Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid® 10mg+10mg film tableta

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je indikovan za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, bilo da su prethodno lečeni statinom ili ne.

Hiperholesterolemija

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je indikovan za primenu kao dodatna terapija uz dijetu kod odraslih sa primarnom (heterozigotnom porodičnom i neporodičnom) hiperholesterolemijom ili mešovitom hiperlipidemijom kad je primena kombinovanog leka odgovarajuća:

kod pacijenata koji nisu dobro kontrolisani samo statinom kod pacijenata koji su već lečeni statinom i ezetimibom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (engl. Homozygous Familial Hypercholesterolemia HoFH)

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je indikovan za primenu kao dodatna terapija uz dijetu kod odraslih sa HoFH. Pacijenti takođe mogu da dobijaju dodatnu terapiju (npr. afereza lipoproteina malegustine [LDL afereza]).

Doziranje

Hiperholesterolemija i/ili koronarna bolest srca (sa AKS u anamnezi)

Pacijent treba da bude na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i sa istom treba da nastavi za vreme terapijelekom Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Raspon doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je od 10 mg/10 mg do 10 mg/80 mg na dan. Uobičajena doza je 10 mg/10 mg jedanput dnevno. Pri započinjanju terapije ili prilagođavanju doze treba uzeti u obzir vrednost lipoproteina male gustine (LDL-holesterol), status rizika od koronarne bolesti srca i odgovor na trenutnu terapiju za snižavanje vrednosti holesterola.

Doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba individualno da bude prilagođena na osnovu poznate efikasnosti različitih jačina doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid (videti odeljak 5.1, Tabela 4) i odgovora pacijenta na trenutnu terapiju za snižavanje holesterola. Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili više.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid kod pacijenata sa homozigotnom FH je 10 mg/10 mg do 10 mg/80 mg dnevno. Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid se kod ovih pacijenata može koristiti kao dodatak drugim oblicima lečenja za snižavanje lipida (npr. LDL afereza), ili ako takva lečenja nisu dostupna.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Dozu leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba uzeti 2 sata pre ili 4 sata posle primene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid primenjuju antivirusne lekove elbasvir/grazoprevir za lečenje hepatitisa C, doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne sme da budeveća od 10 mg/20 mgna dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebnoprilagođavanjedoze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

2 od 28

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid kod dece nisu ustanovljene (videti odeljak 5.2). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba primenjivati kao jednokratnu dozu u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Terapija lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovana tokom trudnoće i tokom dojenja kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće (videti odeljak 4.6).

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal -ULN).

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata koji su na terapiji antivirusnim lekovima glekaprevir/pibrentasvirza lečenjehepatitisa C.

Miopatija/Rabdomioliza

Tokom postmarketinškog praćenja primene ezetimiba, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata kod kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statin istovremeno sa ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži atorvastatin. Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u retkim slučajevima da utiče na skeletne mišiće i izazove mijalgiju, miozitis i miopatiju koji mogu da napreduju do rabdomiolize, stanja potencijalno opasnog po život koje karakteriše značajno povećana vrednost kreatin fosfokinaze (CPK) > 10 puta ULN), mioglobinemija i mioglobinurija, što može dovesti do bubrežne insuficijencije.

Pre terapije

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrednost CPK treba odrediti pre početka terapije u sledećim situacijama:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotireoidizam,

3 od 28

• lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja,

• prethodna istorija toksičnih efekata statina ili fibrata na mišiće,

• prethodna istorija bolesti jetre i/ili konzumiranje velikih količina alkohola,

• kod starijih (> 70 godina) treba razmotriti neophodnost ovakvog određivanja s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavurabdomiolize,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i posebne populacije uključujući genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U takvim situacijama treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su početne vrednosti CPK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granicenormalnih vrednosti), lečenje ne treba započinjati.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CPK) ne treba određivati nakon naporne fizičke aktivnosti ili kada postoji bilo kakav prihvatljiv alternativni uzrok povećanja vrednosti CPK koji može uticati na interpretaciju rezultata.

Akosu početne vrednosti CPKznačajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), radi potvrde nalaza merenje treba ponoviti u roku od 5 do 7 dana.

Tokom terapije

Pacijente treba zamoliti da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost,

posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom, ili ako se mišićni znaci i simptomi ne povuku nakon prestanka primene leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Ako takvi simptomi nastanu za vreme terapijepacijenta lekom Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, mora im se odrediti vrednost CPK. Terapiju treba prekinuti ukoliko su vrednosti CPK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti).

• Ako su mišićni simptomi ozbiljni i izazivaju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako su vrednosti CPKpovećane≤ 5 puta od ULN, treba razmotriti prekid terapije.

Ako se simptomi povuku, i vrednosti CPKvrate u normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ili nekog drugog leka koji sadrži statin u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.

Primena leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidmora se prekinuti ako nastane klinički značajno povećanje vrednosti CPK (>10 puta ULN) ili ako se dijagnostikuje ili sumnja na rabdomiolizu.

Za vremeili nakon terapijenekim statinima vrlo retko je prijavljena imunsko posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM se klinički ispoljava upornom slabošću proksimalnog mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakonprekida terapije statinima.

Zbog atorvastatinske komponente leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). Rizik od miopatije takođe može biti povećan uz istovremenu upotrebu gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova za lečenje hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina ili niacina. Ako je moguće, treba razmotriti alternativne (bez interakcije) terapije umesto ovih lekova (videti odeljak 4.8).

U slučajevima kada je neophodna istovremena primena ovih lekova sa lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, treba pažljivo razmotriti korist i rizik istovremenog lečenja. Kada pacijenti primaju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Pored toga, u slučaju snažnih inhibitora

4 od 28

CYP3A4, treba razmotriti nižu početnu dozu leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidi preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Atorvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u periodu od 7 dana od prestanka lečenja fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se upotreba fusidinske kiseline za sistemsku primenu smatra neophodnom, lečenje statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Bilo je izveštaja o rabdomiolizi (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali kombinaciju fusidinske kiseline i statina (videti odeljak 4.5). Pacijenta treba savetovati da odmah potraži savet lekara ako oseti bilo kakve simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinskekiseline.

U izuzetnim okolnostima, gde je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid i fusidinskekiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kada su inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) primenjeni istovremeno sa daptomicinom. Treba biti oprezan kada se propisuju inhibitori HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom, jer svaki od ovih lekova može izazvati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se daje samostalno. Treba razmotriti privremeni prekid primene leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid kod pacijenata koji uzimaju daptomicin osim ako je korist od istovremene primene veća od rizika. Proučite informacije o propisivanju daptomicina da biste saznali dodatne podatke o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) i dalje smernice u vezi sa praćenjem (videti odeljak 4.5).

Mijastenija gravis i okularna mijastenija

U nekoliko slučajeva zabeleženo je da statini izazivajude novoili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženo je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primenjen.

Enzimi jetre

U kontrolisanim studijama istovremene primene kod pacijenata koji su primali ezetimib i atorvastatin, primećeno je posledično povećanje transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [ULN]) (videti odeljak 4.8).

Testove funkcije jetre treba uraditi pre početka lečenja i periodično nakon toga. Pacijenti koji razviju bilo kakve znake ili simptome koji ukazuju na oštećenje jetre treba da urade testove funkcije jetre. Pacijente kod kojih se povećaju nivoi transaminaza treba pratiti dok se abnormalnost(i) ne povuku. Ukoliko porast transaminaza koji je veći od 3 puta u odnosu na ULN traje, preporučuje se smanjenje doze ili obustava primeneleka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola i/ili imaju istoriju bolesti jetre.

Hepatična insuficijencija

Zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre, primena leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid se ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

Fibrati

5 od 28

Bezbednost i efikasnost ezetimiba primenjenog sa fibratima nisu utvrđene; stoga se ne preporučuje istovremena primena leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidi fibrata (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin

Treba biti oprezan prilikom početka primeneleka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloidsa ciklosporinom. Koncentracije ciklosporina treba pratiti kod pacijenata koji primaju lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloidi ciklosporin (videti odeljak 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR (engl. International Normalised Ratio) treba na odgovarajući način pratiti (videti odeljak 4.5).

Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) postojala je veća učestalost hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su započeli sa 80 mgatorvastatina u poređenju sa placebom. Povećani rizik je posebno primećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom pri ulasku u studiju. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteža između rizika i koristi od primene atorvastatina 80 mg je neizvesna, a potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti pre početka lečenja (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća su prijavljeni kod primene nekih statina, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivan kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak telesne mase i groznica). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijalnubolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na to da statini kao klasa lekova podižu nivo glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom da u budućnosti obole od dijabetesa, mogu dovesti do nivoa hiperglikemije gde je formalna briga o dijabetesu odgovarajuća. Ovaj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Rizične pacijente (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećani trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži laktozu.

Film tablete od 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je "bez natrijuma".

Višestruki mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG CoA reduktaze. Lekovi ili biljni proizvodi koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transportera (npr. OATP1B) mogu

6 od 28

povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Proučite informacije o propisivanju svih lekova koji se istovremeno koriste da biste dobili dodatne podatke o njihovim potencijalnim interakcijama sa atorvastatinom i/ili potencijalnim promenama enzima ili transportera i mogućim prilagođavanjima doze i režimadoziranja.

Farmakodinamskeinterakcije

Atorvastatin se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, organskog polipeptida koji transportuje anjone 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat proteina rezistencije na više lekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji može ograničiti crevnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se takođe može povećati pri istovremenoj primeni leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid sa drugim lekovima koji mogu da izazovu miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Nije primećena klinički značajna farmakokinetička interakcija kada je ezetimib primenjen istovremeno sa atorvastatinom.

Efekti drugih lekova na kombinaciju ezetimib/atorvastatin

Ezetimib

Antacidi: Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. Ova smanjena stopa resorpcije se ne smatra klinički značajnom.

Holestiramin: Istovremena primena holestiramina smanjila je srednju površinu ispod krive (PIK) ezetimiba u celosti (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55%. Intenzivno smanjenje holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C) usled dodavanja kombinacije ezetimib/atorvastatinholestiraminu može biti smanjeno ovom interakcijom (videti odeljak 4.2).

Ciklosporin: U studiji na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega sa klirensom kreatinina > 50 mL/min pri stabilnoj dozi ciklosporina, pojedinačna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja od 3,4 puta (opseg od 2,3 do 7,9 puta) u srednjoj vrednosti PIK-a za ukupni ezetimib u poređenju sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz druge studije (n = 17). U drugoj studiji, pacijent sa transplantacijom bubrega sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i više drugih lekova pokazao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom koja je primala samo ezetimib. U dvoperiodnoj unakrsnoj studiji na dvanaest zdravih pojedinaca, dnevna primena 20 mg ezetimiba tokom 8 dana sa jednom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana je rezultirala prosečnim povećanjem PIK-a ciklosporina za 15% (raspon 10% smanjenja do 51 % povećanja) u poređenju sa jednom dozom od 100 mg samog ciklosporina. Kontrolisana studija o uticaju istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa transplantacijom bubrega nije sprovedena. Treba biti oprezan pri započinjanju kombinacije ezetimib/atorvastatin prilikom primene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba pratiti kod pacijenata koji primaju kombinaciju ezetimib/atorvastatin i ciklosporina (videti odeljak 4.4).

7 od 28

Fibrati: Istovremena primena fenofibrata ili gemfibrozila povećala je ukupne koncentracije ezetimiba približno 1,5 i 1,7 puta, respektivno. Iako se ova povećanja ne smatraju klinički značajnim, ne preporučuje se istovremena primena kombinacije ezetimib/atorvastatinsa fibratima (videti odeljak 4.4).

Atorvastatin

Inhibitori CYP3A4: Pokazalo se da snažni inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti tabelu 1 i specifične informacije u nastavku). Istovremenu primenu moćnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekovi koji se koriste u lečenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir), inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbegavati ako je moguće. U slučajevima kada se ne može izbeći istovremena primena ovih lekova sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze kombinacije ezetimib/atorvastatini preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (videti tabelu 1).

Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti tabelu 1). Uočen je povećan rizik od miopatije pri upotrebi eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcije koje procenjuju efekte amjodarona ili verapamila na atorvastatin nisu sprovedene. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 i istovremena primena sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Zbog toga treba razmotriti nižu maksimalnu dozu kombinacije ezetimib/atorvastatin i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta kada se koristi istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje preporučuje se nakon početka ili nakon prilagođavanja doze inhibitora.

Inhibitori proteina otpornog na rak dojke (BCRP): Istovremena primena proizvoda koji su inhibitori BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze atorvastatina u zavisnosti od propisane doze. Istovremena primena elbasvira i grazoprevira sa atorvastatinom povećava koncentraciju atorvastatina u plazmi 1,9 puta (videti tabelu 1); stoga, doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne bi trebalo da prelazi 10 mg/20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove sa proizvodima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Induktori citohroma P450 3A4: Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog mehanizma dvostruke interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A4 i inhibicija transportera preuzimanja hepatocita OATP1B1), preporučuje se istovremena primena kombinacije ezetimib/atorvastatin sa rifampicinom, pošto je odložena primena atorvastatina nakon primene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima je nepoznat i ako se istovremena primena ne može izbeći, pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu efikasnosti.

Inhibitori transporta: Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (videti tabelu 1). Uticaj inhibicije jetrenih transportera na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze kombinacije ezetimib/atorvastatin i kliničko praćenje efikasnosti (videti tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline: Upotreba samo fibrata je povremeno povezana sa efektima na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan uz istovremenu primenu derivata fibrinske kiseline i atorvastatina.

8 od 28

Ezetimib: Upotreba samog ezetimiba povezana je sa događajima vezanim za mišiće, uključujući rabdomiolizu. Stoga se rizik od ovih događaja može povećati uz istovremenu upotrebu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su niže (za približno 25%) kada se holestipol davao istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, uticaji lipida bili su veći kada su atorvastatin i holestipol primenjivani istovremeno nego kada je bilo koji od lekova primenjen zasebno.

Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski ili farmakokinetički, ili oboje) još uvek nije poznat. Bilo je izveštaja o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je neophodna terapija fusidinskom kiselinom za sistemsku primenu, lečenje atorvastatinom treba prekinuti tokom celog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe, pogledajte odeljak 4.4.

Kolhicin: Iako studije interakcije sa atorvastatinom i kolhicinom nisu sprovedene, prijavljeni su slučajevi miopatije kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa kolhicinom, pa je potreban oprez kada se atorvastatin propisuje sa kolhicinom.

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan istovremenom primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. Treba razmotriti privremen prekid primene kombinacije ezetimib/atorvastatin kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ako je korist od istovremene primene veća od rizika (videti odeljak 4.4).

Boceprevir: Izloženost atorvastatinu je povećana kada se davao sa boceprevirom. Kada je potrebna istovremena primena sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin, treba razmotriti početak sa najnižom mogućom dozom leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid sa titracijom do željenog kliničkog efekta uz praćenje bezbednosti, bez prekoračenja dnevne doze od 20/10 mg. Za pacijente koji trenutno uzimaju lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, doza ovog leka ne bi trebalo da prelazi dnevnu dozu od 20/10 mgtokom istovremene primene sa boceprevirom.

Efekti kombinacije ezetimib/atorvastatin na farmakokinetiku drugih lekova

Ezetimib

U pretkliničkim studijama pokazano je da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 za metabolizam leka. Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova za koje je poznato da se metabolišu preko citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferazom.

Antikoagulansi: Istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan uticaj na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme u studiji na dvanaest zdravih odraslih muškaraca. Međutim, postojali su postmarketinški izveštaji o povećanju međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata kojima je ezetimib dat uz varfarinili fluindion. Ako se lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR treba na odgovarajući način pratiti (videti odeljak 4.4).

Atorvastatin

9 od 28

Digoksin: Kada se istovremeno primenjuju višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže su blago porasle. Pacijente koji uzimaju digoksin treba na odgovarajući način pratiti.

Oralni kontraceptivi: Istovremena primena atorvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja koncentracije noretisterona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena atorvastatina od 80 mg dnevno sa varfarinom izazvala je malo smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva 4 dana doziranja, koje se vratilo u normalu u roku od 15 dana od terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo veoma retki slučajevi klinički značajnih interakcija antikoagulansa, protrombinsko vreme treba odrediti pre početka primenekombinacije ezetimib/atorvastatin kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često pratiti tokom rane terapije kako bi se osiguralo da ne dođe do značajne promene protrombinskog vremena. Kada se zabeleži stabilno protrombinsko vreme, protrombinsko vreme se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente na kumarinskim antikoagulansima. Ako se doza kombinacije ezetimib/atorvastatin promeni ili ukoliko se prekine sa terapijom, isti postupak treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tabela 1

Efekat istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

Istovremeno primenjen lek i režim doziranja

Atorvastatin

Doza (mg)

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

PromenaPIK& Klinička preporuka#

Tipranavir 500 mg dva puta 40 mg prvog ↑ 9,4-puta U slučajevima kada je dnevno/ Ritonavir 200 mg dva dana, 10 mg 20-og neophodna istovremena

puta dnevno, 8 dana (od 14-og do dana 21-og dana)

primena sa kombinacijom

Ciklosporin stabilna doza

5.2 mg/kg/dan, 10 mg jednom ↑ 8,7-puta dnevno, 28 dana

ezetimib/atorvastatin, ne prelazite dozu od 10/10 mg dnevno. Preporučuje se kliničko praćenje ovih pacijenata.

Lopinavir 400 mg dva puta 20 mg jednom ↑ 5,9- puta U slučajevima kada je dnevno/ Ritonavir 100 mg dva dnevno, 4 dana neophodna istovremena puta dnevno, 14 dana primena sa

kombinacijom ezetimib/atorvastatin, preporučuju se niže doze održavanja leka

Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno, 9 dana

80 mg jednom ↑ 4,4-puta dnevno, 8 dana

Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Ako doza ovog leka prelazi 10/20 mg, preporučuje se kliničko praćenje ovih pacijenata.

Sakvinavir 400 mg dva puta 40 mg jednom ↑ 3,9-puta U slučajevima kada je dnevno/ Ritonavir 300 mg dva dnevno, 4 dana neophodna istovremena

puta dnevno od 5-og do 7-og dana, sa povećanjem do 400 mg dva puta

primena sa kombinacijom

dnevno8-og dana), od

5-og do 18-og dana, 30 min. nakon

ezetimib/atorvastatin, preporučuju se niže

doze atorvastatina doze održavanja leka

10 od 28

Istovremeno primenjen lek i režim doziranja

Atorvastatin

Doza (mg)

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

PromenaPIK& Klinička preporuka#

Darunavir dnevno/ Ritonavir

300 mg dva puta

100 mg dva puta

10 mg jednom ↑ 3,3-puta dnevno, 4 dana

Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Kod doza ovog leka koje prelaze 10/40

dnevno, 9 dana mg, preporučuje se

Itrakonazol 200 dnevno, 4 dana

mg jednom 40 mg ↑ 3,3-puta pojedinačna doza

kliničko praćenje pacijenata.

Fosamprenavir 700 mg dva puta 10 mg jednom ↑ 2,5-puta dnevno/ Ritonavir 100 mg dva dnevno, 4 dana

puta dnevno, 14 dana

Fosamprenavir 1400 mg dva puta 10 mg jednom ↑ 2,3-puta dnevno, 14 dana dnevno, 4 dana

Nelfinavir 1250 mg dva puta 10 mg jednom ↑ 1,7-puta^ Bez posebnih dnevno, 14 dana dnevno, 28 dana preporuka.

Sok od grejpfruta, 240 mL 40 mg ↑ 37% Istovremeni unos jednom dnevno* pojedinačna doza velikih količina soka od grejpfruta sa lekom

Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid se ne preporučuje.

Diltiazem 240 mg jednom 40 mg ↑ 51% Nakon početka ili

dnevno, 28 dana pojedinačna doza nakon doze

prilagođavanja diltiazema,

preporučuje odgovarajuće praćenje pacijenata.

se kliničko ovih

Eritromicin 500 mg 4 puta 10 mg ↑ 33%^ Preporučuje se niža dnevno, 7 dana pojedinačna doza maksimalna doza i kliničko praćenje ovih

Amlodipin 10 mg, pojedinačna doza

80 mg ↑ 18% pojedinačna doza

pacijenata.

Bez posebnih preporuka.

Cimetidin 300 mg 4 puta 10 mg jednom ↓ manje od 1%^ Bez posebnih dnevno, 2 nedelje dnevno preporuka.

Suspenzija antacida magnezijum 10 mg jednom ↓ 35%^ Bez posebnih i aluminijum hidroksida, 30 mL dnevno, 4 nedelje preporuka.

4 puta dnevno, 2 nedelje

Efavirenz 600 mg jednom 10 mg, 3 dana ↓ 41% dnevno, 14 dana

Bez posebnih preporuka.

Rifampicin 600 mg jednom 40 mg ↑ 30% Ako se istovremena dnevno, 7 dana (primenjen pojedinačna doza primena ne može

istovremeno) Rifampicin dnevno, 5 doziranje)

Gemfibrozil

600 mg jednom dana (odvojeno

600 mg dva puta

40 mg ↓ 80% pojedinačna doza

40 mg ↑ 35%

izbeći, preporučuje se istovremena primena kombinacije ezetimib/ atorvastatin sa rifampicinom, uz kliničko praćenje.

Nije preporučljivo.

dnevno, 7 dana pojedinačna doza

Fenofibrat 160 mg jednom 40 mg ↑ 3% Nije preporučljivo. dnevno, 7 dana pojedinačna doza

Boceprevir 800 mg tri puta 40 mg ↑ 2,3-puta Preporučuje se niža dnevno, 7 dana pojedinačna doza početna doza i kliničko praćenje ovih

pacijenata. Doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne sme da

11 od 28

Istovremeno primenjen lek i režim doziranja

Atorvastatin

Doza (mg)

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

PromenaPIK& Klinička preporuka# prelazi dnevnu dozu od 10/20 mg kada se

primenjuje sa boceprevirom.

Elbasvir 50 mg jednom 10 mg ↑1,94-puta Doza leka dnevno/Grazoprevir 200 mg pojedinačna doza Ezetimib/Atorvastatin jednom dnevno, 13 dana Alkaloid ne sme da

prelazi dnevnu dozu od 10/20 mg kada se primenjuje sa proizvodima koji sadrže elbasvir ili

Glekaprevir 400 mg jednom dnevno/Pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana

10 mg jednom ↑ 8,3-puta dnevno 7 dana

grazoprevir. Istovremena primena sa proizvodima koji sadrže glekaprevir ili

pibrentasvir je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

& Podaci dati kao umnožena promena (h-puta) predstavljaju jednostavan odnos između istovremene primene i samog atorvastatina (tj. 1 put = bez promene). Podaci dati kao % promene predstavljaju % razlike u odnosu na sam atorvastatin (tj. 0% = bez promene)

# Videti odeljke 4.4 i 4.5 za klinički značaj

* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše soka od grejpfruta od 240 mL takođe je doveo do smanjenja PIK vrednosti od 20,4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 L dnevno tokom 5 dana) povećale su PIK atorvastatina 2,5 puta i PIKaktivnosti (atorvastatina i metabolita) ^ Ukupna aktivnost ekvivalenta atorvastatinu

Povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“

Tabela 2

Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

Atorvastatin i režim Istovremeno primenjeni lekovi doziranja

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Lek/Doza (mg) Promena PIK-a& Klinička preporuka

80 mg jednom dnevno10 Digoksin 0,25 mg ↑ 15% Pacijente koji uzimaju dana jednom dnevno, 20 dana digoksin treba

adekvatno pratiti.

40 mg jednom dnevno 22 Oralni kontraceptivi ↑ 28% Bez posebne preporuke. dana jednom dnevno, 2 ↑ 19%

meseca -noretisteron 1 mg

-etinilestradiol 35 μg

80 mg jednom dnevno 15 * Fenazon, 600 mg ↑ 3% Bez posebne preporuke.

dana

10 mg jednom dnevno 4

pojedinačna doza

Fosamprenavir 1400 ↓ 27% Bez posebne preporuke.

dana mg dva puta dnevno, 14 dana

& Podaci dati kao % promene predstavljaju % razlike u odnosu na sam atorvastatin (tj. 0% = bez promene) * Istovremena primena više doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nikakav efekat na

klirens fenazona

Povećanje je označeno kao „↑“, smanjenjekao „↓“

12 od 28

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće mere kontracepcije tokom lečenja (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Ateroskleroza je hroničan proces i obično obustava uzimanja lekova za snižavanje lipida tokom trudnoće bi trebalo da ima mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o upotrebi leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid tokom trudnoće. Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne treba koristiti kod žena koje su u drugom stanju, pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su u drugom stanju. Terapiju lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba obustavitiza vreme trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nijetrudna (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ezetimiba i atorvastatina kod trudnica ukazuje da postoji test povećanja promena skeleta povezanih sa zglobovima „smanjeno okoštavanje grudne kosti“ u grupi koja prima visoke doze kombinacije ezetimib/atorvastatin. Ovo može biti povezano sa uočenim smanjenjem telesne mase ploda. Kod trudnih zečeva primećena je niska učestalost skeletnih deformiteta (srasla grudna kost, spojeni kaudalni pršljenovi i uočene su asimetrične varijacije grudne kosti).

Atorvastatin

Bezbednost kod trudnica nije utvrđena. Ne postoje kontrolisana klinička ispitivanja sa atorvastatinom sprovedena kod trudnica. Zabeleženi su retki izveštaji o urođenim anomalijama nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su ukazale na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Terapija atorvastatinom kod majki može smanjiti nivoe mevalonata kod ploda koji je prekursor biosinteze holesterola.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o upotrebi ezetimiba tokom trudnoće. Studije na životinjama o upotrebi ezetimiba u monoterapiji nisu pokazale nikakve dokaze o direktnim ili indirektnim štetnim efektima na trudnoću, embriofetalni razvoj, rođenje ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan tokom dojenja. Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje uzimaju lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne bi trebalo da doje svoju bebu. Studije na pacovima su pokazale da se ezetimib izlučuje u majčino mleko. Kod pacova, plazma koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita su slične onima u mleku. Nije poznato da li se aktivne komponente leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid izlučuju u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu sprovedene studije plodnosti sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin.

Atorvastatin

U studijama na životinjama atorvastatin nije imao uticaja na plodnost muškaraca i žena.

13 od 28

Ezetimib

Ezetimib nije imao uticaja na plodnost mužjaka ili ženki pacova.

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da je prijavljena vrtoglavica.

Rezime bezbednosnog profila

Bezbednost kombinacije ezetimib/atorvastatin (ili istovremene primene ezetimiba i atorvastatina koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) procenjena je na više od 2400 pacijenata u 7 kliničkih ispitivanja.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije primećene u kliničkim studijama kombinacije ezetimib/atorvastatin (ili istovremene primene ezetimiba i atorvastatina ekvivalentne kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) ili ezetimiba ili atorvastatina prijavljene nakon postmarketinške upotrebe sa kombinacijom atorvastatin/ezetimib su navedene u tabeli 3. Ove reakcije su predstavljene po organskim sistemima i po učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česte (≥1/10); česte (od ≥1/100 do <1/10); povremene (od ≥1/1000 do <1/100); retke (od ≥1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3 Neželjene reakcije

Klasa sistema organa Učestalost

Infekcije i infestacije Povremeno

Nepoznate učestalosti

Poremećaji krvi i limfnog sistema Nepoznate učestalosti

Poremećaji imunskog sistema Nepoznate učestalosti

Poremećaji metabolizma i ishrane Nepoznate učestalosti

Psihijatrijski poremećaji Povremeno

Nepoznate učestalosti Poremećaji nervnog sistema Povremeno

Nepoznate učestalosti

Neželjene reakcije

grip nazofaringitis

trombocitopenija

hipersenzitivnost, uključujući anafilaksu, angioedem, osip i urtikarija

smanjen apetit; anoreksija; hiperglikemija; hipoglikemija

depresija; insomnija; poremećaj spavanja noćne more

vrtoglavica; disgeuzija; glavobolja; parestezija

hipoestezija; amnezija; periferna neuropatija; mijastenija gravis

14 od 28

Klasa sistema organa Učestalost Poremećaji oka Nepoznate učestalosti

Poremećaji uha i labirinta Nepoznate učestalosti Kardiološki poremećaji Povremeno

Vaskularni poremećaji Povremeno

Nepoznate učestalosti

Neželjene reakcije

zamagljen vid; poremećaj vida: okularna mijastenija

tinitus; gubitak sluha

sinusna bradikardija

talas vrućine

hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno

Nepoznate učestalosti Gastrointestinalni poremećaji Često

Povremeno

Nepoznate učestalosti

Hepatobilijarni poremećaji Nepoznate učestalosti

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Povremeno

Nepoznate učestalosti

dispneja

kašalj; faringolaringealni bol; epistaksa

dijareja

nelagodnost u abdomenu; abdominalna distenzija; bol u abdomenu; bol u donjem abdomenu; bol u gornjem abdomenu; konstipacija; dispepsija; flatulencija; učestala crevna aktivnost; gastritis; mučnina; nelagodnost u stomaku

pankreatitis; gastroezofagealna refluksna bolest; podrigivanje; povraćanje; suva usta

hepatitis; holelitijaza; holecistitis; holestaza; insuficijencija jetre sa ili bez smrtnog ishoda

akne; urtikarija

alopecija; osip na koži; pruritus; multiformni eritem; angioneurotski edem; bulozni dermatitis uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često Povremeno

Nepoznate učestalosti

mijalgija

artralgija; bol u leđima; zamor mišića; mišićni spazmi; slabost mišića; bol u ekstremitetima

miopatija/rabdomioliza; ruptura mišića; tendinopatija, ponekad praćena rupturom; bol u vratu; oticanje zglobova; miozitis; sindrom sličan lupusu; imuno posredovana nekrotizirajuća miopatija (videti odeljak 4.4)

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Nepoznate učestalosti ginekomastija Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

15 od 28

Klasa sistema organa Učestalost

Povremeno

Nepoznate učestalosti

Retko

Nepoznate učestalosti

Neželjene reakcije

astenija; umor; malaksalost; edem

bol u grudima; bol; periferni edem; pireksija

povećanje koncentracije ALT i/ili AST; povećanje koncentracije alkalne fosfataze; povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi; povećanje koncentracijegama-glutamil transferaze; povećanje koncentracije enzima jetre; abnormalne vrednosti testova funkcije jetre; povećanje telesne težine

prisutna bela krvna zrnca u urinu

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, učestalost klinički značajnog povećanja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 H ULN) bila je 0,6% za pacijente koji su lečeni kombinacijom ezetimib/atorvastatin. Ova povećanja su generalno bila asimptomatska, nisu povezana sa holestazom i vratila su se na početnu vrednost spontano ili nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni kod nekih statina:

• seksualna disfunkcija

• izuzetni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebno uz dugotrajnu terapiju (videti odeljak 4.4)

• dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, povećani trigliceridi, istorija hipertenzije)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

U slučaju predoziranja, potrebno je primeniti simptomatske i suportivne mere. Treba uraditi testove funkcije jetre i pratiti vrednosti kreatin fosfokinazeu serumu.

Ezetimib

U kliničkim studijama, primena ezetimiba, 50 mg/dan na 15 zdravih pojedinaca do 14 dana, ili 40 mg/dan na 18 pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom do 56 dana, generalno se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa negativnim iskustvima. Prijavljena neželjena iskustva nisu bila ozbiljna. Kod životinja nije primećena toksičnost nakon pojedinačnih oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa i 3000 mg/kgkod pasa.

16 od 28

Atorvastatin

Zbog povećanog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno povećati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju nivo lipida, inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim agensima za smanjenje nivoa lipida

ATC šifra: C10BA05

Kombinacija ezetimib/atorvastatin je lek za snižavanje lipida koji selektivno inhibira crevnu resorpcijuholesterola i srodnih biljnih sterola i inhibira endogenu sintezu holesterola.

Mehanizam dejstva

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Holesterol u plazmi potiče od resorpcije iz creva i od endogene sinteze. Ovaj lek sadrži ezetimib i atorvastatin , dva jedinjenja za snižavanje lipida sa komplementarnim mehanizmima delovanja. Kombinacija ezetimib/atorvastatin smanjuje povećani ukupni holesterol (ukupni-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG) i holesterol lipoproteina niske gustine (non-HDL-C) i povećava holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL-C) kroz dvostruku inhibiciju resorpcije i sinteze holesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira crevnu resorpcijuholesterola. Ezetimib je aktivannakon oralne primenei ima mehanizam delovanja koji se razlikuje od drugih klasa lekova za smanjenje holesterola (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline [smole], derivati fibrinske kiseline i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za crevno preuzimanjeholesterola i fitosterola.

Ezetimib se lokalizuje na ivici tankog creva i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenja isporuke holesterola iz creva u jetru; statini smanjuju sintezu holesterola u jetri i zajedno ovi različiti mehanizmi obezbeđuju komplementarno smanjenje holesterola. U dvonedeljnoj kliničkoj studiji kod 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom, ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola u crevima za 54% u poređenju sa placebom.

Urađena je serija pretkliničkih studija da bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju resorpcije holesterola. Ezetimib inhibira resorpciju [14C]-holesterola bez uticaja na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji reguliše brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol u jetri se ugrađuju u lipoproteine veoma niske gustine (VLDL) i oslobađaju se u plazmu za isporuku u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustine (LDL) se formira iz VLDL i kataboliše se prvenstveno preko receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava serumske koncentracije holesterola i lipoproteina inhibiranjem HMG-CoA reduktaze i posledično smanjuje biosintezu holesterola u jetri i povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelije da bi se pojačalopreuzimanjei katabolizam LDLčestica.

17 od 28

Atorvastatin smanjuje proizvodnju LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do temeljnog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno sa promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efikasan u smanjenju LDL-C kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, populacijom koja obično nije reagovala na lekove za snižavanje lipida.

Pokazalo se da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok izaziva promenljivo povećanje HDL-C i apolipoproteina A1 u studiji odgovora na dozu. Ovi rezultati su konzistentni kod pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, nenaslednim oblicima hiperholesterolemije i mešovitom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa dijabetes melitusom koji nije zavisan od insulina.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kontrolisanim kliničkim studijama, kombinacija ezetimib/atorvastatin značajno je smanjila ukupni C, LDL-C, ApoBi TGi povećala HDL-Ckod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Primarna hiperholesterolemija

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji, 628 pacijenata sa hiperlipidemijom su primali placebo, atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg), ezetimib (10 mg) ili su istovremeno primali ezetimib i atorvastatin u dozi koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10/10, 10/20, 10/40 i 10/80) do 12 nedelja.

Pacijenti koji su primali sve doze kombinacije ezetimib/atorvastatin upoređeni su sa onima koji su primali sve doze atorvastatina. Kombinacija ezetimib/atorvastatin snizila je ukupni C, LDL-C, ApoB, TGi non-HDL-C i povećala HDL-C značajno više nego sam atorvastatin. (Videti tabelu 4.)

Tabela 4

Odgovor na kombinaciju ezetimib/atorvastatin kod pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom

(Srednjaa % promena u odnosu na osnovu bez terapijeb na 12 nedelja)

Terapija (Dnevna doza)

Objedinjeni podaci (sve kombinacije doza ezetimib/atorvastatin) s

Objedinjeni podaci (Sve doze atorvastatina)c

Ezetimib 10 mg Placebo

Doze kombinacije ezetimib /atorvastatin 10/10

10/20 10/40 10/80

Doze atorvastatina 10 mg

20 mg

N Ukupni-

C

255 -41

248 -32

65 -14 60 +4

65 -38 62 -39 65 -42 63 -46

60 -26

60 -30

LDL- Apo B

C

-56 -45

-44 -36

-20 -15 +4 +3

-53 -43 -54 -44 -56 -45 -61 -50

-37 -28

-42 -34

TGa HDL-C Non-HDL-C

-33 +7 -52

-24 +4 -41

-5 +4 -18 -6 +4 +4

-31 +9 -49 -30 +9 -50 -34 +5 -52 -40 +7 -58

-21 +6 -34

-23 +4 -39

18 od 28

40 mg 66

80 mg 62

-32 -45 -37 -24 +4 -41

-40 -54 -46 -31 +3 -51

a Za trigliceride, medijana % promene u odnosu na početnu vrednost b Polazna vrednost - bez lekova za snižavanje lipida

c Kombinacija ezetimib/atorvastatin (10/10-10/80 mg) značajno je smanjila ukupni C, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C i značajno povećala HDL-C u poređenju sa svim dozama atorvastatina zajedno (10-80 mg)

U kontrolisanoj studiji, titracija atorvastatina u odnosu na dodatak ezetimiba atorvastatinu kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (TEMPO studija), 184 pacijenta, sa nivoom LDL-C ≥ 2,6 mmol/L i ≤ 4,1 mmol/L i sa umereno visokim rizikom za CHD, primali su atorvastatin 20 mg najmanje 4 nedelje pre randomizacije. Pacijenti koji nemaju nivo LDL-C < 2,6 mmol/L su randomizovani da primaju ili istovremeno ezetimib i atorvastatin (ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin10/20) ili atorvastatin 40 mgtokom 6 nedelja.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10/20 bila je značajno efikasnija od udvostručavanja doze atorvastatina na 40 mg u daljem smanjenju ukupnog holesterola (-20% naspram -7%), LDL-C (-31% naspram -11%) , Apo B(-21% naspram -8%) i non-HDL-C (-27% naspram -10%). Rezultati za HDL-C i TG između dve tretirane grupe nisu se značajno razlikovali. Takođe, značajno više pacijenata koji su primali kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/20 je dostiglo LDL-C < 2,6 mmol/L u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin 40 mg, 84% naspram 49%.

U kontrolisanoj studiji, „Ezetimib plus atorvastatin u odnosu na titraciju atorvastatina u postizanju nižih ciljeva LDL-C kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (EZ-PATH studija)“, 556 pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom sa nivoom LDL-C ≥ 1,8 mmol/L i ≤ 4.1 mmol/L primali su atorvastatin 40 mg najmanje 4 nedelje pre randomizacije. Pacijenti koji nemaju nivo LDL-C < 1,8 mmol/L su randomizovani da primaju ili istovremeno ezetimib i atorvastatin (ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin10/40) ili atorvastatin 80 mgtokom 6 nedelja.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10/40 bila je značajno efikasnija od udvostručavanja doze atorvastatina na 80 mg u daljem smanjenju ukupnog holesterola (-17% naspram -7%), LDL-C (-27% naspram -11%) , Apo B (-18% naspram -8%), TG (-12% naspram -6%) i non-HDL-C (-23% naspram -9%). Rezultati za HDL-C između dve tretirane grupe nisu se značajno razlikovali. Takođe, značajno više pacijenata koji su primali kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/40 je dostiglo LDL-C < 1,8 mmol/L u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin 80 mg, 74% naspram 32%.

U placebo kontrolisanoj, 8-nedeljnoj studiji, 308 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin, a nisu bili u okviru Nacionalnog programa edukacije o holesterolu (NCEP) cilj LDL-C (LDL-C cilj zasnovan na osnovnom LDL-C i CHD statusu rizika) su randomizovani da primaju ili ezetimib 10 mgili placebo kao dodatak njihovoj postojećojterapiji atorvastatinom.

Među pacijentima koji nisu dostigli cilj LDL-C na početku (~83%), značajno više pacijenata koji su primali ezetimib istovremeno sa atorvastatinom postiglo je cilj LDL-C u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo istovremeno sa atorvastatinom, 67% naspram 19%. Ezetimib dodat terapiji atorvastatinom snizio je LDL-C značajno više od placeba koji je dodat terapiji atorvastatinom, 25% naspram 4%. Ezetimib dodat terapiji atorvastatinom takođe je značajno smanjio ukupni C, Apo Bi TGu poređenju sa placebom koji je dodat terapiji atorvastatinom.

U kontrolisanoj, 12-nedeljnoj, dvofaznoj studiji, 1539 pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom, sa nivoom LDL-C između 2,6 i 4,1 mmol/L, na atorvastatinu od 10 mg dnevno, randomizovano je da prima: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/10. Nakon 6 nedelja lečenja (faza I), pacijenti koji su uzimali atorvastatin 20 mg koji nisu uspeli da postignu nivo LDL-C< 2,6 mmol/L prebačeni su na

19 od 28

atorvastatin 40 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/20 tokom 6 nedelja (faza II), a slični pacijenti koji su uzimali rosuvastatin 10 mg tokom faze I prebačeni su na rosuvastatin 20 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/20. Smanjenje LDL-C i poređenja između grupe koja je uzimala kombinaciju ezetimib/atorvastatini drugih ispitivanih grupa prikazani su u tabeli 5.

Tabela 5

Odgovor na kombinaciju ezetimib/atorvastatin* kod pacijenata sa visokim rizikom sa nivoom LDL-Cizmeđu 2,6 i 4,1 mmol/L sa početnom dnevnom dozom atorvastatinaod 10 mg

Terapija N Procenat promene u odnosu na početno stanje† Ukupn LDL- Apo B TG‡ HDL Non-HDL-i-C C -C C

FazaI

Zamena atorvastatina od 10 mg

Kombinacija ezetimib/atorvasta-tin10/10 Atorvastatin20 mg Rosuvastatin 10 mg

FazaII

Zamena atorvastatina od 20 mg

Kombinacija ezetimib/ atorvastatin10/20 Atorvastatin40 mg

Zamena rosuvastatina od 10 mg

Kombinacija ezetimib/atorvasta-tin20/10 Rosuvastatin 20 mg

120 -13,5

480 -6,4§

939 -7,7§

124 -10,7

124 -3,8Þ

231 -11,8

205 -4,5Þ

-22,2 -11,3

-9,5§ -6,0¶

-13,0§ -6,9#

-17,4 -9,8

-6,9Þ -5,4

-17,1 -11,9

-7,5Þ -4,1Þ

-6,0 +0,6 -18,3

-3,9 -1,1 -8,1§

-1,1 +1,1 -10,6§

-5,9 +0,7 -15,1

-3,1 +1,7 -5,8Þ

-10,2 +0,1 -16,2

-3,2ß +0,8 -6,4Þ

*Istovremeno davani ezetimib i atorvastatin u ekvivalentnoj dozi kombinacije atorvastatin/ezetimib 10/10 ili kombinacijeezetimib/atorvastatin10/20

† M-procene (zasnovane na Huberovoj metodi; 95% CI i p-vrednost dobijeni su uklapanjem robusnog regresionog modela sa uslovima za terapijui početnim stanjem)

‡ Procenti geometrijskih srednjih promena u odnosu na početnu vrednost TG su izračunati na osnovu povratne transformacije putem eksponencijalnosti srednje vrednosti najmanjeg kvadrata (LS) zasnovane na modelu i izražene kao (geometrijska sredina –1) pomnoženo sa 100

§ p<0,001 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin10/10 ¶ p<0,01 u odnosu na kombinacijuezetimib/atorvastatin 10/10 # p<0,05 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/10 Þ p<0,001 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin10/20 ß p<0,05 u odnosu na kombinacijuezetimib/atorvastatin 10/20

Tabela 5 ne sadrži podatke koji upoređuju efekte kombinacije ezetimib/atorvastatin 10/10 ili 10/20 sa dozama atorvastatina većim od 40 mgili dozama rosuvastatina većim od 20 mg.

U placebo kontrolisanoj studiji, studiji o smanjenju ishemije miokarda uz agresivno snižavanje holesterola (MIRACL), pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom (IM bez Q-talasa ili nestabilna angina pektoris) su randomizovani da primaju atorvastatin 80 mg/dan (n = 1538) ili placebo (n = 1548). Lečenje je započeto u akutnoj fazi nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedelja. Atorvastatin 80 mg/dan je obezbedio smanjenje rizika od kombinovane primarne krajnje

20 od 28

tačke za 16% (p = 0,048): smrt od bilo kog uzroka, nefatalni IM, reanimirani srčani zastoj ili angina pektoris sa dokazima ishemije miokarda koja zahteva hospitalizaciju. Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazima ishemije miokarda za 26 % (p = 0,018).

Kombinacija ezetimib/atorvastatin sadrži atorvastatin. U placebo kontrolisanoj studiji, (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA)), efekat atorvastatina 10 mg na fatalne i nefatalne koronarne bolesti procenjen je kod 10305 hipertenzivnih pacijenata, starosti 40-80 godina, sa nivoima TC ≤ 6,5 mmol/L i najmanje tri kardiovaskularna faktora rizika. Pacijenti su praćeni u srednjem trajanju od 3,3 godine. Atorvastatin 10 mg značajno (p < 0,001) je smanjio relativni rizik za: fatalni rizik od koronarne bolesti srca plus nefatalni IM za 36% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,1%); ukupni kardiovaskularni događaj i procedure revaskularizacije za 20% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%); a ukupni koronarni događaj za 29% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,4%).

U placebo kontrolisanoj studiji, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), efekat atorvastatina 10 mg na krajnje tačke kardiovaskularnih bolesti (KVB) je procenjen kod 2838 pacijenata, starosti 40-75 godina, sa dijabetesom tipa 2, jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika, LDL ≤4,1 mmol/L i TG ≤ 6,8 mmol/L. Pacijenti su praćeni u srednjem trajanju od 3,9 godina. Atorvastatin 10 mgznačajno (p < 0,05) je smanjio: stopu velikih kardiovaskularnih događaja za 37% (smanjenje apsolutnog rizika = 3,2%); rizik od moždanog udara za 48% (apsolutno smanjenje rizika = 1,3%); a rizik od IM za 42% (apsolutno smanjenje rizika = 1,9%).

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa aktivnom kontrolom, kombinacije ezetimib/simvastatin, 18144 pacijenta uključeno je u roku od 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS; ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Svi pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n= 9067) ili simvastatin 40 mg (n= 9077) i praćeni su u proseku od 6,0 godina.

Pacijenti su imali prosečnu starost od 63,6 godina; 76% su bili muškarci, 84% su bili belci, a 27% su bili dijabetičari. Prosečna vrednost LDL-C u vreme ciljanog događaja studije bila je 80 mg/dL (2,1 mmol/L) za one na terapiji za snižavanje lipida (n= 6,390) i 101 mg/dL (2,6 mmol/L) za one koji nisu bili na prethodnoj terapiji za snižavanje lipida (n= 11.594). Pre hospitalizacije zbog ciljanog događaja AKS, 34% pacijenata je bilo na terapiji statinima. Tokom prve godine, prosečni LDL-C za pacijente koji su nastavili sa terapijom bio je 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) za grupu koja je primala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) za grupu koja je primala monoterapiju simvastatina.

Primarni parametar praćenja bila je kardiovaskularna smrt, veliki koronarni događaj (MCE; definisan kao nefatalni infarkt miokarda, dokumentovana nestabilna angina koja je zahtevala hospitalizaciju ili bilo koja procedura koronarne revaskularizacije koja se dogodila najmanje 30 dana nakon randomizovanog lečenja) i nefatalni moždani udar. Studija je pokazala da je terapija kombinacijom ezetimib/simvastatin pružila značajnu korist u smanjenju primarne krajnje tačke, kardiovaskularne smrti, MCE i nefatalnog moždanog udara u poređenju sa samim simvastatinom (relativno smanjenje rizika od 6,4%, p= 0,016). Primarni cilj se desio kod 2572 od 9067 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meier [KM] stopa je bila 32,72%) u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meier [KM] stopa je bila 34,67%) u grupi koja je uzimala sam simvastatin. (Pogledajte Sliku 1 i Tabelu 6.) Očekuje se da će ovi pozitivni uticaji biti slični sa istovremenom primenom ezetimiba i atorvastatina. Ukupni mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika.

Postojala je opšta korist za sve vrste moždanih udara; međutim, došlo je do malog neznačajnog povećanja hemoragičnog moždanog udara u grupi koja je primala ezetimib-simvastatin u poređenju sa samim simvastatinom. Rizik od hemoragičnog moždanog udara za ezetimib koji se istovremeno daje sa potentnim statinima u studijama dugotrajnog ishoda nije procenjen.

21 od 28

Efekat lečenja kombinacijom ezetimib/simvastatin je generalno bio u skladu sa ukupnim rezultatima u mnogim podgrupama, uključujući pol, starost, rasu, medicinsku istoriju dijabetes melitusa, početne nivoe lipida, prethodnu terapiju statinima, prethodni moždani udar i hipertenziju.

Slika 1: Efekat kombinacije ezetimib/simvastatin na primarnu kompozitnu krajnju tačku koja uključujekardiovaskularnu smrt, veliki koronarni događaj ili nefatalni moždani udar

Tabela 6

Glavni kardiovaskularni događaji po terapijskim grupamakod svih randomizovanih pacijenata u IMPROVE-IT

Ezetimib/Simvastatin Ishod 10/40 mg*

Simvastatin 40 mg† (N=9077)

Hazard odnos

p-vrednost

(N=9067)

n K-M %‡

(95% CI) n K-M %‡

Primarna kompozitna krajnja tačka efikasnosti

22 od 28

(kardiovaskularna 2572 32,72% 2742 smrt, veliki

koronarni događaji

34,67% 0,936 0,016 (0,887;

0,988)

nefatalni moždani udar)

Komponente primarne kompozitne krajnje tačke i izabrane krajnje tačke efikasnosti (prva pojava specifičnog događaja u bilo koje vreme)

Kardiovaskularna 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997 smrt (0,887;

1,127) Veliki koronarni događaj:

Nefatalni IM 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0,002 (0,798;

0,950)

*

6% je pov eća no na ezet imi b/s

Nestabilna 156 2,06% 148 angina koja zahteva

hospitalizaciju

Koronarna 1690 21,84% 1793 revaskularizacija

nakon 30 dana

Nefatalni moždani 245 3,49% 305 udar

1,92% 1,059 0,618 (0.846;

1,326)

23,36% 0,947 0,107 (0,886;

1,012)

4,24% 0,802 0,010 (0,678;

0,949)

imv ast ati n 10/ 80 mg

†

27

% je povećano na 80 mgsimvastatina ‡ Kaplan-Meier procenjen na 7 godina

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH)) Dvostruko slepa, randomizovana, 12-nedeljna studija je sprovedena kod pacijenata sa kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH. Podaci su analizirani iz podgrupe pacijenata (n= 36) koji su primali atorvastatin 40 mgna početku. Povećanje doze atorvastatina sa 40 na 80 mg(n= 12) dovelo je do smanjenja LDL-C od 2% u odnosu na početnu vrednost tokom lečenja atorvastatinom od 40 mg. Zajednička primena ezetimiba i atorvastatina, ekvivalentna kombinaciji ezetimib/ atorvastatin (10/40 i 10/80 zajedno, n= 24), dovela je do smanjenja LDL-C od 19% u odnosu na početnu vrednost tokom lečenja atorvastatinom od 40 mg. Kod pacijenata kojima su istovremeno davani ezetimib i atorvastatin, što je ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10/80, n= 12), došlo je do smanjenja LDL-C od 25% u odnosu na početnu vrednost na atorvastatinu od 40 mg.

Nakon završetka 12-nedeljne studije, pacijenti koji ispunjavaju uslove (n= 35), koji su primali atorvastatin 40 mgna početku, dobili su terapijuistovremeneprimeneatorvastatina i ezetimiba koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimib/atorvastatin 10/40 dodatnih 24 meseca. Posle najmanje 4 nedelje lečenja, doza atorvastatina se može udvostručiti na maksimalnu dozu od 80 mg. Po završetku24 meseca, kombinacija ezetimib/atorvastatin(10/40 i 10/80 spojeno) je dovela do smanjenja LDL-C koje je bilo u skladu sa onim uočenim u 12-nedeljnoj studiji.

Evropska agencija za lekove odustala je odobaveze dostavljanja rezultata studija sa kombinacijom ezetimib/atorvastatinza sve podgrupe pedijatrijske populacije u lečenju hiperholesterolemije i mešovite hiperlipidemije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Pokazalo se da je kombinacija ezetimib/atorvastatin bioekvivalentna istovremenoj primeni odgovarajućih doza tableta ezetimiba iatorvastatina.

Resorpcija

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

23 od 28

Efekti obroka sa visokim sadržajem masti na farmakokinetiku ezetimiba i atorvastatina kada se daju kao kombinovana tableta ezetimib/atorvastatin su uporedivi sa onima prijavljenim za pojedinačne tablete.

Ezetimib

Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri konjuguje ufarmakološki aktivanfenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se javljaju u roku od 1 do 2 sata za ezetimib-glukuronid i 4 do 12 sati za ezetimib. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba se ne može odrediti pošto je jedinjenje praktično nerastvorljivo u vodenoj sredini odgovarajućojza injekcije.

Istovremena primena sa hranom (obroci sa visokim sadržajem masti ili nemasni obroci) nije imala uticaj na oralnu bioraspoloživost ezetimiba kada se davao u obliku tableta od 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primene; maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se javljaju u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcijese povećava proporcionalno sa dozom atorvastatina. Nakon oralne primene, filmom obložene tablete atorvastatina su 95% do 99% bioraspoloživeu poređenju sa oralnim rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je približno 12%, a sistemska dostupnost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je približno 30%. Niska sistemska dostupnost se pripisuje presistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija Ezetimib

Ezetimib je vezan za proteine plazme 99,7% a ezetimib-glukuronid od 88% do 92%.

Atorvastatin

Prosečan volumen distribucije atorvastatina je približno 381 L. Atorvastatin se ≥ 98% vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija Ezetimib

Ezetimib se prvenstveno metaboliše u tankom crevu i jetri putem konjugacije sa glukuronidom (reakcija faze II) sa naknadnim izlučivanjem putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija fazeI) je primećen kod svih ispitivanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid su glavna jedinjenja dobijena iz leka otkrivena u plazmi, koja čine približno 10 do 20% odnosno 80 do 90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se polako eliminišu iz plazme sa dokazima značajneenterohepatičnecirkulacije. Poluživot za ezetimib i ezetimib-glukuronid je približno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 u orto- i parahidroksilovane derivate i različite beta-oksidacione proizvode. Pored drugih puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksilovanim metabolitima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija Ezetimib

Nakon oralne primene 14C-ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib je činio približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno 78% i 11% primenjene radioaktivnosti pronađeno je u fecesu i urinu, respektivno, tokom perioda sakupljanja od 10 dana. Posle 48 sati, nije bilo detektabilnih nivoa radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

24 od 28

Atorvastatin se prvenstveno eliminiše putem žuči nakon hepatičnog i/ili ekstrahepatičnog metabolizma. Međutim, čini se da lek ne prolazi kroz značajnu enterohepatičnu recirkulaciju. Prosečno poluvreme eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi je približno 14 sati. Poluživot inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, organskih polipeptidnih anjonskih transportera 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnog transportera, proteina otpornosti na više lekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji mogu ograničiti crevnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Pedijatrijska populacija Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod dece ≥ 6 godina i odraslih. Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji ispod 6 godina nisu dostupni. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata uključuje pacijente sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili sitosterolemijom.

Atorvastatin

U otvorenoj, 8-nedeljnoj studiji, Tanner stadijum 1 (n= 15) i Tanner stadijum 2 (n= 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta 6-17 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim LDL-C ≥ 4 mmol/L su bili na terapiji sa 5 ili 10 mgatorvastatina u obliku tableta za žvakanje ili 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta jednom dnevno, respektivno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u farmakokinetičkom modelu populacije atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata izgledao je slično kao kod odraslih kada se alometrijski izračunao prema telesnoj masi. Uočeno je stalno smanjenje LDL-C i TG u opsegu izloženosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta veće kod starijih (≥ 65 godina) nego kod mladih (18 do 45 godina). Smanjenje LDL-C i bezbednosni profil su uporedivi kod starijih i mlađih pacijenata koji su lečeni ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslihosoba, dok su efekti na lipidebili uporedivi sa onima uočenim kod mlađih pacijenata.

Oštećenjefunkcije jetre Ezetimib

Posle pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg, srednja PIKvrednost ukupnog ezetimiba povećana je približno 1,7 puta kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stepen 5 ili 6), u poređenju sa zdravim pacijentima. U 14-dnevnoj studiji sa višestrukim dozama (10 mgdnevno) kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stepen 7 do 9), srednja PIK vrednost za ukupni ezetimib je povećana približno 4 puta prvog i 14. dana u poređenju sa zdravim pacijentima. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagom insuficijencijom jetre. Zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenom ili teškom (Child-Pugh stepen > 9) insuficijencijom jetre, ezetimib se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (Cmax približno 16 puta i PIK približno 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre zbog alkohola (Child-Pugh B).

25 od 28

Oštećenje funkcije bubrega Ezetimib

Nakon pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega (n= 8; srednja vrednost CrCl≤ 30 mL/min/1,73 m2), srednja PIKvrednost za ukupni ezetimib je povećana približno 1,5 puta u poređenju sa zdravim pojedincima (n= 9).

Dodatni pacijent u ovoj studiji (posle transplantacije bubrega i koji je primao više lekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolesti bubrega nemaju uticaja na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi ili na njihove efekte na lipide.

Pol Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su nešto veće (približno 20%) kod žena nego kod muškaraca. Smanjenje LDL-C i bezbednosni profil su uporedivi između muškaraca i žena lečenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju od onih kod muškaraca (žene: oko 20% veća vrednost Cmax i oko 10% niža vrednost PIK-a). Ove razlike nisu imale klinički značaj, što nije dovelo do klinički značajnih razlika u efektima na lipidekod muškaraca i žena.

SLCO1B1 polimorfizam Atorvastatin

Unos svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa polimorfizmom gena SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam u genu koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je povezan sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod pojedinaca bez ove varijante genotipa (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetski poremećenopreuzimanje atorvastatina u jetru. Moguće posledice po efikasnost su nepoznate.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

U tromesečnim studijama istovremene primene ezetimiba i atorvastatina kod pacova i pasa, uočeni toksični efekti su u suštini oni koji su tipični za statine. Histopatološki nalazi slični statinima bili su ograničeni na jetru. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih koji su primećeni tokom lečenja samo statinima. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamskiminterakcijama nakon istovremene primene.

Istovremena primena ezetimiba i atorvastatina kod gravidnih pacova pokazala je da je došlo do povećanja defekata skeleta „smanjene osifikacije grudne kosti“ u grupi visokih doza (1000/108,6 mg/kg) ezetimiba/atorvastatina. Ovo može biti povezano sa uočenim smanjenjem telesne težine fetusa. Kod gravidnih kunića primećena je mallja učestalost skeletnih deformiteta (srasle grudne kosti, spojeni kaudalni pršljenovi i asimetrične varijacijegrudne kosti).

U seriji in vivo i in vitro testova, ezetimib, dat sam ili istovremeno primenjen sa atorvastatinom, nije pokazao genotoksični potencijal.

26 od 28

Ezetimib

Studije na životinjama o hroničnoj toksičnosti ezetimiba nisu identifikovale toksične efekte na ciljne organe. Kod pasa koji su četiri nedelje lečeni ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/dan) koncentracija holesterola u cističnoj žuči je povećana za faktor od 2,5 do 3,5. Međutim, u jednogodišnjoj studiji na psima pri dozama do 300 mg/kg/dan nije primećena povećana učestalost holelitijaze ili drugih hepatobilijarnih efekata. Značaj ovih podataka za ljude nije poznat. Ne može se isključiti litogeni rizik povezan sa terapijskom upotrebom ezetimiba.

Testovi dugoročnekancerogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije imao uticaja na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je utvrđeno da je teratogen kod pacova ili zečeva, niti je uticao na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prošao placentnu barijeru kod gravidnih pacova i zečeva kojima su date višestruke doze od 1000 mg/kg/dan.

Atorvastatin

Atorvastatin je bio negativan na mutageni i klastogeni potencijal u nizu od 4 in vitro testa i 1 in vivo test. Nije utvrđeno da je atorvastatin kancerogen kod pacova, ali visoke doze kod miševa (koje su dovele do 6-11-strukog povećanja vrednosti PIK0-24h koji je postignut kod ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi) pokazale su hepatocelularne adenome kod mužjaka i hepatocelularne karcinome kod ženki. Postoje dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, zečeva i pasa atorvastatin nije imao uticaja na plodnost i nije bio teratogen, međutim, u dozama toksičnim za majku, primećena je fetalna toksičnost kod pacova i zečeva. Razvoj potomaka pacova je odložen i postnatalno preživljavanje smanjeno tokom izlaganja majki visokim dozama atorvastatina. Kod pacova postoje dokazi o prolasku kroz placentu. Kod pacova, koncentracije atorvastatina u plazmi su slične onima u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Tabletno jezgro

Celuloza mikrokristalna 101 Manitol

Kalcijum karbonat Kroskarmeloza natrijum Hidroksipropilceluloza Polisorbat 80

Gvožđe-oksid žuti (E172) Magnezijum stearat Povidon K-29/32 Natrijum laurilsulfat

Film obloga

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, film tablete: Laktoza monohidrat

Hipromeloza 2910 (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521)

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete: Hipromeloza 2910 (E464)

27 od 28

Titan-dioksid (E171) Talk (E553b) Makrogol 400 (E1521)

Gvožđe-oksid žuti (E172)

Nije primenjivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, film tablete: Unutrašnje pakovanjejeneperforiran OPA/Al/PVC//Alblister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjejeneperforiran OPA/Al/PVC//Alblister sa 5film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 5 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.