Falipan 2mg/mL rastvor za infuziju

Lek Falipan je indikovan za lečenje gljivičnih infekcija navedenih u nastavku (videti odeljak 5.1). Lek Falipan je indikovan kod odraslih za lečenje:

• Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4)
• Kokcidioidomikoze (videti odeljak 4.4)
• Invazivne kandidijaze
• Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu
• Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost

Lek Falipan je indikovan kod odraslih za profilaksu:

• Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od recidiva
• Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju veliki rizik od pojave relapsa
• Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1)).

Lek Falipan je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

Lek Falipan se primenjuje za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i u profilaksi infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Lek Falipan se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece pod velikim rizikom od ponovne pojave bolesti (videti odeljak 4.4).

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir važeće smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti ”Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Falipan se pretežno izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom leka nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku

populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je primeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Pacijenti koji su redovno na dijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake dijalize; danima kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, i zbog toga je flukonazol potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne sme se premašiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Falipan se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti doziranje pod ”Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega (za upotrebu kod novorođenčadi rođene u terminu, kod koje se često javlja primarna nezrelost bubrega videti u odeljku “Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana)” u nastavku).

Odojčad i deca (uzrasta od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek trebalo bi da proceni koje doziranje (za odrasle ili decu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da deca imaju veći klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):

Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Falipan se može primenjivati intravenskom infuzijom, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskih oblika flukonazola na oralne oblike flukonazola, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Intravensku infuziju treba primenjivati brzinom koja ne prelazi 10 mL/min. Flukonazol je rastvoren u 0,9% natrijum-hloridu, tako da svakih 200 mg (bočica od 100 mL) sadrži po 15 mmol Na+ i 15 mmol Cl-. Pošto rastvor flukonazola sadrži so (natrijum-hlorid), kod pacijenata kod kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o brzini primene infuzije.

Za uputstvo za rukovanje, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju lek Falipan u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili većim, zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u poređenju sa grizeofulvinom, dok je ukupni procenat uspešnosti iznosio manje od 20%. Zbog toga, lek Falipan ne treba primenjivati u lečenju tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, zbog čega se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Duboke endemske mikoze

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske mikoze, kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka za doziranje.

Renalni sistem

Lek Falipan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija nadbubrežnih žlezda

Poznato je da primena ketokonazola dovodi do insuficijencije nadbubrežnih žlezda, i iako se retko javlja, može biti primenljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežnih žlezda, koja se javlja prilikom istovremene primene flukonazola i prednizona opisana je u odeljku 4.5 u podnaslovu „Uticaj flukonazola na druge lekove“.

Hepatobilijarni sistem

Lek Falipan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Lek Falipan je povezan sa retkim slučajevima teške hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu terapije.

Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja jetre.

Pacijente treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljan uticaj leka na jetru (značajna astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti, a pacijent treba da se javi lekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, su bili povezani sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol dovodi do produžetka QT intervala inhibicijom ispravljajućih kalijumskih kanala (engl. Rectifier Potassium Channel current, Ikr). Efekat produžetka QT intervala koji je izazvan drugim lekovima (kao što je amjodaron) može biti potenciran inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. Tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi su veoma retki slučajevi produženja QT intervala i torsades de pointes kod pacijenata koji su primali lek Falipan. Ovi slučajevi uključivali su teško obolele pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija, koji su mogli doprineti pojavi ovih promena. Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik od razvoja životno ugrožavajućih ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.

Lek Falipan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Halofantrin

Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Zbog toga, ne preporučuje se istovremena primena flukonazola i halofantrina (videti odeljak 4.5).

Dermatološke reakcije

Kod pacijenata su se retko razvijale eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Prijavljene su i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). Pacijenti oboleli od AIDS-a imaju pojačanu sklonost ka razvoju teških reakcija na koži na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lekom. Ako se kod pacijenata sa invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom razvije osip, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom u slučaju pojave bulozne lezije ili eritema multiforme.

Preosetljivost

U retkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (videti odeljak 4.3).

Citohrom P450

Flukonazol je umereni inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene lekom Falipan, koji su istovremeno lečeni lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Terfenadin

Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Kandidijaza

Studije su pokazale provećanu prevalencu gljivičnih infekcija Candida vrstama koje nisu C. albicans. To su uglavnom inherentno rezistentni sojevi (npr. C. krusei i C. auris) ili sojevi sa smanjenom osetljivošću na flukonazol (C. glabrata). Ove infekcije, nastale usled neuspeha postojeće terapije, mogu zahtevati primenu druge antigljivične terapijske opcije. Iz tog razloga se savetuje lekarima koji propisuju terapiju da uzmu u obzir prevalencu rezistencije različitih Candida vrsta na flukonazol.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 354 mg natrijuma u 100 mL, što odgovara 17,6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.

Maksimalna dnevna doza ovog leka odgovara približno 71% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO.

Smatra se da lek Falipan, 2 mg/mL, rastvor za infuziju ima veliki sadržaj natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Kontraindikovana je istovremena primena sledećih lekova:

Cisaprid: postoje izveštaji o kardiološkim događajima, uključujući torsades de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno primenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Terfenadin: ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su posledica produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antigljivične lekove iz grupe azola zajedno sa terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol primenjen u dozi od 400 mg dnevno ili većoj značajno povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada se primene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primena flukonazola u dozama od 400 mg i većim sa terfenadinom (videti odeljak 4.3). Istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.

Astemizol: istovremena primena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat toga, povećane koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i astemizola (videti odeljak 4.3).

Pimozid: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i pimozida (videti odeljak 4.3).

Hinidin: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina (videti odeljak 4.3).

Eritromicin: istovremena primena flukonazola i eritromicina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsades de pointes) i posledično da dovede do iznenadne srčane smrti. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i eritromicina (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje:

Halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posledično da dovede do iznenadne smrti izazvane bolestima srca. Ovu kombinaciju treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva oprez:

Amjodaron: istovremena primena flukonazola i amjodarona može dovesti do produžetka QT intervala. Potreban je oprez ukoliko je istovremena primena flukonazola i amjodarona neophodna, naročito ako se primenjuju velike doze flukonazola (800 mg).

Istovremena primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin: istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se flukonazol primenjuje oralno istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Hidrohlortiazid: u ispitivanju farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su uzimali flukonazol, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40 %. Ovakav uticaj ne zahteva promenu režima doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno koriste diuretike.

Uticaj flukonazola na druge lekove

Flukonazol je umeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i umeren inhibitor 3A4. Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dole navedenih zabeleženih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povećanja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom. Zbog toga, ove kombinacije potrebno je primenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, efekat flukonazola na inhibiciju enzima traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) je povećao izloženost aktivnom delu abrocitiniba za 155%. Ukoliko se primenjuje istovremeno sa flukonazolom, treba prilagoditi dozu abrocitiniba prema uputstvima iz Sažetka karakteristika ovog leka.

Alfentanil: Tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK10 alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5- nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B: Istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.

Antikoagulansi: Tokom postmarketinškog iskustva, kao i kod ostalih azola koji deluju antifungalno, zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol istovremeno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse. Ponekad može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratkog dejstva), tj. midazolam, triazolam: Nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba na odgovarajući način pratiti.

Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabeleženo je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.

Blokatori kalcijumskih kanala: određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da dovede do povećanja sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.

Celekoksib: tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax celekoksiba se povećala za 68%, a vrednost PIK za 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid: kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povećanja vrednosti bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povećanja bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil: zabeležen je jedan smrtni slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize se povećava kada se flukonazol primenjuje sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin. Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Primenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju.

Ibrutinib: umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećaju koncentracije ibrutiniba u plazmi i mogu da povećaju rizik od toksičnih efekata. Ukoliko se ne može izbeći ova kombinacija, potrebno je smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dve kapsule) tokom upotrebe inhibitora, i obezbediti pažljivo kliničko praćenje.

Ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji sa lekovima iz iste terapijske grupe): prilikom istovremene primene sa ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Neophodno je smanjenje doze ivakaftora (primenjenog samostalno ili u kombinaciji), u skladu sa preprukama datim u sažetku karakteristika leka za ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji).

Olaparib: umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju olapariba u plazmi; istovremena upotreba ova dva leka se ne preporučuje. Ukoliko se ova kombinacija ne može izbeći, treba ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.

Everolimus: iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus: flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.

Takrolimus: flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povećanje koncentracije takrolimusa povezano je sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.

Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.

Lurasidon: umereni inhibitori CYP3A4 (kao što je flukonazol) mogu povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, dozu lurasidona treba smanjiti u skladu sa preprukama datim u sažetku karakteristika leka za lurasidon.

Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim flurbiprofenom. Slično tome, Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su za 15% odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primenjenim ibuprofenom racematom.

Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin: flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%.

Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina u serumu da bi se izbegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantacijom jetre, lečenim prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.

Rifabutin: flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: flukonazol povećava PIK sakvinavira za 50% i Cmax za 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.

Derivati sulfoniluree: pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno primenjenih oralnih sulfonilurea (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje koncentracije glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primene.

Teofilin: u jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcije, primena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovelo je do 18% smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju velike doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.

Tofacitinb: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib primenjuje istovremeno sa lekovima koji dovode do umerene inhibicije enzima CYP3A4 i snažne inhibicije enzima CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno prilikom istovremene primene sa ovim lekovima.

Tolvaptan: izloženost tolvaptanu se značajno povećava (vrednost PIK za 200%; Cmax za 80%) kada se tolvaptan, koji je CYP3A4 supstrat, primenjuje istovremeno sa flukonazolom, koji je umereni CYP3A4 inhibitor, uz rizik od značajno povećanih neželjenih reakcija (posebno značajne diureze, dehidratacije i akutne bubrežne insuficijencije). U slučaju istovremene primene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema uputstvu navedenom u odobrenom sažetku karakteristika ovog leka, a pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja bilo koje neželjene reakcije povezane sa primenom tolvaptana.

Vinka alkaloidi: iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A: na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans- retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS- om.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena oralna primena vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralna primena flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIK vorikonazola za prosečno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%) odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Nije dokazano da će smanjenje doze i/ili

učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka ovog efekta. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin: flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za 84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin: u otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju sprovedenom kod 18 zdravih dobrovoljaca procenjivano je dejstvo jedne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na nivoe hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije verovatno da će upotreba flukonazola u višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Trudnoća

U jednoj opservacionoj studiji je pokazano da postoji povećan rizik od spontanog pobačaja kod žena lečenih flukonazolom tokom prvog trimestra trudnoće.

Podaci dobijeni kod nekoliko hiljada trudnica koje su lečene kumulativnim dozama od ≤ 150 mg flukonazola primenjenog u prvom trimestru, nisu pokazali da postoji povećan ukupni rizik od razvoja malformacija kod fetusa. U jednoj velikoj opservacionoj kohort studiji, izloženost oralno primenjenom flukonazolu tokom prvog trimestra bila je povezana sa malim povećanjem rizika od malformacija mišićno-koštanog sistema, što odgovara približno 1 dodatnom slučaju kod 1000 žena lečenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg flukonazola, u poređenju sa ženama lečenim azolima za topikalnu primenu, kao i približno 4 dodatna slučaja kod 1000 žena lečenih kumulativnim dozama flukonazola većim od 450 mg. Podešena vrednost relativnog rizika iznosila je 1,29 (95% interval pouzdanosti od 1,05 do 1,58) kod oralne primene 150 mg flukonazola i 1,98 (95% interval pouzdanosti od 1,23 do 3,17) kod primene flukonazola u dozama većim od 450 mg.

Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke lečene najmanje tri ili više meseci sa velikim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Pre nego što pacijentkinja zatrudni, preporučuje se da se obezbedi period od oko nedelju dana bez primene leka (tzv. washout period odnosno period eliminacije leka iz organizma, koji odgovara 5-6 poluvremena eliminacije) nakon pojedinačne doze ili prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 5.2).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u majčino mleko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (videti odeljak 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon primene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne

preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon velike doze flukonazola. Treba uzeti u obzir povoljan uticaj dojenja na mentalni razvoj i zdravlje deteta, korist od terapije lekom Falipan za majku, kao i moguće neželjene efekte leka Falipan ili primarnog stanja majke na dete.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak 4.8) dok uzimaju lek Falipan i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Sažetak bezbednosnog profila

Prijavljene su reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa primenom flukonazola (videti odeljak 4.4).

Najčešće (učestalost ≥1/100 do <1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne- fosfataze u krvi, kao i osip.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije flukonazolom sa sledećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primeni leka (eng. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom. Istovremeno su zabeležene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je to neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi verovatno ubrzala eliminaciju. Dijaliza u trajanju od 3 sata smanjuje koncentracije u plazmi za oko 50%.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola

ATC šifra: J02AC01 Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegovo primarno dejstvo je inhibicija demetilacije 14-alfa lanosterola preko glivičnog citohroma P-450, esencijalnog koraka u biosintezi gljivičnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično delovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na vrednosti endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osetljivost na flukonazol, dok su

C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalna inhibitorna koncentracija (engl. minimal inhibitory concentration, MIC) i epidemiološka granična vrednost (engl. epidemiological cut-off value, ECOFF) flukonazola za C. Gilliermondii su veće nego za C. albicans.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

U ispitivanjima sprovedenim na životinjama ustanovljena je korelacija između MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) vrednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih sa Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspešnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj meri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izlečenje je manje verovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većim MIC vrednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične lekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju veće vrednosti MIC za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Kod obično osetljivih vrsta Candida mehanizam razvoja rezistencije koji se najčešće javlja, uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom, povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima izbacivanja leka (engl. drug efflux) ili razvojem kompezatornih puteva.

Postoje izveštaji o pojavi superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu C. albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osetljivost (C. glabrata) ili su rezistentne na flukonazol (npr. C. Krusei, C. auris i). Takve infekcije mogu zahtevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Mehanizmi rezistencije nisu potpuno razjašnjeni kod nekih vrsta Candida koje su u suštini rezistentne (C. krusei) ili su novonastale (C. auris).

Granične vrednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analize farmakokinetičko/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osetljivosti– engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing□Subcommitte on Antifungal Susceptibility Testing) je odredio granične vrednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – version 3; Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti, antigljivičnih agenasa, tablice sa graničnim vrednostima za tumačenje MIC, verzija 10.0, od 04.02.2020.). One su podeljene u granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste, i granične vrednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi Ove granične vrednosti su date u sledećoj tabeli:

S = osetljiv, R=rezistentan

A = Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste. One su za primenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrednosti.

-- = Ispitivanje osetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu.

*= Cela vrsta C. glabrata je u kategoriji I. MIC iznad 16 mg/L za C. glabrata treba tumačiti kao rezistentan. Osetljiva kategorija (≤0,001 mg/L) je uvedena da bi se jednostavno izbegla pogrešna klasifikacija „I“ sojeva

kao „S“ sojeva. I - Osetljiv, povećana izloženost: Mikroorganizam je kategorizovan kao osetljiv, a povećana

izloženost se odnosi na veliku verovatnoću terapijskog uspeha, kada se izloženost agensu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mestu infekcije.

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primenjuje oralno ili intravenski.

Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primene, a postignute koncentracije leka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koji se postižu nakon intravenske primene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi nakon uzimanja natašte postižu se 0,5 do 1,5 sati po uzimanju doze. Koncentracije leka u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primenom doze jednom dnevno. Primenom udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije leka u plazmi dostignu približno 90% koncentracije u stanju ravnote do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije skoro dostiže ukupnu količinu vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane telesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Velike koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se u stratum corneum-u, epidermisu- dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola posle 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.

Koncentracija flukonazola u noktima posle 4 meseca uzimanja 150 mg jednom nedeljno iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u obolelim noktima. Štaviše, merljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima noktiju 6 meseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj meri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promenjenom obliku. Flukonazol je selektivni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5). Takođe, flukonazol je inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 sati. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% unete doze u obliku nepromenjenog leka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.

Dugo poluvreme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno i jednom nedeljno za sve druge indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR<20 mL/min), poluvreme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Posledično, potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj meri peritonealnom dijalizom. Nakon hemodijalize u trajanju 3 dana, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika u toku dojenja

U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena kod 10 žena u fazi laktacije a koje su trenutno ili trajno prekinule sa dojenjem odojčadi, procenjivana je koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mleku tokom 48 sati nakon primene pojedinačne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je identifikovan u majčinom mleku u prosečnoj koncentraciji koja je iznosila približno 98% koncentracije u plazmi majke. Srednja vrednost maksimalne koncentracije u majčinom mleku 5,2 sata nakon primene doze je bila 2,61 mg/mL. Procenjena dnevna doza flukonazola kod odojčadi koja potiče iz majčinog mleka (pod pretpostavkom da je srednja vrednost unosa mleka 150/mL/kg/dan) je 0,39 mg/kg/dan, na osnovu srednje

vrednosti maksimalne koncentracije u mleku, što je približno 40% preporučene doze za novorođenče (uzrasta <2 nedelje) ili 13% preporučene doze za odojče kod mukozne kandidijaze.

Farmakokinetika kod dece

Farmakokinetički podaci procenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prevremeno rođene dece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.

Nakon primene 2-8 mg/kg flukonazola deci uzrasta od 9 meseci do 15 godina, izmeren je PIK od oko 38 mikrograma·h/mL po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosečno poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 sati a volumen distribucije bio je oko 880 mL/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 sata zabeleženo je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne primene 3 mg/kg i.v. kod dece uzrasta od 11 dana do 11 meseci. Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi iznosio je oko 950 mL/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prevremeno rođene dece. Srednja vrednost uzrasta u vreme primene prve doze iznosila je 24 sata (raspon od 9 do 36 sata) a prosečna telesna masa na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba prosečne gestacione starosti oko 28 nedelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola u dozi od 6 mg/kg primenjeno je na svaka 72 sata. Srednja vrednost poluvremena eliminacije u satima iznosila je 74 (raspon od 44-185) prvog dana koja se smanjivala tokom vremena do srednje vrednosti od 53 (raspon od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram·h/mL) iznosila je 271 (raspon od 173-385) prvog dana i povećala se do srednje vrednosti od 490 (raspon od 292-734) sedmog dana, a zatim smanjila do srednje vrednosti od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (mL/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070-1470) prvog dana i povećao se tokom vremena do srednje vrednosti od 1184 (raspon od 510-2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040-1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 mikrograma/mL i javila se 1,3 sata nakon doze. Srednja vrednost PIK iznosila je 76,4±20,3 mikrograma·h/mL, a srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 46,2 sata. Ove vrednosti farmakokinetičkih parametara veće su od analognih vrednosti zabeleženih kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primena diuretika nije značajno menjala PIK ili Cmax.

Pored toga, klirens kreatinina (74 mL/min), procenat nepromenjenog leka koji je detektovan u urinu (0-24 h, 22%) i procenjena vrednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 mL/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali manji u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabeleženi su samo prilikom izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, ukazujući na mali značaj za kliničku primenu.

Karcinogenost

Nema dokaza o karcinogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova koji su primali oralno tokom 24 meseca doze od 2,5; 5 ili 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude). Pacovi muškog pola koji su primali doze od 5 i 10 mg/kg/dan imali su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije, su bili negativni kod 4 soja bakterije Salmonella typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije in vivo (na

ćelijama koštane srži miša nakon oralne primene flukonazola) i in vitro (na humanim limfocitima izloženim dozi flukonazola od 1000 mikrograma/mL) nisu pokazale prisustvo hromozomskih mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog i ženskog pola koji su primali oralno dnevne doze od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.

Nije bilo uticaja na fetus pri dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabeleženi su prilikom primene doza od 25 i 50 mg/kg i većih. Prilikom primene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabeleženo je povećanje embrioletaliteta i poremećaji fetusa uključujući talasasta rebra, rascep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.

Neznatno odlaganje porođaja zabeleženo je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a distocija i produženje porođaja zabeleženi kod nekolicine ženki sa dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Poremećaj porođaja se manifestovao kao neznatan porast broja mrtvorođenih mladunaca i smanjenje neonatalnog preživljavanja pri ovim doznim nivoima. Dejstvo na porođaj je u skladu sa specifičnim dejstvom velikih doza flukonazola na smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promena nije zapažena kod žena lečenih flukonazolom (videti odeljak 5.1).

Natrijum-hlorid Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25 C. Ne zamrzavati.

Čuvati polipropilenske kese u zaštitnim kesama radi zaštite od svetlosti.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Unutrašnje pakovanje je polipropilenska kesa koja je smeštena u zaštitnu kesu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna kesa sa 100 mL rastvora (1 x 100 mL) i Uputstvo za lek.

Lek Falipan, rastvor za infuziju je kompatibilan sa sledećim rastvorima:

• Glukoza 5% i 20%
• Ringerov rastvor
• Hartmanov rastvor
• Rastvor kalijum-hlorida u glukozi
• Natrijum-bikarbonat 4,2% i 5%
• Aminozin 3,5%
• Natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%)
• Dialaflex (6,36% rastvor za intraperitonealnu dijalizu)

Flukonazol se može primeniti putem infuzionog sistema sa jednim od gore navedenih rastvora. Iako nisu zabeležene specifične inkompatibilnosti, ne preporučuje se mešanje sa bilo kojim drugim lekom pre infuzije.

Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu primenu.

Razblaživanje treba obaviti pod aseptičnim uslovima. Pre upotrebe treba vizuelno pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promena boje. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez mehaničkih onečišćenja.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Falipan spada u grupu antigljivičnih lekova za sistemsku primenu. Aktivna supstanca je flukonazol.

Lek Falipan se koristi za lečenje infekcija prouzrokovanih gljivicama i takođe se može koristiti za sprečavanje infekcije kandidom. Najveći uzročnik gljivičnih infekcija je kvasnica koja se naziva Candida.

Lek Falipan se primenjuje kod odraslih za lečenje:

• kriptokoknog meningitisa - gljivične infekcije mozga;
• kokcidioidomikoze – oboljenja pluća i bronhija;
• invazivne kandidijaze (infekcije koje izaziva Candida);
• kandidijaze sluzokože uključujući orofaringealnu kandidijazu (infekcije koja zahvata usnu duplju i grlo), ezofagealnu kandidijazu (zahvata jednjak), kandiduriju (prisustvo Candida-e u mokraći) i hroničnu kandidijazu koja se javlja na prelazu kože u sluzokožu na telesnim otvorima;
• hronične oralne atrofične kandidijaze (rane izazvane zubnom protezom) ukoliko higijena usne duplje i lokalna terapija ne daju rezultate.

Lek Falipan se primenjuje kod odraslih za sprečavanje (profilaksu):

• ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od ponavljanja;
• ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju veliki rizik od ponovne pojave bolesti;
• infekcije koje izaziva Candida kod pacijenata sa produženom neutropenijom (smanjenim brojem jedne vrste belih krvnih zrnaca, kao što su pacijenti sa malignim oboljenjima krvi koji su na hemioterapiji ili pacijenata koji su imali transplantaciju matičnih ćelija).

Lek Falipan se primenjuje kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

• za lečenje kandidijaze sluzokože usne duplje i grla, invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa;
• za sprečavanje ponovne pojave infekcija koje izaziva Candida, ukoliko je imunski sistem oslabljen i ne funkcioniše kako treba;
• kao terapija održavanja u sprečavanju ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokim rizikom od ponovne pojave infekcije.

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kulture i drugih laboratorijskih ispitavanja budu poznati, ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir važeće smernice za odgovarajuću upotrebu antigljivičnih lekova.

• ako ste alergični (preosetljivi) na flukonazol ili na druge antigljivične lekove ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ovi simtomi uključuju: svrab, crvenilo kože ili otežano disanje.
• ako uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminske lekove koji se koriste za lečenje alergija);
• ako uzimate cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba);
• ako uzimate pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti);
• ako uzimate hinidin (koristi se za lečenje srčanih aritimija);
• ako uzimate eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Falipan:

• ako imate problema sa jetrom ili bubrezima;
• ako imate oboljenje srca, uključujući probleme sa srčanim ritmom;
• ako imate izmenjene koncentracije kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krvi;
• ako se razviju teške reakcije na koži (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje);
• ako se razviju znaci insuficijencije nadbubrežnih žlezda; stanje u kojem nadbubrežne žlezde ne luče odgovarajuću količinu određenih steroidnih hormona, kao što je kortizol (hroničan ili dugotrajan umor, mišićna slabost, gubitak apetita, smanjenje telesne mase, bol u stomaku);
• ako ste bilo kada imali težak osip na koži ili ljuštenje kože, praćeno stvaranjem plikova i/ili afti u ustima nakon primene flukonazola.

Prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući stanje koje se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), povezane sa primenom flukonazola. Prestanite sa primenom leka Falipan i odmah zatražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od simptoma ovih ozbiljnih kožnih rekacija navedenih u odeljku 4.

Lek Falipan ne treba primenjivati u terapiji površinskog gljivičnog oboljenja kose (tinea capitis) kod dece.

Lek Falipan se ne može preporučiti za lečenje kriptokokoze na drugim mestima (npr. plućna i kožna kriptokokoza), kao ni u terapiji drugih formi endemskih mikoza.

Drugi lekovi i lek Falipan

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Odmah obavestite Vašeg lekara odmah ukoliko uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici, koriste se za lečenje alergija), cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba), pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti) ili hinidin (koristi se za lečenje srčanih aritmija) ili eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije), pošto se navedeni lekovi ne smeju uzimati istovremeno sa lekom Falipan (videti odeljak “Lek Falipan ne smete primati”).

Neki lekovi stupaju u interakciju sa lekom Falipan. Obavestite Vašeg lekara, ako uzimate neki od sledećih lekova jer može biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje postignutog terapijskog dejstva ovih lekova:

• rifampicin ili rifabutin (antibiotici za lečenje infekcija)
• abrocitinib (koristi se za lečenje atopijskog dermatitsa, koji se takođe naziva atopijski ekcem)
• alfentanil, fentanil (koristi se kao anestetik)
• amitriptilin, nortriptilin (koristi se za lečenje depresije)
• amfotericin B, vorikonazol (antigljivični lekovi)
• lekovi za razređivanje krvi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka (varfarin ili slični lekovi)
• benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični lekovi) koji se koriste u terapiji nesanice i anksioznosti (uznemirenosti)
• karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije)
• nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil, felodipin i losartan (koriste se za lečenje hipertenzije - visokog krvnog pritiska)
• olaparib (koristi se za lečenje karcinoma jajnika)
• ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (koriste se za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa)
• ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični lekovi) koji se koriste za lečenje karcinoma (raka)
• halofantrin (koristi se za lečenje malarije)
• statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični lekovi) koji se koriste za snižavanje velikih vrednosti holesterola
• metadon (koristi se za ublažavanje bolova)
• celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteroidni antiinflamatorni lekovi – NSAIL)
• oralni kontraceptivi
• prednizon (steroid)
• zidovudin (takođe nazvan i AZT); sakvinavir (koriste se za lečenje HIV-a)
• lekovi za lečenje šećerne bolesti kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid
• teofilin (koristi se za kontrolu astme)
• tofacitinb (koristi se lečenje reumatoidnog artritisa);
• tolvaptan (koristi se za lečenje hiponatremije, odnosno smanjene koncentracije natrijuma u krvi, kao i da uspori slabljenje bubrežne funkcije);
• vitamin A (dodatak ishrani)
• ivakaftor (sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima, koristi se za lečenje cistične fibroze)
• amjodaron (koristi se za lečenje neujednačenih otucaja srca – aritmija);
• hidrohlortiazid (diuretik, koristi se za izbacivanje tečnosti iz organizma);
• ibrutinib (koristi se za lečenje malignih bolesti krvi);
• lurasidon (koristi se za lečenje šizofrenije).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Ne treba da primate lek Falipan ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, osim ako Vam je lekar rekao suprotno. Ukoliko zatrudnite za vreme terapije ovim lekom ili unutar nedelju dana od primene poslednje doze, obratite se Vašem lekaru.

Primena ovog leka tokom prvog trimestra trudnoće može povećati rizik od spontanog pobačaja. Primena malih doza flukonazola tokom prvog trimestra može dovesti do blago povećanog rizika da se dete rodi sa defektima kostiju i/ili mišića.

Možete nastaviti da dojite nakon primene pojedinačne doze leka Falipan od 150 mg.

Ne treba da nastavite sa dojenjem nakon ponovljene primene ili nakon velike doze leka Falipan.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili konvulzije (epileptični napadi).

Lek Falipan sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži 354 mg natrijuma u 100 mL, što odgovara 17,6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako primate lek Falipan, rastvor za infuziju svakodnevno tokom dužeg perioda, posebno ukoliko ste na dijeti sa kontrolisanim unosom soli (natrijuma).

Lek Falipan će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra putem infuzije u venu. Lek Falipan je dostupan u obliku rastvora i nije potrebno dodatno razblaživanje. Detaljnije informacije namenjene medicinskom osoblju navedene su na kraju ovog uputstva.

Preporučene doze leka Falipan za lečenje različitih infekcija date su u sledećoj tabeli. Proverite sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko niste sigurni zašto Vam je propisan lek Falipan.

Odrasli

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Pridržavajte se doze koju Vam je propisao lekar (lekar Vam može propisati doze koje se primenjuju kod odraslih ili doze koje se primenjuju kod dece).

Deca uzrasta do 11 godina

Maksimalna doza kod dece je 400 mg dnevno.

Doziranje se određuje na osnovu telesne mase deteta u kilogramima.

Upotreba kod dece uzrasta od 0 do 4 nedelje

Upotreba kod dece uzrasta od 3 do 4 nedelje:

Ista doza kao što je navedeno u prethodnoj tabeli, ali primenjena jednom u dva dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg telesne mase na svakih 48 sati.

Upotreba kod dece mlađe od 2 nedelje:

Ista doza kao što je navedeno u prethodnoj tabeli, ali primenjena jednom u tri dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg telesne mase na svakih 72 sati.

Upotreba kod starijih pacijenata

Primenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ukoliko pacijent ima poremećaj funkcije bubrega.

Upotreba kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.

Ako ste primili više leka Falipan nego što treba

Ukoliko se brinete da ste primili veću dozu leka Falipan nego što bi trebalo, odmah recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Simptomi mogućeg predoziranja mogu biti halucinacije i paranoidno ponašanje (kada čujete, osećate i umišljate stvari koje nisu realne).

Ako ste zaboravili da primite lek Falipan

Pošto ćete ovaj lek dobijati pod strogim medicinskim nadzorom, malo je verovatno da će neka doza biti izostavljena. Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da je doza zaboravljena.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Falipan i odmah zatražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

 osip koji se širi na velike površine kože, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosteljivosti na lek)

Kod malog broja pacijenata mogu se razviti alergijske reakcije, iako su ozbiljne alergijske reakcije retke. Ukoliko se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se lekaru ili farmaceutu, uključujući i neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom Uputstvu. Ako primetite bilo koji od navedenih simptoma, odmah se javite Vašem lekaru:

• iznenadno zviždanje u grudima, teškoće pri disanju ili stezanje u grudima
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• svrab po celom telu, crvenilo kože ili pojava crvenih tačkica koje svrbe
• osip na koži
• teške reakcije na koži kao što je osip sa pojavom plikova (može se pojaviti u ustima i na jeziku).

Lek Falipan može uticati na funkciju jetre. Znaci koji ukazuju na probleme sa jetrom su:

• zamor
• gubitak apetita
• povraćanje
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)

Lek Falipan može uticati na nadbubrežne žlezde i nivo izlučenih steroidnih hormona. Znaci koji ukazuju na problem sa nadbubrežnom žlezdom su:

• umor
• mišićna slabost
• gubitak apetita
• smanjenje telesne mase
• bol u stomaku

Ukoliko se dogodi bilo šta od navedenog, prekinite terapiju lekom Falipan i odmah obavestite Vašeg lekara.

Ostala neželjena dejstva:

Ukoliko neko od sledećih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• nelagodnost u želucu, proliv, mučnina, povraćanje
• povećanje vrednosti parametara funkcije jetre u laboratorijskim analizama krvi (porast enzima jetre alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze)
• povećanje alkalne fosfataze u krvi
• osip

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji dovodi do bledila kože i može izazvati slabost ili nedostatak daha)
• smanjen apetit
• nesanica, pospanost
• konvulzije (epileptični napadi), vrtoglavica, nesvestica, osećaj golicanja, bockanja ili utrnulosti, promene čula ukusa, vertigo (osećaj vrtenja)
• otežano pražnjenje creva, otežano varenje, gasovi, suva usta
• bol u mišićima
• otežano oticanje žuči (holestaza), povećanje vrednosti bilirubina i žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)
• koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, reakcije na koži koje se javljaju na istom mestu pri ponovljenoj primeni leka
• zamor, osećaj opšteg lošeg stanja, groznica

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• agranulocitoza (smanjen broj jedne vrste belih krvnih zrnaca koji se nazivaju granulociti), leukopenija (smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju leukociti), neutropenija (smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju neutrofili), a ova stanja dovode do povećanog rizika od infekcije; trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica, trombocita, koje pomažu u sprečavanju krvarenja)
• promene hemijskih parametara u krvi (visok nivo holesterola, masti)
• drhtavica
• smanjena koncentracija kalijuma u krvi
• promene na elektrokardiogramu (EKG), promena brzine otkucaja srca ili srčanog ritma
• insuficijencija (slabost) jetre, zapaljenje jetre i drugi poremećaji jetre
• alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, ozbiljne kožne reakcije (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, akutna generalizovana egzantemozna pustuloza, eksfolijativni dermatitis), otok lica ili angioedem (praćen otokom lica, usana ili vrata)
• gubitak kose

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• reakcija preosetljivosti praćena kožnim osipom, groznicom, otečenim limfnim čvorovima, povećanim brojem belih krvnih zrnaca (eozinofilija) i zapaljenjem unutrašnjih organa (jetre, pluća, srca, bubrega i debelog creva) (stanje koje se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara , farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Falipan posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 C. Ne zamrzavati.

Čuvati polipropilenske kese u zaštitnim kesama radi zaštite od svetlosti.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj proizvod je za jednokratnu primenu. Jednom otvoren, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je flukonazol.

Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola.

Jedna kesa sa 100 mL rastvora za infuziju sadrži 200 mg flukonazola. Pomoćne supstance: natrijum-hlorid, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Falipan i sadržaj pakovanja

Bistar i bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je polipropilenska kesa koja je smeštena u zaštitnu kesu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna kesa sa 100 mL rastvora (1 x 100 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

LICENTIS DOO BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Bežanijskih ilegalaca 18b, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

DEMO S.A. PHARMACEUTICAL INDUSTRY

21st km National Road Athens-Lamia, Krioneri, Attiki, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04574-18-001 od 27.12.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Falipan je indikovan za lečenje gljivičnih infekcija navedenih u nastavku (videti odeljak

„Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Falipan je indikovan kod odraslih za lečenje:

• Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka)
• Kokcidioidomikoze (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka)
• Invazivne kandidijaze
• Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu
• Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost

Lek Falipan je indikovan kod odraslih za profilaksu:

• Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od recidiva
• Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju veliki rizik od pojave relapsa
• Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka)).

Lek Falipan je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

Lek Falipan se primenjuje za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i u profilaksi infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Lek Falipan se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece pod velikim rizikom od ponovne pojave bolesti (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir važeće smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti ”Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Falipan se pretežno izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom leka nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je primeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Pacijenti koji su redovno na dijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake dijalize; danima kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, i zbog toga je flukonazol potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne sme se premašiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Falipan se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti doziranje pod ”Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega (za upotrebu kod novorođenčadi rođene u terminu, kod koje se često javlja primarna nezrelost bubrega videti u odeljku “Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana)” u nastavku).

Odojčad i deca (uzrasta od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek trebalo bi da proceni koje doziranje (za odrasle ili decu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da deca imaju veći klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):

Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Lek Falipan se može primenjivati intravenskom infuzijom, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskih oblika flukonazola na oralne oblike flukonazola, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Intravensku infuziju treba primenjivati brzinom koja ne prelazi 10 mL/min. Flukonazol je rastvoren u 0,9% natrijum-hloridu, tako da svakih 200 mg (bočica od 100 mL) sadrži po 15 mmol Na+ i 15 mmol Cl-. Pošto rastvor flukonazola sadrži so (natrijum-hlorid), kod pacijenata kod kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o brzini primene infuzije.

Za uputstvo za rukovanje, videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Rok upotrebe

2 godine

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 C. Ne zamrzavati.

Čuvati polipropilenske kese u zaštitnim kesama radi zaštite od svetlosti.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je polipropilenska kesa koja je smeštena u zaštitnu kesu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna kesa sa 100 mL rastvora (1 x 100 mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Falipan, rastvor za infuziju je kompatibilan sa sledećim rastvorima:

• Glukoza 5% i 20%
• Ringerov rastvor
• Hartmanov rastvor
• Rastvor kalijum-hlorida u glukozi
• Natrijum-bikarbonat 4,2% i 5%
• Aminozin 3,5%
• Natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%)
• Dialaflex (6,36% rastvor za intraperitonealnu dijalizu)

Flukonazol se može primeniti putem infuzionog sistema sa jednim od gore navedenih rastvora. Iako nisu zabeležene specifične inkompatibilnosti, ne preporučuje se mešanje sa bilo kojim drugim lekom pre infuzije.

Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu primenu.

Razblaživanje treba obaviti pod aseptičnim uslovima. Pre upotrebe treba vizuelno pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promena boje. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez mehaničkih onečišćenja.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.