dejstva na DNK, RNKi sintezu proteina doprinoseinhibicijirasta ćelija, pričemu jesinteza DNK dominantni faktor. Osimtoga, invitrostudijesu pokazaleda izloženost HLL limfocita 2F-ara-Apodstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt karakterističnu za apoptozu.

Klinička efikasnost ibezbednost

UfaziIII studijekod pacijenata sa prethodno nelečenom B-ćelijskom hroničnom limfocitnom leukemijom u kojoj je poređena terapija fludarabinomu odnosu na hlorambucil(40 mg/m2, ponavljano na svake 4 nedelje) kod195, odnosno199 pacijenata, pokazala jesledećerezultate: statističkiznačajnoviša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora posle terapije prve linije fludarabinom u poređenju sa hlorambucilom (61,1% u odnosu 37,6%, odnosno14,9% u odnosu 3,4%); statistički značajno duže trajanje odgovora (19 meseci u odnosu 12,2 meseca) i vreme doprogresije(17 u odnosu 13,2 meseca) kod pacijenata u grupi koja je dobijala fludarabin. Medijana vremena preživljavanja kod ove dve grupe pacijenata bila je 56,1 mesec kod fludarabina i 55,1 mesec kod hlorambucila, a razlika statusa performansitakođe nijebila statističkiznačajna. Proporcija pacijenata kod kojih je zabeležena toksičnost bila je komparabilna kod pacijenata koji su primalifludarabin(89,7%) ipacijenata kojisu primalihlorambucil(89,9%). Iakorazlika u ukupnoj incidencihematološkihtoksičnosti nijebila značajna između ove dveterapijske grupe, kodznačajno većegprocenta pacijenata kojisu primalifludarabinjavila setoksičnost leukocita

10 od 15

(p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil. Proporcija pacijenata kod kojih su zabeleženi mučnina, povraćanje i dijareja bila jeznačajno manja kodgrupe koja jeprimala fludarabin(p<0,0001, p<0,0001, odnosnop<0,0489) negokodgrupekoja je primala hlorambucil. Takođe je zabeleženo da se toksičnost za jetru javljala kod značajno (p=0,0487) manjegbroja pacijenata ugrupikoja jeprimala fludarabinnegou grupikoja jeprimala hlorambucil.

Pacijenti kojisu u početku reagovalina fludarabinimaju šanseda ponovoreaguju na monoterapiju fludarabinom.

Randomizovana ispitivanja fludarabina u odnosu na ciklofosfamid, adriamicin iprednizon(CAP) kod208 pacijenata sa HLL (BiliC stadijumBinet-a) otkrila jesledećerezultateu podgrupi od 103 prethodno lečena pacijenta: ukupna stopa odgovora i stopa kompletnog odgovora bile su većepri primenifludarabina uodnosu na CAP (45% u odnosu na 26%i13% uodnosu na 6%); trajanje odgovora i sveukupnopreživljavanje bilo je slično kod fludarabina i CAP. U navedenomperiodu terapije od 6 meseci broj smrtnih slučajeva bio je 9 (fludarabin) u odnosu na 4 (CAP).

Naknadne analize u kojima su korišćenisamo podaci do 6 meseci posle početka lečenja otkrile su razliku između krivepreživljavanja za fludarabin i CAP ukorist CAP u podgrupiprethodnolečenih pacijenata uCstadijumu Binet-a.

Farmakokinetika fludarabina uplazmiiurinu (2F-ara-A)

Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana jenakonintravenskeprimene u vidu brzebolus injekcije ili kratkotrajneinfuzije, kaoinakon kontinuiraneinfuzijeiposle oralneprimene fludarabin-fosfata (2F-ara-AMP).

Nije utvrđena jasna korelacija između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske efikasnosti kod pacijenata sa kancerom.

Međutim, pojava neutropenije ipromene hematokrita ukazalesu da citotoksičnost fludarabin-fosfata suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.

Distribucijaimetabolizam

2F-ara-AMP je hidrosolubilan prolek fludarabina (2-F-ara-A) koji se brzo i kvantitativno defosforilišeu organizmu čoveka u nukleozidfludarabin(2F-ara-A).

Kod ljudi je u manjoj meri zabeležen još jedan metabolit, 2F-ara-hipoksanitin, koji predstavlja glavni metabolit kodpasa.

Posle infuzije pojedinačne doze od 25 mg 2F-ara-AMP/m2 kod pacijenata sa HLL u trajanju od 30 minuta, 2F-ara-Aje dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi od 3,5 - 3,7 mikroM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F-ara-Aposle pete doze pokazivali su umerenu kumulaciju sa srednjimmaksimalnim nivoima od 4,4 - 4,8 mikroM na kraju infuzije. Tokom petodnevnog terapijskogrežima, najniži nivoi2F-ara-Apovećalisu seza faktor odotprilike2.

Akumulacija 2F-ara-A tokom nekoliko terapijskih ciklusa se može isključiti. Nivoi posle maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od približno 5 minuta, intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom odpribližno20 sati.

Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A između više studija pokazalo je srednji ukupni klirens iz plazme (CL) od79 ± 40mL/min/m2 (2,2 ± 1,2 mL/min/kg) isrednji volumen distribucije (Vss) od83 ± 55L/m2 (2,4 ± 1,6 L/kg).

Podaci ukazuju na velike interindividualne razlike. Nakon intravenske i oralne primene fludarabin-fosfata, nivoi2F-ara-Au plazmiipovršineispodkrive (PIK) plazma vrednosti/vreme povećavalisu selinearnosa dozom, doksu poluvreme eliminacije, klirens iz plazme i volumeni distribucije ostajali konstantni nezavisno od doze ukazujući na dozno linearno

11 od 15

ponašanje.

Eliminacija

Glavni put eliminacije 2F-ara-A odvija se putem bubrega. 40% do 60% doze date intravenskim putem izlučuje se u urinu. Ispitivanje masenog balansa kod laboratorijskih životinja pomoću 3H-2F-ara-AMP pokazalo je kompletno izlučivanje radioaktivno obeleženih supstanci u urinu.

Karakteristike kodpacijenata

Kodpojedinaca sa oštećenjemfunkcijebubrega pokazanjesmanjeniukupnitelesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjemdoze. Uin vitro ispitivanjima sa humanimproteinima plazme nijeukazano na izraženu tendenciju 2F-ara-Aza vezivanje za proteine.

Celularna farmakokinetika fludarabin-trifosfata

2F-ara-Aseaktivnotransportujeu leukemijskećelije, kada serefosforilišeu monofosfata zatimu di- i trifosfat. Trifosfat, 2F-ara-ATP, jeglavniintracelularni metabolit ijedini metabolit za kojisezna da ima citotoksičnu aktivnost. Maksimalne vrednosti2F-ara-ATP uleukemijskimlimfocitima pacijenata sa HLL nađenesu posleprosečno4 sata ipokazivalesu znatne varijacijesa medijanommaksimalne koncentracije od približno 20 mikroM. Vrednosti2F-ara- ATP u leukemijskim ćelijama su uvek bile znatno veće od maksimalnihvrednosti2F-ara-Au plazmištoukazuje na akumulaciju na ciljanim mestima. In vitro inkubacija leukemijskihlimfocita pokazala jelinearniodnos između ekstracelularne izloženosti2F-ara-A(proizvodkoncentracije2F-ara-Aitrajanja inkubacije) i intracelularnogporasta 2F-ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je medijanu vrednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.

U studijama akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabin-fosfata izazvale su simptome teške intoksikacije ilismrt priprimenidoza kojesu bilereda veličinedva puta veće odterapijske doze. Kao štosei očekuje kodcitotoksičnihjedinjenja, koštana srž, limfni čvorovi, gastrointestinalna sluzokoža, bubrezi igonade kod muškaraca su bilioštećeni. Kodpacijenta, teška neželjena dejstva su bila zapažena bližepreporučenimterapijskimdozama (faktor 3 do4) iuključivala su tešku neurotoksičnost delimičnosa smrtnimishodom(videtiodeljak4.9).

Studije sistemske toksičnosti nakon ponovljene primene fludarabin-fosfata takođe su pokazale sistemska dejstva na tkiva sa brzom proliferacijom pri primenidoze iznad praga. Težina morfoloških manifestacija se povećavala sa nivoima doze i trajanjem primene a smatralo se da su zabeležene promene generalno reverzibilne. U principu,raspoloživoiskustvodo koga se došlo tokomterapijskeprimene fludarabina ukazuje na komparabilan toksikološki profil kodljudi, mada su kod pacijenata zabeležena i dodatna neželjena dejstva, kaoštojeneurotoksičnost (videtiodeljak 4.8).

Embriotoksičnost

Rezultatiintravenskihstudija embriotoksičnostikodživotinja kojesu sprovedene na pacovima i kunićima, ukazalesu na embrioletalniiteratogenipotencijalfludarabin-fosfata kojise manifestovao u vidu skeletnih malformacija, gubitka telesne mase fetusa ipostimplatacionog gubitka. Imajućiu vidu malu bezbednosnu marginu između teratogenih doza kodživotinja iterapijskih doza kod ljudi, kao i analogiju sa drugim antimetabolitima za koje se pretpostavlja da utiču na proces diferencijacije, terapijska upotreba fludarabina je udružena sa značajnim rizikomodteratogenogdejstva kodljudi (videtiodeljak4.6).

12 od 15

Genotoksični potencijal, tumorogenost

Pokazanoje da fludarabin-fosfat izaziva oštećenjeDNK u testu izmenesestrinskihhromatida, da izazva hromozomskeaberacijeu in vitro citogenetskom testu ipovećava stopu mikronukleusa u invivo mikronukleusnomtestu kod miševa, alijebio negativanna ispitivanju genske mutacije iu dominantnom letalnom testu na miševima mužjacima. Prema tome, mutageni potencijal je pokazan u somatskimćelijama, alinije mogaobitipokazanna germinativnimćelijama.

Poznata aktivnost fludarabin-fosfata na nivou DNK irezultatitestova mutagenostistvorilisu osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal. Nisu sprovedene studije na životinjama koje bi se direktnobavileispitivanjemtumorogenosti izatosesumnja na povećanrizikodsekundarnih tumora usled terapije fludarabinom može isključivo potvrditi epidemiološkim podacima.

Lokalna podnošljivost

Prema rezultatima eksperimenata na životinjama nakon intravenskeprimene fludarabin-fosfata, ne treba očekivatiznačajniju lokalnu iritaciju na mestu injekcije. Čakiu slučaju primene injekcije na pogrešno mesto, nije zabeležena značajnija lokalna iritacija nakon paravenske, intraarterijske i intramuskularne primene vodenog rastvora koji sadrži 7,5 mg/mL fludarabin-fosfata.

Sličnost u prirodi uočenih lezija u gastrointestinalnom traktu posle intravenske ili intragastrične primene u eksperimentima na životinjama ideu prilogpretpostavcida enteritis izazvanfludarabin-fosfatom predstavlja sistemsko dejstvo.

ManitolE421

Natrijum-hidroksid E524

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Neotvorena bočica 3 godine

Razblažen rastvor

Fizička ihemijska stabilnost leka FludarabinPliva potvrđena jetokom5 dana u frižideru (na temperaturiod2 °C do8 °C) ilina temperaturido25 °C (ambijentalniuslovi) kada serazblažisa 0,9% rastvoromnatrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvoromglukoze do koncentracije od 0,3 do6 mg/mL ičuva u kesikoja nije odPVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena jetokom5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2 °C do 8 °C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9%rastvoromnatrijum-hlorida (NaCl) ili5% rastvoromglukoze dokoncentracije od0,3 do6 mg/mL ičuva u staklenojboci.

Fizička i hemijska stabilnost leka FludarabinPliva potvrđena je tokom5 dana u frižideru (na temperaturiod od2 °C do8 °C) ili na temperaturido25 °C (ambijentalniuslovi) kada serazblaži

13 od 15

sa 5%rastvoromglukoze dokoncentracijeod0,3 mg/mL ičuva u staklenojboci.

Fizička i hemijska stabilnost leka FludarabinPliva potvrđena je tokom5 dana u frižideru (na temperaturiod2 °C do8 °C) ili3 dana na temperaturido25 °C kada serazblažisa 5%rastvorom glukozedo koncentracije od6 mg/mL ičuva u staklenojboci.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko seneupotrebi odmah, vreme iuslovi čuvanja nakon razblaženja pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da bude duže od 24 hna temperaturiod od2 °C do8 °C osimukolikoserazblaživanjene izvršiu kontrolisanimivalidiranim aseptičnimuslovima.

Čuvatiu frižideru (na temperaturi2°C do8 °C) u originalnompakovanju. Nezamrzavati. Za uslovečuvanja nakonrazblaživanja leka, videtiodeljak6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25 mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvoza lek.

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu površinetela pacijenta) uvlačiseu špric.

Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9% rastvorom natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti u 100 mL 0,9%rastvora natrijum-hlorida i davatikaoinfuzija u roku odpribližno30 minuta.

U kliničkim studijama, fludarabin je razblaživan u 100 mL ili 125 mL 5% rastvora glukoze za injekcije ili 0,9% rastvoru natrijum-hlorida.

Pregledpreupotrebe

Treba koristitisamobistar ibezbojanrastvor bez čestica. Lek netreba koristitiukolikojepakovanje oštećeno.

Rukovanje iodlaganje

Trudnice netreba da rukuju lekomFludarabinPliva.

Treba sepridržavatipostupaka za pravilnorukovanjeu skladu sa važećimpropisima za citotoksičnelekove.

Treba bitioprezanprirukovanju rastvoromfludarabina.Preporučujeseupotreba rukavica od lateksa izaštitnih naočara da biseizbegloizlaganjeu slučaju lomljenja bočice ili drugog nenamernogprosipanja. Akorastvor dođeu kontakt sa kožomilisluznicama, tupovršinu treba dobroispratisapunomivodom. Ukolikodođe dokontakta sa očima, treba ihdobroisprativelikom količinomvode. Treba izbegavatiizlaganje inhalacijom.

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka iliotpadnog materijala nakonnjegoveupotrebetreba ukloniti, u

14 od 15

skladu sa važećimpropisima.

Lek Fludarabin Pliva sadrži aktivnu supstancu fludarabin-fosfatkoja zaustavlja rast novih ćelija raka. Sve ćelije u organizmu stvaraju nove ćelije koje su identične njima, putem deobe. Ćelije raka preuzimaju lek Fludarabin Pliva koji deluje tako što sprečava njihovu dalju deobu.

Kod raka belih krvih ćelija (kao što je hronična limfocitna leukemija), telo proizvodi mnogo izmenjenih belih krvnih zrnaca (limfocita) a limfni čvorovi počinju da se povećavaju u različitim delovima tela.

Izmenjena bela krvna zrnca ne mogu da obavljaju svoju normalnu funkciju borbe protiv bolesti i mogu da potisnu zdrave krvne ćelije. To može da dovede do infekcija, smanjenog broja crvenih krvnih ćelija (anemija), javljanja modrica, teškog krvarenja, ili čak prestanka funkcionisanja organa.

Lek Fludarabin Pliva se koristi za lečenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (B-HLL), kod pacijenata kod kojih se proizvodi dovoljan broj zdravih krvnih ćelija.

Prvu terapiju hronične limfocitne leukemije lekom Fludarabin Pliva treba započeti samo kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću koji imaju simptome koji su u vezi sa bolešću ili kod kojih postoje dokazi o napredovanju bolesti.

 ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fludarabin fosfat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

 Ukoliko dojite

 Ukoliko imate teške probleme sa bubrezima

 Ukoliko imate mali broj crvenih krvnih zrnaca zbog određene vrste anemije (dekompenzovana hemolitička anemija). Vaš lekar će Vas obavestiti ako imate ovo stanje

Obavestite lekara, ako mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Fludarabin Pliva. Kada uzimate lek Fludarabin Pliva, posebno vodite računa:

 Ukoliko Vaša koštana srž ne funkcioniše dobro ili ukoliko vaš imunski sistem funkcioniše loše ili ukoliko postoji depresija imunskog sistema ili ako ste nekada imali ozbiljne infekcije

Vaš lekar može da odluči da Vam ne da ovaj lek ili može preduzeti mere predostrožnosti.

 Ako se osećate veoma loše, primetite neuobičajene modrice, krvarite posle povrede više nego što je uobičajeno, ili ako Vam se čini da ste podložni brojnim infekcijama

 Ako tokom lečenja imate crven ili braonkast urin, ili ako se javi osip ili bilo kakvi plikovi na koži.

Odmah obavestite o tome svog lekara.

Ovo mogu biti znaci smanjenja broja krvnih zrnaca, uzrokovani ili samom bolešću ili terapijom. Oni mogu da traju i do godinu dana, bez obzira da li ste ranije lečeni lekom Fludarabin Pliva ili ne. Tokom terapije lekom Fludarabin Pliva Vaš imunski sistem takođe može napasti različite delove Vašeg organizma ili Vaša crvena krvna zrnca (to se naziva „autoimuni poremećaji“). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.

Ukoliko do njih dođe Vaš lekar će prekinuti terapiju i možda ćete dobijati dalju terapiju kao što su transfuzija ozračenom krvi (videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidi.

Tokom terapije obavljaće se redovne analize krvi i bićete pažljivo praćeni tokom terapije lekom Fludarabin Pliva.

 Ako primetite bilo kakve neuobičajene simptome nervnog sistema kao što je poremećen vid, glavobolja, konfuzija (zbunjenost), napadi.

Ako se lek Fludarabin Pliva koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nisu poznata. Međutim, pacijenti lečeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije mogli su da je podnose.

Kada se lek Fludarabin Pliva koristi u preporučenoj dozi, nakon lečenja drugim lekovima ili istovremeno sa drugim lekovima, zabeležena su sledeća neželjena dejstva: neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, osećajem da ste bolesni (mučninom) i povraćanjem, napadima, poremećajima vida uključujući gubitak vida, promenama mentalnog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

Kod pacijenata koji su primali doze četiri puta veće od preporučene, zabeleženi su slučajevi gubitka vida, kome i smrtnog ishoda. Neki od ovih simptoma su se javljali odloženo do 60 dana ili više nakon prestanka terapije.

Kod nekih pacijenata koji su primali lek Fludarabin Pliva u dozama većim od preporučene doze, prijavljene su leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Može doći do pojave istih simptoma LE-a, ATL- a ili RPLS-a koji su prethodno opisani.

LE, ATL i RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život ili smrtonosni.

Kada god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, Vaše lečenje lekom Fludarabin Pliva biće prekinuto radi dodatnih ispitivanja.

Ako se dijagnoza LE-a, ATL-a ili RPLS-a potvrdi, Vaš lekar će trajno prekinuti Vaše lečenje lekom Fludarabin Pliva.

 Ako primetite bilo kakav bol u slabinama, krv u urinu ili smanjenu količinu urina

Ukoliko je Vasa bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da eliminiše sve otpadne materije iz ćelija koje uništi lek Fludarabin Pliva. Ovo se naziva sindrom lize tumora i može da prouzrokuje otkazivanje funkcije bubrega i probleme sa srcem već od prve nedelje terapije. Vaš lekar će to znati i može Vam dati druge lekove koji će pomoći da se spreči ovakvo stanje.

 Ako je potrebno da Vam se prikupe matične ćelije, a lečite se lekom Fludarabin Pliva (ili ste lečeni ranije)

 Ako Vam je potrebna transfuzija krvi i ako se lečite (ili ste ranije lečeni) lekom Fludarabin Pliva

U slučaju da Vam je potrebna transfuzija krvi, Vaš lekar će se postarati da dobijete samo krv koja je tretirana zračenjem.

Zabeleženi su slučajevi ozbiljnih komplikacija, čak i smrtni ishod, pri transfuziji neozračenom krvi.

 Ako primetite bilo kakve promene na svojoj koži bilo dok primate ovaj lek ili pošto ste završili terapiju

Ako imate ili ste imali rak kože on se može pogoršati ili ponovo aktivirati tokom terapije lekom Fludarabin Pliva ili nakon toga.

Takođe, možete dobiti rak kože u toku ili posle terapije lekom Fludarabin Pliva.

Ostale stvari koje treba uzeti u obzir tokom lečenja lekom Fludarabin Pliva:

 Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje 6 meseci posle lečenja. Ne može se isključiti mogućnost da bi lek Fludarabin Pliva mogao naškoditi bebi koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Vaš lekar će pažljivo odmeriti koristi od vaše terapije u odnosu na mogući rizik za bebu koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Ako ste trudni, lečiće vas lekom Fludarabin Pliva samo ako je to zaista neophodno.

 Ukoliko razmišljate o tome da li da dojite ili ukoliko već dojite, dojenje ne treba da počinjete niti da nastavljate sa dojenjem tokom terapije lekom Fludarabin Pliva.

 Ako Vam je potrebna vakcinacija, proverite sa svojim lekarom, zato što žive vakcine treba izbegavati u toku i nakon lečenja lekom Fludarabin Pliva.

 Ako imate probleme sa bubrezima ili ste stariji od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili laboratorijski testovi kako bi se proverila Vaša funkcija bubrega. Ako su problemi sa bubrezima koje imate ozbiljni, neće Vam se propisati ovaj lek. (takođe videti odeljke 2 i 3)

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Fludarabin Pliva nije ustanovljena kod dece mlađe od 18 godina. Zato se primena ovog leka kod dece ne preporučuje.

Stariji pacijenti i lek Fludarabin Pliva

Pacijentima starijim od 65 godina sprovodiće se redovni testovi funkcije bubrega (vidite takođe odeljak 3). Pacijenti stariji od 75 godina biće praćeni izuzetno pažljivo.

Drugi lekovi i lek Fludarabin Pliva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ukoliko uzimate:

 pentostatin (deoksikoformicin), koji se takođe koristi u lečenju B-HLL. Uzimanje ova dva leka zajedno može dovesti do teških problema sa plućima;

 dipiridamol, koji se koristi da bi se sprečilo preterano zgrušavanje krvi, ili druge slične lekove. Ovi lekovi mogu umanjiti efikasnost leka Fludarabin Pliva;

 citarabin (Ara-C), koji se koristi se u lečenju hronične limfocitne leukemije. Ako se lek Fludarabin Pliva kombinuje sa citarabinom, nivoi aktivnog oblika leka Fludarabin Pliva u leukemijskim ćelijama mogu se povećati. Međutim, nije zabeleženo da su se ukupni nivoi u krvi i njihova eliminacija iz krvi promenili.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Fludarabin Pliva ne treba davati trudnicama zato što su studije na životinjama kao i veoma ograničeno iskustvo kod ljudi ukazali na mogući rizik od abnormalnosti kod nerođene dece, kao i na rani gubitak trudnoće ili prevremeni porođaj.

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, odmah obavestite lekara. Vaš lekar će pažljivo proceniti koristi od Vaše terapije u odnosu na mogući rizik za bebu koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Ako ste trudni, propisaće vam lek Fludarabin Pliva samo ukoliko je zaista neophodno.

Dojenje

Dojenje ne smete započinjati ili nastavljati tokom terapije lekom Fludarabin Pliva, s obzirom na to da ovaj lek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Plodnost

Muškarci i žene koji su u reproduktivnom period, moraju koristiti efektivne kontraceptivne mere tokom terapije i tokom najmanje 6 meseci nakon terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mogu da se jave umor, osećaj slabosti, poremećaj vida, konfuzija (zbunjenost), uznemirenost i konvulzije (napadi) tokom terapije lekom Fludarabin Pliva. Nemojte pokušavati da upravljate motornim vozilima ili upravljate mašinama dok ne budete sigurni da lek na Vas nema takav uticaj.

Lek Fludarabin Pliva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek Fludarabin Pliva treba primati pod nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u lečenju raka.

Doziranje leka Fludarabin Pliva

Doza koju ćete dobiti zavisi od površine Vašeg tela. Ona se meri u kvadratnim metrima (m²), i izračunaće je Vaš lekar na osnovu vaše telesne visine i telesne mase.

Preporučena doza je 25 mg fludarabin-fosfata po kvadratnom metru površine Vašeg tela . Kako se primenjuje lek Fludarabin Pliva

Lek Fludarabin Pliva se primenjuje u obliku rastvora, kao injekcija, ili uglavnom, kao infuzija. Infuzija znači da se lek daje direktno u krvotok ukapanjem u venu. Jedna infuzija traje oko 30 minuta.

Vaš lekar će se postarati da se lek Fludarabin Pliva ne daje pored vene (paravenski). Međutim, u slučaju kada se to dogodilo nisu prijavljene teške neželjene reakcije.

Koliko dugo traje terapija lekom Fludarabin Pliva

Doza će se davati jednom na dan tokom 5 uzastopnih dana.

Ovaj petodnevni terapijski ciklus će se ponavljati na svakih 28 dana sve dok Vaš lekar ne zaključi da je postignuto najbolje terapijsko dejstvo (obično nakon 6 ciklusa).

Koliko dugo će terapija trajati zavisiće od toga koliko je uspešna Vaša terapija i koliko dobro podnosite lek Fludarabin Pliva. Ponavljanje ciklusa može biti odloženo ukoliko se kao problem jave neželjena dejstva.

Tokom terapije ćete redovno biti podvrgavani laboratorijskim analizama krvi. Vaša individualna doza

će biti pažljivo prilagođena prema Vašem broju krvnih zrnaca i Vašem odgovoru na terapiju. Ova doza može biti smanjena ukoliko neželjena dejstva predstavljaju problem.

Deca

Lek Fludarabin Pliva se ne preporučuje za upotrebu kod dece.

Ukoliko imate problema sa bubrezima ili ukoliko ste stariji od 65 godina, redovno ćete biti podvrgavani analizama kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, dobićete manju dozu ovog leka. Ukoliko je funkcija Vaših bubrega značajno smanjena neće Vam se propisati ovaj lek(takođe vidite odeljak 2).

Ukoliko se bilo koja količina rastvora leka Fludarabin Pliva slučajno prospe

Ukoliko bilo koja količina rastvora leka Fludarabin Pliva dođe u kontakt sa Vašom kožom ili sluzokožom nosa ili usta, temeljno isperite taj deo tela sapunom i vodom. Ukoliko Vam ovaj rastvor dospe u oči, dobro ih isperite velikim količinama vode iz česme. Izbegavajte svako izlaganje udisanjem.

Ako ste primili više leka Fludarabin Pliva nego što je trebalo

Ukoliko ste primili prekomernu dozu, Vaš lekar će prekinuti terapiju i lečiti simptome. Velike doze mogu voditi ka značajno smanjenom broju krvnih zrnaca.

Pri intravenskoj primeni leka Fludarabin Pliva zabeleženo je da prekomerna doza može prouzrokovati gubitak vida, komu ili čak smrtni ishod.

Ako ste zaboravili da primite lek Fludarabin Pliva

Vaš lekar će propisati vreme kada treba da primite ovaj lek. Porazgovarajte sa svojim lekarom što je pre moguće ukoliko mislite da ste možda propustili bilo koju dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Fludarabin Pliva

Vi ili Vaš lekar možete da odlučite da prekinete terapiju lekom Fludarabin Pliva ukoliko neželjena dejstva postanu suviše ozbiljna.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako niste sigurni šta znače dole navedena neželjena dejstva, pitajte Vašeg lekara da Vam ih objasni. Neka neželjena dejstva mogu da budu opasna po život.

Odmah obavestite svog lekara:

• Ukoliko otežano dišete, kašljete ili osećate bol u grudima sa ili bez povišene telesne temperature. Ovo mogu biti znaci infekcije pluća.
• Ukoliko primetite neuobičajene modrice, duže krvarenje posle povrede nego što je uobičajeno ili ako Vam se čini da češće dobijate infekcije. Ovo može biti uzrokovano smanjenim brojem krvnih zrnaca. Takođe mogu voditi ka povećanom riziku od (ozbiljnih) infekcija, uzrokovanih mikroorganizmima koji obično ne dovode do infekcije kod zdravih ljudi (oportunističke infekcije), uključujući kasnu reaktivaciju virusa, na primer Herpes zoster virusa.
• Ukoliko osetite bol u slabinama, primetite krv u urinu ili smanjenu količinu urina. Ovo mogu

biti znaci stanja koje se zove sindrom lize tumora (videti odeljak 2).

• Ukoliko primetite bilo koju reakciju na koži i/ili sluzokoži praćenu crvenilom, zapaljenjem, plikovima ili pucanjem tkiva. Ovo mogu biti znaci teških alergijskih reakcija (Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom).
• Ukoliko imate palpitacije (ako odjednom postanete svesni svojih otkucaja lupanja srca) ili osećate bol u grudima. Ovo mogu biti znaci srčanih problema.

U narednom delu, navedena su moguća neželjena dejstva prema učestalosti javljanja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije (od kojih su neke ozbiljne);
• Infekcije zbog depresije imunskog sistema (oportunističke infekcije);
• Infekcije pluća (zapaljenje pluća) sa mogućim simptomima kao što su otežano disanje i/ili kašalj, sa ili bez povišene telesne temperature;
• smanjenje broja ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombocitopenija) sa mogućnošću pojave modrica i krvarenja;
• Smanjeni broj belih krvnih zrnaca (neutropenija);
• Smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• Kašalj;
• Povraćanje, proliv, mučnina;
• Povišena telesna temperatura;
• Osećanje umora (zamor);
• Slabost.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Druga maligna oboljenja krvi (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija). Većina pacijenata sa ovim stanjima je prethodno, istovremeno ili kasnije lečena drugim lekovima protiv raka (alkilirajući agensi, inhibitori topoizomeraze) ili zračenjem;
• Slabljenje koštane srži (mijelosupresija);
• Ozbiljan gubitak apetita koji vodi ka gubitku telesne mase (anoreksija);
• Trnjenje ili slabost ekstremiteta (periferna neuropatija);
• Poremećen vid;
• Zapaljenje (crvenilo) unutrašnjosti usta (stomatitis);
• Osip na koži;
• Otoci usled prekomernog zadržavanja tečnosti (edem);
• Zapaljenje sluzokožesistema za varenje od usta do anusa (mukozitis);
• Drhtavica;
• Opšte loše stanje;

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Autoimuna oboljenja (videti odeljak 2).
• Sindrom lize tumora (videti odeljak 2);
• Konfuzija (zbunjenost)
• toksično dejstvo na pluća; stvaranje ožiljaka na plućima (fibroza pluća), zapaljenje pluća (pneumonitis), nedostatak daha (dispneja);
• Krvarenje u želucu ili tankom crevu;
• Izmenjene vrednosti enzima jetre ili pankreasa.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Poremećaji limfnog sistema zbog virusnih infekcija (limfoproliferativna bolest izazvana EBV);
• Koma;
• Konvulzije (epileptični napadi);
• Uznemirenost;
• Gubitak vida;
• Zapaljenje ili oštećenje očnog nerva (optički neuritis, optička neuropatija);
• Srčana slabost;
• Nepravilni otkucaji srca (aritmija),
• Rak kože;
• Reakcije kože i/ili sluzokože sa crvenilom, zapaljenjem, plikovima i pucanjem tkiva (Lyell-ov sindrom, Stevens- Johson-ov sindrom).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Krvarenje u mozgu
• Neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, osećajem da ste bolesni (mučninom) i povraćanjem, kovulzijama (napadima), poremećajima vida uključujući i gubitak vida, promenama psihičkog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).
• Krvarenje u plućima
• Zapaljenje mokraćne bešike koja može da izazove bol pri mokrenju i može dovesti do pojave krvi u urinu (hemoragični cistitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek Fludarabin Pliva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C), u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati. Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na

temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiloškog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanjaa nakon razblaženja pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da bude duži od 24 h na temperaturi od 2°C do 8°C osim u koliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fludarabin -fosfat.

Jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fludarabin-fosfata. 1 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 25 mg fludarabin-fosfata.

• Pomoćne supstance su: manitol (E421), natrijum-hidroksid (E524) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Fludarabin Pliva i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju.

Bistar, bezbojan do svetlo smeđe-žut rastvor, bez prisutnih mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25 mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođač

• PLIVA HRVATSKA D.O.O. , Hrvatska, Zagreb, Prilaz baruna Filipovića 25
• PHARMACHEMIE B.V., Holandija, Haarlem, Swensweg 5

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04307-18-001 od 20.09.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia-HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije lekom Fludarabin Pliva treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno, na svakih 28 dana, intravenskim putem (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela bolesnika) pripremljenog rastvora se uvuče u špric. Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % natrijum-hlorida.

Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9 % natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta (takođe videti Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Trajanje terapije zavisi od uspeha lečenja i podnošljivosti leka.

Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabin daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50% i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina <30 mL/min (videti odeljak

Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka)

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Podaci vezani za upotrebu fludarabina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata fludarabin bi trebalo oprezno koristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fludarabina kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Zbog toga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da su podaci o korišćenju fludarabina kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri davanju leka fludarabin ovim pacijentima treba biti pažljiv.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti, videti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre” i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka.

Način primene leka

Lek Fludarabin Pliva treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.

Jasno se preporučuje da se lek fludarabin primenjuje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih je pri primeni leka Fludarabin Pliva paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, mora se izbegavati nenamerna paravenska primena.

Mere opreza koje treba primeniti pri rukovanju lekom

Za instrukcije o rukovanju i ražblaženju leka Fludarabin Pliva pre svake primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Manitol E421;

Natrijum-hidroksid E524 ; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih koji su pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe Neotvorena bočica 3 godine

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja nakon razblaženja pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da bude duže od 24 h na temperaturi od od 2°C do 8°C osim u koliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C).originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja,videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25 mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.

Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % rastvorom natriju-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum-hlorida i davati kao infuzija u roku od približno 30 minuta.

U kliničkim studijama, fludarabin je razblaživan u 100 mL ili 125 mL 5 % rastvora glukoze za injekcije ili 0,9 % rastvoru natrijum-hlorida.

Pregled pre upotrebe

Treba koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek ne treba koristiti ukoliko je pakovanje oštećeno.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne treba da rukuju lekom Fludarabin Pliva.

Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Treba biti oprezan pri rukovanju rastvorom fludarabina. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog

nenamernog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluznicama, tu površinu treba dobro isprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do kontakta sa očima, treba ih dobro isprati velikom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima