Fludarabin Ebewe® 50mg/2mL koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

LečenjeB-ćelijske hronične limfocitne leukemije (engl. chronic lymphocytic leukaemia, HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije fludarabinomtreba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumiI/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imajusimptomepovezanesa bolešćuilidokazeoprogresijibolesti.

Doziranje

Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno na svakih 28 dana intravenskim putem.

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) rekonstituisanograstvora se uvuče u špric.

Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblaži sa 10 mL 0,9% natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9% natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30minuta.

Trajanje terapije zavisi od ostvarenog uspeha terapije i podnošljivosti leka.

Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabine-fosfat daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijombubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50% i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak 4.4).

1 od 14

Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30mL/min (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Podaci vezani za upotrebu fludarabin-fosfata kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetrenisu poznati. U ovoj

grupi pacijenata, fludarabin-fosfat bi trebalo oprezno koristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fludarabin-fosfata kod dece ispod 18 godina nije utvrđena. Stoga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da su podaci o korišćenju fludarabin-fosfata kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri primenifludarabin-fosfata ovim pacijentima treba biti pažljiv.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti (videti„Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega” i odeljak 4.4).

Način primene

Lek FludarabinEbewetreba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.

Jasno se preporučuje da se fludarabin-fosfat daje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih jepri korišćenju fludarabin-fosfata paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, nenamernu paravenska primenu, potrebnoje izbegavati.

Mere opreza pri rukovanju lekom

Za uputstva o rukovanju i rekonstituciji leka pre primene, videtiodeljak 6.6.

o Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku6.1.

o Oštećenjebubrega saklirensomkreatinina <30mL/min. o Dekompenzovana hemolitička anemija.

o Dojenje.

Mijelosupresija

Teška supresija koštane srži, posebno anemija, trombocitopenija i neutropenija, prijavljeni su kod pacijenata lečenih fludarabin-fosfatom. U fazi I studije intravenske primene, obavljenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnog tumora, medijana vremena do najniže vrednosti bila je 13 dana (raspon 3-25 dana) za granulocite i 16 dana (raspon 2-32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološke poremećaje na početku studije ili kao posledicu same bolesti ili kao posledicu prethodne mijelosupresivne terapije.

Može se videti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija indukovana hemoterapijom često reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva pažljivo hematološko praćenje.

Fludarabin-fosfat je snažan antineoplastik sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente kojisuna terapijiovimlekomtreba pažljivopratitizboghematološkeinehematološketoksičnosti. Preporučuje se periodična analiza periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i trombocitopenije.

2 od 14

Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije koštane srži koja je dovela do pancitopenije, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod odraslih pacijenata. Dužina trajanja klinički značajne citopenije u prijavljenim slučajevima kretala se u rasponu od oko 2 meseca do oko godinu dana. Ove epizode dešavale su se kod prethodno lečenih ili nelečenih pacijenata.

Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin-fosfata, prilikom razmatranja budućih uzimanja uzoraka matičnih ćelija hematopoeze.

Poremećaji autoimunskog sistema

Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunskog procesa ili rezultateCoombs-ovog testa, autoimunski poremećaji koji mogu ugroziti život, a ponekad dovesti i do smrtnog ishoda (videti odeljak 4.8) opisani su tokom iliposle terapije fludarabin-fosfatom. Kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju razvio se rekurentan hemolitički proces posle ponovnog lečenja fludarabin-fosfatom. Pacijenti lečeni fludarabin-fosfatom treba da budu pažljivo praćeni kako bi se uočili znaci hemolize.

U slučaju pojave hemolize, preporučuje se prekid terapije fludarabin-fosfatom. Transfuzija krvi (ozračene, videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidni preparati su najčešće mere lečenja autoimunske hemolitičke anemije.

Neurotoksičnost

Dejstvo hronične primene fludarabin-fosfata na centralni nervni sistem nisu poznati. Međutim, pacijenti su dobro podnosili preporučene doze u nekim studijama u kojima je terapija relativno dugo sprovođena (do čak 26 terapijskihciklusa).

Pacijente treba pažljivo posmatrati u cilju uočavanja znakova neuroloških dejstava.

Kada se koristi u velikim dozama, u studijama sa povećanjem doze, kod pacijenata sa akutnom leukemijom, primena fludarabin-fosfata intravenskim putem bila je udružena sa teškim neurološkim dejstvima, uključujući slepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od 21. do 60. dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36% pacijenata lečenih sa intravenskim dozama oko četiri puta većim (96 mg/m2/dan tokom 5-7 dana) negó doze preporučene za lečenje HLL. Kod pacijenata koji su primali terapiju u dozama koje se proporučuju za HLL, do teške toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo je retko (koma, konvulzije, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (videti odeljak 4.8).

Prema postmarketinškom iskustvu prijavljeno je da se neurotoksičnost javlja ranije ili kasnije nego što je zabeleženo u kliničkim studijama.

Primena fludarabin-fosfata može se povezati sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). One se mogu javiti:

o pri preporučenojdozi,

o kada se fludarabin-fosfat primenjuje nakon ili u kombinaciji sa lekovima za koje se zna da su povezani sa LE, ATL iliRPLS,

o ili kada se fludarabin-fosfat daje pacijentima sa drugim faktorima rizika kao što su kranijalno zračenje ili zračenje celog tela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest „reakcija odbacivanja transplantata”,oštećenjebubregailihepatička encefalopatija.

o pri dozama većimod preporučenedoze.

Simptomi LE, ATL ili RPLS mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula, kao i fokalni neurološki deficiti. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, stanje konfuzije, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.

3 od 14

LE/ATL/RPLS može biti ireverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, lečenje fludarabinom treba obustaviti. Pacijenti treba da budu praćeni uz odgovarajuće dijagnostičke metode (radiografisanja mozga, poželjno pomoću MR snimanja). Ako se dijagnoza potvrdi, lečenje fludarabin-fosfatom treba trajno prekinuti.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora prijavljen je kod pacijenata sa HLL sa velikim tumorskim opterećenjem S obzirom na to da fludarabin-fosfat može izazvati terapijski odgovor već u prvoj nedelji lečenja, treba preduzeti mere opreza kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove komplikacije, a za ove pacijente hospitalizacija može biti preporučena tokom prvog ciklusa lečenja.

Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom (engl. graft-versus-host disease, GVHD)

Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom - GVDH (reakcija domaćina na transfuziju imunskikompetentnih limfocita) primećena je posle transfuzije neozračenom krvi kod pacijenata koji su lečeni fludarabin-fosfatom. Smrtni ishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Stoga, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju moguću meru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju fludarabin-fosfatomtreba da primaju samo ozračenu krv.

Kancer kože

Pogoršanje ili razbuktavanje postojećih kožnih kancerskih lezija, kao i pojava novog kancera kože, prijavljeni su kod nekih pacijenata u toku terapije ili posle terapijefludarabin-fosfatom.

Poremećaj opšteg zdravstvenog stanja

Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, fludarabin-fosfat treba primenjivati oprezno i nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi. Ovo se posebno odnosi na pacijente sa teškim poremećajima funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili na one kod kojih postoje anamnestički podaci o oportunističkiminfekcijama.

Oštećenje funkcije bubrega

Ukupni telesni klirens osnovnog metabolita u plazmi 2-F-ara-A je u korelaciji sa klirensom kreatinina, čime se pokazuje značaj renalnog puta izlučivanja radi eliminacije jedinjenja . Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega zabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (PIK od 2F-ara-A). Dostupni klinički podaci o korišćenju leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 70 mL/min) su ograničeni.

Fludarabin-fosfat se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min) dozu treba smanjiti do 50%, a pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2). Kada je vrednost klirensa kreatinina < 30 mL/min, kontraindikovana je primena fludarabin-fosfata (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Zbog nepostojanja potpunih podataka o primeni fludarabin-fosfata kod starijih pacijenata (> 75 godina), treba biti posebno oprezan prilikom primene fludarabin-fosfata kod ove populacije pacijenata (videti takođe odeljak 4.2).

Kod pacijenata starosti 65 godina ili starijih, pre započinjanja terapije potrebno je izmeriti vrednosti klirensa kreatinina, videti „Pacijenti sa oštećenjem funkcijebubrega” iodeljak 4.2.

Trudnoća

Pokazalo se da je fludarabin-fosfat genotoksičan. Takođe je kod kunića i pacova pokazana embriotoksičnost i fetotoksičnost fludarabin-fosfata (videti odeljak5.3). Lek Fludarabin Ebewe može izazvati oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbogtoga se lek Fludarabin Ebewe ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukolikopotencijalna korist za majku prevazilazipotencijalne rizike za fetus.

4 od 14

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Ebewe treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste lekara ako se to dogodi (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog rizika usledgenotoksičnostifludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju primenjivati efektivne mere kontracepcije tokom terapije, kaoi najmanje 6 meseci posle završetka lečenja.

Pacijenti muškog pola moraju da koriste efektivne metode kontracepcijeuz savetovanjeda ne planiraju potomstvodok primaju lek Fludarabin Ebewe, kao inajmanje 3 meseca nakon završetka lečenja (videti odeljak 4.6).

Vakcinacija

Tokom i posle završetka terapije fludarabin-fosfatom, treba izbegavati vakcinaciju sa živim vakcinama.

Terapijske mogućnosti posle inicijalne terapije fludarabin-fosfatom Prelazaksapočetneterapijefludarabin-fosfatomna hlorambucilkodpacijenatakodkojihnijedošlodo terapijskogodgovora na fludarabin-fosfattreba izbegavati, s obziromna to da jevećina pacijenata koji subili rezistentnina fludarabin-fosfat,pokazala rezistencijuinahlorambucil.

Pomoćne supstance:

Jedna bočica leka Fludarabin Ebewe od 50 mg/2 mL, koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinskije „bez natrijuma”.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je korišćen fludarabin-fosfat intravenski u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicinom) za lečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka učestalost smrtonosneplućne toksičnosti. Stoga se korišćenje fludarabin-fosfata u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.

Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost fludarabin-fosfata.

Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom upotrebe fludarabin-fosfata u kombinaciji sa citarabinom intracelularna maksimalna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) povećali kod ćelija leukemije.

To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na stopu eliminacije Ara-CTP.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu potrebno je obavestitio potencijalnom riziku za fetus.

Zbog rizika usled genotoksičnostifludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju da primenjuju efektivne mere kontracepcije tokomlečenja, kaoi najmanje 6 meseci nakon prestanka lečenja.

Pacijenti muškog pola moraju da koriste efektivne metode kontracepcije, uz savetovanje da ne planiraju potomstvodok primaju lek Fludarabin Ebewe, kao inajmanje 3 meseca nakon završetka lečenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi fludarabin-fosfata kod trudnica. Pokazano jeda je fludarabin-fosfat genotoksičan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Fludarabin Ebewe može dovesti do oštećenja fetusu kada se primenjuje kodtrudnica. Zbog toga se lek Fludarabin Ebewe ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ukolikopotencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne rizike za fetus.

5 od 14

Ženama u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Ebewe treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste lekara ako se to dogodi (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se fludarabin-fosfat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin-fosfat i/ili metaboliti prenose iz krvi majke u mleko.

Zbog mogućihozbiljnih neželjenih reakcija na lek Fludarabin Ebewe kod odojčadi, lek Fludarabin Ebewe je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Lek Fludarabin Ebewe utiče na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Ebewe, pacijentkinje koje planiraju trudnoću savetovati da potraže genetsko savetovanje.

Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Ebewe, muškepacijentesavetovatio opcijama za očuvanje plodnosti.

Fludarabin-fosfat može smanjiti sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, s obzirom na to da su primećeni npr. zamor, slabost, vizuelni poremećaji, konfuzija, agitacija i konvulzije.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu iskustva sa primenom fludarabin-fosfata, najčešći neželjeni događajiuključuju mijelosupresiju (neutropenija, trombocitopenija i anemija), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostaličesto prijavljenineželjeni događajiuključuju jezu, edem, malaksalost, perifernu neuropatiju, vizuelne smetnje, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip na koži. Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod pacijenata lečenih fludarabin-fosfatom. Zabeleženi su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U donjoj tabeli prikazani su neželjeni događaji po MedDRA klasama sistema organa (MedDRA system organ classes –MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bezobzira na uzročno-posledičnu vezu sa fludarabin-fosfatom. Retke neželjene reakcije su uglavnom ustanovljene u periodu posle dobijanja dozvole za promet leka.

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Veoma često (≥1/10)

Infekcije/ Oportunističke infekcije (kao što je latentna virusna reaktivacija, npr. progresivna multifokalna leukoencefalopatija , Herpes zoster virus, Epstein-Barr virus), pneumonija

Često

(≥1/100 do <1/10)

Povremeno (≥1/1000 do <1/100)

Retko (≥1/10000 do <1/1000)

Limfo-proliferativni poremećaj (povezan sa EBV)

6 od 14

Neoplazme -benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Neutropenija, anemija, trombocitopenija

Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloidna leukemija (uglavnom povezana sa prethodnom, istovremenom ili narednom terapijom sa alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze ili zračenjem) Mijelosupresija

Autoimunski poremećaj (uključujući autoimunsku hemolitičku anemiju, Evansov sindrom, trombocitopenijsku purpuru, stečenu hemofiliju , pemfigus)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Anoreksija Sindrom lizetumora (uključujući insuficijenciju bubrega, metaboličku acidozu, hiperkalemiju, hipokalcemiju, hiperurikemiju, hematuriju, uratnu kristaluriju, hiperfosfatemiju)

Poremećaji nervnog sistema

Periferna neuropatija Konfuzija Koma, konvulzije, uznemirenost

Poremećaji oka Poremećaji vida Slepilo, optički neuritis, optička neuropatija

Kardiološki poremećaji

Insuficijencija srca, aritmija

7 od 14

Respiratorni, Kašalj torakalni i

medijastinalni poremećaji

Plućna toksičnost (uključujući plućnu fibrozu, pneumonitis, dispneju)

Gastrointestinalni Povraćanje, dijareja, Stomatitis poremećaji mučnina

Gastrointestinalno krvarenje, izmenjene vrednosti enzima pankreasa

Hepatobilijarni poremećaji

Izmenjene vrednosti enzima jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Opšti poremećaji i Groznica, zamor, reakcije na mestu slabost

primene

Osip

Edem, mukozitis, jeza, slabost

Kancer kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyell tipa), Stevens-Johnson-ov sindrom

Naveden je najprikladniji MedDRA termin kojim se opisuje određeni neželjeni događaj. Sinonimi ili srodna stanja nisu navedena, ali ih takođe treba uzeti u obzir. Termin korišćen za prikazana neželjena dejstva zasnovan je na MedDRA verziji 12.0.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Iskustva nakon stavljanja leka u promet sa nepoznatom učestalošću poremećaji nervnogsistema

o moždanakrvarenja

o leukoencefalopatija (videti odeljak4.4)

o akutna toksična leukoencefalopatija (videti odeljak4.4)

o sindromreverzibilneposteriorneleukoencefalopatije(RPLS)(videtiodeljak4.4)

respiratorni,torakalniimedijastinalniporemećaji o krvarenje uplućima

poremećaji bubrega i urinarnogsistema o hemoragijskicistitis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

8 od 14

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Velike doze fludarabin-fosfata povezuju se sa leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula i fokalne neurološke deficite. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost centralnog nervnog sistema koju karakteriše odloženo slepilo, koma i smrt. Velike doze takođe mogu dovesti do teške trombocitopenije i neutropenije usled supresije koštane srži.

Nije poznat specifičan antidot u slučaju predoziranja fludarabin-fosfatom. Terapija podrazumeva prekid terapije i potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi purina

ATC šifra: L01BB05

Mehanizam dejstva

Lek Fludarabin Ebewe sadrži fludarabin-fosfat, hidrosolubilni fluorinisani nukleotidni analog antivirusnog leka vidarabina, 9-ẞ-D-arabinofuranoziladenin (ara-A) koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin deaminazom.

Fludarabin-fosfat se brzo defosforiliše do 2F-ara-A, koji ćelije preuzimaju a zatim se intracelularno fosforiliše pomoću deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Ovaj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, DNK polimerazu α/δ i ε, DNK primazu i DNK ligazu i time sprečava sintezu DNK.Osimtoga,dolazido parcijalneinhibicijeRNKpolimerazeIIiposledičnosmanjenesintezeproteina.

Iako su neki aspekti mehanizma dejstva 2F-ara-ATP i dalje nejasni, veruje se da dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose inhibiciji rasta ćelije, pri čemu je inhibicija sinteze DNK dominantni faktor. Pored toga, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita 2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt karakterističnu za apoptozu.

Klinička efikasnost i bezbednost

U fazi III studije u koju su bili uključeni pacijenti sa ranijom nelečenom B-hroničnom limfocitnom leukemijom, 195 pacijenata lečeno je fludarabin-fosfatom i 199 pacijenata sa hlorambucilom (40 mg/m², ponavljano na svake 4 nedelje) sa sledećim ishodom: statistički značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora bila je nakon prve linije terapije sa fludarabinom u poređenju sa hlorambucilom (61,1% u odnosu 37,6%, odnosno 14,9% u odnosu 3,4%); statistički značajnoduže trajanje odgovora (19 meseci u odnosu 12,2 meseca) i vreme do progresije (17 u odnosu 13,2 meseca) bilo je duže u grupi pacijenata na terapiji fludarabinom. Medijana vremena preživljavanja kod ove dve grupe pacijenata bila je 56,1 meseci sa fludarabin-fosfatom i 55,1 mesec sa hlorambucilom, a razlika statusa performansi takođe nije bila statistički značajna. Srazmeran deo pacijenata kod kojih je zabeležena toksičnost bio je komparabilan kod pacijenata koji su primali fludarabin (89,7% ) i pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u ukupnoj incidenci hematoloških toksičnosti nije bila značajna između ove dve

9 od 14

terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata koji su primali fludarabin javila se toksičnost leukocita (p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil. Proporcija pacijenata kod kojih su zabeleženi mučnina, povraćanje i dijareja bila je značajno manja kod grupe koja je primala fludarabin (p<0,0001, p<0,0001, odnosno p=0,0489), nego kod grupe pacijenata koja jeprimala hlorambucil. Takođe, zabeleženo je da se toksičnost za jetru javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupi koja je primala fludarabin nego u grupi koja je primalahlorambucil.

Pacijenti koji su na početku reagovali na fludarabin-fosfat imaju dobru šansu da ponovo odgovore na monoterapiju ovim lekom.

Randomizovana ispitivanja fludarabina u odnosu na ciklofosfamid,adriamicin i prednizon (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (B ili C stadijum Binet) otkrila je sledeće rezultate u podgrupi od 103 prethodno lečena pacijenta: stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora bila je veća kod fludarabina u odnosu na CAP (45% u odnosu na 26% i 13% u odnosu na 6%); trajanje odgovora i sveukupno preživljavanje bilo je slično kod fludarabina i CAP. Tokom ugovorenog perioda lečenja od 6 meseci broj smrtnih ishoda bio je 9 (fludarabin) u odnosu na 4 (CAP).

Naknadne analize koje su koristile samo podatke do 6 meseci nakon početka lečenja pokazale su razlike u krivama preživljavanja kod fludarabina i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno lečenih pacijenata u C stadijum Binet-a.

Farmakokinetika fludarabina u plazmi i u urinu (2F-ara-A)

Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana je posle intravenske primene brze bolus injekcije i kratkotrajne infuzije, kao i posle kontinuirane infuzije i posle oralne primene fludarabin-fosfata (2F-ara-AMP).

Nije uočena jasna koleracija između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske efikasnosti kod pacijenata sa kancerom.

Međutim, pojava neutropenije i promena hematokrita ukazivale su da citotoksičnost fludarabin-fosfata suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.

Distribucija i metabolizam

2F-ara-AMP je hidrosolubilan prekursor fludarabina (2F-ara-A), koji se brzo i kvantitativno defosforiliše u ljudskom organizmu do nukleozida fludarabina (2F-ara-A).

Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji je glavni metabolit kod pasa, uočen je kod ljudi samo u malim količinama.

Posle infuzije pojedinačne doze od 25 mg 2F-ara-AMP/m2 kod pacijenata sa HLL, posle 30 min 2F-ara-A je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi od 3,5 – 3,7 mikroM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F-ara-A posle pete doze pokazivali su umerenu akumulaciju sa srednjim maksimalnim nivoima od 4,4 –4,8 mikroM na kraju infuzije. U toku petodnevnog terapijskog režima, najniži nivoi 2F-ara-A bili su povećani za faktor oko 2. Akumulacija 2F-ara-A u toku nekoliko terapijskih ciklusa se može isključiti. Nivoi posle maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od oko 5 minuta, intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom od oko 20 sati.

Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A između više studija pokazalo je srednji ukupni klirens iz plazme(CL) od 79 ± 40 mL/min/m² (2,2 ± 1,2 mL/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83 ± 55 L/m² (2,4 ± 1,6 L/kg). Podaci su pokazali velike interindividualne razlike. Posle intravenske i oralne primene fludarabin-fosfata, nivoi 2F-ara-A u plazmi i površine ispod krive (PIK) plazma vrednosti/vreme povećavali su se linearno sa dozom, dok su poluvremena eliminacije, klirensi iz plazme i volumeni distribucije ostajali konstantni, nezavisno od doze, ukazujući na dozno linearno ponašanje.

10 od 14

Eliminacija

Glavni put eliminacije 2F-ara-A odvija se putem bubrega. 40% do 60% doze primenjene intravenskim putem bilo je izlučeno putem urina. Ispitivanje masenog balansa kod laboratorijskih životinja pomoću 3H-2F-ara-AMP pokazalo je kompletni nalaz radioaktivno obeleženih supstanci u urinu.

Karakteristike kod pacijenata

Kodpojedinacasaoštećenomfunkcijombubregaje pokazansmanjeniukupnitelesniklirens,ukazujućina potrebu za smanjenjem doze. U in vitro ispitivanjima sa proteinima humane plazme nisu ukazivala na izraženu tendencu 2F-ara-A za vezivanje zaproteine.

Celularna farmakokinetika fludarabin-trifosfata

2F-ara-A se aktivno transportuje u leukemijske ćelije, gde se refosforiliše do monofosfata a kasnije i do di- i trifosfata. Trifosfat, 2F-ara-ATP, je glavni intracelularni metabolit i jedini za koji se zna da ima citotoksičnu aktivnost. Maksimalne vrednosti 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima kod pacijenata sa HLL uočene su posle prosečno 4 sata nakon primene i pokazale su značajne varijacije medijane maksimalne koncentracije od oko 20 mikromolara. Vrednosti 2F-ara-ATP u leukemijskim ćelijama su uvek bile znatno veće od maksimalnih vrednosti2F-ara-A u plazmi što ukazuje na akumulaciju u ciljnim ćelijama. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearni odnos između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (proizvod koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta 2F-ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je medijanu vrednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.

Sistemska toksičnost

U studijama akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabin-fosfata prouzrokovale su teške simptome intoksikacije ili smrtni ishod u dozama oko dva reda veličine većim od terapijskedoze. Kao što se može očekivati od citotoksičnog jedinjenja, koštana srž, limfni čvorovi, gastrointestinalna sluzokoža, bubrezi i gonade kod muškaraca su bili oštećeni. Kod pacijenata, teška neželjena dejstva su bila zapažena bliže preporučenim terapijskim dozama (faktor 3 do 4) i uključivala su tešku neurotoksičnost delimično sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.9).

Studije sistemske toksičnosti posle ponovljene primene doze fludarabin-fosfata iznad praga takođe su pokazale očekivana dejstva na tkiva koja brzo proliferišu. Intenzitet morfoloških manifestacija se povećavao sa dozom i trajanjem doziranja, a zapažene promene su generalno smatrane za reverzibilne. U principu, raspoloživa iskustva iz terapijske primene fludarabin-fosfata ukazuju na komparabilni toksikološki profil kod čoveka, mada su kod pacijenata zapažena dodatna neželjena dejstva kao što je neurotoksičnost (videti odlejak4.8).

Embriotoksičnost

Rezultati intravenskih studija embriotoksičnosti kod životinja koje su sprovedene na pacovima i kunićima ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabin-fosfata koji se manifestuje u vidu skeletnih malformacija, gubitka telesne mase fetusa i postimplantacionog gubitka. Imajući u vidu mali bezbednosni raspon između teratogenih doza kod životinja i terapijskih doza kod ljudi, kao i analogiju sa ostalim antimetabolitima za koje se smatra da ometaju procese diferencijacije, terapijska upotreba fludarabin-fosfata je povezana sa značajnimrizikom od teratogenih dejstava kod ljudi(videtiodeljak 4.6).

Genotoksični potencijal, tumorogenost

Pokazano je da fludarabin-fosfat izaziva oštećenje DNK u testu razmene sestrinskih hromatida, da indukuje hromozomske aberacije u in vitro citogenetskom testu, i povećava broj mikronukleusa u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa, ali je bio negativan na ispitivanju genske mutacije i u dominantnom

11 od 14

letalnom testu na miševima mužjacima. Prema tome, mutageni potencijal je pokazan u somatskim ćelijama, ali nije mogao biti pokazan na germinativnim ćelijama.

Poznata aktivnost fludarabin-fosfata na vrednosti DNK i rezultati testova mutagenosti stvorili su osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal. Nisu sprovedene studije na životinjama koje su direktno ispitivale pitanje tumorogenosti, zato što se sumnja o povećanom riziku od sekundarnih tumora usled terapije fludarabin-fosfatom može isključivo potvrditi na osnovu epidemioloških podataka.

Lokalna podnošljivost

Prema rezultatima ispitivanja na životinjama posle intravenske primene fludarabin-fosfata, ne može se očekivati značajna lokalna iritacija na mestu primene injekcije. Čak i u slučaju primene injekcije na pogrešno mesto, nije zabeležena značajna lokalna iritacija nakon paravenske, intraarterijske i intramuskularne primene vodenog rastvora koji sadrži 7,5 mg/mL fludarabin-fosfata.

Sličnost u prirodi uočenih lezija u gastrointestinalnom traktu posle intravenske ili intragastrične primene u eksperimentima na životinjama podržava pretpostavku da je fludarabin-fosfatomizazvani enteritis sistemsko dejstvo.

Dinatrijum-fosfat, dihidrat Natrijum-hidroksid

Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugimlekovima, osim sa onima koji su navedeniu odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Rok upotrebe nakon razblaživanja leka Fludarabine Ebewe, 50 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i sa 5% glukozom do koncentracije 0,4 mg/mL i 0,5 mg/mL je 28 dana kada se čuva u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) zaštićeno od svetlosti i na sobnoj temperaturi (20 °C- 25°C)sailibezzaštiteodsvetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C 8 °C).

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videtiodeljak 6.3.

12 od 14

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I), zapremine 5 mL, zatvorena gumenim (hlorbutil guma) čepom sive boje koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa tamno plavimplastičnim (polipropilen) flip-off poklopcem, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-safe).

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Razblaživanje

Fludarabin-fosfat treba pripremiti za parenteralnu primenu dodavanjem vode za injekcije u aseptičnim uslovima.

Potrebna doza (izračunata na osnovu telesne površine tela pacijenta) seuvlači u špric.

Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažujesa 10 mL rastvora natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju, neophodna doza se može razblažiti sa 100 mL rastvora natrijum-hlorida i primeniti kao infuziju u roku od otprilike 30 minuta.

U kliničkim studijama, rastvor se razblažuje u 100 mL ili 125 mL 5% dekstroze ili 0,9% natrijum-hlorida.

Pre upotrebe

Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan. Pre upotrebe treba da se vizuelno pregleda.

Koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek Fludarabin Ebewe se ne sme koristiti u slučaju oštećene ambalaže.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne smeju rukovati lekom Fludarabin Ebewe.

Treba poštovati procedure za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Potreban je oprez tokom rukovanja i pripreme rastvora leka Fludarabin Ebewe. Preporučuje se korišćenje lateks rukavica i zaštitnih naočara kako bi se izbegao kontakt sa lekom u slučaju lomljenja bočice ili nekog drugog slučajnog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, zahvaćenu regiju treba temeljno isprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa očima, isperite ih temeljno sa velikim količinama vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Fludarabin Ebewe sadrži aktivnu supstancu fludarabin-fosfat koja zaustavlja rast novih ćelija raka. Sve ćelije u organizmu stvaraju nove ćelije koje su identične njima, putem deobe. Ćelije raka preuzimaju fludarabin-fosfat koji deluje tako što sprečava njihovu dalju deobu.

Kod malignog oboljenja belih krvnih ćelija (kao što je hronična limfocitna leukemija), organizam stvara mnogo izmenjenih belih krvnih zrnaca (limfocita) i limfni čvorovi počinju da se uvećavaju na različitim delovima tela. Izmenjena bela krvna zrnca ne mogu da obavljaju normalne funkcije odbrane organizma od bolesti i mogu da potisnu zdrave krvne ćelije. To može da dovode do infekcija, smanjenja broja crvenih krvnih ćelija (anemija), stvaranja modrica, teškog krvarenja ili čak otkazivanja funkcije organa.

Lek Fludarabin Ebewe se koristi u terapiji hronične limfocitne leukemije B ćelija (B-HLL) kod pacijenata kod kojih se proizvodi dovoljan broj zdravih krvnih ćelija.

Prvu terapiju hronične limfocitne leukemije sa lekom Fludarabin Ebewe treba započeti samo kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, koji imaju simptome povezane sa bolešću ili kod kojih postoje dokazi o napredovanju bolesti.

Lek Fludarabin Ebewe ne smete primati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fludarabin-fosfat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku6).

- ukolikodojite.

- ukoliko imate teške probleme sabubrezima.

o ukoliko imate mali broj crvenih krvnih zrnacazbog određene vrste anemije (dekompenzovana hemolitička anemija). Vaš lekar će Vas obavestiti ako imate ovostanje.

Obavestite lekara, ako mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Fludarabin Ebewe.

Kada uzimate lek Fludarabin Ebewe, posebno vodite računa:

• Ako Vaša koštanasrž ne funkcioniše dobro ili ako Vaš imunski sistem funkcioniše loše ili ukoliko postojidepresija imunskogsistema iliakostenekada imaliozbiljneinfekcije.

Vaš lekar može da odluči da Vam ne da ovaj lek ili može preduzeti mere opreza.

• Ako se osećate veoma loše, primetite neuobičajene modrice, krvarite posle povrede više nego što je uobičajenoiliakoVamsečinida stepodložnibrojniminfekcijama.

• Ako tokom lečenja imate crven ili braonkast urin ili ako se javi osip ili bilo kakvi plikovi na koži. Odmah obavestite o tome svog lekara.

Ovo mogu biti znaci smanjenja broja krvnih zrnaca, uzrokovani ili samom bolešću ili terapijom. Mogu da potraju i do godinu dana, bez obzira da li ste ranije koristili lek Fludarabin Ebewe ili ne. Tokom terapije lekom Fludarabin Ebewe Vaš imunski sistem takođe može napasti različite delove Vašeg organizma ili Vaša crvena krvna zrnca (to se naziva „autoimunski poremećaji”). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.

2 od 11

Ukoliko do njih dođe, Vaš lekar će prekinuti terapiju i možda ćete dobijati dalju terapiju kao što su transfuzija ozračenom krvi (videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidi.

Tokom terapije obavljaće se redovne analize krvi i bićete detaljno praćeni tokom terapije lekom Fludarabin Ebewe.

• Ako primetite bilo kakve neuobičajene simptome nervnog sistema kao što je poremećen vid, glavobolja, konfuzija(zbunjenost),epileptični napadi.

Ako se lek Fludarabin Ebewe koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nisu poznata. Međutim, pacijenti lečeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije mogli su da je podnose.

Kada se lek Fludarabin Ebewe koristi u preporučenoj dozi, nakon lečenja drugim lekovima ili istovremeno sa drugim lekovima, prijavljeni su sledeći neželjeni događaji: neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, mučninom i povraćanjem, epileptičnim napadima, poremećajima vida uključujući gubitak vida, promenama mentalnog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

Kod pacijenata koji su primali doze četiri puta veće od preporučene, prijavljeni su slučajevi gubitka vida, kome i smrtnog ishoda. Činilo se da su neki od ovih simptoma odloženi, do 60 dana ili više posle prestanka terapije.

Kod nekih pacijenata koji su primali lek Fludarabin Ebewe u dozama većim od preporučene doze, prijavljene su leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Može doći do pojave istih simptoma LE-a, ATL-a ili RPLS-a koji su prethodno opisani.

LE, ATL i RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život ili smrtonosni.

Kada god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, Vaše lečenje lekom Fludarabin Ebewe biće prekinuto radi dodatnih ispitivanja. Ako se dijagnoza LE-a, ATL-a ili RPLS-a potvrdi, Vaš lekar će trajno prekinuti Vaše lečenje lekom Fludarabin Ebewe.

• Ako primetite bilo kakav bol u slabinama, krv u urinu ili smanjenu količinuurina.

Ako je Vaša bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da oslobodi sve otpadne materije iz ćelija koje uništi lek Fludarabin Ebewe. Ovo se naziva sindrom lize tumora i može da prouzrokuje otkazivanje funkcije bubrega i probleme sa srcem, već od prve nedelje terapije. Vaš lekar će to znati i može Vam dati druge lekove koji će pomoći da se spreči ovakvo stanje.

• Ako je potrebno da Vam se prikupe matične ćelije, a lečite se lekom Fludarabin Ebewe (ili ste lečeni ranije).

• AkoVamjepotrebnatransfuzijakrviiakoselečite (ilisteranijelečeni)lekomFludarabinEbewe.

U slučaju da Vam je potrebna transfuzija krvi, Vaš lekar će se postarati da dobijete samo krv koja je tretirana zračenjem. Zabeleženi su slučajevi teškihkomplikacija, čak i smrtni ishod, pri transfuziji neozračenom krvi.

• Akoprimetitebilo kakvepromene nakožibilodokprimateovajlekilipoštoste završiliterapiju.

• Ako imate ili ste imali rak kože on se može pogoršati ili ponovo aktivirati tokom terapije lekom Fludarabin Ebewe ili posle terapije. Takođe, možete i dobiti rak kože u toku ili posle terapije lekom FludarabinEbewe.

Ostale stvari koje treba uzeti u obzir tokom lečenja lekom Fludarabin Ebewe:

3 od 11

- Lek Fludarabin Ebewe ne smete primati ako ste trudni osim ukoliko je jasno indikovano od strane Vašeg lekara.

- Žene: ne smete da ostanete trudne tokom lečenja lekom Fludarabin Ebewe i morate da koristite efektivne metode kontracepcije tokom terapije, kao i 6 meseci nakon završetka lečenja, jer lek Fludarabin Ebewe može da naškodi plodu. Ako dođe do trudnoće tokom Vašeg lečenja, Vi morate odmah obavestiti svog lekara. Vaš lekar će zajedno sa Vama odlučiti da li treba da nastavite terapiju lekom Fludarabin Ebewe.

Muškarci: savetuje Vam se da ne planirate potomstvo i da morate da koristite efektivnu metodu kontracepcije tokom i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja. Trebali biste se posavetovati o očuvanju spermepre terapije, jer lek Fludarabin Ebewe može da da utiče na plodnost muškaraca.

-Ne smete da dojite dok se lečite lekom Fludarabin Ebewe.

- Ako Vam je potrebna vakcinacija, proverite sa svojim lekarom, zato što žive vakcine treba izbegavati u toku i posle lečenja lekom FludararabinEbewe.

- Ako imate probleme sa bubrezima ili ste stariji od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili laboratorijski testovi kako bi se proverila Vaša funkcija bubrega. Ako su problemi sa bubrezima koje imate teški, neće Vam se propisati ovaj lek (takođe vidite odeljke 2 i3).

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Fludarabin Ebewe nije ustanovljena kod dece mlađe od 18 godina. Stoga se primena ovog leka kod dece ne preporučuje.

Stariji pacijenti i lek Fludarabin Ebewe:

Pacijentima starijim od 65 godina sprovodiće se redovni testovi funkcijebubrega (vidite takođe odeljak 3). Pacijenti stariji od 75 godina biće praćeni izuzetno pažljivo.

Drugi lekovi i Fludarabin Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Naročito je važno da obavestite lekara ako uzimate:

- pentostatin (deoksikoformicin), koji se takođe primenjuje u terapiji B-HLL. Istovremena primena ova dva leka može dovesti do teških problema sa plućima.

- dipiridamol, koristi se za sprečavanje preteranog zgrušavanja krvi ili drugi slični lekovi. Ovi lekovi mogu umanjitiefikasnost leka FludararabinEbewe.

- citarabinom (Ara-C) koji se koristi za lečenje hronične limfocitne leukemije. Ako se lek Fludararabin Ebewe kombinuje sa citarabinom, vrednosti aktivnog oblik fludarabin-fosfata u leukemijskim ćelijama se može povećati. Međutim, nije pokazano da je došlo do promene ukupne vrednosti leka u krvi i njegove eliminacija izkrvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primiteovaj lek.

Trudnoća

Žene: ne smete da ostanete trudni tokom lečenja lekom Fludarabin Ebewe, jer studije na životinjama i veoma ograničeno iskustvo kod ljudi pokazali su da postoji mogući rizik od abnormalnosti kod ploda, kao i spontanogabortusauranojtrudnoćiiliprevremenogporođaja.Ako dođe do trudnoće tokom Vašeg lečenja, morate odmah obavestiti svog lekara. Vaš lekar će zajedno sa Vama odlučiti da li treba da nastavite terapiju lekomFludarabin Ebewe.

Dojenje

4 od 11

Ne smete da dojite dok ste na terapiji lekom Fludarabin Ebewe.

Plodnost kod muškaraca i žena

Žene: morate da koristite efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije, kao i 6 meseci nakon završetka lečenja, jer lek Fludarabin Ebewe može da naškodi plodu.

Muškarci: savetuje Vam se da ne planirate potomstvo i da morate da koristite efektivnu metodu kontracepcije tokom i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja. Trebali biste se posavetovati o očuvanju sperma pre terapije, jer lek Fludarabin Ebewe može da utiče na plodnost muškaraca.

I muškarcima i ženama koji planiraju da imaju dete nakon lečenja se savetuje da razgovaraju sa lekarom pre početka lečenja lekom Fludarabin Ebewe.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Neki ljudi osećaju umor, slabost, imaju poremećaj vida, postaju konfuzni ili uznemireni ili imaju epileptične napade tokom terapije lekom Fludarabin Ebewe. Nemojte da pokušavate da vozite ili da rukujete mašinama dok ne budete sigurni da lek na Vas nema takav uticaj.

Lek Fludarabin Ebewe sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol(23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Lek Fludarabin Ebewe treba koristiti pod nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u terapiji raka.

Doziranje leka Fludarabin Ebewe

Doza koju ćete dobitizavisi od površine Vašeg tela. Ona se meri u kvadratnim metrima (m²) i izračunava je Vaš lekar na osnovu Vaše telesne visine i telesnemase.

Preporučena doza je 25 mg fludarabin-fosfata po kvadratnom metru površine Vašeg tela.

Kako se primenjuje lek Fludarabin Ebewe

Lek Fludarabin Ebewe se primenjujeu obliku rastvora, kao injekcija, ili uglavnom, kao infuzija.

Infuzija znači da se lek daje direktno u krvotok ukapanjem u venu. Jedna infuzija traje oko 30 minuta.

Vaš lekar će se postarati da se lek Fludarabin Ebewe ne daje pored vene (paravenski). Međutim, u slučaju kada se to dogodilo nisu prijavljeniteški neželjeni događaji.

Koliko dugo traje terapija lekom Fludarabin Ebewe

Primićete dozu koju je izračunao Vaš lekar jednom dnevno 5 dana uzastopno.

Ova 5-dnevna terapija ponavljaće se svakih 28 dana sve dok Vaš lekar ne odluči da je postignuto najbolje dejstvo (obično posle 6 ciklusa).

Koliko dugo će lečenje trajati zavisi od toga koliko je ono uspešno u Vašem slučaju i koliko dobro podnosite lek Fludarabin Ebewe. Naredni ciklus može da se odloži ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

Tokom terapije, obavljaće Vam se redovna laboratorijska analiza krvi. Vaša individualna doza biće brižljivo prilagođena prema broju Vaših krvnih zrnaca i Vašem odgovoru na terapiju. Doza može da se smanji ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

Ako imate probleme sa bubrezima ili ako imate više od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, dobićete manju dozu ovog leka. Ako je Vaša bubrežna funkcija značajno smanjena, neće Vam se propisati ovaj lek (takođe vidite odeljak 2).

5 od 11

Ako se rastvor leka Fludarabin Ebewe slučajno prospe

Ako bilo koji deo rastvora leka Fludarabin Ebewe dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom nosa ili usta, temeljno isperite taj deo tela sapunom i vodom. Ako rastvor dospe u oči, dobro ih isperite velikim količinama vode iz česme. Izbegavajte svako izlaganje udisanjem.

Ako ste primili više leka Fludarabin Ebewe nego što treba

Ako ste primili prekomernu dozu, Vaš lekar će prekinuti terapiju i lečiti simptome. Velike doze mogu voditi ka značajno smanjenom broju krvnih zrnaca.

U slučaju leka Fludarabin Ebewe date intravenskim putem zabeleženo je da prekomerna doza može prouzrokovati gubitak vida, komu ili čak smrtni ishod.

Ako ste zaboravili da primite lek Fludarabin Ebewe

Vaš lekar će propisati vreme kada treba da primite ovaj lek. Razgovarajte sa svojim lekarom što je pre moguće ako mislite da ste možda propustili bilo koju dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Fludarabin Ebewe

Vi i Vaš lekar možete odlučiti da prekinete lečenje lekom Fludarabin Ebewe ako neželjena dejstva postanu suviše teška.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kodsvih pacijenata koji primaju ovaj lek. Ako niste sigurni što znače dole navedena neželjena dejstva, pitajte Vašeg lekara da Vam ih objasni.

Neka neželjena dejstva mogu biti životno ugrožavajuća. Odmah obavestite svog lekara:

-

-

Ako otežano dišete, kašljete ili imate bol u grudima, sa ili bez groznice (povišene telesne temperature).

Ovo mogu biti znaci infekcijepluća.

Ako primetite neuobičajene modrice, duže krvarenje nakon povrede ili Vam se čini da češće dobijate

infekcije. Ovo može biti uzrokovano smanjenjem broja krvnih zrnaca. Ovo može dovesti do povećanog rizika od (ozbiljnih) infekcija, uzrokovanih mikroorganizmima koji obično ne dovode do infekcije kod zdravih ljudi (oportunističke infekcije), uključujući kasnu reaktivaciju virusa, na primer Herpes zostervirusa. - Ako osetite bol u predelu bokova, primetite krv u urinu ili smanjenu količinu urina. Ovo mogu biti znaci stanja koje se zove sindrom lize tumora (vidite odeljak2).

- Ako primetite bilo koju reakciju na koži i/ili sluzokoži praćenu crvenilom,zapaljenjem, plikovima ili pucanjemtkiva. Ovomogubitiznaciteškealergijske reakcije(Lyell-ovsindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom).

- Ako imate palpitacije (ako odjednom postanete svesni svojih otkucaja lupanja srca) ili bol u grudima. Ovo mogu biti znaci srčanihproblema.

U nastavku, navedena su moguća neželjena dejstva prema učestalosti javljanja.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek): infekcije (neke suozbiljne),

infekcije zbog depresije imunskog sistema (oportunističkeinfekcije),

infekcija pluća (zapaljenje pluća) sa mogućim simptomima kao što su otežano disanje i/ili kašalj, sa ili bezgroznice(povišene telesne temperature),

smanjenjebroja krvnihpločica (trombocitopenija)sa mogućompojavommodrica ikrvarenja, smanjen broj belih krvnih zrnaca(neutropenija),

smanjen broj crvenih krvnih znnaca(anemija), kašalj,

povraćanje, proliv, mučnina,

groznica (povišena telesna temperatura), osećaj umora(zamor),

slabost.

6 od 11

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

druga maligna oboljenja krvi (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija). Većina pacijenata koji imaju ova stanja su prethodno, ili u isto vreme ili kasnije, bili lečeni drugim lekovima protiv raka (alkilirajućiagensi,inhibitoritopoizomeraze) ilizračenjem.

slabljenje koštanesrži(mijelosupresija),

ozbiljan gubitak apetita što vodi do gubitka telesne mase(anoreksija), trnjenje ili slabost ekstremiteta (perifernaneuropatija),

poremećenvid,

zapaljenje (crvenilo) unutrašnjosti usta(stomatitis), osip na koži,

oticanje zbog izrazitog zadržavanja tečnosti(edem),

zapaljenjesluzokožedigestivnogtraktaodustadoanusa (mukozitis), jeza,

opštelošestanje.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek): autoimunski poremećaj(videite odeljak 2),

sindrom lize tumora (vidite odeljak2), konfuzija (zbunjenost),

toksično dejstvo na pluća; ožiljci na plućima (plućna fibroza), zapaljenje pluća (pneumonitis), nedostatak daha(dispneja),

krvarenje u želucu ili tankomcrevu,

izmenjene vrednosti enzima jetre ilipankreasa.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

poremećajilimfnogsistema zbogvirusneinfekcije(limfoproliferativni poremećajizazvana EBV), koma,

konvulzije (epileptičninapadi), uznemirenost,

slepilo,

zapaljenjeilioštećenjeočnognerva (optičkineuritis;optička neuropatija), srčanaslabost,

nepravilan srčani ritam(aritmija), rekkože,

reakcija kože i/ili sluzokože sa crvenilom, zapaljenjem, plikovima i pucanjem tkiva (Lyell-ov sindrom, Stevens- Johson-ovsindrom).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): krvarenje umozgu,

neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, mučninom i povraćanjem, kovulzijama (epileptičnim napadima), poremećajima vida uključujući i gubitak vida, promenama

psihičkog statusa (nenormalne misli, zbunjenost, promene svesti) i povremeno neuromuskularnim poremećajima koji se manifestuju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu delimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)),

krvarenje uplućima,

zapaljenje mokraćne bešike, što može uzrokovati bol prilikom mokrenja i može dovesti do pojave krvi u urinu (hemoragijskicistitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

7 od 11

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fludarabin Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednjidan navedenog meseca.

Neotvorene bočice

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Rok upotrebe nakon razblaživanja leka Fludarabine Ebewe, 50 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i sa 5% glukozom do koncentracije 0,4 mg/mL i 0,5 mg/mL je 28 dana kada se čuva u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) zaštićeno od svetlosti i na sobnoj temperaturi (20 °C- 25°C) sa ili bez zaštite od svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod se može upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do8°C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fludarabin Ebewe

- Aktivna supstanca je fludarabin-fosfat. Jedna bočica sa 2 mL sadrži 50 mg fludarabin-fosfata.

1 mL rekonstituisanog rastvora sadrži 25 mg fludarabin-fosfata.

- Pomoćne supstance su: dinatrijum-fosfat, dihidrat; natrijum-hidroksid i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Fludarabin Ebewe i sadržaj pakovanja Bistar, bezbojni ili skoro bezbojni rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I), zapremine 5 mL, zatvorena gumenim (hlorbutil guma) čepom sive bojekoji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa tamno plavim plastičnim (polipropilen) flip-offpoklopcem, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-safe). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD, Kneginje Zorke 2, Beograd

8 od 11

Proizvođač

FAREVA UNTERACH GMBH, Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jun, 2024.

Režim izdavanja leka

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole 000456991 2023 od 11.06.2024.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijskeindikacije

Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (engl. chronic lymphocytic leukaemia, HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije fludarabinom treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imajusimptomepovezanesa bolešćuilidokazeoprogresijibolesti.

Doziranje i načinprimene

Doziranje

Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno na svakih 28 dana intravenskim putem.

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) rekonstituisanog rastvora se uvuče u špric.

Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblaži sa 10 mL 0,9% natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9% natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30minuta.

Trajanje terapije zavisi od ostvarenog uspeha terapije i podnošljivosti leka.

Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabine-fosfat daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50% i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebileka u Sažetku karakteristika leka).

Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30mL/min (videti odeljak Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Podaci vezani za upotrebu fludarabin-fosfata kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu poznati. U ovoj

grupi pacijenata, fludarabin-fosfat bi trebalo oprezno koristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fludarabin-fosfata kod dece ispod 18 godina nije utvrđena. Stoga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.

9 od 11

Stariji pacijenti

S obzirom na to da su podaci o korišćenju fludarabin-fosfata kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri primeni fludarabin-fosfata ovim pacijentima treba biti pažljiv.

Kod pacijenata starijihod 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti (videti „Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega” i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebileka u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Lek Fludarabin Ebewe treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.

Jasno se preporučuje da se fludarabin-fosfat daje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih je pri korišćenju fludarabin-fosfata paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, nenamernu paravenska primenu, potrebno je izbegavati.

Mere opreza pri rukovanju lekom

Za uputstva o rukovanju i rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnihsupstanci

Dinatrijum-fosfat, dihidrat Natrijum-hidroksid

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rokupotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Rok upotrebe nakon razblaživanja leka Fludarabine Ebewe, 50 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i sa 5% glukozom do koncentracije 0,4 mg/mL i 0,5 mg/mL je 28 dana kada se čuva u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) zaštićeno od svetlosti i na sobnoj temperaturi (20 °C- 25 °C)sailibezzaštiteodsvetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do8 °C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pričuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C 8 °C).

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržajpakovanja

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I), zapremine 5 mL, zatvorena gumenim (hlorbutil guma) čepom sive boje koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa tamno plavim plastičnim (polipropilen) flip-off poklopcem, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-safe).

10 od 11

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanjelekom)

Razblaživanje

Fludarabin-fosfat treba pripremiti za parenteralnu primenu dodavanjem vode za injekcije u aseptičnim uslovima.

Potrebna doza (izračunata na osnovu telesne površine tela pacijenta) se uvlači u špric.

Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL rastvora natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju, neophodna doza se može razblažiti sa 100 mL rastvora natrijum-hlorida i primeniti kao infuziju u roku od otprilike 30 minuta.

U kliničkim studijama, rastvor se razblažuje u 100 mL ili 125 mL 5% dekstroze ili 0,9% natrijum-hlorida.

Pre upotrebe

Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan. Pre upotrebe treba da se vizuelno pregleda.

Koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek Fludarabin Ebewe se ne sme koristiti u slučaju oštećene ambalaže.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne smeju rukovati lekom Fludarabin Ebewe.

Treba poštovati procedure za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Potreban je oprez tokom rukovanja i pripreme rastvora leka Fludarabin Ebewe. Preporučuje se korišćenje lateks rukavica i zaštitnih naočara kako bi se izbegao kontakt sa lekom u slučaju lomljenja bočice ili nekog drugog slučajnog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, zahvaćenu regiju treba temeljno isprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa očima, isperite ih temeljno sa velikim količinama vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

11 od 11