Fludarabin Pliva 25mg/mL koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia-HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije lekom FludarabinPlivatreba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV(BinetstadijumC)iliRaistadijumi I/II(Binetstadijum A/B)kada pacijentiimajusimptomepovezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza fludarabin-fosfata je25 mg/m2 površinetela, iona sedajejednom dnevno 5 dana uzastopno, na svakih 28 dana, intravenskim putem (videti odeljak 6.6).

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela bolesnika) pripremljenog rastvoraseuvučeušpric. Zaintravenskubolusinjekciju,ovadozasedaljerazblažujesa10mL0,9%natrijum-hlorida. Alternativno,zainfuzijusepotrebnadozamožerazblažitisa 100 mL 0,9 % natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta (takođe videti odeljak6.6).

Trajanje terapije zavisi od uspeha lečenja i podnošljivosti leka.

Preporučujesedasekod HLL pacijenata fludarabin dajedokse nepostigneodgovor (kompletna iliparcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozutreba smanjiti do 50% itrebavršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak4.4).

Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina <30 mL/min (videti odeljak 4.3)

1 od 15

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Podacivezanizaupotrebu fludarabina kodpacijenatasaoštećenom funkcijom jetre nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata fludarabin bi trebalo oprezno koristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost iefikasnost fludarabina kod dece mlađe od18 godinanijeutvrđena. Zbog toga sekod decenepreporučujenjegovo korišćenje.

Stariji pacijenti

S obzirom na to dasu podaci o korišćenju fludarabina kodstarijih (> 75 godina)ograničeni, pri davanju leka fludarabin ovim pacijentima treba biti pažljiv. Kodpacijenatastarijihod65godina,klirens kreatininatrebalobiizmeriti, videti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre” i odeljak 4.4.

Način primene leka

LekFludarabin Plivatrebadavatipodnadzoromlekaraspecijalistesaiskustvomu korišćenju antineoplastične terapije.

Jasnosepreporučujeda selekfludarabin primenjujesamo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kodkojihje pri primeni leka Fludarabin Pliva paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, morase izbegavati nenamerna paravenska primena.

Mere opreza koje treba primeniti pri rukovanju lekom

Za instrukcije o rukovanju i ražblaženju leka Fludarabin Pliva pre svake primene, videti odeljak 6.6.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

- Oštećenje bubrega sa klirensom kreatinina < 30mL/min

- Dekompenzovana hemolitička anemija

- Dojenje.

Teška supresija koštane srži, odnosno anemija, trombocitopenija i neutropenija, zabeležene su kod pacijenata lečenih lekom Fludarabin Pliva. UfaziIstudije intravenskeprimene sprovedenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnihtumora,medijana vremena do najniževrednostibila je13 dana ( raspon od 3 do 25 dana) za granulocite i 16 dana (raspon od 2 do 32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološke poremećaje na početku studije ili zbog same bolesti ili kao posledicu prethodne mijelosupresivneterapije.

Možesezapazitikumulativna mijelosupresija.Dokjemijelosupresijaizazvanahemoterapijomčesto reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva pažljivo hematološkopraćenje.

Fludarabin-fosfat je snažan antineoplastik,lek sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim

2 od 15

dejstvima. Pacijente koji su naterapijitrebapažljivopratitizbogznakovahematološkei nehematološketoksičnosti.Preporučuje se periodičnaanalizaperifernekrvneslikeradiotkrivanja razvojaanemije,neutropenijeitrombocitopenije.

Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije koštanesrži koja je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda,zabeleženojekododraslihpacijenata.Dužina trajanja kliničkiznačajne citopenijeu prijavljenim slučajevima kretala se urasponu od približno2mesecadopribližnogodinu dana.Oveepizodejavljalesuseikodprethodnolečenihikodnelečenihpacijenata.

Kaoikoddrugihcitotoksičnihlekova,trebabitiobazrivprikorišćenjufludarabin-fosfata, prilikom razmatranja budućih uzimanja uzoraka matičnih ćelija hematopoeze.

Poremećaji autoimunskog sistema

BezobziranaeventualnuprethodnuistorijuautoimunskihprocesailirezultateCoombs-ovogtesta, tokom i nakonlečenja lekom fludarabin zabeleženesupo život opasne, a ponekad i fatalneautoimunske promenei(videti odeljak 4.8) . Nakon ponovnog lečenja fludarabinom kodvećine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju došlo je do ponovne pojavehemolitičkihprocesa .Pacijentelečene fludarabinom trebapažljivopratitikako bi se uočili znaci hemolize.

Uslučajupojavehemolize, preporučujese prekidterapijefludarabinom.Transfuzijakrvi(ozračene,videti u daljem tekstu) iadrenokortikoidnilekovisunajčešćeterapijskemerekodautoimunskehemolitičkeanemije.

Neurotoksičnost

Dejstvohronične primene fludarabina na centralni nervni sistem nije poznat. Međutim, pacijenti su dobro podnosili preporučenudozu u nekim studijama u kojima je terapija relativno dugo sprovođena (do čak 26 ciklusa terapije). Pacijente treba pažljivo pratitikakobiseuočiliznacineurološkihdejstava.

Kada se koristi uvelikim dozama u studijama kod pacijenata sa akutnom leukemijom u kojima je utvrđivan raspon doziranja,intravenska primenafludarabinabilajeudruženasateškimneurološkim dejstvima,uključujućislepilo,komuili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od 21. do 60. dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36 % pacijenata koji su tretirani intravenski u dozama koje su bile približno četiri puta veće od preporučenih doza (96 mg/m2/dan tokom 5 - 7 dana). Kod pacijenata koji su lečeni dozama u rasponu doza koje se preporučuju za hroničnu limfocitnu leukemiju(HLL), do teške toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo jeretko (koma, konvulzije, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (videti odeljak4.8).

Prema postmarketinškom iskustvu, zabeleženo je da se neurotoksičnost javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim studijama.

Primena fludarabina može biti povezana sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili reverzibilnim posteriornim leukoencefalopatičkim sindromom (RPLS).

Ovo može da se javi:

• pri preporučenom doziranju

• kada se fludarabin primenjuje nakon ili u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da mogu biti povezani sa LE, ATL ili RPLS,

• ili kada se fludarabin daje pacijentima sa drugim faktorima rizika kao što su kranijalnozračenje ili zračenjecelog tela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest „reakcija odbacivanja transplantata”, oštećenje bubrega ili hepatička encefalopatija.

• kod davanja većih doza od preporučenih.

Simptomi LE, ATL ili RPLS mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula, kao ifokalni neurološki deficit. Dodatna neželjena dejstva

3 od 15

mogu uključivati optički neuritis i papilitis, stanje konfuzije, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.

LE/ATL/RPLS može biti reverzibilno stanje, opasno poživot ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, lečenje fludarabinom treba obustaviti. Pacijenti treba da budu praćeni uz odgovarajuće dijagnostičke metode (radiografisanja mozga, poželjno pomoću MR snimanja). Ako se dijagnoza potvrdi, lečenje fludarabinom treba trajno prekinuti.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora zabeležen je kod pacijenatasa HLLsa velikim tumorskim opterećenjem. S obziromna toda fludarabin može da izazoveterapijskiodgovorvećuprvojnedeljilečenja,trebapreduzetimerepredostrožnosti kodonihpacijenatakodkojihpostojirizik od razvoja ovekomplikacije, a za ove pacijente hospitalizacija može biti preporučena tokom prvog ciklusa lečenja.

Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom (GVHD)

Kod pacijenata koji su lečeni fludarabinom zabeležena je reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom - GVHD (engl. graft-versus-host disease) (reakcija domaćina na transfuziju imunski kompetentnih limfocita) primećena je nakontransfuzije neozračenom krvi. Fatalni ishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Zato, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju moguću meru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju fludarabinomtrebadaprimaju samo ozračenu krv.

Kancer kože

Pogoršanje ili razbuktavanje ostojećih kožnih kancerskih lezija,, kao i pojava novog karcinoma kože, zabeleženi su kod nekih pacijenata tokom ili nakon terapije fludarabinom.

Poremećaj opšteg zdravstvenog stanja

Kodpacijenatačijejezdravstvenostanjenarušeno,fludarabintrebadavatiopreznoiposlepažljivog razmatranjaodnosa rizika i koristi. To se naročito odnosina pacijente sa teškimoštećenjem funkcije koštanesrži (trombocitopenija, anemija, i/iligranulocitopenija),imunodeficijencijomiliistorijom oportunističkihinfekcija.

Oštećenje funkcije bubrega

Ukupantelesniklirensglavnogmetabolitauplazmi2-F-ara-Ajeu korelacijisaklirensomkreatinina,što ukazujena značaj izlučivanjaputem bubregaza eliminaciju ovog jedinjenja. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijombubregazabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (vrednost PIK od 2F-

ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o pacijentima sa oštećenomfunkcijombubrega(klirens kreatinina<70mL/min).

Fludarabinsemoradavatiopreznopacijentimasabubrežnominsuficijencijom.Kodpacijenatasa umerenimoštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min), dozu treba smanjiti do 50 %, a pacijenta treba pažljivopratiti(videtiodeljak4.2).Lečenjelekomfludarabinje kontraindikovanoakojeklirenskreatinina < 30 mL/min (videti odeljak 4.3)

Stariji pacijenti

S obziromna toda su podaci vezani za upotrebu leka fludarabin kod starijih osoba (> 75 godina)

4 od 15

ograničeni, treba biti oprezan pri primeni fludarabina kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata starijih 65 i više godina, klirens kreatinina treba izmeriti pre početka terapije, videti „Oštećenje funkcije bubrega“ i odeljak 4.2).

Trudnoća

LekFludarabin Plivanetrebaprimenjivatitokomtrudnoćeosimakojetoneophodno(npr.situacijakojaje opasna po život, nema raspoložive bezbednije drugeterapije bez ugrožavanja terapijske koristi, terapija se ne može izbeći). On možepotencijalnodanaškodifetusu(videtiodeljke4.6 i5.3).Lekar može uzeti u razmatranjepropisivanje leka Fludarabin Plivakod trudnica samo ako potencijalna koristopravdava potencijalni rizikpofetus.

Za vreme terapije lekom Fludarabin Pliva, žene treba da izbegavaju mogućnost trudnoće.

Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaveštene o potencijalnoj opasnosti po fetus.

Kontracepcija

Žene i muškarci u reproduktivnom dobu moraju primenjivati efektivne mere kontracepcije tokom terapije lekom Fludarabin Plivai najmanje 6 meseci nakon završetkaterapije (videti odeljak 4.6).

Vakcinacija

Za vreme i nakon završetka terapije lekom Fludarabin Pliva treba izbegavati vakcinaciju sa živim vakcinama.

Terapijske mogućnostinakonpočetneterapijelekomFludarabin Pliva

PrelazaksapočetneterapijelekomFludarabin Plivanaterapijuhlorambucilomkodpacijenata kojinisu odgovorilinaterapiju lekomFludarabin Plivatrebaizbegavatis obziromna to dajevećinapacijenatakoji subilirezistentninalekFludarabin Pliva ispoljilarezistentosti nahlorambucil.

Pomoćnesupstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Kodkliničkihispitivanjakodkojihjekorišćenfludarabinintravenskiukombinacijisapentostatinom (deoksikoformicin)zalečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka incidenca fatalne plućne toksičnosti. Zatosekorišćenjefludarabinau kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.

Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost fludarabina. Kliničkestudijeiinvitroeksperimentipokazalisudasusetokomupotrebefludarabinaukombinacijisa citarabinom intracelularnamaksimalnakoncentracijaiintracelularnaizloženostAra-CTP(aktivnimetabolit citarabina)povećalikodleukemije.

To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na brzinu eliminacije Ara-CTP.

Plodnost

5 od 15

Žene u reproduktivnom dobu moraju bitiupoznate sa potencijalnim rizikom za fetus.

Seksualnoaktivni muškarciiženesareproduktivnimpotencijalom morajuda koriste efektivne mere kontracepcijetokom i najmanje 6 meseci nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4)

Trudnoća

Pretklinički podaci na pacovima pokazali su da fludarabin i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu. Rezultati ispitivanja intravenske embriotoksičnosti sprovedenih kod pacova i kunića ukazali su na embrioletalni i teratogeni potencijal pri primeni terapijskih doza (videti odeljak 5.3).

Postoje veoma ograničeni podaci o primeni fludarabina kod trudnica tokomprvog trimestra trudnoće.

Lek Fludarabin Pliva ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to neophodno (npr. situacija koja je opasna po život, nema raspoložive bezbednije druge terapijske opcije bez ugrožavanja koristi od terapije, terapija se ne može izbeći). Lek Fludarabin Pliva ima potencijal da naškodi fetusu. Lekar može uzeti u razmatranje propisivanje lekaFludarabin Plivakod trudnica samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se fludarabin/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Međutim, postojepretklinički podaci koji ukazuju na to da fludarabini/ili njegovi metaboliti prelaze iz majčine krvi u mleko.

ZbogmogućihozbiljnihneželjenihreakcijanalekFludarabin Plivakododojčadi,primena lekaFludarabin

Plivaje kontraindikovan kod dojilja (videti odeljak 4.3).

LekFludarabin Plivamožesmanjitisposobnostupravljanjamotornimvozilimairukovanjamašinama,s obziromna todasuprimećeni zamor, slabost, vizuelne smetnje, konfuzija, uznemirenost i konvulzije.

Na osnovu iskustva sa primenom fludarabina, najčešći neželjeni događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, povišenu telesnu temperaturu, zamor,slabost, mučninu,povraćanjeidijareju. Ostaličesto prijavljeni neželjeni događaji uključuju drhtavicu, edem,malaksalost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip na koži. Ozbiljne oportunističkeinfekcijejavljalesusekodpacijenatalečenih fludarabinom.Zabeleženi su i smrtni ishodi usled ozbiljnihneželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Utabeli u nastavku,prikazanisuneželjenidogađajiprema MedDRA klasama sistema organa (MedDRA system organ classes –MedDRASOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bez obzira na uzročno-posledičnu vezu sa fludarabinom. Retke neželjene reakcijesu uglavnomustanovljeneu periodu posle dobijanja dozvole za promet leka.

6 od 15

Klasa sistema organa MedDRA

Infekcije i infestacije

Neoplazme

benigne,

i neodređene (uključujući

i polipe)

Veoma često (≥1/10)

Infekcije / Oportunističke infekcije (kao što je latentna virusna reaktivacija, npr. progresivna multifokalna leukoencefalop atijaHerpes zoster virus, Epstein-Barr

virus),

pneumonija

Često

(≥ 1/100 do <1/10)

Mijelodisplastič

sindrom i akutna mijeloidna leukemija (uglavnom

sa prethodnom, istovremenom narednom

alkilirajućim

Povremeno (≥ 1/1000 do <1/100)

Retko (≥1/10000 do <1/1000)

Limfo-proliferativ ni poremećaj (povezansa EBV)

inhibitorima topoizomeraze

zračenjem)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog

Neutropenija , anemija, trombocitope nija

Mijelosupresija

Autoimunski poremećaj (uključujući autoimunsku hemolitičku

anemiju, Evansov sindrom, trombocitopenij sku

7 od 15

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Anoreksija

Periferna neuropatija

Poremećaji vida

purpuru, stečenu hemofiliju pempfigus)

Sindrom lize tumora (uključujući bubrežnu insuficijenciju metaboličku acidozu, hiperkalijemiju, hipokalcemiju, hiperurikemiju hematuriju,

uratnu kristaluriju,, hiperfosfatemiju)

Konfuzija

Koma, konvulzije, uznemirenost Slepilo, optički neuritis,

optička neuropatija

Kardiološki poremećaji

Respiratorni , torakalni i medijastinal ni poremećaji

Gastrointestin alni poremećaji

Kašalj

Povraćanje,

dijareja, Stomatitis mučnina

Plućna toksičnost (uključujući plućnu fibrozu,

pneumonitis, dispneju)

Gastrointestinaln o krvarenje, abnormalni enzimi pankreasa

Insuficijencija srca, aritmija

Hepatobilijarn i poremećaji

Izmenjene vrednosti enzima jetre

8 od 15

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povišena telesna temperatura, zamor, slabost

Osip

Edem, mukozitis, jeza, slabost

Kancer kože, toksična epidermal na nekroliza (Lyell tipa) Stevens-Johnson-ov sindrom

Naveden je najprikladniji MedDRA termin kojim se opisuje određeni neželjeni događaj. Sinonimi ili srodna stanjanisu navedena,aliihtakođetreba uzetiu obzir.Termin korišćenza prikazana neželjena dejstva zasnovan je na MedDRa verzija 12.0.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Postmarketinška iskustva u primeni leka sa nepoznatom učestalošću poremećaji nervnog sistema

moždana krvarenja leukoencefalopatija (videti odeljak 4.4)

akutna toksična leukoencefalopatija (videti odeljak 4.4)

sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (videti odeljak 4.4) respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

krvarenje u plućima

poremećaji bubrega i urinarnog sistema hemoragični cistitis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvoleza lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

9 od 15

e-mail: [email protected]

Velike doze leka Fludarabin Plivapovezuju se sa leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula i fokalne neurološke deficite. Dodatnineželjeni događaji mogu uključivati optički neuritis i papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost centralnog nervnogsistema koju karakteriše odloženo slepilo, koma i smrt. Velike doze takođe mogu dovesti do teške trombocitopenije i neutropenije usled supresije koštane srži.

Nije poznat specifičan antidot u slučaju predoziranja lekom Fludarabin Pliva. Lečenjepodrazumeva prekid terapije i potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, analozi purina

ATC šifra: L01BB05

Mehanizam delovanja

LekFludarabin Plivasadržifludarabin-fosfat,hidrosolubilni fluorinisani nukleotidni analog antivirusnogleka vidarabina, 9-β-D-arabinofuranoziladenin (ara-A), koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin deaminazom.

Fludarabin-fosfat se brzo defosforiliše u 2F-ara-A koji preuzimaju ćelije a zatim se intracelularno fosforiliše pomoću deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazano je da ovaj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, α/βiε, DNK polimerazu α/β iε, DNK primazu iDNK ligazu i na tajnačininhibira sintezu DNK. Osim toga, dolazi do parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posledičnog smanjenja sinteze proteina.

Iakosu nekiaspekti mehanizma dejstva 2F-ara-ATP još uvek nejasni, pretpostavljaseda dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose inhibiciji rasta ćelija, pri čemu je sinteza DNK dominantni faktor. Osim toga, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita 2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt karakterističnu za apoptozu.

Klinička efikasnost i bezbednost

U fazi III studije kodpacijenatasa prethodno nelečenom B-ćelijskomhroničnomlimfocitnom leukemijomu kojoj je poređena terapija fludarabinom u odnosu na hlorambucil (40mg/m2 q4 nedelje) kod 195 odnosno 199 pacijenata, pokazala je sledeće rezultate: statistički značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovoraposleterapijeprvelinijefludarabinomu poređenju sa hlorambucilom(61,1% u odnosu 37,6 % odnosno 14,9 % u odnosu 3,4 %); statistički značajno duže trajanje odgovora (19 u odnosu 12,2 meseca) i vreme do progresije (17 u odnosu 13,2 meseca) kod pacijenata u grupi koja je dobijala fludarabin. Medijana vremena preživljavanja kod ovedve grupepacijenata bila je56,1 meseckod fludarabina i55,1 mesec kod hlorambucila, a razlika statusa performansi takođe nije bila statistički značajna. Proporcija pacijenatakod kojihjezabeleženatoksičnostbila jekomparabilna kodpacijenata kojisuprimali fludarabin (89,7%) i pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u ukupnoj incidenci hematoloških toksičnosti nije bila značajna između ove dve terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata koji su primali fludarabin javila se toksičnost leukocita

10 od 15

(p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenatakojisuprimalihlorambucil.Proporcija pacijenatakod kojihsuzabeleženi mučnina,povraćanjei dijareja bio je značajno manja kod grupe koja je primala fludarabin (p<0,0001, p<0,0001 odnosno p<0,0489) nego kod grupekoja jeprimala hlorambucil.Takođejezabeleženo da setoksičnost za jetru javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupikoja jeprimala fludarabin nego u grupi koja je primala hlorambucil.

Pacijenti koji su u početku reagovali na fludarabin imaju šanse daponovoreaguju na monoterapiju fludarabin.

Randomizovana ispitivanja fludarabina u odnosu na ciklofosfamid, adriamicin i prednizon (CAP) kod 208 pacijenatasa HLL (BiliC stadium Binet) otkrila jesledećerezultateu podgrupi od 103 prethodno lečena pacijenta: ukupna stopa odgovora istopa kompletnog odgovora bilesu većepriprimeni fludarabina u odnosu na CAP (45 % u odnosu na26 % i13 % u odnosu na6 %); trajanje odgovora isveukupno preživljavanjebilojeslično kod fludarabina iCAP. U navedenom periodu terapijeod 6 mesecibroj smrtnih slučajeva bio je 9 (fludarabin) u odnosu na 4(CAP):

Naknadne analize u kojima su korišćeni samo podaci do 6 meseci posle početka lečenja otkrile su

razliku između krive preživljavanja za fludarabin i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno

lečenih pacijenata u C stadijum Binet-a.

Farmakokinetika fludarabina u plazmi i urinu (2F-ara-A)

Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana je nakon intravenske primene u vidu brze bolus injekcije ili kratkotrajne infuzije, kao i nakon kontinuirane infuzije i posle oralne primene fludarabin-fosfata (2F-ara-AMP).

Nijeutvrđenajasna korelacija između farmakokinetike2F-ara-Aiterapijske efikasnosti kod pacijenatasa karcinomom.

Međutim, pojava neutropenije i promene hematokrita ukazale su da citotoksičnost fludarabin-fosfata suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.

Distribucija i metabolizam

2F-ara-AMP jehidrosolubilanprolekfludarabina (2-F-ara-A)kojisebrzoikvantitativno defosforilišeu organizmu čoveka u nukleozid fludarabin(2F-ara-A).

Kodljudijeu manjoj merizabeleženjošjedan metabolit,2F-ara-hipoksanitin,kojipredstavlja glavni metabolit kod pasa.

Posleinfuzijepojedinačne dozeod25mg 2F-ara-AMP/m2 kodpacijenatasa HLL utrajanju od30 minuta,2F-ara-A jedostigao maksimalnu koncentraciju uplazmi od 3,5 -3,7 mikroM na kraju infuzije. Odgovarajućinivoi 2F-ara-A poslepetedozepokazivali su umerenu kumulaciju sa srednjim maksimalnim nivoima od 4,4 -4,8 mikroM na kraju infuzije. Tokom petodnevnog terapijskogrežima, najniži nivoi 2F-ara-A povećali su seza faktor od otprilike2.

Kumulacija 2F-ara-Atokomnekolikoterapijskih ciklusasemožeisključiti.Nivoiposle maksimalnihsuse snižavaliutridispozicionefazesa inicijalnimpoluvremenomeliminacije odpribližno5 minuta,intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom od približno 20 sati.

Interstudijskopoređenjefarmakokinetike2F-ara-Aizmeđu više studija pokazalojesrednjiukupni klirens izplazme(CL)od7940 mL/min/m2 (2,2 1,2 mL/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83 55L/m2 (2,4 1,6 L/kg).

Podaci ukazuju na velikeinterindividualnerazlike. Nakonintravenskei oralneprimene fludarabin-fosfata, nivoi 2F-ara-A u plazmi i površine ispod krive (PIK) plazma vrednosti/vreme povećavali su se linearno sa dozom, dok su poluvremeeliminacije, klirens iz plazmeivolumeni distribucijeostajalikonstantninezavisnooddozeukazujući na dozno linearno

11 od 15

ponašanje.

Eliminacija

Glavni put eliminacije 2F-ara-Aodvija se putem bubrega.40 % do 60 % dozedateintravenskim putem izlučujeseuurinu. Ispitivanjemasenogbalansakodlaboratorijskihživotinjapomoću 3H-2F-ara-AMP pokazalo je kompletno izlučivanje radioaktivno obeleženih supstanci uurinu.

Karakteristike kod pacijenata

Kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega pokazan je smanjeni ukupni telesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. Uinvitro ispitivanjima sa humanim proteinima plazme nisu ukazivala na izraženu tendenciju 2F-ara-A za vezivanje za proteine.

Celularna farmakokinetika fludarabin trifosfata

2F-ara-A seaktivno transportujeu leukemijske ćelije, kada serefosforiliše u monofosfat a zatim u di- i

trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP je glavni intracelularni metabolit i jedini metabolit za koji se zna da

ima citotoksičnu aktivnost.Maksimalninivoi2F-ara-ATPu leukemijskimlimfocitima bolesnikasa

HLL nađenisuposleprosečno 4 sata ipokazivali su znatnevarijacijesa prosečnom maksimalnom

koncentracijom odpribližno20 mikroM. Nivoi2F-ara- ATP u leukemijskim ćelijama su uvek bili

znatno viši od maksimalnih nivoa 2F-ara-A u plazmi što ukazuje na kumulaciju na ciljanim mestima.

In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearni odnos između ekstracelularne

izloženosti 2F-ara-A (proizvod koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta

2F-ara-ATP. Srednje poluvreme eliminacije 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je vrednost od 15 do

23 sata.

Sistemska toksičnost

Ustudijama akutnetoksičnosti,pojedinačnedozefludarabin-fosfata izazvalesu simptometeške intoksikacijeili smrt pri primeni doza koje su bile reda veličine dva puta veće od terapijske doze. Kao što se i očekuje kod citotoksičnih jedinjenja, koštana srž, limfni čvorovi, gastrointestinalna sluzokoža, bubrezi i gonade kod muškaraca su bili oštećeni. Kod pacijenta, teška neželjena dejstva su bila zapažena bliže preporučenim terapijskim dozama (faktor 3 do 4) i uključivala su tešku neurotoksičnost delimično sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.9).

Studijesistemsketoksičnostinakonponovljeneprimenefludarabin-fosfatatakođesupokazale sistemskadejstva natkivasabrzomproliferacijompriprimeni dozeiznadpraga.Težina morfoloških manifestacijasepovećavala sanivoima dozeitrajanjemprimenea smatralosedasu zabeleženepromenegeneralnoreverzibilne. Uprincipu, raspoloživo iskustvo do koga se došlo tokom terapijske primene fludarabina ukazuje na komparabilantoksikološkiprofil kod ljudi, mada sukod pacijenata zabeležena i dodatna neželjenadejstva, kao što je neurotoksičnost (videti odeljak4.8).

Embriotoksičnost

Rezultati intravenskih studija embriotoksičnosti kod životinja koje su sprovedene na pacovima i kunićima, ukazale su na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabin-fosfata koji se manifestovao u vidu skeletnih malformacija, gubitka telesne mase fetusa i postimplatacionog gubitka. Imajući u vidu malu bezbednosnu marginu između teratogenih doza kod životinja i terapijskih doza kod ljudi, kao i analogiju sa drugim antimetabolitima zakojesepretpostavljada utiču naproces diferencijacije,terapijskaupotrebafludarabina je udružena sa značajnim rizikom od teratogenog dejstva kod ljudi (videti odeljak 4.6).

12 od 15

Genotoksični potencijal, tumorogenost

Pokazano je da fludarabin-fosfat izaziva oštećenje DNK u testu izmene sestrinskih hromatida, da izazva hromozomske aberacije u in vitro citogenetskom testu i povećava stopu mikronukleusa u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa, ali je bio negativan na ispitivanju genske mutacije i u dominantnom letalnom testu na miševima mužjacima. Prema tome,mutagenipotencijalpokazan u somatskim ćelijama ali nije mogao biti pokazan na germinativnim ćelijama.

Poznata aktivnost fludarabin-fosfata na nivou DNK i rezultati testova mutagenosti stvorili su osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal Nisu sprovedenestudijena životinjama kojebise direktnobavile ispitivanjem tumorogenosti i zato se sumnja na povećan rizik od sekundarnih tumora usled terapije fludarabinom može isključivo potvrditi epidemiološkimpodacima.

Lokalna podnošljivost

Prema rezultatima eksperimenata na životinjama nakon intravenske primene fludarabin-fosfata, ne treba očekivati značajniju lokalnu iritaciju na mestu injekcije. Čak i u slučaju primene injekcije na pogrešno mesto, nijezabeležena značajnijalokalnairitacijanakonparavenske, intraarterijskeiintramuskularneprimenevodenog rastvora koji sadrži 7,5mg/mL fludarabin-fosfata.

Sličnost u prirodi uočenih lezija u gastrointestinalnom traktu posle intravenske ili intragastrične primene ueksperimentima naživotinjamaideuprilogpretpostavcida enteritisizazvanfludarabinfosfatom predstavlja sistemsko dejstvo.

Natrijum-hidroksid E524 ; Voda za injekcije.

U nedostatku studija kompatibilnostiovaj lek senesme mešatisa drugimlekovima, osim onih kojisu pomenuti u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 3 godine

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalniuslovi) kadaserazblažisa 0,9%rastvorom natrijum-hlorida(NaCl)ili5%rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalniuslovi)kadaserazblaži sa0,9% rastvorom natrijum-hlorida(NaCl)ili5%rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

13 od 15

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalniuslovi) kada serazblaži sa 5% rastvoromglukozedo koncentracijeod 0,3 mg/mL ičuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada serazblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiološkogstanovišta, lektreba upotrebitiodmah. Ukoliko se ne upotrebiodmah, vremei uslovi čuvanja nakonrazblaženja preprimenesu odgovornost korisnika inetreba da budeduže od 24 h na temperaturi od od 2°C do 8°C osim u koliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C).originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnjepakovanje jebočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskimzatvaračemikapicomodpolipropilenasa2mL koncentratazarastvorzainjekciju/infuzijukojasadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.

Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % rastvorom natriju-hlorida. Alternativno,za infuzijuse potrebna doza može razblažiti u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum-hlorida i davati kao infuzija u roku od približno 30 minuta. Ukliničkimstudijama,fludarabinjerazblaživanu100mLili125mL5%rastvoraglukozezainjekcijeili 0,9%rastvoru natrijum-hlorida.

Pregled pre upotrebe

Treba koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek ne treba koristiti ukoliko je pakovanje oštećeno.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne treba da rukuju lekom Fludarabin Pliva.

Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Treba biti oprezan pri rukovanju rastvorom fludarabina. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog nenamernog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluznicama, tu površinu treba dobro isprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do kontakta sa očima, treba ih dobro isprati velikom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

14 od 15

Ovajlek jesamo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

LekFludarabin Plivasadrži aktivnu supstancu fludarabin-fosfatkojazaustavljarast novihćelijaraka. Sve ćelije u organizmu stvaraju nove ćelije koje su identične njima, putem deobe. Ćelije raka preuzimaju lek Fludarabin Pliva koji deluje tako što sprečava njihovu dalju deobu.

Kodrakabelihkrvihćelija (kaoštojehronična limfocitna leukemija),teloproizvodi mnogo izmenjenihbelih krvnih zrnaca (limfocita) a limfni čvorovi počinju da se povećavaju u različitim delovimatela.

Izmenjena bela krvna zrnca ne mogu da obavljaju svoju normalnu funkciju borbeprotivbolesti i mogu da potisnu zdrave krvne ćelije. To može da dovede do infekcija, smanjenog broja crvenih krvnih ćelija (anemija), javljanja modrica, teškog krvarenja, ili čak prestanka funkcionisanja organa.

Lek Fludarabin Pliva se koristi za lečenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (B-HLL), kod pacijenata kod kojih se proizvodi dovoljan broj zdravih krvnih ćelija.

Prvu terapiju hronične limfocitne leukemije lekom Fludarabin Pliva treba započeti samo kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću koji imaju simptome koji su u vezi sa bolešću ili kod kojih postoje dokazi o napredovanju bolesti.

LekFludarabin Pliva ne smete uzimati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fludarabin fosfat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

Ukoliko dojite

Ukoliko imate teške probleme sa bubrezima Ukolikoimatemalibrojcrvenih krvnihzrnaca zbog određene vrste anemije

(dekompenzovana hemolitička anemija). Vaš lekar će Vas obavestiti ako imate ovo stanje Obavestite lekara, ako mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Fludarabin Pliva. Kada uzimate lek Fludarabin Pliva, posebno vodite računa:

Ukoliko Vašakoštanasržnefunkcionišedobroiliukolikovaš imunskisistem funkcioniše lošeili ukoliko postoji depresija imunskog sistema ili ako ste nekada imali ozbiljne infekcije

VašlekarmožedaodlučidaVamnedaovajlekilimožepreduzetimerepredostrožnosti.

Akoseosećateveomaloše,primetiteneuobičajenemodrice, krvariteposlepovrede višenegoštoje uobičajeno, ili ako Vam se čini da ste podložnibrojnim infekcijama

Akotokomlečenjaimatecrvenilibraonkasturin,iliakosejaviosipilibilokakviplikovinakoži.

Odmahobavestiteotomesvoglekara.

Ovomogubitiznacismanjenjabrojakrvnihzrnaca,uzrokovaniilisamombolešćuiliterapijom.Onimoguda trajuidogodinu dana,bezobziradalisteranijelečenilekomFludarabin Plivailine.Tokomterapije lekomFludarabin PlivaVašimunski sistem takođe može napasti različite delove Vašeg organizma ili Vaša crvena krvna zrnca (to se naziva „autoimuni poremećaji“). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.

2 od 13

UkolikodonjihdođeVašlekarćeprekinutiterapijuimoždaćetedobijatidaljuterapijukaošto sutransfuzija ozračenomkrvi(videti u daljem tekstu)iadrenokortikoidi.

Tokom terapije obavljaće se redovne analize krvi i bićete pažljivo praćeni tokom terapije lekom Fludarabin Pliva.

Akoprimetitebilokakveneuobičajenesimptomenervnogsistemakaoštojeporemećenvid, glavobolja, konfuzija(zbunjenost), napadi.

Ako se lek Fludarabin Pliva koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nisu poznata.Međutim,pacijentilečenipreporučenomdozomdo26ciklusaterapijemoglisudaje podnose.

Kada se lek Fludarabin Pliva koristi u preporučenoj dozi, nakon lečenja drugim lekovima ili istovremeno sa drugim lekovima, zabeležena su sledeća neželjena dejstva: neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, osećajem da ste bolesni (mučninom) i povraćanjem, napadima, poremećajima vida uključujući gubitak vida, promenama mentalnog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

Kodpacijenatakoji suprimalidozečetiriputavećeodpreporučene,zabeleženisuslučajevigubitkavida, komeismrtnogishoda.Nekiodovih simptomasusejavljaliodloženodo60danailivišenakon prestanka terapije.

Kod nekih pacijenata koji su primali lek Fludarabin Pliva u dozama većim od preporučene doze, prijavljene su leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Može doći do pojave istih simptoma LE-a, ATL-a ili RPLS-a koji su prethodno opisani.

LE, ATL i RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život ili smrtonosni.

Kada god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, Vaše lečenje lekom Fludarabin Pliva biće prekinuto radi dodatnih ispitivanja.

Ako se dijagnoza LE-a, ATL-a ili RPLS-a potvrdi, Vaš lekar će trajno prekinuti Vaše lečenje lekom Fludarabin Pliva.

Akoprimetitebilokakavboluslabinama,krvuurinuilismanjenukoličinuurina

Ukoliko je Vasa bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da eliminiše sve otpadne materije iz ćelijakojeuništilekFludarabin Pliva.Ovosenazivasindromlize tumora imožeda prouzrokujeotkazivanjefunkcijebubrega iproblemesasrcemvećodprvenedeljeterapije.Vašlekarćeto znatiimožeVamdatidrugelekove koji će pomoći da se spreči ovakvo stanje.

AkojepotrebnodaVamseprikupematičnećelije,alečiteselekomFludarabin Pliva(ilistelečeniranije)

AkoVamjepotrebnatransfuzijakrviiakoselečite(ilisteranijelečeni)lekomFludarabin Pliva

U slučaju da Vam je potrebna transfuzija krvi, Vaš lekar će se postarati da dobijete samo krv koja je tretirana zračenjem.

Zabeleženi su slučajevi ozbiljnih komplikacija, čak i smrtni ishod, pri transfuziji neozračenom krvi.

Akoprimetitebilokakvepromenenasvojojkožibilodokprimateovajlekilipoštostezavršiliterapiju

3 od 13

Ako imate ili ste imali rak kože on se može pogoršati ili ponovo aktiviratitokom terapije lekom

Fludarabin Pliva ili nakon toga.

Takođe, možete dobiti rak kože u toku ili posle terapije lekom Fludarabin Pliva.

Ostale stvari koje treba uzeti u obzir tokom lečenja lekom Fludarabin Pliva:

Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje 6 meseciposle lečenja. Nemožeseisključiti mogućnostdabilekFludarabin Pliva mogaonaškoditibebi koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Vaš lekar će pažljivo odmeriti koristi od vaše terapije u odnosu na mogući rizik za bebu koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Ako ste trudni, lečiće vas lekom Fludarabin Pliva samo ako jeto zaista neophodno.

Ukoliko razmišljate o tome da li da dojite ili ukoliko već dojite, dojenje ne treba da počinjete niti da nastavljate sa dojenjem tokom terapije lekom Fludarabin Pliva.

Ako Vam je potrebna vakcinacija, proverite sa svojim lekarom, zato što žive vakcine treba izbegavati u toku i nakon lečenja lekom Fludarabin Pliva.

Ako imate probleme sa bubrezima iliste starijiod 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili laboratorijskitestovikako bi se proverila Vaša funkcijabubrega. Ako su problemisa bubrezima koje imate ozbiljni,neće Vam se propisati ovaj lek.(takođevidetiodeljke 2i3)

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Fludarabin Pliva nije ustanovljena kod dece mlađe od 18 godina. Zato se primena ovog leka kod dece ne preporučuje.

Stariji pacijenti i lek Fludarabin Pliva

Pacijentima starijim od65 godina sprovodiće se redovni testovi funkcijebubrega (vidite takođe odeljak 3). Pacijenti stariji od 75 godina biće praćeni izuzetno pažljivo.

Drugi lekovi i lek Fludarabin Pliva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ukoliko uzimate:

pentostatin(deoksikoformicin),kojisetakođekoristiulečenjuB-HLL.Uzimanjeova dva lekazajedno može dovesti do teških problema saplućima;

dipiridamol, koji se koristi da bi se sprečilo preterano zgrušavanje krvi, ili druge slične lekove. Ovi lekovi mogu umanjiti efikasnost leka Fludarabin Pliva;

citarabin(Ara-C),kojisekoristiseu lečenju hroničnelimfocitneleukemije. Akoselek Fludarabin Pliva kombinujesacitarabinom, nivoiaktivnogoblikalekaFludarabin Plivau leukemijskimćelijama moguse povećati.Međutim, nijezabeleženo da su seukupni nivoi u krvi i njihova eliminacija iz krvi promenili.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

4 od 13

Trudnoća

Lek Fludarabin Pliva ne treba davati trudnicama zato što su studije na životinjama kao i veoma ograničeno iskustvo kod ljudi ukazali na mogući rizik od abnormalnosti kod nerođene dece, kao i na rani gubitak trudnoće ili prevremeni porođaj.

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, odmah obavestite lekara. Vaš lekar će pažljivo proceniti koristi od Vaše terapije u odnosu na mogući rizik za bebu koja se razvija u Vašem uterusu/materici. Ako ste trudni, propisaće vam lek Fludarabin Pliva samo ukoliko je zaista neophodno.

Dojenje

Dojenje ne smete započinjati ili nastavljati tokom terapije lekom Fludarabin Pliva, s obzirom na to da ovaj lek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Plodnost

Muškarci i žene koji su u reproduktivnom period, moraju koristiti efektivne kontraceptivne mere tokom terapije i tokom najmanje 6 meseci nakon terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mogudasejaveumor,osećajslabosti,poremećajvida,konfuzija (zbunjenost),uznemirenosti konvulzije (napadi) tokomterapijelekomFludarabin Pliva.Nemojtepokušavatida upravljate motornimvozilima iliupravljate mašinama dok ne budete sigurni da lek na Vas nema takav uticaj.

Lek Fludarabin Pliva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek Fludarabin Pliva treba primati pod nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u lečenju raka.

Doziranjeleka Fludarabin Pliva

Doza koju ćete dobiti zavisi od površine Vašeg tela. Ona se meri u kvadratnim metrima (m²), i izračunaće je Vaš lekar na osnovu vaše telesne visine itelesne mase.

Preporučena doza je 25 mg fludarabin-fosfata po kvadratnom metru površine Vašeg tela .

Kako se primenjujelek Fludarabin Pliva

Lek Fludarabin Pliva se primenjujeu obliku rastvora, kao injekcija, ili uglavnom, kao infuzija. Infuzija znači da se lek daje direktno u krvotok ukapanjem u venu. Jedna infuzija traje oko 30 minuta.

Vaš lekar će se postarati da se lek Fludarabin Pliva ne daje pored vene (paravenski). Međutim, u slučaju kada se to dogodilo nisu prijavljene teške neželjene reakcije.

Koliko dugo traje terapija lekom Fludarabin Pliva

Doza će se davati jednom na dan tokom 5 uzastopnih dana.

Ovaj petodnevni terapijski ciklus će se ponavljati na svakih 28 dana sve dok Vaš lekar ne zaključi da je postignuto najbolje terapijsko dejstvo (obično nakon 6 ciklusa).

Koliko dugo će terapija trajati zavisiće od toga koliko je uspešna Vaša terapija i koliko dobro podnosite lek Fludarabin Pliva. Ponavljanje ciklusa može biti odloženo ukoliko se kao problem jave neželjena dejstva.

Tokom terapije ćete redovno biti podvrgavani laboratorijskim analizama krvi. Vaša individualna doza

5 od 13

će biti pažljivo prilagođena prema Vašem broju krvnih zrnaca i Vašem odgovoru na terapiju. Ova doza može biti smanjena ukoliko neželjena dejstva predstavljaju problem.

Deca

Lek Fludarabin Pliva se ne preporučuje za upotrebu kod dece.

Ukoliko imate problema sa bubrezima ili ukoliko ste stariji od 65 godina, redovno ćete biti podvrgavani analizama kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, dobićete manju dozu ovog leka. Ukoliko je funkcija Vaših bubrega značajno smanjena neće Vam se propisati ovaj lek(takođe vidite odeljak 2).

Ukoliko se bilo koja količina rastvora leka Fludarabin Pliva slučajno prospe

Ukoliko bilo koja količina rastvora leka Fludarabin Pliva dođe u kontakt sa Vašom kožomili sluzokožom nosa ili usta, temeljno isperitetaj deo tela sapunom i vodom. Ukoliko Vam ovaj rastvor dospeu oči, dobro ih isperite velikim količinama vode iz česme. Izbegavajte svako izlaganje udisanjem.

AkosteprimilivišelekaFludarabin Plivanegoštojetrebalo

Ukolikosteprimili prekomernu dozu, Vašlekar ćeprekinutiterapiju ilečitisimptome.

Velike doze mogu voditika značajnosmanjenombroju krvnihzrnaca.

Priintravenskojprimenileka Fludarabin Pliva zabeleženoje da prekomerna doza može prouzrokovati

gubitak vida, komu ili čak smrtni ishod.

Ako ste zaboravili da primite lekFludarabin Pliva

Vaš lekar će propisati vreme kada treba da primite ovaj lek. Porazgovarajtesa svojimlekaromšto je pre moguće ukoliko mislite da ste možda propustili bilo koju dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Fludarabin Pliva

Viili Vaš lekar možeteda odlučiteda prekineteterapiju lekomFludarabin Pliva ukoliko neželjena dejstva postanu suvišeozbiljna.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako niste sigurni šta znače dole navedena neželjena dejstva, pitajte Vašeg lekara da Vam ih objasni. Neka neželjena dejstva mogu da budu opasna po život.

Odmah obavestite svog lekara:

Ukoliko otežano dišete, kašljeteili osećatebol u grudima sa ilibez povišene telesne temperature. Ovo mogu biti znaci infekcijepluća.

Ukolikoprimetiteneuobičajenemodrice, dužekrvarenjeposlepovredenegoštoje uobičajeno ili ako Vam se čini da češće dobijate infekcije. Ovo može biti uzrokovano smanjenim brojem krvnih zrnaca. Takođe mogu voditi ka povećanom riziku od (ozbiljnih) infekcija, uzrokovanih mikroorganizmima kojiobično ne dovode do infekcije kod zdravih ljudi (oportunističke infekcije), uključujući kasnu reaktivaciju virusa, na primer Herpes zoster virusa.

Ukoliko osetitebol uslabinama, primetitekrv u urinu ili smanjenu količinu urina. Ovo mogu

6 od 13

bitiznaci stanja koje se zove sindromlize tumora (videti odeljak 2).

Ukoliko primetite bilo koju reakciju na koži i/ili sluzokoži praćenu crvenilom, zapaljenjem, plikovima ili pucanjemtkiva.Ovomogu bitiznaciteškihalergijskihreakcija(Lyell-ovsindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom).

Ukolikoimatepalpitacije(ako odjednompostanetesvesni svojih otkucaja lupanja srca)ili osećatebolu grudima. Ovo mogu biti znaci srčanih problema.

U narednom delu, navedena su moguća neželjena dejstva prema učestalosti javljanja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - Infekcije (od kojih su neke ozbiljne);

- Infekcije zbog depresije imunskog sistema (oportunističkeinfekcije);

- Infekcijepluća (zapaljenjepluća) sa mogućimsimptomima kao što su otežano disanjei/ili kašalj, sa ili bez povišene telesne temperature;

- smanjenje broja ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombocitopenija) sa mogućnošću pojave modrica i krvarenja;

- Smanjeni broj belih krvnih zrnaca (neutropenija); - Smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca(anemija);

- Kašalj;

- Povraćanje, proliv, mučnina; - Povišena telesna temperatura; - Osećanje umora (zamor);

- Slabost.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- Druga malignaoboljenja krvi(mijelodisplastičnisindrom,akutnamijeloidnaleukemija).Većina pacijenata sa ovim stanjima je prethodno, istovremeno ili kasnije lečena drugim lekovima protiv raka (alkilirajući agensi, inhibitori topoizomeraze) ili zračenjem;

- Slabljenje koštane srži (mijelosupresija);

- Ozbiljan gubitak apetita koji vodi ka gubitku telesne mase(anoreksija); - Trnjenje ili slabost ekstremiteta (periferna neuropatija);

- Poremećen vid;

- Zapaljenje (crvenilo) unutrašnjosti usta (stomatitis); - Osip na koži;

- Otoci usled prekomernog zadržavanja tečnosti(edem);

- Zapaljenje sluzokožesistema za varenje od usta do anusa (mukozitis); - Drhtavica;

- Opšte lošestanje;

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - Autoimuna oboljenja (videti odeljak 2).

- Sindromlize tumora (videti odeljak 2); - Konfuzija (zbunjenost)

- toksično dejstvo na pluća;stvaranjeožiljakanaplućima(fibrozapluća),zapaljenjepluća (pneumonitis),nedostatak daha (dispneja);

- Krvarenje u želucu ilitankom crevu;

- Izmenjene vrednosti enzima jetre ilipankreasa.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- Poremećaji limfnog sistema zbog virusnih infekcija (limfoproliferativna bolest izazvana EBV); - Koma;

7 od 13

- Konvulzije(epileptični napadi); - Uznemirenost;

- Gubitak vida;

- Zapaljenje ili oštećenje očnog nerva (optički neuritis, optičkaneuropatija); - Srčana slabost;

- Nepravilni otkucaji srca(aritmija), - Rak kože;

- Reakcijekožei/ili sluzokožesa crvenilom, zapaljenjem, plikovima i pucanjem tkiva (Lyell-ov sindrom, Stevens- Johson-ov sindrom).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - Krvarenje u mozgu

- Neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, osećajem da ste bolesni (mučninom) i povraćanjem, kovulzijama (napadima), poremećajima vida uključujući i gubitak vida, promenama psihičkog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

- Krvarenje u plućima

-Zapaljenje mokraćne bešike koja možeda izazovebolpri mokrenju i možedovestido pojavekrvi u urinu (hemoragični cistitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestitelekara ,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvativan vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek Fludarabin Pliva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C), u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

8 od 13

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiloškog stanovišta, lektreba upotrebitiodmah. Ukoliko se neupotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanjaa nakonrazblaženja preprimenesu odgovornost korisnika inetreba da bude duži od 24 h natemperaturi od2°C do 8°C osim u koliko serazblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fludarabin Pliva

- Aktivna supstanca je fludarabin -fosfat.

Jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fludarabin-fosfata. 1 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuzijusadrži 25 mg fludarabin-fosfata.

- Pomoćne supstance su: manitol(E421),natrijum-hidroksid(E524) ivoda za injekcije.

Kako izgleda lek Fludarabin Plivai sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju.

Bistar,bezbojandosvetlosmeđe-žutrastvor, bezprisutnih mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25 mg/mL). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođač

1.PLIVA HRVATSKA D.O.O. , Hrvatska, Zagreb,

Prilaz baruna Filipovića 25

2.PHARMACHEMIE B.V., Holandija, Haarlem, Swensweg 5

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

9 od 13

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Septembar, 2018.

Režim izdavanja leka: Leksemožeupotrebljavatisamoustacionarnojzdravstvenojustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04307-18-001 od 20.09.2019.

-----------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia-HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije lekom Fludarabin Pliva treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV(BinetstadijumC)iliRaistadijumi I/II(Binetstadijum A/B)kada pacijentiimajusimptomepovezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza fludarabin-fosfata je25 mg/m2 površinetela, iona sedajejednom dnevno 5 dana uzastopno, na svakih 28 dana, intravenskim putem (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela bolesnika) pripremljenog rastvoraseuvučeušpric. Zaintravenskubolusinjekciju,ovadozasedaljerazblažujesa10mL0,9%natrijum-hlorida. Alternativno,zainfuzijusepotrebnadozamožerazblažitisa 100 mL 0,9 % natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta (takođe videti Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Trajanje terapije zavisi od uspeha lečenja i podnošljivosti leka.

Preporučujesedasekod HLL pacijenata fludarabin dajedokse nepostigneodgovor (kompletna iliparcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti saoštećenom funkcijom bubrega

Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozutreba smanjiti do 50% itrebavršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljakPosebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina <30 mL/min (videti odeljak Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka)

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Podacivezanizaupotrebu fludarabina kodpacijenatasaoštećenom funkcijom jetre nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata fludarabin bi trebalo oprezno koristiti.

10 od 13

Pedijatrijska populacija

Bezbednost iefikasnost fludarabina kod dece mlađe od18 godina nijeutvrđena. Zbog toga sekod decenepreporučujenjegovo korišćenje.

Stariji pacijenti

S obzirom na to dasu podaci o korišćenju fludarabina kodstarijih (> 75 godina)ograničeni, pri davanju leka fludarabin ovim pacijentima treba biti pažljiv. Kodpacijenatastarijihod65godina,klirens kreatininatrebalobiizmeriti, videti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre” i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka.

Način primene leka

LekFludarabin Plivatrebadavatipodnadzoromlekaraspecijalistesaiskustvomu korišćenju antineoplastične terapije.

Jasnosepreporučujeda selekfludarabin primenjujesamo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kodkojihje pri primeni leka Fludarabin Pliva paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, morase izbegavati nenamerna paravenska primena.

Mere opreza koje treba primeniti pri rukovanju lekom

Za instrukcije o rukovanju i ražblaženju leka Fludarabin Pliva pre svake primene, videti odeljak

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga

uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Manitol E421;

Natrijum-hidroksid E524 ; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U nedostatku studija kompatibilnostiovaj lek senesme mešatisa drugimlekovima, osim onih kojisu pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Neotvorena bočica 3 godine

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalniuslovi) kadaserazblažisa 0,9%rastvorom natrijum-hlorida(NaCl)ili5%rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalniuslovi)kadaserazblaži sa0,9% rastvorom natrijum-hlorida(NaCl)ili5%rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva se u staklenoj boci.

11 od 13

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2°C do 8°C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalniuslovi) kada serazblaži sa 5% rastvoromglukozedo koncentracijeod 0,3 mg/mL ičuva u staklenoj boci.

Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada serazblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.

Sa mikrobiološkogstanovišta, lektreba upotrebitiodmah. Ukoliko se ne upotrebiodmah, vremei uslovi čuvanja nakonrazblaženja preprimenesu odgovornost korisnika inetreba da budeduže od 24 h na temperaturi od od 2°C do 8°C osim u koliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C).originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja,videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojna staklena (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskimzatvaračemikapicomodpolipropilenasa2mL koncentratazarastvorzainjekciju/infuzijukojasadrži 50 mg fludarabin-fosfata (25mg/mL).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga

uputstva za rukovanje lekom)

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.

Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9 % rastvorom natriju-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum-hlorida i davati kao infuzija u roku od približno 30 minuta. Ukliničkimstudijama,fludarabinjerazblaživanu100mLili125mL5%rastvoraglukoze zainjekcijeili 0,9%rastvoru natrijum-hlorida.

Pregled pre upotrebe

Treba koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek ne treba koristiti ukoliko je pakovanje oštećeno.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne treba da rukuju lekom Fludarabin Pliva.

Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Treba biti oprezan pri rukovanju rastvorom fludarabina. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog

12 od 13

nenamernog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluznicama, tu površinu treba dobro isprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do kontakta sa očima, treba ih dobro isprati velikom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

Ovajlek jesamo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

13 od 13