FERANT® 250mcg/5mL rastvor za injekciju

Lek FERANT je indikovan kod odraslih za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lek FERANT je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 meseca i starijih za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lek FERANT se primenjuje isključivo pre primene hemioterapije. Ovaj lek treba biti primenjen od strane zdravstvenog stručnjaka i pod odgovarajućim medicinskim nadzrom.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih se 250 mikrograma palonosetrona primenjuje u vidu pojedinačne intravenske bolus injekcije približno 30 minuta pre početka hemioterapije. Lek FERANT treba davati tokom 30 sekundi.

Efikasnost leka FERANT u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primenom kortikosteroida pre hemioterapije.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatriska populacija- deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)

20 mikrograma/kg palonosetrona primenjuje se u vidu pojedinačne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta pre početka hemioterapije (ukupna maksimalna doza ne sme prelaziti 1500 mikrograma).

Nema dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene ovog leka kod dece mlađe od 1 meseca. Postoje samo ograničeni podaci o primeni leka FERANT u prevenciji mučnine i povraćanja kod dece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata koji su na hemodijalizi sa terminalnim stadijumom insuficijencije bubrega.

Način primene

Za intravensku primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

S obzirom da palonosetron može uticati na produžetak vremena prolaska sadržaja kroz debelo crevo, pacijente koji u svojoj istoriji bolesti imaju konstipaciju ili znake subakutne crevne opstrukcije treba pratiti nakon primene leka. Prijavljena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom koja su zahtevala hospitalizaciju a koja su povezana sa primenom 750 mikrograma palonosetrona.

Palonosetron nije doveo do klinički značajnog produžetka QTc intervala pri svim ispitivanim dozama. Specifična detaljna QT/QTc studija bila je sprovedena na zdravim dobrovoljacima u cilju dobijanja konačnih podataka uticaja palonosetrona na QT/QTc (videti poglavlje 5.1).

Međutim, kao i kod drugih 5-HT3 antagonista, potreban je oprez prilikom primene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili je verovatno da će razviti produženje QT intervala. Ova stanja uključuju pacijente sa ličnom ili porodičnom istorijom produženog QT intervala, poremećaja elektrolitnog statusa, kongestivne srčane insuficijencije, bradiaritmija, poremećaja provodljivosti i kod pacijenata koji su na terapiji antiaritmicima ili drugim lekovima koji dovode do produžavanja QT intervala ili dovode do poremećaja elektrolitnog statusa. Potrebno je korigovati hipokalijemiju i hipomagnezemiju pre primene 5-HT3- antagonista.

Prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma prilikom primene 5-HT3 antagonista primenjenih ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors- SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors- SNRI). Savetuje se adekvatno praćenje pacijenata zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Lek FERANT ne bi trebalo primenjivati u prevenciji ili terapiji mučnine i povraćanja u danima nakon hemioterapije osim ako nije povezano sa primenom druge hemioterapije.

Ovaj lek sadrži 0,20 mmol natrijuma po ampuli (do 1,2 mmol pri najvišoj dozi). Ovo je potrebno uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Palonosetron se najvećim delom metaboliše preko enzima CYP2D6, sa neznatnim učešćem CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija palonosetron ne inhibira i ne indukuje izoenzim citohrom P450 pri klinički relevantnim koncentracijama.

Hemioterapijski agensi

U pretkliničkim studijama pokazano je da palonosetron ne inhibira antitumorsku aktivnost 5 ispitivanih hemioterapeutskih agenata (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

Metoklopramid

U kliničkoj studiji nije pokazana značajna farmakokinetička interakcija između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i koncentracije u stanju ravnoteže oralno primenjenog metoklopramida, koji je CYP2D6 inhibitor.

CYP2D6 induktori i inhibitori

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi pokazano je da nema značajnog efekta na klirens palonosetrona koji je primenjen istovremeno sa CYP2D6 induktorima (deksametazon i rifampicin) i inhibitorima (uključujući amiodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin, ritonavir, sertalin ili terbinafin).

Kortikosteroidi

Palonosetron se može bezbedno primenjivati sa kortikosteroidima.

Serotonergički lekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je prijave slučajeva serotoninskog sindroma nakon istovremene primene 5-HT3 antagonista i drugih serotonergičkih lekova (uključujući SSRI i SNRI).

Drugi lekovi

Palonosetron se može bezbedno primenjivati sa analgeticima, antiemeticima, spazmoliticima i antiholinergicima.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu trudnoće, embrio/fetalnog razvoja, porođaja ili postnatalnog razvoja. Postoje samo ograničeni podaci o prolasku palonosetrona kroz placentu dobijeni iz studija na životinjama (videti odeljak 5.3).

Nema zabeleženih iskustava o primeni palonosetrona za vreme trudnoće. Zato palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko lekar proceni da je neophodno.

Dojenje

Budući da nije poznato da li se palonosetron izlučuje u majčino mleko, tokom terapije ovim lekom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju palonosetrona na plodnost.

Nisu sprovedene studije o uticaju palonosetrona na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom da palonosetron može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, potrebno je upozoriti pacijente da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.

Najčešće primćene neželjene reakcije za koje je moguće da su povezane sa primenom palonosetrona, tokom trajanja kliničke studije kod odraslih pri primeni doze od 250 mikrograma ovog leka (kod ukupno 633 pacijenta), bile su glavobolja (9 %) i konstipacija (5 %).

Tokom trajanja kliničkih studija primećene su sledeće neželjene reakcije, koje su moguće ili verovatno povezane sa primenom palonosetrona. Klasifikovane su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do <1/100), a veoma retke (<1/10000) neželjene reakcije prijavljene su tokom postmarketinškog perioda.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućem stepenu ozbiljnosti od najozbiljnijih do manje ozbiljnih.

* iz postmarketinškog iskustva

** uključuje sledeće: osećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol

Pedijatrijska populacija

Tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja prevencije mučnine i povraćanja usled primene visoko ili umereno emetogene hemioterapije, 402 pacijenta su primala pojedinačnu dozu palonosetrona (3, 10 ili 20 mikrograma/mL). Sledeće česte i povremene neželjene reakcije bile su prijavljene tokom primene palonosetrona, a ni jedna sa učestalošću > 1%.

Neželjene reakcije su procenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

U kliničkim studijama sprovedenim na odraslima primenjivane su doze najviše do 6 mg. Grupa sa najvišom dozom pokazala je sličnu incidencu od pojave neželjenih reakcija u poređenju sa ostalim grupama i nisu zapažene dozno zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja palonosetronom, što je malo verovatno, potrebno je primeniti simptomatsku terapiju. Iako nisu sprovedene studije dijalize, zbog velikog volumena distribucije, malo je verovatno da će biti efikasna terapija kod predoziranja palonosetronom.

Pedijatrijska populacija

Nije prijavljen ni jedan slučaj predoziranja u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima.

Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisi serotonina (5-HT3)

ATC šifra: A04AA05

Palonosetron je selektivni antagonista 5-HT3 receptora, visokog afiniteta.

U dve randomizovane, dvostruko slepe studije gde je ukupno 1132 pacijenta primalo umereno emetogenu hemioterapiju koja je uključivala cisplatin ≤ 50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤ 1500 mg/m2 i doksorubicin > 25 mg/m2, vršeno je poređenje primene palonosetron i to 250 mikrograma i 750 mikrograma sa primenom 32 mg ondasetrona (poluvreme eliminacije 4 sata) ili sa primenom 100 mg dolasetrona (poluvreme eliminacije 7,3 sata), intravenski primenjenog prvog dana, bez deksametazona.

U randomizovanoj dvostruko slepoj kliničkoj studiji u kojoj je ukupno 667 pacijenata primalo visoko emetogenu hemioterapiju koja je uključivala cisplatin ≥ 60 mg/m2, ciklofosfamid > 1500 mg/m2 i dakarbazin, vršeno je poređenje primene palonosetron 250 mikrograma i 750 mikrograma sa 32 mg ondasetrona

intravenski primenjenog prvog dana. Kod 67 % pacijenata deksametazon je bio primenjivan profilaktički pre primene hemioterapije.

Nisu dizajnirane pivotalne kliničke studije u cilju procene efikasnosti palonosetrona kod odložene pojave mučnine i povraćanja. Antiemetička aktivnost praćena je tokom 0 - 24 sata, 24 - 120 sata i 0 - 120 sata. Rezultati kliničkih studija kod umereno i visoko emetogene hemioterapije sumirani su u sledećim tabelama.

Palonosetron nije pokazao inferioranost u poređenju sa komparatorima u akutnoj fazi emeze i kod umereno i kod visoko emetogenog režima.

Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima hemioterapije nije pokazana u kontrolisanim kliničkim studijama, 875 pacijenata koji su učestvovali u prethodne 3 kliničke studije treće faze nastavilo je sa učešćem u sledećoj kliničkoj studiji otvorenog dizajna bezbednosti primene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbednost primene leka bila je ista tokom svih ciklusa.

Tabela 1: Procenat pacijenataa prema terapijskoj grupi i fazi lečenja palonosetronom u odnosu na ondasetron kod umereno emetogene hemioterapije

a ITT (Intent to treat) kohorta

b Studija je bila dizajnirana sa ciljem da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od – 15 % pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α = 0,05

Tabela 2: Procenat pacijenataa prema terapijskoj grupi i fazi lečenja palonosetronom u odnosu na dolasetron kod umereno emetogene hemioterapije

a ITT (Intent to treat) kohorta

b Studija je bila dizajnirana sa ciljem da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od – 15 % pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α = 0,05

Tabela 3: Procenat pacijenataa prema terapijskoj grupi i fazi lečenja palonosetronom u odnosu na ondasetron kod visoko emetogene hemioterapije

a ITT (Intent to treat) kohorta

b Studija je bila dizajnirana sa ciljem da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od – 15 % pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α = 0,05

Uticaj palonosetrona na krvni pritisak, rad srca i EKG parametre uključujući i QTc poređen je sa uticajem ondasetrona i doalsetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV). U predkliničkim ispitivanjima pokazano je da palonosetron ima sposobnost blokiranja jonskih kanala uključenih u ventrikularnu de- i repolarizaciju i produžetka trajanje akcionog potencijala.

Uticaj palonosetrona na QTc interval ispitivan je u dvostruko slepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom kliničkom ispitivanju odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio da se proceni dejstvo i.v. primenjenog palonosetrona u pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG

kod 221 zdravog ispitanika. Klinička studija nije pokazala uticaj na trajanje QT/QTc intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nisu pokazane klinički značajne promene rada srca, atrioventrikularne (AV) provodljivosti i srčane repolarizacije.

Pedijatrijska populacija

Prevencija mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije

Bezbednost i efikasnost i.v. primenjenog palonosetrona pri primeni pojedinačnih doza 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg ispitivana je u prvoj kliničkoj studiji sprovedenoj na 72 pacijenta po sledećim starosnim grupama: > 28 dana do 23 meseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do 17 godina (29 pacijenata), kojima je primenjivana visoko ili umereno emetogena hemioterapija. Nije bilo bezbedonosnih rizika pri primeni bilo koje od doza. Primarni parametar efikasnosti je bio broj pacijenata sa kompletnim odgovorom (engl. complete response- CR- definisano kao odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost nakon primene 10 mikrograma/kg palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je 54,1 %, odnosno 37,1 %.

Efikasnost palonosetrona u prevenciji mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom, pokazana je u drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji neinferiornosti u kojoj je upoređivana primena pojedinačne intravenske infuzije palonosetrona u poređenju sa intravenski primenjenim ondasetronom. Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koji su primali je umereno (69,2 %) ili visoko emetogenu hemioterapiju (30,8 %), bilo je lečeno palonosetronom 10 mikrograma/kg (maksimalno 0,75 mg), palonosetronom 20 mikrograma/kg (maksimalno 1,5 mg) ili ondasetronom (3 x 0,15 mg/kg, maksimalna ukupna doza 32 mg) 30 minuta pre početka emetogene hemioterapije u 1. ciklusu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama prethodno je već primala hemioterapiju (78,5 %). Primenjene emetogene hemioterapije uključivali su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz hemioterapiju kod 55 % pacijenata bili dodatno su bili primenjeni kortikosteroidi, uključujući i deksametazon. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je kompletan odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, izostanak osećaja gađenja i bez primene simptomatske terapije u prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost je bila zasnovana na dokazivanju neinferiornosti intravenski primenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenski primenjenim ondasetronom. Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5 %, za razliku u stopama kompletnog odgovora za intravenski palonosetron minus intravenski ondasetron, bila veća od - 15 %. U grupama sa ispitanicima koji su primali 10 mikrograma/kg, 20 mikrograma/kg palonosetrona i ondasetron, udeo pacijenata sa kompletnim odgovorom CR0-24h bio je 54,2 %; 59,4 % i 58,6 %. Imajući u vidu interval pouzdanosti od 97,5 % (Mantel-Haenszel-ov test prilagođen slojevima) za razliku u CR0-24h između palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg i ondasetrona iznosio je [-11,7 %; 12,4%], doza palonosetrona 20 mikrograma/kg pokazala je neinferiornost u odnosu na ondasetron.

Ova studija je pokazala da pedijatrijski pacijenti zahtevaju više doze palonosetrona u poređenju sa odraslim pacijentima za prevenciju mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije, a da se bezbedonosni profil podudara sa profilom ustanovljenim kod odraslih (videti poglavlje 4.8). Farmakokinetički podaci navedeni su u odeljku 5.2.

Prevencija postoperativne nauzeje i povraćanja (engl. Post Operative Nausea and Vomiting- PONV): Sprovedena su dva pedijatrijska klinička ispitivanja. U prvoj kliničkoj studiji sa 150 pacijenta poređena je bezbednost i efikasnost intravenski primenjenog palonosetrona pri pojedinačnim dozama od 1 mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg u sledećim starosnim grupama: > 28 dana do 23 meseca (7 pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenta), i 12 do 16 godina (47 pacijenta), koji su podvrgnuti elektivnoj hirirškoj intervenciji. Nije bilo bezbedonosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Udeo pacijenata bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon primene palonosetrona 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88 % odnosno 84 %).

Drugo pedijatrijsko kliničko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje pojedinačne doze neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama gde je upoređivan i.v. primenjen palonosetron (1 mikrogram/kg, maximalno 0,075 mg)

sa i.v. ondasetronom. Učestvovalo je ukupno 670 pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina. Primarni parametar efikasnosti bio je kompletan odgovor (CR: izostanak povraćanja, izostanak osećaja gađenja i bez primene simptomatske terapije) tokom prva 24 časa nakon operacije koji je bio postignut kod 78,2 % pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7 % u grupi koja je primala ondasetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od – 10 % prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, kompletan odgovor (CR), bio je [-10,5 %; 1,7 %], stoga, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj terapeutskoj grupi nije bila ugrožena bezbednost.

Za pedijatrijsku primenu videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Nakon intravenske primene, početni pad koncentracija u plazmi praćen je sporom eliminacijom iz organizma sa srednjom vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije od otprilike 40 sati. Srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i površine ispod krive u funkciji vremena (PIK 0-∞) generalno su proporcionalni u rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih osoba i pacijenata sa malignom neoplazmom.

Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosečno povećanje koncentracije u plazmi (±SD) od 1. do 5. dana bilo je 42 ± 34 %. Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3 dana kod 12 zdravih ispitanika, prosečno srednje povećanje koncentracije palonosetrona u plazmi (±SD) od 1. do 3. dana bilo je 110 ± 45 %.

Farmakokinetičke simulacije ukazuju da je ukupna izloženost (PIK 0-∞) 0,25 mg intravenski primenjenog palonosetrona jednom dnevno tokom 3 uzastopna dana, bila sličana pojedinačnoj intravenskoj dozi od 0,75 mg iako je Cmax vrednost pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.

Distribucija

Pri preporučenoj dozi, palonosetron se široko distribuira u organizmu sa volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 L/kg. Za proteine plazme se vezuje približno 62 % palonosetrona.

Biotransformacija

Palonosetron se eliminiše na dva načina i to: oko 40 % se eliminiše putem bubrega a oko 50 % se metaboliše u obliku dva primarna metabolita koji imaju manje od 1 % aktivnosti antagoniste 5-HT3 receptora palonosetrona. In vitro studije metabolizma su pokazale da su CYP2D6 a u manjem obimu CYP3A4 i CYP1A2 izoenzimi uključeni u metabolizam palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetski parametri nisu značajno različiti između slabih i ekstenzivnih metabolizera CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira i ne indukuje izoenzim citohrom P450 pri klinički relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon pojedinačne intravenske doze od 10 mikrograma/kg [14C]-palonosetrona, približno 80 % unete doze nađeno je ponovo u urinu tokom 144 sata gde približno 40 % primenjene doze predstavlja palonosetron u obliku nepromenjene aktivne supstance. Nakon primene pojedinačne intravenske bolus injekcije kod zdravih ispitanika, ukupan klirens palonosetrona u organizmu bio je 173 ± 73 mL/min dok je bubrežni klirens iznosio 53 ± 29 mL/min. Nizak ukupan telesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuje terminalno poluvreme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset posto pacijenata srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije duža je od 100 sati.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Godine života ne utiču na farmakokinetiku palonosetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pol

Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze u zasnovisnosti od pola pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci pojedinačne intravenski primenjene doze palonosetrona dobijeni su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom (n=280) koji su primili doze od 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada se doza povreća sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast srednje vrednosti PIK koji je dozno zavistan. Nakon jednokratne intravenske infuzije leka u dozi od 20 mikrograma/kg palonosetrona, maksimalne koncentracije leka u plazmi (CT) zabeležene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama sa tendencijom da imaju niže vrednosti kod pacijenata <6 godina u odnosu na starije pedijatrijske pacijente. Srednja vrednost poluvremena eliminacije iznosila je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primene doze od 20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim starosnim grupama.

Ukupan telesni klirens (L/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina starosti bio je sličan onom kod zdravih odraslih osoba. Nema očiglednih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u L/kg.

Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa malignom neoplazmom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u intravenskoj bolus injekciji

a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t1/2 koji je medijana

b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD)

c Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata izračunati su prilagođeno telesnoj masi, kombinovano iz obe dozne grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente različite doze naznačene su u naslovima kolona.

d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske pacijente sa malignom neoplazmom, a konačni volumen distribucije (Vd) za odrasle pacijente sa malignom neoplazmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Teško oštećenje bubrega snižava bubrežni klirens, ali ukupni telesni klirens kod ovih pacijenata sličan je onom kod zdravih osoba. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici leka kod pacijenata koji su na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje jetre ne utiče značajno na ukupan telesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim osobama. Iako su terminalno poluvreme eliminacije i srednja vrednost sistemske izloženosti palonosetrona povećane kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija doze.

U pretkliničkim ispitivanjima zabeležena su dejstva samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih kod ljudi, što ukazuje na njihov mali klinički značaj.

Pretkliničke studije ukazuju da palonosetron, jedino pri visokim koncentracijama, može blokirati jonske kanale koji su uključeni u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju i produžetak trajanja akcionog potencijala.

Rezultati studija na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte leka na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Dostupni su samo ograničeni podaci iz studija na životinjama o prolazu palonosetrona kroz placentu (videti poglavlje 4.6).

Palonosetron nema mutageni potencijal. Visoke doze palonosetrona (bar 30 puta veće od terapijskih doza kod ljudi) primenjivane svakodnevno tokom 2 godine prouzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, endokrinih tumora (štitne žlezde, hipofize, pankreasa, nadbubrežnih žlezda) i tumore kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Tačni mehanizmi još nisu potpuno razjašnjeni, ali usled visokih doza koje su ovde primenjivane, kao i zbog činjenice da se palonosetron primenjuje kod ljudi jednokratno, navedeni nalazi ne smatraju se klinički značajnim.

Manitol; dinatrijum-edetat; natrijum-citrat;

limunska kiselina, monohidrat; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina;

voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godune.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja

Nakon otvaranja ampule, lek treba upotrebiti odmah a neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, kapaciteta punjenja 5 mL. Ampula leka je smeštena u PVC nosač. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 PVC nosač u kom se nalazi 1 ampula, i Uputstvo za lek.

Samo za jednokratnu primenu. Svu neiskorišćenu količinu rastvora treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek FERANT sadrži aktivnu supstancu palonosetron i pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti serotonina (5HT3). Svoje dejstvo ostvaruje tako što blokira aktivost supstance serotonin, koja izaziva mučninu i povraćanje.

FERANT se koristi za sprečavanje mučnine i povraćanja nakon primene lekova koji se koriste za lečenje kancera (raka) a koji su poznati pod nazivom hemioterapija kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta starijeg od mesec dana.

• ukoliko ste alergični na palonosetron ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.1).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre primene leka FERANT ukoliko:

• imate opstrukciju (začepljenje) creva ili ste ranije često imali konstipaciju (otežano pražnjenje creva),
• imate ili neko od članova Vaše porodice ima srčane probleme kao što je na primer promena srčanog ritma (produžetak QT intervala),
• imate poremećaj vrednosti određenih minerala u krvi koji prethodno nije lečen kao što su na primer poremećaj vrednosti kalijuma i magnezijuma.

Drugi lekovi i FERANT

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Pogotovo ih treba obavestiti ukoliko uzimate:



• selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) na primer: fluoksetin, paroksetin, sertalin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram;
• selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)- venlafaksin, duloksetin;

jer upotreba ovih lekova može dovesti do razvoja serotoninskog sindroma (stanje koje odlikuju simptomi kao što su zbunjenost, dezorijentacija, razdražljivost, napetost, grčevi i ukočenost mišića, drhtavica, dijareja (proliv), ubrzan rad srca, visok krvni pritisak, mučnina, halucinacija, preterani refleksi, proširene zenice);

• lekove koji utiču na srčani rad a koriste se za lečenje:
• srčanih problema kao što su amiodaron, nikardipin, hinidin;
• infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin;
• ozbiljnih mentalnih zdravstvenih problema kao što su haloperidol, hlorpromazin, kvetiapin, tioridazin;
• mučnine i povraćanja kao što je domperidon;

jer upotreba ovih lekova može dovesti do problema sa radom srca kada se istovremeno primenjuju sa lekom FERANT.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što počne da Vam se primenjuje ovaj lek.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili sumnjate na trudnoću, lekar Vam neće prepisati lek FERANT osim ukoliko proceni da je to neophodno. Nije poznato da primena ovog leka tokom trudnoće može izazvati štetno dejstvo.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što Vam primene ovaj lek ukoliko ste trudni ili sumnjate na trudnoću.

Dojenje

Nije poznato da se lek FERANT može naći u majčinom mleku. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre primene ovog leka ukoliko dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Primena leka FERANT može da izazove vrtoglavicu ili umor. Ako dođe do pojave ovih simptoma, nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Lek FERANT sadrži 0,20 mmol natrijuma po ampuli (do 1,2 mmol odnosno 27,9 mg pri najvišim dozama). Ovo je potrebno uzeti u obzir ako ste na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek FERANT će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra 30 minuta pre početka primene hemioterapije.

Odrasli

Preporučena doza leka FERANT je 250 mikrograma, primenjeno kao intravenska injekcija.

Deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)

Lekar će odrediti dozu na osnovu telesne mase. Maksimalna doza je 1500 mikrograma. Lek FERANT se kod ove grupe pacijenata primenjuje kao spora intravenska infuzija.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. U produžetku teksta navedena su neželjena dejstva koja se mogu javiti prilikom primene ovog leka.

Ozbiljna neželjena dejstva:

• alergijska reakcija- ovo uključuje simptome kao što su otok usana, lica, jezika ili grla, teškoće sa disanjem, nesvestica, imate svrab ili koprivnjaču (izdignut osip praćen svrabom). Ove pojave su veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Odmah recite Vašem lekaru ukoliko primetite bilo koji simptom gore navedenog ozbiljnog neželjenog dejstva.

Ostala neželjena dejstva

Odrasli

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, vrtoglavica;
• konstipacija (otežano pražnjenje creva), dijareja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promena boje vena i proširenje vena;
• pojačan osećaj radosti ili sreće nego što je to uobičajeno ili osećaj napetosti;
• pospanost ili problemi sa spavanjem;
• smanjenje ili gubitak apetita;
• slabost, umor, groznica ili simptomi slični gripu;
• trnjenje, osećaj žarenja, peckanja ili mravinjanja po koži;
• osip po koži praćen svrabom;
• oslabljen vid ili iritacija oka;
• mučnina tokom putovanja
• zujanje u ušima;
• štucanje, gasovi, suva usta ili otežano varenje;
• bol u stomaku;
• otežano mokrenje;
• bolovi u zglobovima.

Recite Vašem lekaru ukoliko primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih reakcija.

Povremena neželjena dejstva zapažena laboratorijskim analizama ili drugim testovima (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišen ili snižen krvni pritisak;
• poremećaj rada srca ili smanjen dotok krvi do srca;
• veoma visoka ili niska vrednost kalijuma u krvi;
• povišena vrednost šećera u krvi ili urinu;
• snižena vrednost kalcijuma u krvi;
• povišena vrednost bilirubina u krvi;
• visokavrednost određenih enzima jetre;
• promene EKG zapisa (produženje QT intervala).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj žarenja ili bol na mestu primene injekcije.

Deca i adolescenti

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica;
• trzaji tela;
• poremećaj rada srca;
• kašalj ili kratak dah;
• krvarenje iz nosa;
• kožni osip praćen svrabom ili koprivnjača;
• groznica (povišena telesna temperatura);
• bol na mestu davanja infuzije.

Recite Vašem lekaru ukoliko primetite bilo koje od napred navedenih neželjenih reakcija. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek FERANT posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datuma isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Samo za jednokratnu primenu. Svu neiskorišćenu količinu rastvora treba odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: palonosetron (u obliku palonosetron-hidrohlorida).

1 mL rastvora za injekciju sadrži 50 mikrograma palonosetrona (u obliku palonosetron-hidrohlorida).

Jedna ampula od 5 mL rastvora za injekciju sadrži 250 mikrograma palonosetrona (u obliku palonosetron- hidrohlorida).

Pomoćne supstance: manitol; dinatrijum-edetat; natrijum-citrat; limunska kiselina, monohidrat; natrijum- hidroksid; hlorovodonična kiselina; voda za injekcije.

Kako izgleda lek FERANT i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, kapaciteta punjenja 5 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1ampula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač: MEDOCHEMIE LTD (AMPOULE INJECTABLE FACILITY), 48 Iapetou Street, Agios Athanassios Industrial Area, Agios Athanassios, Limassol, Kipar

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04758-18-001 od 04.04.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek FERANT je indikovan kod odraslih za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lek FERANT je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 meseca i starijih za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Doziranje i način primene

Lek FERANT se primenjuje isključivo pre primene hemioterapije. Ovaj lek treba biti primenjen od strane zdravstvenog stručnjaka i pod odgovarajućim medicinskim nadzrom.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih se 250 mikrograma palonosetrona primenjuje u vidu pojedinačne intravenske bolus injekcije približno 30 minuta pre početka hemioterapije. Lek FERANT treba davati tokom 30 sekundi.

Efikasnost leka FERANT u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primenom kortikosteroida pre hemioterapije.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatriska populacija- deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)

20 mikrograma/kg palonosetrona primenjuje se u vidu pojedinačne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta pre početka hemioterapije (ukupna maksimalna doza ne sme prelaziti 1500 mikrograma).

Nema dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene ovog leka kod dece mlađe od 1 meseca. Postoje samo ograničeni podaci o primeni leka FERANT u prevenciji mučnine i povraćanja kod dece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata koji su na hemodijalizi sa terminalnim stadijumom insuficijencije bubrega.

Način primene

Za intravensku primenu.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol; dinatrijum-edetat;

natrijum-citrat;

limunska kiselina, monohidrat; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina;

voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

3 godune.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja

Nakon otvaranja ampule, lek treba upotrebiti odmah a neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, kapaciteta punjenja 5 mL. Ampula leka je smeštena u PVC nosač. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 PVC nosač u kom se nalazi 1 ampula, i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Samo za jednokratnu primenu. Svu neiskorišćenu količinu rastvora treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.