TOREZ® plus 10mg+10mg film tableta

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je indikovan za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, bilo da su prethodno lečeni statinom ili ne.

Hiperholesterolemija

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je indikovan za primenu kao dodatna terapija uz dijetu kod odraslih sa primarnom (heterozigotnom porodičnom i neporodičnom) hiperholesterolemijom ili mešovitom hiperlipidemijom kad je primena kombinovanog leka odgovarajuća:

kod pacijenata koji nisu dobro kontrolisani samo statinom kod pacijenata koji su već lečeni statinom i ezetimibom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (engl. Homozygous Familial Hypercholesterolemia HoFH)

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je indikovan za primenu kao dodatna terapija uz dijetu kod odraslih sa HoFH. Pacijenti takođe mogu da dobijaju dodatnu terapiju (npr. afereza lipoproteina malegustine [LDL afereza]).

Doziranje

Hiperholesterolemija i/ili koronarna bolest srca (sa AKS u anamnezi)

Pacijent treba da bude na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i sa istom treba da nastavi za vreme terapijelekom Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Raspon doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je od 10 mg/10 mg do 10 mg/80 mg na dan. Uobičajena doza je 10 mg/10 mg jedanput dnevno. Pri započinjanju terapije ili prilagođavanju doze treba uzeti u obzir vrednost lipoproteina male gustine (LDL-holesterol), status rizika od koronarne bolesti srca i odgovor na trenutnu terapiju za snižavanje vrednosti holesterola.

Doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba individualno da bude prilagođena na osnovu poznate efikasnosti različitih jačina doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid (videti odeljak 5.1, Tabela 4) i odgovora pacijenta na trenutnu terapiju za snižavanje holesterola. Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili više.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid kod pacijenata sa homozigotnom FH je 10 mg/10 mg do 10 mg/80 mg dnevno. Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid se kod ovih pacijenata može koristiti kao dodatak drugim oblicima lečenja za snižavanje lipida (npr. LDL afereza), ili ako takva lečenja nisu dostupna.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Dozu leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba uzeti 2 sata pre ili 4 sata posle primene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid primenjuju antivirusne lekove elbasvir/grazoprevir za lečenje hepatitisa C, doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne sme da budeveća od 10 mg/20 mgna dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebnoprilagođavanjedoze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid kod dece nisu ustanovljene (videti odeljak 5.2). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba primenjivati kao jednokratnu dozu u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Terapija lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovana tokom trudnoće i tokom dojenja kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće (videti odeljak 4.6).

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal -ULN).

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata koji su na terapiji antivirusnim lekovima glekaprevir/pibrentasvirza lečenjehepatitisa C.

Miopatija/Rabdomioliza

Tokom postmarketinškog praćenja primene ezetimiba, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata kod kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statin istovremeno sa ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži atorvastatin. Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u retkim slučajevima da utiče na skeletne mišiće i izazove mijalgiju, miozitis i miopatiju koji mogu da napreduju do rabdomiolize, stanja potencijalno opasnog po život koje karakteriše značajno povećana vrednost kreatin fosfokinaze (CPK) > 10 puta ULN), mioglobinemija i mioglobinurija, što može dovesti do bubrežne insuficijencije.

Pre terapije

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrednost CPK treba odrediti pre početka terapije u sledećim situacijama:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotireoidizam,

• lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja,

• prethodna istorija toksičnih efekata statina ili fibrata na mišiće,

• prethodna istorija bolesti jetre i/ili konzumiranje velikih količina alkohola,

• kod starijih (> 70 godina) treba razmotriti neophodnost ovakvog određivanja s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavurabdomiolize,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i posebne populacije uključujući genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U takvim situacijama treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su početne vrednosti CPK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granicenormalnih vrednosti), lečenje ne treba započinjati.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CPK) ne treba određivati nakon naporne fizičke aktivnosti ili kada postoji bilo kakav prihvatljiv alternativni uzrok povećanja vrednosti CPK koji može uticati na interpretaciju rezultata.

Akosu početne vrednosti CPKznačajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), radi potvrde nalaza merenje treba ponoviti u roku od 5 do 7 dana.

Tokom terapije

Pacijente treba zamoliti da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost,

posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom, ili ako se mišićni znaci i simptomi ne povuku nakon prestanka primene leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Ako takvi simptomi nastanu za vreme terapijepacijenta lekom Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, mora im se odrediti vrednost CPK. Terapiju treba prekinuti ukoliko su vrednosti CPK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti).

• Ako su mišićni simptomi ozbiljni i izazivaju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako su vrednosti CPKpovećane≤ 5 puta od ULN, treba razmotriti prekid terapije.

Ako se simptomi povuku, i vrednosti CPKvrate u normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ili nekog drugog leka koji sadrži statin u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.

Primena leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidmora se prekinuti ako nastane klinički značajno povećanje vrednosti CPK (>10 puta ULN) ili ako se dijagnostikuje ili sumnja na rabdomiolizu.

Za vremeili nakon terapijenekim statinima vrlo retko je prijavljena imunsko posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM se klinički ispoljava upornom slabošću proksimalnog mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakonprekida terapije statinima.

Zbog atorvastatinske komponente leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). Rizik od miopatije takođe može biti povećan uz istovremenu upotrebu gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova za lečenje hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina ili niacina. Ako je moguće, treba razmotriti alternativne (bez interakcije) terapije umesto ovih lekova (videti odeljak 4.8).

U slučajevima kada je neophodna istovremena primena ovih lekova sa lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, treba pažljivo razmotriti korist i rizik istovremenog lečenja. Kada pacijenti primaju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Pored toga, u slučaju snažnih inhibitora

CYP3A4, treba razmotriti nižu početnu dozu leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidi preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Atorvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u periodu od 7 dana od prestanka lečenja fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se upotreba fusidinske kiseline za sistemsku primenu smatra neophodnom, lečenje statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Bilo je izveštaja o rabdomiolizi (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali kombinaciju fusidinske kiseline i statina (videti odeljak 4.5). Pacijenta treba savetovati da odmah potraži savet lekara ako oseti bilo kakve simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinskekiseline.

U izuzetnim okolnostima, gde je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid i fusidinskekiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kada su inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) primenjeni istovremeno sa daptomicinom. Treba biti oprezan kada se propisuju inhibitori HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom, jer svaki od ovih lekova može izazvati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se daje samostalno. Treba razmotriti privremeni prekid primene leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid kod pacijenata koji uzimaju daptomicin osim ako je korist od istovremene primene veća od rizika. Proučite informacije o propisivanju daptomicina da biste saznali dodatne podatke o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) i dalje smernice u vezi sa praćenjem (videti odeljak 4.5).

Mijastenija gravis i okularna mijastenija

U nekoliko slučajeva zabeleženo je da statini izazivajude novoili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženo je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primenjen.

Enzimi jetre

U kontrolisanim studijama istovremene primene kod pacijenata koji su primali ezetimib i atorvastatin, primećeno je posledično povećanje transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [ULN]) (videti odeljak 4.8).

Testove funkcije jetre treba uraditi pre početka lečenja i periodično nakon toga. Pacijenti koji razviju bilo kakve znake ili simptome koji ukazuju na oštećenje jetre treba da urade testove funkcije jetre. Pacijente kod kojih se povećaju nivoi transaminaza treba pratiti dok se abnormalnost(i) ne povuku. Ukoliko porast transaminaza koji je veći od 3 puta u odnosu na ULN traje, preporučuje se smanjenje doze ili obustava primeneleka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola i/ili imaju istoriju bolesti jetre.

Hepatična insuficijencija

Zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre, primena leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid se ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

Fibrati

Bezbednost i efikasnost ezetimiba primenjenog sa fibratima nisu utvrđene; stoga se ne preporučuje istovremena primena leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidi fibrata (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin

Treba biti oprezan prilikom početka primeneleka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloidsa ciklosporinom. Koncentracije ciklosporina treba pratiti kod pacijenata koji primaju lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloidi ciklosporin (videti odeljak 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR (engl. International Normalised Ratio) treba na odgovarajući način pratiti (videti odeljak 4.5).

Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) postojala je veća učestalost hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su započeli sa 80 mgatorvastatina u poređenju sa placebom. Povećani rizik je posebno primećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom pri ulasku u studiju. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteža između rizika i koristi od primene atorvastatina 80 mg je neizvesna, a potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti pre početka lečenja (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća su prijavljeni kod primene nekih statina, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivan kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak telesne mase i groznica). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijalnubolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na to da statini kao klasa lekova podižu nivo glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom da u budućnosti obole od dijabetesa, mogu dovesti do nivoa hiperglikemije gde je formalna briga o dijabetesu odgovarajuća. Ovaj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Rizične pacijente (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećani trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži laktozu.

Film tablete od 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je "bez natrijuma".

Višestruki mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG CoA reduktaze. Lekovi ili biljni proizvodi koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transportera (npr. OATP1B) mogu

povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Proučite informacije o propisivanju svih lekova koji se istovremeno koriste da biste dobili dodatne podatke o njihovim potencijalnim interakcijama sa atorvastatinom i/ili potencijalnim promenama enzima ili transportera i mogućim prilagođavanjima doze i režimadoziranja.

Farmakodinamskeinterakcije

Atorvastatin se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, organskog polipeptida koji transportuje anjone 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat proteina rezistencije na više lekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji može ograničiti crevnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se takođe može povećati pri istovremenoj primeni leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid sa drugim lekovima koji mogu da izazovu miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Nije primećena klinički značajna farmakokinetička interakcija kada je ezetimib primenjen istovremeno sa atorvastatinom.

Efekti drugih lekova na kombinaciju ezetimib/atorvastatin

Ezetimib

Antacidi: Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. Ova smanjena stopa resorpcije se ne smatra klinički značajnom.

Holestiramin: Istovremena primena holestiramina smanjila je srednju površinu ispod krive (PIK) ezetimiba u celosti (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55%. Intenzivno smanjenje holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C) usled dodavanja kombinacije ezetimib/atorvastatinholestiraminu može biti smanjeno ovom interakcijom (videti odeljak 4.2).

Ciklosporin: U studiji na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega sa klirensom kreatinina > 50 mL/min pri stabilnoj dozi ciklosporina, pojedinačna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja od 3,4 puta (opseg od 2,3 do 7,9 puta) u srednjoj vrednosti PIK-a za ukupni ezetimib u poređenju sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz druge studije (n = 17). U drugoj studiji, pacijent sa transplantacijom bubrega sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i više drugih lekova pokazao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom koja je primala samo ezetimib. U dvoperiodnoj unakrsnoj studiji na dvanaest zdravih pojedinaca, dnevna primena 20 mg ezetimiba tokom 8 dana sa jednom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana je rezultirala prosečnim povećanjem PIK-a ciklosporina za 15% (raspon 10% smanjenja do 51 % povećanja) u poređenju sa jednom dozom od 100 mg samog ciklosporina. Kontrolisana studija o uticaju istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa transplantacijom bubrega nije sprovedena. Treba biti oprezan pri započinjanju kombinacije ezetimib/atorvastatin prilikom primene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba pratiti kod pacijenata koji primaju kombinaciju ezetimib/atorvastatin i ciklosporina (videti odeljak 4.4).

Fibrati: Istovremena primena fenofibrata ili gemfibrozila povećala je ukupne koncentracije ezetimiba približno 1,5 i 1,7 puta, respektivno. Iako se ova povećanja ne smatraju klinički značajnim, ne preporučuje se istovremena primena kombinacije ezetimib/atorvastatinsa fibratima (videti odeljak 4.4).

Atorvastatin

Inhibitori CYP3A4: Pokazalo se da snažni inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti tabelu 1 i specifične informacije u nastavku). Istovremenu primenu moćnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekovi koji se koriste u lečenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir), inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbegavati ako je moguće. U slučajevima kada se ne može izbeći istovremena primena ovih lekova sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze kombinacije ezetimib/atorvastatini preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (videti tabelu 1).

Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti tabelu 1). Uočen je povećan rizik od miopatije pri upotrebi eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcije koje procenjuju efekte amjodarona ili verapamila na atorvastatin nisu sprovedene. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 i istovremena primena sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Zbog toga treba razmotriti nižu maksimalnu dozu kombinacije ezetimib/atorvastatin i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta kada se koristi istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje preporučuje se nakon početka ili nakon prilagođavanja doze inhibitora.

Inhibitori proteina otpornog na rak dojke (BCRP): Istovremena primena proizvoda koji su inhibitori BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze atorvastatina u zavisnosti od propisane doze. Istovremena primena elbasvira i grazoprevira sa atorvastatinom povećava koncentraciju atorvastatina u plazmi 1,9 puta (videti tabelu 1); stoga, doza leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne bi trebalo da prelazi 10 mg/20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove sa proizvodima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Induktori citohroma P450 3A4: Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog mehanizma dvostruke interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A4 i inhibicija transportera preuzimanja hepatocita OATP1B1), preporučuje se istovremena primena kombinacije ezetimib/atorvastatin sa rifampicinom, pošto je odložena primena atorvastatina nakon primene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima je nepoznat i ako se istovremena primena ne može izbeći, pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu efikasnosti.

Inhibitori transporta: Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (videti tabelu 1). Uticaj inhibicije jetrenih transportera na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze kombinacije ezetimib/atorvastatin i kliničko praćenje efikasnosti (videti tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline: Upotreba samo fibrata je povremeno povezana sa efektima na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan uz istovremenu primenu derivata fibrinske kiseline i atorvastatina.

Ezetimib: Upotreba samog ezetimiba povezana je sa događajima vezanim za mišiće, uključujući rabdomiolizu. Stoga se rizik od ovih događaja može povećati uz istovremenu upotrebu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su niže (za približno 25%) kada se holestipol davao istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, uticaji lipida bili su veći kada su atorvastatin i holestipol primenjivani istovremeno nego kada je bilo koji od lekova primenjen zasebno.

Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski ili farmakokinetički, ili oboje) još uvek nije poznat. Bilo je izveštaja o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je neophodna terapija fusidinskom kiselinom za sistemsku primenu, lečenje atorvastatinom treba prekinuti tokom celog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe, pogledajte odeljak 4.4.

Kolhicin: Iako studije interakcije sa atorvastatinom i kolhicinom nisu sprovedene, prijavljeni su slučajevi miopatije kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa kolhicinom, pa je potreban oprez kada se atorvastatin propisuje sa kolhicinom.

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan istovremenom primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. Treba razmotriti privremen prekid primene kombinacije ezetimib/atorvastatin kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ako je korist od istovremene primene veća od rizika (videti odeljak 4.4).

Boceprevir: Izloženost atorvastatinu je povećana kada se davao sa boceprevirom. Kada je potrebna istovremena primena sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin, treba razmotriti početak sa najnižom mogućom dozom leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid sa titracijom do željenog kliničkog efekta uz praćenje bezbednosti, bez prekoračenja dnevne doze od 20/10 mg. Za pacijente koji trenutno uzimaju lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, doza ovog leka ne bi trebalo da prelazi dnevnu dozu od 20/10 mgtokom istovremene primene sa boceprevirom.

Efekti kombinacije ezetimib/atorvastatin na farmakokinetiku drugih lekova

Ezetimib

U pretkliničkim studijama pokazano je da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 za metabolizam leka. Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova za koje je poznato da se metabolišu preko citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferazom.

Antikoagulansi: Istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan uticaj na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme u studiji na dvanaest zdravih odraslih muškaraca. Međutim, postojali su postmarketinški izveštaji o povećanju međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata kojima je ezetimib dat uz varfarinili fluindion. Ako se lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR treba na odgovarajući način pratiti (videti odeljak 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: Kada se istovremeno primenjuju višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže su blago porasle. Pacijente koji uzimaju digoksin treba na odgovarajući način pratiti.

Oralni kontraceptivi: Istovremena primena atorvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja koncentracije noretisterona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena atorvastatina od 80 mg dnevno sa varfarinom izazvala je malo smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva 4 dana doziranja, koje se vratilo u normalu u roku od 15 dana od terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo veoma retki slučajevi klinički značajnih interakcija antikoagulansa, protrombinsko vreme treba odrediti pre početka primenekombinacije ezetimib/atorvastatin kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često pratiti tokom rane terapije kako bi se osiguralo da ne dođe do značajne promene protrombinskog vremena. Kada se zabeleži stabilno protrombinsko vreme, protrombinsko vreme se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente na kumarinskim antikoagulansima. Ako se doza kombinacije ezetimib/atorvastatin promeni ili ukoliko se prekine sa terapijom, isti postupak treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tabela 1

Efekat istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci dati kao umnožena promena (h-puta) predstavljaju jednostavan odnos između istovremene primene i samog atorvastatina (tj. 1 put = bez promene). Podaci dati kao % promene predstavljaju % razlike u odnosu na sam atorvastatin (tj. 0% = bez promene)

# Videti odeljke 4.4 i 4.5 za klinički značaj

* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše soka od grejpfruta od 240 mL takođe je doveo do smanjenja PIK vrednosti od 20,4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 L dnevno tokom 5 dana) povećale su PIK atorvastatina 2,5 puta i PIKaktivnosti (atorvastatina i metabolita) ^ Ukupna aktivnost ekvivalenta atorvastatinu

Povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“

Tabela 2

Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

& Podaci dati kao % promene predstavljaju % razlike u odnosu na sam atorvastatin (tj. 0% = bez promene) * Istovremena primena više doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nikakav efekat na

klirens fenazona

Povećanje je označeno kao „↑“, smanjenjekao „↓“

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće mere kontracepcije tokom lečenja (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Ateroskleroza je hroničan proces i obično obustava uzimanja lekova za snižavanje lipida tokom trudnoće bi trebalo da ima mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o upotrebi leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid tokom trudnoće. Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne treba koristiti kod žena koje su u drugom stanju, pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su u drugom stanju. Terapiju lekom Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid treba obustavitiza vreme trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nijetrudna (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ezetimiba i atorvastatina kod trudnica ukazuje da postoji test povećanja promena skeleta povezanih sa zglobovima „smanjeno okoštavanje grudne kosti“ u grupi koja prima visoke doze kombinacije ezetimib/atorvastatin. Ovo može biti povezano sa uočenim smanjenjem telesne mase ploda. Kod trudnih zečeva primećena je niska učestalost skeletnih deformiteta (srasla grudna kost, spojeni kaudalni pršljenovi i uočene su asimetrične varijacije grudne kosti).

Atorvastatin

Bezbednost kod trudnica nije utvrđena. Ne postoje kontrolisana klinička ispitivanja sa atorvastatinom sprovedena kod trudnica. Zabeleženi su retki izveštaji o urođenim anomalijama nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su ukazale na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Terapija atorvastatinom kod majki može smanjiti nivoe mevalonata kod ploda koji je prekursor biosinteze holesterola.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o upotrebi ezetimiba tokom trudnoće. Studije na životinjama o upotrebi ezetimiba u monoterapiji nisu pokazale nikakve dokaze o direktnim ili indirektnim štetnim efektima na trudnoću, embriofetalni razvoj, rođenje ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan tokom dojenja. Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje uzimaju lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ne bi trebalo da doje svoju bebu. Studije na pacovima su pokazale da se ezetimib izlučuje u majčino mleko. Kod pacova, plazma koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita su slične onima u mleku. Nije poznato da li se aktivne komponente leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid izlučuju u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu sprovedene studije plodnosti sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin.

Atorvastatin

U studijama na životinjama atorvastatin nije imao uticaja na plodnost muškaraca i žena.

Ezetimib

Ezetimib nije imao uticaja na plodnost mužjaka ili ženki pacova.

Lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da je prijavljena vrtoglavica.

Rezime bezbednosnog profila

Bezbednost kombinacije ezetimib/atorvastatin (ili istovremene primene ezetimiba i atorvastatina koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) procenjena je na više od 2400 pacijenata u 7 kliničkih ispitivanja.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije primećene u kliničkim studijama kombinacije ezetimib/atorvastatin (ili istovremene primene ezetimiba i atorvastatina ekvivalentne kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) ili ezetimiba ili atorvastatina prijavljene nakon postmarketinške upotrebe sa kombinacijom atorvastatin/ezetimib su navedene u tabeli 3. Ove reakcije su predstavljene po organskim sistemima i po učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česte (≥1/10); česte (od ≥1/100 do <1/10); povremene (od ≥1/1000 do <1/100); retke (od ≥1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3 Neželjene reakcije

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, učestalost klinički značajnog povećanja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 H ULN) bila je 0,6% za pacijente koji su lečeni kombinacijom ezetimib/atorvastatin. Ova povećanja su generalno bila asimptomatska, nisu povezana sa holestazom i vratila su se na početnu vrednost spontano ili nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni kod nekih statina:

• seksualna disfunkcija

• izuzetni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebno uz dugotrajnu terapiju (videti odeljak 4.4)

• dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, povećani trigliceridi, istorija hipertenzije)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

U slučaju predoziranja, potrebno je primeniti simptomatske i suportivne mere. Treba uraditi testove funkcije jetre i pratiti vrednosti kreatin fosfokinazeu serumu.

Ezetimib

U kliničkim studijama, primena ezetimiba, 50 mg/dan na 15 zdravih pojedinaca do 14 dana, ili 40 mg/dan na 18 pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom do 56 dana, generalno se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa negativnim iskustvima. Prijavljena neželjena iskustva nisu bila ozbiljna. Kod životinja nije primećena toksičnost nakon pojedinačnih oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa i 3000 mg/kgkod pasa.

Atorvastatin

Zbog povećanog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno povećati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju nivo lipida, inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim agensima za smanjenje nivoa lipida

ATC šifra: C10BA05

Kombinacija ezetimib/atorvastatin je lek za snižavanje lipida koji selektivno inhibira crevnu resorpcijuholesterola i srodnih biljnih sterola i inhibira endogenu sintezu holesterola.

Mehanizam dejstva

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Holesterol u plazmi potiče od resorpcije iz creva i od endogene sinteze. Ovaj lek sadrži ezetimib i atorvastatin , dva jedinjenja za snižavanje lipida sa komplementarnim mehanizmima delovanja. Kombinacija ezetimib/atorvastatin smanjuje povećani ukupni holesterol (ukupni-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG) i holesterol lipoproteina niske gustine (non-HDL-C) i povećava holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL-C) kroz dvostruku inhibiciju resorpcije i sinteze holesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira crevnu resorpcijuholesterola. Ezetimib je aktivannakon oralne primenei ima mehanizam delovanja koji se razlikuje od drugih klasa lekova za smanjenje holesterola (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline [smole], derivati fibrinske kiseline i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za crevno preuzimanjeholesterola i fitosterola.

Ezetimib se lokalizuje na ivici tankog creva i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenja isporuke holesterola iz creva u jetru; statini smanjuju sintezu holesterola u jetri i zajedno ovi različiti mehanizmi obezbeđuju komplementarno smanjenje holesterola. U dvonedeljnoj kliničkoj studiji kod 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom, ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola u crevima za 54% u poređenju sa placebom.

Urađena je serija pretkliničkih studija da bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju resorpcije holesterola. Ezetimib inhibira resorpciju [14C]-holesterola bez uticaja na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji reguliše brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol u jetri se ugrađuju u lipoproteine veoma niske gustine (VLDL) i oslobađaju se u plazmu za isporuku u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustine (LDL) se formira iz VLDL i kataboliše se prvenstveno preko receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava serumske koncentracije holesterola i lipoproteina inhibiranjem HMG-CoA reduktaze i posledično smanjuje biosintezu holesterola u jetri i povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelije da bi se pojačalopreuzimanjei katabolizam LDLčestica.

Atorvastatin smanjuje proizvodnju LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do temeljnog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno sa promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efikasan u smanjenju LDL-C kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, populacijom koja obično nije reagovala na lekove za snižavanje lipida.

Pokazalo se da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok izaziva promenljivo povećanje HDL-C i apolipoproteina A1 u studiji odgovora na dozu. Ovi rezultati su konzistentni kod pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, nenaslednim oblicima hiperholesterolemije i mešovitom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa dijabetes melitusom koji nije zavisan od insulina.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kontrolisanim kliničkim studijama, kombinacija ezetimib/atorvastatin značajno je smanjila ukupni C, LDL-C, ApoBi TGi povećala HDL-Ckod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Primarna hiperholesterolemija

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji, 628 pacijenata sa hiperlipidemijom su primali placebo, atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg), ezetimib (10 mg) ili su istovremeno primali ezetimib i atorvastatin u dozi koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10/10, 10/20, 10/40 i 10/80) do 12 nedelja.

Pacijenti koji su primali sve doze kombinacije ezetimib/atorvastatin upoređeni su sa onima koji su primali sve doze atorvastatina. Kombinacija ezetimib/atorvastatin snizila je ukupni C, LDL-C, ApoB, TGi non-HDL-C i povećala HDL-C značajno više nego sam atorvastatin. (Videti tabelu 4.)

Tabela 4

Odgovor na kombinaciju ezetimib/atorvastatin kod pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom

(Srednjaa % promena u odnosu na osnovu bez terapijeb na 12 nedelja)

Terapija (Dnevna doza)

Objedinjeni podaci (sve kombinacije doza ezetimib/atorvastatin) s

Objedinjeni podaci (Sve doze atorvastatina)c

Ezetimib 10 mg Placebo

Doze kombinacije ezetimib /atorvastatin 10/10

10/20 10/40 10/80

Doze atorvastatina 10 mg

20 mg

N Ukupni-

C

255 -41

248 -32

65 -14 60 +4

65 -38 62 -39 65 -42 63 -46

60 -26

60 -30

LDL- Apo B

C

-56 -45

-44 -36

-20 -15 +4 +3

-53 -43 -54 -44 -56 -45 -61 -50

-37 -28

-42 -34

TGa HDL-C Non-HDL-C

-33 +7 -52

-24 +4 -41

-5 +4 -18 -6 +4 +4

-31 +9 -49 -30 +9 -50 -34 +5 -52 -40 +7 -58

-21 +6 -34

-23 +4 -39

40 mg 66

80 mg 62

-32 -45 -37 -24 +4 -41

-40 -54 -46 -31 +3 -51

a Za trigliceride, medijana % promene u odnosu na početnu vrednost b Polazna vrednost - bez lekova za snižavanje lipida

c Kombinacija ezetimib/atorvastatin (10/10-10/80 mg) značajno je smanjila ukupni C, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C i značajno povećala HDL-C u poređenju sa svim dozama atorvastatina zajedno (10-80 mg)

U kontrolisanoj studiji, titracija atorvastatina u odnosu na dodatak ezetimiba atorvastatinu kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (TEMPO studija), 184 pacijenta, sa nivoom LDL-C ≥ 2,6 mmol/L i ≤ 4,1 mmol/L i sa umereno visokim rizikom za CHD, primali su atorvastatin 20 mg najmanje 4 nedelje pre randomizacije. Pacijenti koji nemaju nivo LDL-C < 2,6 mmol/L su randomizovani da primaju ili istovremeno ezetimib i atorvastatin (ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin10/20) ili atorvastatin 40 mgtokom 6 nedelja.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10/20 bila je značajno efikasnija od udvostručavanja doze atorvastatina na 40 mg u daljem smanjenju ukupnog holesterola (-20% naspram -7%), LDL-C (-31% naspram -11%) , Apo B(-21% naspram -8%) i non-HDL-C (-27% naspram -10%). Rezultati za HDL-C i TG između dve tretirane grupe nisu se značajno razlikovali. Takođe, značajno više pacijenata koji su primali kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/20 je dostiglo LDL-C < 2,6 mmol/L u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin 40 mg, 84% naspram 49%.

U kontrolisanoj studiji, „Ezetimib plus atorvastatin u odnosu na titraciju atorvastatina u postizanju nižih ciljeva LDL-C kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (EZ-PATH studija)“, 556 pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom sa nivoom LDL-C ≥ 1,8 mmol/L i ≤ 4.1 mmol/L primali su atorvastatin 40 mg najmanje 4 nedelje pre randomizacije. Pacijenti koji nemaju nivo LDL-C < 1,8 mmol/L su randomizovani da primaju ili istovremeno ezetimib i atorvastatin (ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin10/40) ili atorvastatin 80 mgtokom 6 nedelja.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10/40 bila je značajno efikasnija od udvostručavanja doze atorvastatina na 80 mg u daljem smanjenju ukupnog holesterola (-17% naspram -7%), LDL-C (-27% naspram -11%) , Apo B (-18% naspram -8%), TG (-12% naspram -6%) i non-HDL-C (-23% naspram -9%). Rezultati za HDL-C između dve tretirane grupe nisu se značajno razlikovali. Takođe, značajno više pacijenata koji su primali kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/40 je dostiglo LDL-C < 1,8 mmol/L u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin 80 mg, 74% naspram 32%.

U placebo kontrolisanoj, 8-nedeljnoj studiji, 308 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin, a nisu bili u okviru Nacionalnog programa edukacije o holesterolu (NCEP) cilj LDL-C (LDL-C cilj zasnovan na osnovnom LDL-C i CHD statusu rizika) su randomizovani da primaju ili ezetimib 10 mgili placebo kao dodatak njihovoj postojećojterapiji atorvastatinom.

Među pacijentima koji nisu dostigli cilj LDL-C na početku (~83%), značajno više pacijenata koji su primali ezetimib istovremeno sa atorvastatinom postiglo je cilj LDL-C u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo istovremeno sa atorvastatinom, 67% naspram 19%. Ezetimib dodat terapiji atorvastatinom snizio je LDL-C značajno više od placeba koji je dodat terapiji atorvastatinom, 25% naspram 4%. Ezetimib dodat terapiji atorvastatinom takođe je značajno smanjio ukupni C, Apo Bi TGu poređenju sa placebom koji je dodat terapiji atorvastatinom.

U kontrolisanoj, 12-nedeljnoj, dvofaznoj studiji, 1539 pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom, sa nivoom LDL-C između 2,6 i 4,1 mmol/L, na atorvastatinu od 10 mg dnevno, randomizovano je da prima: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/10. Nakon 6 nedelja lečenja (faza I), pacijenti koji su uzimali atorvastatin 20 mg koji nisu uspeli da postignu nivo LDL-C< 2,6 mmol/L prebačeni su na

atorvastatin 40 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/20 tokom 6 nedelja (faza II), a slični pacijenti koji su uzimali rosuvastatin 10 mg tokom faze I prebačeni su na rosuvastatin 20 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/20. Smanjenje LDL-C i poređenja između grupe koja je uzimala kombinaciju ezetimib/atorvastatini drugih ispitivanih grupa prikazani su u tabeli 5.

Tabela 5

Odgovor na kombinaciju ezetimib/atorvastatin* kod pacijenata sa visokim rizikom sa nivoom LDL-Cizmeđu 2,6 i 4,1 mmol/L sa početnom dnevnom dozom atorvastatinaod 10 mg

Terapija N Procenat promene u odnosu na početno stanje† Ukupn LDL- Apo B TG‡ HDL Non-HDL-i-C C -C C

FazaI

Zamena atorvastatina od 10 mg

Kombinacija ezetimib/atorvasta-tin10/10 Atorvastatin20 mg Rosuvastatin 10 mg

FazaII

Zamena atorvastatina od 20 mg

Kombinacija ezetimib/ atorvastatin10/20 Atorvastatin40 mg

Zamena rosuvastatina od 10 mg

Kombinacija ezetimib/atorvasta-tin20/10 Rosuvastatin 20 mg

120 -13,5

480 -6,4§

939 -7,7§

124 -10,7

124 -3,8Þ

231 -11,8

205 -4,5Þ

-22,2 -11,3

-9,5§ -6,0¶

-13,0§ -6,9#

-17,4 -9,8

-6,9Þ -5,4

-17,1 -11,9

-7,5Þ -4,1Þ

-6,0 +0,6 -18,3

-3,9 -1,1 -8,1§

-1,1 +1,1 -10,6§

-5,9 +0,7 -15,1

-3,1 +1,7 -5,8Þ

-10,2 +0,1 -16,2

-3,2ß +0,8 -6,4Þ

*Istovremeno davani ezetimib i atorvastatin u ekvivalentnoj dozi kombinacije atorvastatin/ezetimib 10/10 ili kombinacijeezetimib/atorvastatin10/20

† M-procene (zasnovane na Huberovoj metodi; 95% CI i p-vrednost dobijeni su uklapanjem robusnog regresionog modela sa uslovima za terapijui početnim stanjem)

‡ Procenti geometrijskih srednjih promena u odnosu na početnu vrednost TG su izračunati na osnovu povratne transformacije putem eksponencijalnosti srednje vrednosti najmanjeg kvadrata (LS) zasnovane na modelu i izražene kao (geometrijska sredina –1) pomnoženo sa 100

§ p<0,001 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin10/10 ¶ p<0,01 u odnosu na kombinacijuezetimib/atorvastatin 10/10 # p<0,05 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10/10 Þ p<0,001 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin10/20 ß p<0,05 u odnosu na kombinacijuezetimib/atorvastatin 10/20

Tabela 5 ne sadrži podatke koji upoređuju efekte kombinacije ezetimib/atorvastatin 10/10 ili 10/20 sa dozama atorvastatina većim od 40 mgili dozama rosuvastatina većim od 20 mg.

U placebo kontrolisanoj studiji, studiji o smanjenju ishemije miokarda uz agresivno snižavanje holesterola (MIRACL), pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom (IM bez Q-talasa ili nestabilna angina pektoris) su randomizovani da primaju atorvastatin 80 mg/dan (n = 1538) ili placebo (n = 1548). Lečenje je započeto u akutnoj fazi nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedelja. Atorvastatin 80 mg/dan je obezbedio smanjenje rizika od kombinovane primarne krajnje

tačke za 16% (p = 0,048): smrt od bilo kog uzroka, nefatalni IM, reanimirani srčani zastoj ili angina pektoris sa dokazima ishemije miokarda koja zahteva hospitalizaciju. Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazima ishemije miokarda za 26 % (p = 0,018).

Kombinacija ezetimib/atorvastatin sadrži atorvastatin. U placebo kontrolisanoj studiji, (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA)), efekat atorvastatina 10 mg na fatalne i nefatalne koronarne bolesti procenjen je kod 10305 hipertenzivnih pacijenata, starosti 40-80 godina, sa nivoima TC ≤ 6,5 mmol/L i najmanje tri kardiovaskularna faktora rizika. Pacijenti su praćeni u srednjem trajanju od 3,3 godine. Atorvastatin 10 mg značajno (p < 0,001) je smanjio relativni rizik za: fatalni rizik od koronarne bolesti srca plus nefatalni IM za 36% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,1%); ukupni kardiovaskularni događaj i procedure revaskularizacije za 20% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%); a ukupni koronarni događaj za 29% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,4%).

U placebo kontrolisanoj studiji, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), efekat atorvastatina 10 mg na krajnje tačke kardiovaskularnih bolesti (KVB) je procenjen kod 2838 pacijenata, starosti 40-75 godina, sa dijabetesom tipa 2, jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika, LDL ≤4,1 mmol/L i TG ≤ 6,8 mmol/L. Pacijenti su praćeni u srednjem trajanju od 3,9 godina. Atorvastatin 10 mgznačajno (p < 0,05) je smanjio: stopu velikih kardiovaskularnih događaja za 37% (smanjenje apsolutnog rizika = 3,2%); rizik od moždanog udara za 48% (apsolutno smanjenje rizika = 1,3%); a rizik od IM za 42% (apsolutno smanjenje rizika = 1,9%).

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa aktivnom kontrolom, kombinacije ezetimib/simvastatin, 18144 pacijenta uključeno je u roku od 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS; ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Svi pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n= 9067) ili simvastatin 40 mg (n= 9077) i praćeni su u proseku od 6,0 godina.

Pacijenti su imali prosečnu starost od 63,6 godina; 76% su bili muškarci, 84% su bili belci, a 27% su bili dijabetičari. Prosečna vrednost LDL-C u vreme ciljanog događaja studije bila je 80 mg/dL (2,1 mmol/L) za one na terapiji za snižavanje lipida (n= 6,390) i 101 mg/dL (2,6 mmol/L) za one koji nisu bili na prethodnoj terapiji za snižavanje lipida (n= 11.594). Pre hospitalizacije zbog ciljanog događaja AKS, 34% pacijenata je bilo na terapiji statinima. Tokom prve godine, prosečni LDL-C za pacijente koji su nastavili sa terapijom bio je 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) za grupu koja je primala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) za grupu koja je primala monoterapiju simvastatina.

Primarni parametar praćenja bila je kardiovaskularna smrt, veliki koronarni događaj (MCE; definisan kao nefatalni infarkt miokarda, dokumentovana nestabilna angina koja je zahtevala hospitalizaciju ili bilo koja procedura koronarne revaskularizacije koja se dogodila najmanje 30 dana nakon randomizovanog lečenja) i nefatalni moždani udar. Studija je pokazala da je terapija kombinacijom ezetimib/simvastatin pružila značajnu korist u smanjenju primarne krajnje tačke, kardiovaskularne smrti, MCE i nefatalnog moždanog udara u poređenju sa samim simvastatinom (relativno smanjenje rizika od 6,4%, p= 0,016). Primarni cilj se desio kod 2572 od 9067 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meier [KM] stopa je bila 32,72%) u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meier [KM] stopa je bila 34,67%) u grupi koja je uzimala sam simvastatin. (Pogledajte Sliku 1 i Tabelu 6.) Očekuje se da će ovi pozitivni uticaji biti slični sa istovremenom primenom ezetimiba i atorvastatina. Ukupni mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika.

Postojala je opšta korist za sve vrste moždanih udara; međutim, došlo je do malog neznačajnog povećanja hemoragičnog moždanog udara u grupi koja je primala ezetimib-simvastatin u poređenju sa samim simvastatinom. Rizik od hemoragičnog moždanog udara za ezetimib koji se istovremeno daje sa potentnim statinima u studijama dugotrajnog ishoda nije procenjen.

Efekat lečenja kombinacijom ezetimib/simvastatin je generalno bio u skladu sa ukupnim rezultatima u mnogim podgrupama, uključujući pol, starost, rasu, medicinsku istoriju dijabetes melitusa, početne nivoe lipida, prethodnu terapiju statinima, prethodni moždani udar i hipertenziju.

Slika 1: Efekat kombinacije ezetimib/simvastatin na primarnu kompozitnu krajnju tačku koja uključujekardiovaskularnu smrt, veliki koronarni događaj ili nefatalni moždani udar

Tabela 6

Glavni kardiovaskularni događaji po terapijskim grupamakod svih randomizovanih pacijenata u IMPROVE-IT

Ezetimib/Simvastatin Ishod 10/40 mg*

Simvastatin 40 mg† (N=9077)

Hazard odnos

p-vrednost

(N=9067)

n K-M %‡

(95% CI) n K-M %‡

Primarna kompozitna krajnja tačka efikasnosti

(kardiovaskularna 2572 32,72% 2742 smrt, veliki

koronarni događaji

34,67% 0,936 0,016 (0,887;

0,988)

nefatalni moždani udar)

Komponente primarne kompozitne krajnje tačke i izabrane krajnje tačke efikasnosti (prva pojava specifičnog događaja u bilo koje vreme)

Kardiovaskularna 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997 smrt (0,887;

1,127) Veliki koronarni događaj:

Nefatalni IM 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0,002 (0,798;

0,950)

*

6% je pov eća no na ezet imi b/s

Nestabilna 156 2,06% 148 angina koja zahteva

hospitalizaciju

Koronarna 1690 21,84% 1793 revaskularizacija

nakon 30 dana

Nefatalni moždani 245 3,49% 305 udar

1,92% 1,059 0,618 (0.846;

1,326)

23,36% 0,947 0,107 (0,886;

1,012)

4,24% 0,802 0,010 (0,678;

0,949)

imv ast ati n 10/ 80 mg

†

27

% je povećano na 80 mgsimvastatina ‡ Kaplan-Meier procenjen na 7 godina

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH)) Dvostruko slepa, randomizovana, 12-nedeljna studija je sprovedena kod pacijenata sa kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH. Podaci su analizirani iz podgrupe pacijenata (n= 36) koji su primali atorvastatin 40 mgna početku. Povećanje doze atorvastatina sa 40 na 80 mg(n= 12) dovelo je do smanjenja LDL-C od 2% u odnosu na početnu vrednost tokom lečenja atorvastatinom od 40 mg. Zajednička primena ezetimiba i atorvastatina, ekvivalentna kombinaciji ezetimib/ atorvastatin (10/40 i 10/80 zajedno, n= 24), dovela je do smanjenja LDL-C od 19% u odnosu na početnu vrednost tokom lečenja atorvastatinom od 40 mg. Kod pacijenata kojima su istovremeno davani ezetimib i atorvastatin, što je ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10/80, n= 12), došlo je do smanjenja LDL-C od 25% u odnosu na početnu vrednost na atorvastatinu od 40 mg.

Nakon završetka 12-nedeljne studije, pacijenti koji ispunjavaju uslove (n= 35), koji su primali atorvastatin 40 mgna početku, dobili su terapijuistovremeneprimeneatorvastatina i ezetimiba koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimib/atorvastatin 10/40 dodatnih 24 meseca. Posle najmanje 4 nedelje lečenja, doza atorvastatina se može udvostručiti na maksimalnu dozu od 80 mg. Po završetku24 meseca, kombinacija ezetimib/atorvastatin(10/40 i 10/80 spojeno) je dovela do smanjenja LDL-C koje je bilo u skladu sa onim uočenim u 12-nedeljnoj studiji.

Evropska agencija za lekove odustala je odobaveze dostavljanja rezultata studija sa kombinacijom ezetimib/atorvastatinza sve podgrupe pedijatrijske populacije u lečenju hiperholesterolemije i mešovite hiperlipidemije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Pokazalo se da je kombinacija ezetimib/atorvastatin bioekvivalentna istovremenoj primeni odgovarajućih doza tableta ezetimiba iatorvastatina.

Resorpcija

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Efekti obroka sa visokim sadržajem masti na farmakokinetiku ezetimiba i atorvastatina kada se daju kao kombinovana tableta ezetimib/atorvastatin su uporedivi sa onima prijavljenim za pojedinačne tablete.

Ezetimib

Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri konjuguje ufarmakološki aktivanfenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se javljaju u roku od 1 do 2 sata za ezetimib-glukuronid i 4 do 12 sati za ezetimib. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba se ne može odrediti pošto je jedinjenje praktično nerastvorljivo u vodenoj sredini odgovarajućojza injekcije.

Istovremena primena sa hranom (obroci sa visokim sadržajem masti ili nemasni obroci) nije imala uticaj na oralnu bioraspoloživost ezetimiba kada se davao u obliku tableta od 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primene; maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se javljaju u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcijese povećava proporcionalno sa dozom atorvastatina. Nakon oralne primene, filmom obložene tablete atorvastatina su 95% do 99% bioraspoloživeu poređenju sa oralnim rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je približno 12%, a sistemska dostupnost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je približno 30%. Niska sistemska dostupnost se pripisuje presistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija Ezetimib

Ezetimib je vezan za proteine plazme 99,7% a ezetimib-glukuronid od 88% do 92%.

Atorvastatin

Prosečan volumen distribucije atorvastatina je približno 381 L. Atorvastatin se ≥ 98% vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija Ezetimib

Ezetimib se prvenstveno metaboliše u tankom crevu i jetri putem konjugacije sa glukuronidom (reakcija faze II) sa naknadnim izlučivanjem putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija fazeI) je primećen kod svih ispitivanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid su glavna jedinjenja dobijena iz leka otkrivena u plazmi, koja čine približno 10 do 20% odnosno 80 do 90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se polako eliminišu iz plazme sa dokazima značajneenterohepatičnecirkulacije. Poluživot za ezetimib i ezetimib-glukuronid je približno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 u orto- i parahidroksilovane derivate i različite beta-oksidacione proizvode. Pored drugih puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksilovanim metabolitima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija Ezetimib

Nakon oralne primene 14C-ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib je činio približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno 78% i 11% primenjene radioaktivnosti pronađeno je u fecesu i urinu, respektivno, tokom perioda sakupljanja od 10 dana. Posle 48 sati, nije bilo detektabilnih nivoa radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

Atorvastatin se prvenstveno eliminiše putem žuči nakon hepatičnog i/ili ekstrahepatičnog metabolizma. Međutim, čini se da lek ne prolazi kroz značajnu enterohepatičnu recirkulaciju. Prosečno poluvreme eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi je približno 14 sati. Poluživot inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, organskih polipeptidnih anjonskih transportera 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnog transportera, proteina otpornosti na više lekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji mogu ograničiti crevnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Pedijatrijska populacija Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod dece ≥ 6 godina i odraslih. Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji ispod 6 godina nisu dostupni. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata uključuje pacijente sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili sitosterolemijom.

Atorvastatin

U otvorenoj, 8-nedeljnoj studiji, Tanner stadijum 1 (n= 15) i Tanner stadijum 2 (n= 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta 6-17 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim LDL-C ≥ 4 mmol/L su bili na terapiji sa 5 ili 10 mgatorvastatina u obliku tableta za žvakanje ili 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta jednom dnevno, respektivno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u farmakokinetičkom modelu populacije atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata izgledao je slično kao kod odraslih kada se alometrijski izračunao prema telesnoj masi. Uočeno je stalno smanjenje LDL-C i TG u opsegu izloženosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta veće kod starijih (≥ 65 godina) nego kod mladih (18 do 45 godina). Smanjenje LDL-C i bezbednosni profil su uporedivi kod starijih i mlađih pacijenata koji su lečeni ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslihosoba, dok su efekti na lipidebili uporedivi sa onima uočenim kod mlađih pacijenata.

Oštećenjefunkcije jetre Ezetimib

Posle pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg, srednja PIKvrednost ukupnog ezetimiba povećana je približno 1,7 puta kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stepen 5 ili 6), u poređenju sa zdravim pacijentima. U 14-dnevnoj studiji sa višestrukim dozama (10 mgdnevno) kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stepen 7 do 9), srednja PIK vrednost za ukupni ezetimib je povećana približno 4 puta prvog i 14. dana u poređenju sa zdravim pacijentima. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagom insuficijencijom jetre. Zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenom ili teškom (Child-Pugh stepen > 9) insuficijencijom jetre, ezetimib se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (Cmax približno 16 puta i PIK približno 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre zbog alkohola (Child-Pugh B).

Oštećenje funkcije bubrega Ezetimib

Nakon pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega (n= 8; srednja vrednost CrCl≤ 30 mL/min/1,73 m2), srednja PIKvrednost za ukupni ezetimib je povećana približno 1,5 puta u poređenju sa zdravim pojedincima (n= 9).

Dodatni pacijent u ovoj studiji (posle transplantacije bubrega i koji je primao više lekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolesti bubrega nemaju uticaja na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi ili na njihove efekte na lipide.

Pol Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su nešto veće (približno 20%) kod žena nego kod muškaraca. Smanjenje LDL-C i bezbednosni profil su uporedivi između muškaraca i žena lečenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju od onih kod muškaraca (žene: oko 20% veća vrednost Cmax i oko 10% niža vrednost PIK-a). Ove razlike nisu imale klinički značaj, što nije dovelo do klinički značajnih razlika u efektima na lipidekod muškaraca i žena.

SLCO1B1 polimorfizam Atorvastatin

Unos svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa polimorfizmom gena SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam u genu koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je povezan sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod pojedinaca bez ove varijante genotipa (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetski poremećenopreuzimanje atorvastatina u jetru. Moguće posledice po efikasnost su nepoznate.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

U tromesečnim studijama istovremene primene ezetimiba i atorvastatina kod pacova i pasa, uočeni toksični efekti su u suštini oni koji su tipični za statine. Histopatološki nalazi slični statinima bili su ograničeni na jetru. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih koji su primećeni tokom lečenja samo statinima. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamskiminterakcijama nakon istovremene primene.

Istovremena primena ezetimiba i atorvastatina kod gravidnih pacova pokazala je da je došlo do povećanja defekata skeleta „smanjene osifikacije grudne kosti“ u grupi visokih doza (1000/108,6 mg/kg) ezetimiba/atorvastatina. Ovo može biti povezano sa uočenim smanjenjem telesne težine fetusa. Kod gravidnih kunića primećena je mallja učestalost skeletnih deformiteta (srasle grudne kosti, spojeni kaudalni pršljenovi i asimetrične varijacijegrudne kosti).

U seriji in vivo i in vitro testova, ezetimib, dat sam ili istovremeno primenjen sa atorvastatinom, nije pokazao genotoksični potencijal.

Ezetimib

Studije na životinjama o hroničnoj toksičnosti ezetimiba nisu identifikovale toksične efekte na ciljne organe. Kod pasa koji su četiri nedelje lečeni ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/dan) koncentracija holesterola u cističnoj žuči je povećana za faktor od 2,5 do 3,5. Međutim, u jednogodišnjoj studiji na psima pri dozama do 300 mg/kg/dan nije primećena povećana učestalost holelitijaze ili drugih hepatobilijarnih efekata. Značaj ovih podataka za ljude nije poznat. Ne može se isključiti litogeni rizik povezan sa terapijskom upotrebom ezetimiba.

Testovi dugoročnekancerogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije imao uticaja na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je utvrđeno da je teratogen kod pacova ili zečeva, niti je uticao na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prošao placentnu barijeru kod gravidnih pacova i zečeva kojima su date višestruke doze od 1000 mg/kg/dan.

Atorvastatin

Atorvastatin je bio negativan na mutageni i klastogeni potencijal u nizu od 4 in vitro testa i 1 in vivo test. Nije utvrđeno da je atorvastatin kancerogen kod pacova, ali visoke doze kod miševa (koje su dovele do 6-11-strukog povećanja vrednosti PIK0-24h koji je postignut kod ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi) pokazale su hepatocelularne adenome kod mužjaka i hepatocelularne karcinome kod ženki. Postoje dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, zečeva i pasa atorvastatin nije imao uticaja na plodnost i nije bio teratogen, međutim, u dozama toksičnim za majku, primećena je fetalna toksičnost kod pacova i zečeva. Razvoj potomaka pacova je odložen i postnatalno preživljavanje smanjeno tokom izlaganja majki visokim dozama atorvastatina. Kod pacova postoje dokazi o prolasku kroz placentu. Kod pacova, koncentracije atorvastatina u plazmi su slične onima u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Tabletno jezgro

Celuloza mikrokristalna 101 Manitol

Kalcijum karbonat Kroskarmeloza natrijum Hidroksipropilceluloza Polisorbat 80

Gvožđe-oksid žuti (E172) Magnezijum stearat Povidon K-29/32 Natrijum laurilsulfat

Film obloga

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, film tablete: Laktoza monohidrat

Hipromeloza 2910 (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521)

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete: Hipromeloza 2910 (E464)

Titan-dioksid (E171) Talk (E553b) Makrogol 400 (E1521)

Gvožđe-oksid žuti (E172)

Nije primenjivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, film tablete: Unutrašnje pakovanjejeneperforiran OPA/Al/PVC//Alblister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjejeneperforiran OPA/Al/PVC//Alblister sa 5film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 5 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidse koristi za snižavanjepovećanevrednosti holesterola u krvi.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži ezetimib i atorvastatin.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidse koristi kod odraslih da smanji koncentracijuukupnog holesterola u krvi, „lošeg” holesterola (LDL holesterola) i masnih supstancizvanih trigliceridi u krvi.

Pored toga, lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidpodiže koncentraciju„dobrog” holesterola (HDL holesterola).

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsmanjuje koncentracijuVašeg holesterola na dva načina tako što smanjuje resorpciju holesterola iz digestivnog trakta i smanjuje stvaranje holesterola u organizmu.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih supstanci koje se nalaze u Vašoj krvi. Ukupni holesterol se sastoji uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva „loš” holesterol zato što se može nakupljati na zidovima Vaših arterija i formirati plak. Na kraju ovo nakupljanje može dovesti do sužavanja arterija. Ovo suženje može usporiti ili sprečiti protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak.

Ovakvo sprečavanje protoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva „dobar” holesterol zato što pomaže da se „loš” holesterol ne nakuplja u arterijama i štiti od srčanih oboljenja.

Trigliceridi su još jedan oblik mastiu Vašoj krvi kojemogu povećati rizik za nastanak bolesti srca.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidse koristi kod pacijenata koji ne mogu da kontrolišu koncentraciju holesterola u krvi samo uz pomoć dijete. Treba da ostanete na režimu dijete za smanjenje unosa holesterola dok uzimate ovaj lek.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidse koristi uz dijetu za snižavanje holesterola ako imate: Povećanukoncentracijuholesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija

[heterozigotna porodična i stečena]) ili povećanu koncentracijumasti u Vašoj krvi (mešovita hiperlipidemija)

- kojese ne mogudobro kontrolisati samo statinom;

- za čijeste snižavanje uzimali statin i ezetimib kao odvojene tablete.

Naslednu bolest (homozigotna familijarna hiperholesterolemija) koja dovodi do povećanja koncentracijeholesterola u Vašoj krvi. Takođe, možete dobiti i druge lekove.

Oboljenje srca. Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsmanjuje rizik od srčanog, moždanog udara, operacije u ciljupovećanja protoka krvi u srcu ili hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidVam neće pomoći da smanjitetelesnu masu.

Nemojte uzimati lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidukoliko:

• ste alergični (preosetljivi) na ezetimib, atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeneu odeljku 6),

• imate ili ste nekad imali bolest jetre,

• ste imali neobjašnjive abnormalne rezultate testova krvi za proveru funkcijejetre,

• ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite pouzdanu kontracepciju,

• ste trudni, pokušavate da ostanete trudni ili dojite,

• koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir u lečenju hepatitisa C.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Ezetimib/Atorvastatin

Alkaloidako:

• ste imali prethodni moždani udar sa krvarenjem u mozgu, ili imate male džepove tečnosti u mozgu od prethodnog moždanog udara,

• imate probleme sa bubrezima,

• imate neaktivnu štitnu žlezdu (hipotireoidizam),

• ste imali ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima, ličnu istoriju ili porodičnu istoriju problema sa mišićima,

• ste ranije imali problema sa mišićima tokom terapije ostalim lekovima za snižavanje masnoća u krvi (npr. ostali „statini” ili „fibrati”),

• redovno pijete veliku količinu alkohola,

• imate istoriju bolesti jetre,

• ste stariji od 70 godina,

• Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre nego što počnete da koristite ovaj lek, pošto lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, film tablete, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mgsadrže laktozu,

• uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek za bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidmože dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza),

• imate ili ste imali mijasteniju (bolest koja uzrokuje opštuslabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu mijasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića), jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije(videti odeljak 4.).

Odmah se obratite Vašem lekaru ako osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost i slabost dok uzimate lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid. To je zbog toga što u retkim slučajevima problemi sa mišićima mogu da budu ozbiljni, uključujući rupturu mišića koja dovodi do oštećenja bubrega. Poznato je da atorvastatin može dovesti do problema sa mišićima, a prijavljeni su i slučajevi problema sa mišićima sa ezetimibom.

Takođe recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako osećate stalnu slabost u mišićima. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lekovi za dijagnozu i lečenje ovog stanja.

Proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmetelek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid:

• ako imate tešku respiratornu slabost.

Ako se nešto od ovoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, zato što će Vaš lekar morati da uradi test krvi pre i eventualno tokom Vaše terapije lekom Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidda bi se predvideo rizik od neželjenih dejstava povezanih sa mišićima. Poznato je da se rizik od neželjenih dejstava povezanih sa mišićima, npr. rabdomioliza povećava kada se određeni lekovi uzimaju u isto vreme (videti odeljak 2 „Ostali lekovi i lek Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid”).

Dok ste na terapiji ovim lekom Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili rizik od razvoja dijabetesa. Verovatno ćete biti urizikuod razvoja dijabetesa ako imate visoke vrednosti šećera i mastiu Vašoj krvi ili prekomernu telesnu masu i visok krvni pritisak.

Recite Vašem lekaru sve o Vašem zdravstvenom stanju uključujući i alergije.

Kombinovanu upotrebu leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidi fibrata (lekova za snižavanje koncentracije holesterola) treba izbegavati pošto takva kombinacija lekova nije proučavana.

Deca

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidse ne preporučuje deci i adolescentima.

Drugi lekovi i lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid

ObavestiteVašeg lekara ili farmaceuta ukolikouzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedruge lekove, uključujući i one koji se mogu nabavitibez lekarskog recepta.

Postoje neki lekovi koji mogu da promene dejstvo leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloidili dejstvo nekih lekova može biti izmenjeno zbog leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid(videti odeljak 3). Ova vrsta interakcije može dovesti do manje efikasnosti jednog ili oba leka. Može se povećati rizik ili ozbiljnost neželjenih reakcija, uključujući važno stanje propadanja mišića poznato kao „rabdomioliza” koje je opisano u odeljku4:

• ciklosporin (lek koji se koristi kod transplantacije organa),

• eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidinska kiselina**, rifampicin (lek protiv bakterijskih infekcija),

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (lekovi za gljivične infekcije),

• gemfibrozil, ostali fibrati, nikotinska kiselina i njeni derivati, holestipol, holestiramin (lekovi za regulaciju koncentracija masti),

• neki blokatori kalcijumskih kanala koji se koriste u lečenju angine pektoris ili visokog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem,

• digoksin, verapamil, amjodaron (lekovi koji regulišu Vaš srčani ritam),

• lekovi koji se koriste u lečenju HIVinfekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira, itd.,

• neki lekovi koji se koriste za lečenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir,

• daptomicin (lek koji sekoristi ulečenju komplikovanih infekcija kože i bakterijemije).

**Ako morate da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije moraćete privremeno da prestanete da koristite ovaj lek. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da počnete opet da uzimate lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid. Uzimanje leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsa fusidinskom kiselinom može retko dovesti do mišićne slabosti, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Pogledajte više informacija o rabdomiolizi u odeljku 4.

• Ostali lekovi koji ulaze u interakciju sa lekom Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid:

• oralni kontraceptivi (lekovi za sprečavanje trudnoće),

• stiripentol (antikonvulziv kod lečenja epilepsije),

•cimetidin (lek koji se koristi kod gorušice ili čira na želucu),

•fenazon (lek protiv bolova),

•antacidi (lekovi koji neutrališu dejstvoželudačne kiseline koji sadrže aluminijum ili magnezijum),

•varfarin, fenoprokumon, acenokumarol ili fluidion (lekovi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka),

• kolhicin (lek za lečenje gihta),

• kantarion (lek za lečenje depresije).

Uzimanje lekaEzetimib/AtorvastatinAlkaloidsa hranom, pićimai alkoholom

Videti odeljak 3 za uputstva kako da uzimate lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid. Molimo Vas obratite pažnju na sledeće:

Sok od grejpfruta

Nemojte piti više od jedne ili dve male čaše soka od grejpfruta dnevno, jer velike količine ovog soka mogu promeniti dejstvo leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Alkohol

Izbegavajte konzumaciju velikih količina alkohola dok uzimate ovaj lek. Za detalje vidite odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid ako ste trudni, pokušavate da ostanete trudni ili mislite da ste trudni. Ne uzimajte lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidako ste u reproduktivnom perioduosim ako ne koristite pouzdanu kontracepciju. Ako ipak ostanete trudni dok uzimate lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, odmah prekinite da ga uzimate i recite Vašem lekaru.

Nemojte uzimati lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid ako dojite.

Bezbednost upotrebe leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidtokom trudnoće i dojenja još nije dokazana.

Upravljanje vozilimai rukovanje mašinama

Ne očekuje seda uzimanje leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, mora se uzeti u obzir da se kod nekih ljudi može javitivrtoglavica nakon uzimanja leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži laktozu

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg, film tablete sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol(23 mg) natrijuma po tableti, odnosno esencijalnog "slobodnog natrijuma".

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Vaš lekar će tačno odrediti jačinu leka za Vas u zavisnosti od Vašeg trenutnog stanja i rizika.

• Pre početka uzimanja leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloidtrebalo bi da ste na dijeti sa smanjenim unosom holesterola.

•Treba da nastavite dijetu sa smanjenim unosom holesterola dok god uzimate lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid.

Koju dozu leka treba da uzmete

Preporučena doza leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidje jedna tableta, oralno, jednom dnevno.

Kada da uzimate lek

Uzimajte lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid u bilo koje doba dana. Možete ga uzeti sa ili bez hrane.

Ako Vam lekar propiše lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidzajedno sa holestiraminom ili bilo kojim drugim sekvestrantom žučne kiseline (lekovi za snižavanje holesterola), treba da uzmete lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidnajmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja sekvestranta žučne kiseline.

Ako ste uzeli višelekaEzetimib/AtorvastatinAlkaloidnego što treba Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid

Ne uzimajtedupludozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite uobičajenu dozu leka Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidsledeći dan u isto vreme.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svilekovi, lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona nemoraju da sejavekod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako Vam se jave bilo koji od sledećihozbiljnihneželjenih dejstava ili simptoma, prestanite dauzimate lek i odmah recite Vašem lekaru ili idite u najbližu bolnicu.

• ozbiljne alergijske reakcije koje dovode do otoka lica, jezika i grla što može dovesti do velikih poteškoća u disanju,

• ozbiljno stanjesa jakim ljuštenjem i otokom kože, pojavom plikova na koži, ustima, očima, genitalijama i povišenom telesnom temperaturom; osip na koži sa ružičasto-crvenim mrljama, posebno na dlanovima ili tabanima, na kojima semogu pojavitiplikovi,

• mišićna slabost, osetljivost, bol ili ruptura ili crveno-smeđa promena boje urina, a naročito ako se u isto vreme ne osećate dobro ili imate visoku temperaturu, to može biti uzrokovano abnormalnim slomom mišića koji može biti opasan po život i dovesti do problema sa bubrezima,

• sindrom bolesti nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije).

Konsultujte se sa svojim lekarom što je pre moguće ako imate problema sa neočekivanim ili neuobičajenim krvarenjem ili modricama, jer to može ukazivati na probleme sa jetrom.

Prijavljena su sledeća česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• dijareja,

• bolovi u mišićima.

Prijavljena su sledeća povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• grip,

• depresija; problemi sa spavanjem; poremećaj sna,

• vrtoglavica; glavobolja; osećaj peckanja,

• usporen rad srca,

• nalet vrućine,

• kratak dah,

• bol u stomaku; nadimanje; otežano pražnjenje creva (konstipacija); loše varenje; nadutost; često pražnjenje creva; zapaljenje želuca; mučnina; nelagodnost u stomaku; uznemiren stomak,

• akne, čirevi,

• bol u zglobovima; bol u leđima; grčevi u nogama; zamor mišića, grčevi ili slabost; bol u rukama i nogama,

• neobična slabost; osećaj umora ili lošeg stanja; oticanje, posebno u zglobovima (edem),

• povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi funkcije jetre ili mišića (CK),

• povećanje telesne mase.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovudostupnih podataka):

• mijastenija gravis(bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),

• okularna mijastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Potrebno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko primetiteslabost u rukama ili nogama (koja se pogoršava nakon fizičke aktivnosti), dupli vid ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.

Pored toga, sledeća neželjena dejstva su prijavljena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib/atorvastatin, ili tablete atorvastatina ili ezetimiba:

• alergijske reakcije uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje mogu izazvati poteškoće u disanju ili gutanju (što zahteva hitno lečenje),

• crveni osip, ponekad sa lezijama u obliku mete,

• problemi sa jetrom,

• kašalj,

• gorušica,

• smanjen apetit; gubitak apetita,

• visok krvni pritisak,

• osip na koži i svrab; alergijske reakcije, uključujući osip i koprivnjaču,

• povreda tetiva,

• kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (što može izazvati bol u stomaku, mučninu, povraćanje),

• zapaljenje pankreasa često sa jakim bolom u stomaku,

• smanjenje broja krvnih zrnaca, što može izazvati modrice/krvarenje (trombocitopenija),

• zapaljenje nosnih šupljina, krvarenje iz nosa,

• bol u vratu; bol; bol u grudima; bol u grlu,

• povećanje i smanjenje vrednosti šećera u krvi (ako imate dijabetes, trebalo bi da nastavite pažljivo da pratite vrednosti šećera u krvi),

• imatenoćne more,

• utrnulost ili peckanje u prstima na rukama i nogama,

• smanjenje osećaja na bol ili dodir,

• promena čula ukusa; suva usta,

• gubitak pamćenja,

• zujanje u ušima i/ili glavi; gubitak sluha,

• povraćanje,

• podrigivanje,

• opadanje kose,

• povišena telesna temperatura,

• testovi urina koji su pozitivni na bela krvna zrnca,

• dupli vid;vizuelne smetnje,

• ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca).

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena prilikom upotrebe nekih statina:

• seksualni problemi,

• depresija,

• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu,

• dijabetes. Ovo je verovatnije ako imate visoke vrednosti šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i imate visok krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lek,

• bol u mišićima, osetljivost ili slabost koja je konstantna, a posebno ako se u isto vreme ne osećate dobro ili imate visoku temperaturu koja možda neće nestati nakon prestanka upotrebe leka Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid(učestalost nepoznata).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek nezahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid

- Aktivne supstance su ezetimib i atorvastatin. Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jedna filmtableta sadrži 10 mg ezetimiba 10 mgiatorvastatina (u oblikuatorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/20 mg, film tablete:

Jedna filmtableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mgatorvastatina (u oblikuatorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/40 mg, film tablete:

Jedna filmtableta sadrži 10 mg ezetimiba i 40 mgatorvastatina (u oblikuatorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete:

Jedna filmtableta sadrži 10 mg ezetimiba i 80 mgatorvastatina (u oblikuatorvastatin-kalcijum, trihidrata.

- Pomoćne supstance su:

Tabletno jezgro:celuloza, mikrokristalna 101; manitol; kalcijum karbonat, kroskarmeloza natrijum; hidroksipropilceluloza; polisorbat 80; gvožđe-oksid žuti (E172); magnezijum stearat; povidon K-29/32; natrijum-laurilsulfat.

Film obloga

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, film tablete: laktoza monohidrat; hipromeloza 2910 (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521).

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, film tablete: hipromeloza 2910 (E464); titan-dioksid (E171); talk (E553b);makrogol 400 (E1521); gvožđe-oksid žuti (E172).

Kako izgleda lek Ezetimib/AtorvastatinAlkaloidi sadržaj pakovanja

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete, bele boje, prečnika približno 8,1mm.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/20 mg, film tablete:

Ovalne, bikonveksne film tablete, bele boje, približnihdimenzija 11,6 x 7,1 mm.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/40 mg, film tablete:

Bikonveksne film tablete, oblika kapsule, bele boje, približnih dimenzija 16,1x 6,1 mm.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete:

Duguljaste, bikonveksnefilm tablete, žute boje, približnihdimenzija 19,1 x 7,6 mm.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, film tablete: Unutrašnje pakovanjejeneperforiran OPA/Al/PVC//Al blister sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvoza lek.

Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjejeneperforiran OPA/Al/PVC//Alblister sa 5 film tableta.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 5 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD, Prahovska 3,Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE,

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Januar, 2025.

Broj i datum dozvole:

Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/10 mg, film tablete: 000461976 2023od 21.01.2025. Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/20 mg, film tablete: 000461977 2023od 21.01.2025. Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/40 mg, film tablete: 000461978 2023od 21.01.2025. Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/80 mg, film tablete: 000461979 2023od 21.01.2025.