Eylea® 40mg/mL rastvor za injekciju

Lek Eylea je indikovan kod odraslih osoba u terapiji

• neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (AMD – engl. Age-related Macular Degeneration) (videti odeljak 5.1),
• oštećenja vida nastalog zbog makularnog edema koji se javlja kao posledica okluzije retinalne vene (okluzije grane retinalne vene (BRVO – engl. Branch Retinal Vein Occlussion) ili centralne retinalne vene (CRVO – engl. Central Retinal Vein Occlusion)) (videti odeljak 5.1),
• oštećenja vida nastalog zbog dijabetičkog makularnog edema (DME – engl. Diabetic Macular Oedema) (videti odeljak 5.1),
• oštećenja vida nastalog usled horoidalne neovaskularizacije uzrokovane miopijom (miopna CNV – eng.

Myopic Choroidal Neovascularisation) (videti odeljak 5.1)

Lek Eylea se isključivo primenjuje putem intravitrealne injekcije.

Lek Elyea sme da primenjuje isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažna senilna degeneracija makule (AMD)

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca. Nakon toga, terapijski interval se može produžiti na dva meseca.

Na osnovu procene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna od strane lekara, režim doziranja se može održavati na dva meseca ili dalje produžiti režimom doziranja „leči i produži” (engl. treat and extend) u kome se intervali primene leka produžavaju u koracima za po 2 ili 4 nedelje kako bi se održali stabilni rezultati pregleda ošrine vida i pregleda očnog dna. Ako se rezultati pregleda ošrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primene leka treba skratiti u skladu s tim do najmanje dva meseca tokom prvih 12 meseci terapije.

Nema potrebe za praćenjem pacijenta između injekcija. Lekar na osnovu svoje procene može zakazati dodatne kontrole radi praćenja, koje mogu biti češće od rasporeda davanja injekcija.

Primena leka u terapijskim intervalima dužim od četiri meseca nije ispitivana (videti odeljak 5.1).

Makularni edem kao posledica okluzije retinalne vene RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Nakon prve injekcije lek se primenjuje jednom mesečno. Interval između dve doze ne bi trebao da bude kraći od jednog meseca.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna prilikom nastavka lečenja, lečenje lekom Eylea treba prekinuti.

Lečenje se nastavlja u mesečnim intervalima sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti. Možda će biti potrebne tri ili više uzastopnih mesečnih injekcija.

Lečenje se tada može nastaviti režimom doziranja „leči i produži” uz postepeno produžavanje intervala između doza kako bi se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna održali stabilnim. Međutim nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se zaključilo o tačnoj dužini tih intervala. Ukoliko se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna pogoršaju, intervale između terapije treba skratiti u skladu sa tim.

Raspored kontrolnih pregleda i terapije određuje nadležni lekar na osnovu individualnog odgovora pacijenta.

Kontrolni pregledi mogu uključiti kliničko ispitivanje, funkcionalne testove vida ili druge metode (kao što su optička koherentna tomografija ili angiografija fluoresceinom).

Dijabetički makularni edem (DME)

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prvih pet meseci, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca. Između primenjenih injekcija nema potrebe za praćenjem pacijenata.

Nakon prvih 12 meseci terapije lekom Eylea, terapijski interval može biti produžen na osnovu rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, na primer režimom doziranja „leči i produži” u kome se postepeno produžavaju intervali primene leka kako bi se održali stabilni rezultati pregleda ošrine vida i pregleda očnog dna. Međutim, podaci na osnovu kojih bi se zaključilo o dužini tih intervala su nedovoljni. Ako se rezultati pregleda ošrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primene leka treba skratiti u skladu s tim.

Dalji raspored kontrolnih pregleda, shodno tome, treba da odredi lekar koji leči pacijenta i on može biti češći nego raspored primene leka.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna, terapiju lekom Eylea treba prekinuti.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (mCNV)

Preporučena doza leka Eylea je jedna intravitrealna injekcija 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Dodatne doze leka mogu biti primenjene, ukoliko rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna ukazuju na to da bolest prezistira. Recidive treba lečiti kao novonastalu manifestaciju bolesti.

Raspored vršenja kontrolnih pregleda treba da odredi ordinirajući lekar. Interval između dve primljene doze ne treba da bude kraći od mesec dana. Posebne populacije

Oštećenje jetre i/ili bubrega

Nisu sprovedena specifična ispitivanja za primenu leka Eylea kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili bubrega.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze leka Eylea kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potreban poseban oprez. Postoji ograničeno iskustvo u primeni leka Eylea kod pacijenata sa DME starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Eylea kod dece i adolescenata nije ustanovljena. Ne postoji odgovarajuća primena leka Eylea kod pedijatrijske populacije za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom.

Način primene

Primena intravitrealne injekcije mora se sprovesti u skladu sa medicinskim standardima i važećim smernicama, od strane kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u davanju intravitrealnih injekcija. U principu, treba obezbediti adekvatnu anesteziju i mere asepse, uključujući topikalnu primenu mikrobicida širokog spektra (na primer, primena povidon joda na kožu periokularne regije, kapka i površinu oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih rukavica, sterilne komprese i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog instrumenta).

Iglu injekcije treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa, izbegavajući horizontalni meridijan i usmeravajući je u pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava 0,05 mL rastvora za injekciju; za sledeću injekciju treba koristiti drugo mesto na beonjači.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije treba proveriti da li je kod pacijenta došlo do povećanja vrednosti intraokularnog pritiska. Odgovarajuća kontrola može se sastojati i od provere perfuzije papile optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, treba da bude dostupna sterilna oprema za paracentezu.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis (na primer bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jednu bočicu treba koristiti samo za terapiju jednog oka. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta. Ukupna zapremina bočice (100 mikrolitara) ne treba da se iskoristi u celosti. Višak tečnosti treba izbaciti pre davanja injekcije.

Injektovanje celokupne zapremine bočice moglo bi da dovede do predoziranja. Da bi se vazdušni mehur izbacio zajedno sa viškom leka, polako pritiskati klip dok se ne izravnaju cilindrična baza vrha klipa i crna linija za doziranje na špricu (što odgovara 50 mikrolitara, odnosno 2 mg aflibercepta).

Nakon injekcije, neiskorišćeni ostatak leka treba baciti. Za rukovanje lekom pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Postojanje akutne ili suspektne infekcije oka ili periokularne regije. Akutna teška intraokularna inflamacija.

Reakcije povezane sa primenom intravitrealne injekcije

Intravitrealne injekcije, uključujući i injekcije leka Eylea, su povezane sa nastankom endoftalmitisa, intraokularne inflamacije, regmatogenom ablacijom retine, rascepom retine i jatrogenom traumatskom kataraktom (videti odeljak 4.8). Prilikom primene leka Eylea, uvek se moraju koristiti odgovarajuće aseptične tehnike primene injekcije. Dodatno, pacijente treba pratiti nedelju dana nakon primanja injekcije da bi se moglo brzo reagovati u slučaju nastanka infekcije. Pacijente treba savetovati da bez odlaganja, prijave svaki simptom koji ukazuje na endoftalmitis ili bilo koju od gore navedenih pojava.

Povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta nakon davanja intravitrealne injekcije, uključujući i one sa lekom Eylea (videti odeljak 4.8). Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lek Eylea ako je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U svim slučajevima moraju se kontrolisati intraokularni pritisak, kao i perfuzija papile optičkog nerva, i lečiti na odgovarajući način.

Imunogenost

Kako je ovo protein koji se terapijski primenjuje, postoji mogućnost za razvoj imunogenosti pri primeni leka Eylea (videti odeljak 4.8). Pacijente treba uputiti da prijave znake ili simptome intraokularne inflamacije, npr. bol, fotofobiju, ili crvenilo što mogu biti klinički znaci koji se mogu pripisati hipersenzitivnosti.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora prijavljeni su sistemski neželjeni događaji, uključujući i krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, i teorijski postoji rizik da se to može odnositi na VEGF inhibiciju. Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom miopijom koji u anamnezi imaju moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak ili infarkt miokarda tokom poslednjih 6 meseci. Ove pacijente treba lečiti sa oprezom.

Ostalo

Kao i za druge intravitrealne anti-VEGF lekove namenjene za primenu kod AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovane miopijom, važi sledeće:

• Bezbednost i efikasnost terapije lekom Eylea pri istovremenoj primeni u oba oka nije sistematski proučavana (videti odeljak 5.1). Ukoliko se terapija primenjuje istovremeno u oba oka, može dovesti do veće sistemske izloženosti, koja može da poveća rizik od pojave sistemskih neželjenih događaja.
• Istovremena uoptreba druge anti-VEGF terapije (faktor rasta vaskularnog endotela).

Nema raspoloživih podataka o istovremenoj upotrebi leka Eylea sa drugim anti-VEGF lekovima (sistemskim ili okularnim).

• Faktori rizika povezani sa razvojem rascepa pigmentnog epitela retine posle primene anti-VEGF terapije kod vlažne AMD, uključuju veliku i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela retine. Kada se započinje

terapija lekom Eylea, treba preduzeti mere opreza kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj rascepa pigmentnog epitela retine.

• Terapiju treba odložiti kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom retine ili makularnim rupama 3 ili 4 stepena.
• U slučaju retinalnog rascepa dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati dok se rascep adekvatno ne sanira.
• Dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati pre sledećeg zakazanog termina terapije u slučaju:
• smanjene najbolje korigovane oštrine vida (eng. best corrected visual acuity (BCVA)) od ≥ 30 slova, u poređenju sa poslednjom procenom oštrine vida;
• subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je veličina hemoragije ≥ 50% ukupne površine lezije.
• Dozu ne treba primenjivati u periodu od 28 dana pre planirane ili nakon izvršene intraokularne hirurške intervencije.
• Lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako potencijalna korist od terapije nadmašuje potencijalni rizik za fetus (videti odeljak 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak 4.6).
• Iskustva u terapiji pacijenata sa ishemijskim CRVO i BRVO su ograničena. Kod pacijenata koji pokazuju kliničke znake ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida lečenje se ne preporučuje.

Populacije sa ograničenim podacima

Postoje samo ograničeni podaci o terapiji DME kod osoba sa dijabetesom tipa I ili kod pacijenata sa dijabetesom i HbA1c preko 12% ili sa proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Ne postoje ispitivanja o primeni leka Eylea kod pacijenata sa akutnim sistemskim infekcijama ili kod pacijenta sa već postojećim drugim oboljenjima oka, kao što je ablacija retine ili ruptura makule. Takođe, ne postoje podaci o primeni leka Eylea kod pacijenata sa dijabetesom koji imaju nekontrolisanu hipertenziju. Lekar treba da uzme u obzir nedostatak podataka, pri lečenju ovih pacijenata.

Nema iskustva o primeni leka Eylea u terapiji CNV uzrokovane miopijom kod pacijenata koji nisu azijskog porekla, kod pacijenata koji su prethodno već bili podvrgnuti terapiji CNV uzrokovane miopijom, kao ni kod pacijenata sa lezijama izvan fovee.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima.

Dopunska primena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom uz lek Eylea nije ispitana, zbog toga bezbednosni profil nije ustanovljen.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak 4.4)

Trudnoća

Nema podataka o primeni aflibercepta kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Iako je sistemska izloženost nakon okularne primene vrlo niska, lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se aflibercept izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za odojče.

Lek Eylea se ne preporučuje tokom dojenja. Treba doneti odluku da li da se prekine dojenje ili se uzdržati od terapije lekom Eylea, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz visoku sistemsku izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3). Ovakva dejstva se ne očekuju nakon okularne primene uz vrlo nisku sistemsku izloženost.

Injekcija leka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija njihovog vida ne oporavi dovoljno.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno 3102 pacijenta je činilo populaciju za ispitivanje bezbednosti, koja je praćena u 8 ispitivanja faze III. Od ukupnog broja pacijenata, 2501 pacijent je lečen preporučenom dozom od 2 mg.

Ozbiljne neželjene reakcije na ispitivanom oku vezane za proceduru primene injekcije bile su uočene u manje od 1 na 1900 intravitrealnih injekcija leka Eylea, a uključivale su slepilo, endoftalmitis, ablaciju retine, traumatsku kataraktu, kataraktu, vitrealno krvarenje, ablaciju staklastog tela i povećanje intraokularnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Najčešće neželjene reakcije (kod najmanje 5% pacijenata kojima je primenjen lek Eylea) bile su konjunktivalna hemoragija (25%), smanjenje oštrine vida (11%), bol u oku (10%), katarakta (8%), povećanje intraokularnog pritiska (8%), ablacija staklastog tela (7%) i pokretne tačke u staklastom telu (7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni podaci, čiji opis sledi, uključuju sve neželjene reakcije iz 8 ispitivanja faze III za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovanu miopijom, uz logičnu mogućnost uzročne povezanosti sa procedurom primene injekcije ili sa samim lekom.

Neželjene reakcije su navedene po klasama sistema organa i učestalosti korišćenjem sledeće klasifikacije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000 pacijenata).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljena kod pacijenata u ispitivanjima faze III (podaci dobijeni iz ispitivanja faze III za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom) ili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

* Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD. Primećeno samo u ispitivanjima vlažne AMD.

** Endoftalmitis sa pozitivnom kulturom kao i sa negativnom kulturom mikroorganizama

*** Tokom perioda nakon stavljanja leka u promet izveštaji o preosetljivosti uključivali su ospu, pruritus, urtikariju kao i izolovane slučajeve teških anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

Opis izabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima faze III za vlažnu AMD, postojala je povećana incidenca konjunktivalne hemoragije kod pacijenata koji su primali antitrombotičnu terapiju. Ova povećana incidenca bila je slična između pacijenata lečenih ranibizumabom i lekom Eylea.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjeni događaji koji potencijalno mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primene VEGF inhibitora.

Zapažena je niska incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa vlažnom AMD, DME, RVO i CNV uzrokovanom miopijom. U okviru svih indikacija nije zapažena značajna razlika između grupa lečenih afliberceptom i odgovarajućih grupa lečenih komparatorom.

Kao i svi drugi proteini koji se koriste u terapijske svrhe i lek Eylea ima imunogeni potencijal. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima bile su primenjene doze do 4 mg u mesečnim intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa dozom 8 mg.

Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati intraokularni pritisak. Zbog toga, u slučajevima predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak, i ukoliko ordinirajući lekar smatra neophodnim, treba započeti odgovarajuće lečenje.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na oko; antineovaskularni agensi

ATC šifra: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein, koji se sastoji od delova ekstracelularnih domena 1 i 2 humanog VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela) receptora, koji su spojeni na Fc segment humanog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO - Chinese hamster ovary) tehnologijom rekombinantne DNK.

Aflibercept se kao rastvorljivi lažni receptor vezuje za VEGF-A i PlGF sa većim afinitetom nego prirodni receptori i zbog toga može da spreči vezivanje i aktivaciju tih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam dejstva

Faktor rasta vaskularnog endotela-A (VEGF-A) i faktor rasta placente (PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih faktora koji mogu delovati kao potentni mitogeni, hemotaksijski faktori i faktori vaskularne propustljivosti za ćelije endotela. VEGF deluje preko dva tirozin kinaza receptora: VEGFR-1 i VEGFR-2 koji su prisutni na površini endotelnih ćelija. PlGF se vezuje samo za VEGFR-1 koji je prisutan i na površini leukocita. Preterana aktivacija ovih receptora preko VEGF-A može rezultovati patološkom neovaskularizacijom i preteranom propustljivosti krvnih sudova. PlGF i VEGF-A mogu delovati sinergijstički u ovim procesima, a takođe je poznato da pospešuju infiltraciju leukocita i vaskularnu inflamaciju.

Farmakodinamska dejstva

Vlažna AMD

Vlažnu AMD karakteriše patološka neovaskularizacija horioideje (CNV). Isticanje krvi i tečnosti iz CNV može izazvati zadebljanje retine ili edem i/ili subretinalnu, odnosno intraretinalnu hemoragiju, što rezultuje gubitkom oštrine vida.

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Eylea (jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca), centralna debljina retine (CRT - eng. Central Retinal Thickness) je smanjena ubrzo nakon započinjanja terapije, i srednja veličina lezije CNV je smanjena, u skladu sa rezultatima viđenim kod primene ranibizumaba 0,5 mg svakog meseca.

U ispitivanju VIEW1 primenom optičke koherentne tomografije (OCT) nađena su srednja smanjenja CRT (- 130 mikrona u 52. nedelji za grupu ispitanika koja je primala lek Eylea u dozi 2 mg svakog drugog meseca i

-129 mikrona u 52. nedelji za grupu ispitanika koja je primala ranimizumab u dozi 0,5 mg svakog meseca). Takođe, u 52. nedelji ispitivanja VIEW2 nađene su srednje vrednosti smanjenja CRT primenom OCT (-149 mikrona za grupu koja je primala lek Eylea 2 mg svakog drugog meseca i -139 mikrona za grupu koja je primala lek ranimizumab 0,5 mg svakog meseca). Smanjenje veličina CNV i smanjenje CRT se uglavnom održavaju u drugoj godini ispitivanja.

ALTAIR ispitivanje, koje je vršeno na pacijentima iz Japana sa prethodno nelečenom vlažnom AMD, pokazalo je slične ishode onima iz VIEW ispitivanja pri primeni tri inicijalne mesečne injekcije leka Eylea u dozi od 2 mg, nakon čega je sledeća injekcija primenjena nakon dva meseca, a dalje lečenje je nastavljeno režimom „leči i produži” sa promenljivim terapijskim intervalima (produžavanje u koracima za po 2 ili 4 nedelje), sve do maksimalnog intervala od 16 nedlja, u skladu sa prethodno određenim kriterijumima. U 52. nedelji ispitivanja nađene su srednje vrednosti smanjenja CRT primenom OCT od -134,4 mikrona za grupu kod koje je interval produžavan za po 2 nedelje, odnosno -126,1 mikrona za grupu kod koje je interval produžavan za po 4 nedelje. Procenat pacijenata bez tečnosti na OCT u 52. nedelji bio je 68,3% u grupi kod koje je interval produžavan za po 2 nedelje, odnosno 69,1% u grupi kod koje je interval produžavan za po 4 nedelje.

Makularni edem kao posledica CRVO i BRVO

Kod CRVO i BRVO dolazi do ishemije mrežnjače što signalizira oslobađanje VEGF-a koji onda destabilizuje čvrste spojeve i podstiče proliferaciju ćelija endotela. Ushodna regulacija VEGF-a povezana je sa raspadom barijere između krvi i mrežnjače, povećanom vaskularnom permeabilnošću, edemom mrežnjače i komplikacijama neovaskularizacije.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Eylea u dozi jedna injekcija 2 mg svakog meseca tokom šest meseci, postojao je dosledan, brz i robustan odgovor u pogledu morfologije (mereno kao poboljšanje srednje vrednosti CRT). U 24. nedelji, smanjenje CRT bilo je statistički superiornije u odnosu na kontrolu u sva tri ispitivanja (COPERNICUS u CRVO: -457 u odnosu na -145 mikrona; GALILEO u CRVO: -449 prema -169 mikrona; VIBRANT u BRVO: -280 u odnosu na -128 mikrona). Ovo smanjenje CRT u odnosu na početne vrednosti održalo se do kraja sva tri ispitivanja, odnosno 100. nedelje u COPERNICUS, 76. nedelje u GALILEO i 52. nedelje u VIBRANT ispitivanju.

Dijabetički makularni edem

Dijabetički makularni edem je posledica dijabetičke retinopatije i karakteriše ga povećana vazopermeabilnost i oštećenje kapilara retine koje može dovesti do gubitka oštrine vida.

Kod pacijenata lečenih lekom Eylea, od kojih je većina označena da ima dijabetes tipa II zabeležen je brz i snažan odgovor u pogledu morfologije (vrednost CRT i DRSS – eng. Diabetic Retinopathy Severity Scale).

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, zabeležena je statistički značajno veća srednja vrednost smanjenja CRT u odnosu na početne vrednosti kod pacijenata lečenih lekom Eylea u odnosu na kontrolnu grupu na terapiji laserom, -192,4 mikrona i -183,1 mikron u 52. nedelji u grupama na terapiji lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja, odnosno -66,2 mikrona i -73,3 mikrona u kontrolnim grupama. U 100. nedelji, smanjenje je bilo održano uz vrednosti od -195,8 mikrona, odnosno -191,1 mikron u grupama na terapiji lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja i -85,7 mikrona, odnosno -83,9 mikrona u kontrolnim grupama u ispitivanjima VIVIDDME odnosno VISTADME.

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, procenjeno je poboljšanje od ≥ 2 stepena prema DRSS na unapred utvrđen način. Rezultat prema DRSS skali se mogao proceniti kod 73,7% pacijenata u ispitivanju VIVIDDME, odnosno kod 98,3% pacijenata u ispitivanju VISTADME. U 52. nedelji, poboljšanje od ≥ 2 stepena po DRSS skali je zabeleženo kod 27,7% i 29,1% u grupama lečenim lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja, odnosno 7,5% i 14,3% u kontrolnim grupama. U 100. nedelji, odgovarajući procenti su bili 32,6% i 37,1% u grupama lečenim lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja, odnosno 8,2% i 15,6% u kontrolnim grupama.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (miopna CNV) je čest uzročnik gubitka vida kod odraslih sa patološkom miopijom. Do njenog razvoja dolazi po principu mehanizma zarastanja rane nakon

rupture Bruhove membrane i predstavlja događaj koji najviše ugrožava vid kod pacijenata sa patološkom miopijom.

Kod pacijenata lečenih lekom Eylea u MYRROR ispitivanju (jedna injekcija je davana na početku terapije, uz dodatne injekcije u slučaju perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti), CRT se smanjila ubrzo nakon početka terapije, u korist leka Eylea u 24. nedelji (-79 mikrona u grupi na terapiji lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg, odnosno -4 mikrona u kontrolonoj grupi), što je održano do 48. nedelje. Dodatno, prosečna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička efikasnost i bezbednost

Vlažna AMD

Bezbednost i efikasnost leka Eylea bili su procenjeni u dva randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa vlažnom AMD (VIEW1 i VIEW2), gde je ukupno lečeno 2412 pacijenta kod kojih se mogla proceniti efikasnost (1817 je primalo lek Eylea). Starost pacijenata se kretala u rasponu od 49 do 99 godina, a prosečna starost je bila 76 godina. U ovim ispitivanjima približno 89% (1616/1817) pacijenata randomizovanih da primaju lek Eylea bili su starosti 65 ili više godina, a priližno 63% (1139/1817) bilo je starosti 75 ili više godina. U svakom ispitivanju pacijentima je nasumično dodeljen, u odnosu 1:1:1:1, jedan od četiri režima doziranja:

• Lek Eylea primenjen u dozi 2 mg svakih 8 nedelja nakon 3 početne mesečne doze (Eylea 2Q8)
• Lek Eylea primenjen u dozi 2 mg svake 4 nedelje (Eylea 2Q4)
• Lek Eylea primenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedelje (Eylea 0,5Q4) i
• Ranibizumab primenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedelje (ranibizumab 0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja, pacijenti su nastavljali da primaju istu dozu koja im je inicijalno dodeljena, ali je raspored primanja određene doze izmenjen, rukovodeći se procenom rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, pri čemu je protokolom definisani maksimalni interval za primanje doze bio 12 nedelja.

U oba ispitivanja, ključni parametar primarne efikasnosti bila je proporcija pacijenata koja je zadržala vid, što je prema protokolu definisano kao gubitak manji od 15 slova oštrine vida u 52. nedelji terapije, u odnosu na početne vrednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. nedelji, 95,1% pacijenata u grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi.U ispitivanju VIEW2, u 52. nedelji, 95,6 % pacijenata u grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi. U oba ispitivanja pokazano je da terapija lekom Eylea nije inferiorna, odnosno da je bila klinički ekvivalentna terapiji u ranibizumab 0,5Q4 grupi.

Detaljni rezultati iz kombinovane analize oba ispitivanja prikazani su u nastavku, u tabeli 2 i na slici 1.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti u 52. nedelji (primarna analiza) i u 96. Nedelji udruženi podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2B)

A) BCVA (Best Corrected Visual Acuity) - najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) – ispitivanje ranog lečenja dijabetičke retinopatije LS (Least square) - najmanji kvadrat srednje vrednosti iz ANCOVA

PPS (Per Protocol Set) – prema protokolu

B) Potpuni set podataka za analizu (Full Analysis Set FAS), Zadnje merenje preneseno unapred (Last Observation Carried Forward LOCF) za sve analize osim za udeo pacijenata sa očuvanom oštrinom vida u 52. nedelji što je određeno protokolom (PPS),

C) Razlika je vrednost grupe Eylea minus vrednost ranimizumab grupe. Pozitivna vrednost favorizuje lek Eylea

D) Interval poverenja (CI) obračunato sa normalnom aproksimacijom

E) Nakon početne terapije od tri mesečne doze

F) Interval poverenja leži u potpunosti iznad 10% što ukazuje da Eylea nije inferiorna u odnosu na ranimizumab

Slika 1: Srednja promena oštrine vida od početka do 96. nedelje za kombinovane podatke iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2

U udruženoj analizi podataka VIEW1 i VIEW2 ispitivanja, terapija lekom Eylea pokazala je klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti kao unapred određenom sekundarnom parametru efikasnosti, prema Upitniku o vidnoj funkciji Nacionalnog očnog instituta (National Eye Institure Visual Function Questionnaire - NEI VFQ-25), bez klinički značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Raspon ovih promena bio je sličan onim u prethodno publikovanim ispitivanjima, što je odgovaralo postignuću od 15 slova u najboljoj korigovanoj oštrini vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je uglavnom održana na osnovu poslednje procene u 96. nedelji, 2-4% pacijenata je imalo potrebu da sve injekcije dobija na mesečnom nivou, a trećina pacijenata je imala potrebu da prima najmanje jednu injekciju u intervalu od samo mesec dana.

Smanjenje srednje CNV oblasti bilo je očigledno u svim doznim grupama i u oba ispitivanja.

Rezultati efikasnosti u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol, rasa, početna oštrina vida, tip lezije, veličina lezije) u pojedinačnim ispitivanjima i u analizi zajedničkih podataka bili su konzistentni sa rezultatima celokupne populacije.

ALTAIR je multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje na 247 japanskih pacijenata sa prethodno nelečenom vlažnom AMD, dizajnirano tako da proceni efikasnost i bezbednost leka Eylea nakon primene dva različita načina produžavanja terapijskog intervala (produžavanje u koracima za po 2 ili 4 nedelje) u režimu doziranja „leči i produži”.

Svi pacijenti su primali dozu leka Eylea od 2 mg jednom mesečno tokom 3 meseca, iza čega je sledila jedna injekcija nakon 2 meseca. U 16. nedelji pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u dve terapijske grupe: 1) lek Eylea „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 2 nedelje i 2) lek Eylea „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 4 nedelje. Odluka o skraćenju ili produžavanju terapijskog intervala donošena je na osnovu rezultata pregleda ošrine vida i pregleda očnog dna, kako je definisano protokolom, s tim da je maksimalni interval doziranja za obe grupe bio 16 nedljea.

Ključni parametar primarne efikasnosti bila je srednja vrednost promene u BCVA od početne vrednosti u 52. nedlji. Sekundarni parametri efikasnosti bili su udeo pacijenata koji nisu izgubili ≥15 slova I udeo pacijenata koji su dobili ≥15 slova na BCVA od početne vrednosti u 52. nedelji.

U 52. nedelji pacijenti u grupi „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 2 nedelje imali su srednju vrednost povećanja od 9,0 slova u odnosu na početnu vrednost, dok su pacijenti u grupi „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 4 nedelje imali srednju vrednost povećanja od 8,4 slova [LS srednja razlika u slovima (95% CI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Udeo pacijenata koji nisu izgubili ≥15 slova u dve ispitivane grupe bio je sličan (96,7% u grupi sa koracima promene intervala za po 2 nedelje i 95,9% u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje). Udeo pacijenata koji su dobili ≥15 slova u 52. nedelji bio je 32,5% u grupi sa koracima promene intervala za po 2 nedelje i 30,9% u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje. Udeo pacijenata kod kojih je interval doziranja produžen na 12 i više nedelja bio je 42,3% u grupi sa koracima promene intervala za po 2 nedelje i 49,6 % u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje. Dalje, u grupi kod koje je interval doziranja menjan u koracima po 4 nedelje kod 40,7% pacijenata interval doziranja je produžen do 16 nedelja. U poslednjoj poseti pre 52. nedelje 52, 56,7% pacijenata kod kojih je interval doziranja menjan za po 2 nedelje i 57,8% pacijenata kod kojih je interval doziranja menjan za po 4 nedelje imali su poslednji zakazani termin za injekciju u intervalu od 12 ili više nedelja. Sistemski i bezbednosni profil na oku bili su slični onima zabelećeni u pivot ispitivanjima VIEW1 i VIEW2.

Makularni edem kao posledica CRVO

Bezbednost i efikasnost leka Eylea procenjivani su u dva randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, lažnom primenom injekcije kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa makularnim edemom kao posledicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO) u kojima je ukupno bilo lečeno 358 pacijenata kod kojih se mogla proceniti efikasnost (217 lečeno lekom Eylea). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 22 do 89 godina, a srednja vrednost je iznosila 64 godine. U ispitivanjima za CRVO, približno je 52% (112/217) pacijenata randomizovanih u grupe lečene lekom Eylea bilo starosti od 65 ili više godina, a približno ih je 18% (38/217) bilo starosti od 75 ili više godina. U oba ispitivanja pacijenti su bili randomizacijom podeljeni u dve grupe u odnosu 3:2 u grupu koja je primala 2 mg leka Eylea svake 4 nedelje (2Q4) ili kontrolnu grupu koja je prividno primala injekcije svake 4 nedelje do ukupno 6 injekcija.

Nakon 6 uzastopnih mesečnih injekcija pacijenti su primali terapiju samo ukoliko su zadovoljili unapred definisane kriterijume za ponavljanje lečenja, osim pacijenata u kontrolnoj grupi u ispitivanju GALILEO koji su nastavili prividno primati lek (kontrola kontrole) do 52. nedelje. Nakon te vremenske tačke pacijentima je bilo ponuđeno lečenje ako su zadovoljavali unapred definisane kriterijume.

U oba ispitivanja primarni ishod efikasnosti bio je udeo pacijenata sa povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću. Sekundarna varijabla efikasnosti bila je promena u oštrini vida u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću.

Razlika između terapijskih grupa bila je statistički značajna u korist leka Eylea u oba ispitivanja. U oba ispitivanja maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 meseca sa kasnijom stabilizacijom oštrine vida i CRT do 6. meseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. nedelje.

Detaljni rezultati analize u oba ispitivanja prikazani su u nastavku u tabeli 3 i na slici 2 .

Tabela 3: Ishodi efikasnosti u 24. nedelji, 52. nedelji i 76/100. nedelji (analiza svih podataka uz prenošenje poslednje zabeležene vrednosti [LOCF]c) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

A) Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedelje minus kontrolna.

B) Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za region (Amerika naspram ostatka sveta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)

C) BCVA: najbolje korigovana oštrina vida

ETDRS: Ispitivanje ranog lečenja dijabetičke retinopatije LOCF: Poslednje merenje preneseno dalje

SD: Standardna devijacija

LS: Najmanji kvadrat proseka izveden iz ANCOVA-e

D) LS prosečne razlike i intervala pouzdanosti na osnovu ANCOVA modela sa faktorima terapijske grupe, regiona (Amerika naspram ostatka sveta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200)

E) U ispitivanju COPERNICUS, pacijenti u kontrolnoj grupi mogli su primiti lek Eylea po potrebi sa učestalošću i na svake 4 nedelje u periodu od 24. do 52. Nedelje.; pacijenti su imali kontrolne preglede na svake 4 nedelje.

F) U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna grupa i pacijenti lečeni lekom Eylea od 2 mg primali su lek Eylea od 2 mg po potrebi sa učestalošću od čak svake 4 nedelje počevši od 52. do 96. nedelje pacijenti su imali obavezne kvartalne kontrolne preglede, ukoliko je bilo potrebe, pregledi su obavljani i na svake četiri nedelje.

G) U ispitivanju GALILEO, i kontrolna grupa i pacijenti lečeni lekom Eylea od 2 mg primali su lek Eylea od 2 mg po potrebi svakih 8 nedelja počevši od 52. do 68. nedelje pacijenti su imale obavezne kontrolne preglede na svakih 8 nedelja.

14 od 26

Slika 2: Srednja promena od početne vrednosti do 76/100. nedelje u oštrini vida po terapijskim grupama u ispitivanju COPERNICUS i ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)

U ispitivanju GALILEO 86,4% pacijenata (n = 89) u grupi koj je dobijala lek Eylea i 79,4% pacijenata (n = 54) u grupi koja je prividno primala lek (placebo) imali su perfuziju CRVO na početku lečenja. U 24. nedelji ovi udeli su iznosili 91,8% (n = 89) u grupi na terapiji lekom Eylea, i 85,5% (n = 47) u grupi koja je prividno primala lek. Ovi udeli su održani do 76. nedelje sa 84,3% (n = 75) u grupi na terapiji lekom Eylea, i 84,0% (n

= 42) u grupi koja je prividno primala lek.

U ispitivanju COPERNICUS 67,5% pacijenata (n = 77) u grupi lečenoj lekom Eylea i 68,5% pacijenata (n=50) u grupi koja je prividno primala lek imali su perfuziju CRVO na početku lečenja. U 24. nedelji, to je iznosilo 87,4% (n=90) u grupi koja je lečena lekom Eylea i 58,6% (n=34) u grupi koja je prividno dobijala lek. Ovi udeli su održani do 100. nedelje, sa 76,8% (n=76) u grupi koja je lečena lekom Eylea i 78% (n=39) u grupi koja je prividno dobijala lek. Pacijenti koji su bili u grupi koja je primala placebo bili su pogodni za primanje leka Eylea od 24. nedelje.

Korisno dejstvo leka Eylea na funkciju vida bilo je slično u početnim podgrupama pacijenata sa i bez perfuzije. Dejstva lečenja kod svih procenjenih podgrupa (npr., po starosti, polu, rasi, početnoj oštrini vida, stanju perfuzije mrežnjače, trajanju CRVO) u svakom ispitivanju bila su generalno usklađena sa rezultatima ukupne populacije ispitanika.

U kombinovanoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i COPERNICUS, lek Eylea je pokazao klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti u unapred određenom sekundarnom ishodu efikasnosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Raspon tih promena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida (BCVA).

Makularni edem kao posledica BRVO

Bezbednost i efikasnost primene leka Eylea je procenjena u randomizovanom, multicentričnom, dvostruko maskiranom aktivno kontrolisanom ispitivanju (VIBRANT) kod pacijenata sa makularnim edemom, nastalim kao posledica BRVO, koja je uključivala hemi-retinalnu vensku okluziju. U VIBRANT ispitivanju lečen je ukupno 181 pacijent (od kojih je 91 lečen lekom Eylea) uz procenu efikasnosti. Godine pacijenata su se kretale od 42 do 94, sa srednjom vrednošću od 65 godina. U BRVO ispitivanju, približno 58% (53/91) pacijenata randomizovanih na terpiju lekom Eylea imali su 65 i više godina, i približno 23% (21/91) pacijenata je bilo starosti 75 i više godina. U okviru ovog ispitivanja, pacijenti su nasumično podeljeni u dve grupe u odnosu 1:1, od kojih je jedna dobijala 2 mg leka Eylea na svakih 8 nedelja, nakon čega su narednih 6 meseci primali injekciju jednom mesečno; dok je druga grupa od početka bila na terapiji laserskom fotokoagulacijom (laserska kontrolna grupa). Pacijenti iz laserske kontrolne grupe su, po potrebi, mogli da prime i dodatnu terapiju laserske fotokaogulacije (nazvanu pomoćno lasersko lečenje), počevši od 12. nedelje. Minimalni interval između dve terapije je bio 12 nedelja. Počevši od 24. nedelje, pacijenti iz laserske kontrolne grupe su, po potrebi, mogli da prime pomoćnu treapiju u vidu 2 mg leka Eylea, primenjivanu svake 4 nedelje tokom 3 meseca, što je bilo praćeno intravitrealnim injekcijama na svakih 8 nedelja, bazirano na unapred određenim kriterijumima.

U ispitivanju VIBRANT primarni parametar efikasnosti bio je udeo pacijenata koji su dobili najmanje 15 slova prema BCVA mereno u 24. nedelji u odnosu na početnu vrednost, a grupa koja je primala lek Eylea bila je superiornija u odnosu na kontrolnu grupu.

Sekundarni parametar efikasnosti bila je promena u oštrini vida u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću, i ona je bila statistički značajna u korist leka Eylea u ispitivanju VIBRANT. Poboljšanje vida bilo je brzo, sa maksimumom poboljšanja u 3. mesecu i održavanjem tog dejstva do 12. meseca.

U grupi na terapiji laserom, 67 pacijenata je primilo pomoćnu terapiju lekom Eylea, počevši od 24. nedelje (aktivna kontrola/grupa koja prima 2 mg leka Eylea), što je rezultovalo popravljanjem oštrine vida za otprilike 5 slova od 24. do 52. nedelje.

Detaljan prikaz rezultata analize VIBRANT ispitivanja su pokazani u nastavku u Tabeli 4 i na Slici 3.

Tabela 4: Ishodi efikasnosti u 24. i 52. nedelji (analiza svih podataka uz LOCF) u VIBRANT ispitivanju

A) Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedelje minus laserska kontrolna.

B) Razlika i 95% CI izračunati su pomoću Mantel-Haenszelovog testa prilagođenog za region (Severna Amerika naspram Japana) i početne BCVA kategorije (> 20/200 i ≤ 20/200)

C) LS prosečne razlike i 95% CI na osnovu ANCOVA modela sa terapijskom grupom, početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200) i regiona (Severna Amerika naspram Japana) kao fiksnim efektima i sa početnim BCVA merenjima kao kovarijabilom

D) Od 24. nedelje interval terapije u grupi lečenoj lekom Eylea je produžen za sve ispitanike sa 4 na 8 nedelja do 48. nedelje

E) Počevši od 24 nedelje ispitanici iz laserske grupe su mogli da prime pomoćnu treapiju lekom Eylea, ukoliko su ispunjavali bar jedan od unapred određenih kriterijuma. U okviru ove grupe, ukupno 67 ispitanika je primilo pomoćnu treapiju lekom Eylea. Fiksni režim primanja pomoćne terapije leka Eylea je bio tri puta 2 mg leka Eylea svake 4 nedelje, pa zatim na svakih 8 nedelja

F) Nominalna p-vrednost

Slika 3: Srednja vrednost promene u BCVA u odnosu na početnu vrednost, mereno pomoću ETDRS slovnog rezultata do 52. nedelje u okviru VIBRANT ispitivanja

Na početku odnos pacijenata sa perfuzijom u grupi koja je lečena lekom Eylea i u grupi koja je lečena laserom je bio 60% odnosno 68%. U 24. nedelji ovi odnosi su bili 80% odnosno 67%. U grupi pacijenata lečenih lekom Eylea, odnos pacijenata sa perfuzijom je zadržan do 52. nedelje. U grupi koja je lečena laserom, gde su pacijenti mogli da dobiju pomoćnu terapiju lekom Eylea počevši od 24. nedelje, udeo pacijenata sa perfuzijom je porastao na 78% do 52. nedelje

Dijabetički makularni edem

Bezbednost i efikasnot primene leka Eylea je procenjena u dva randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, aktivno kotrolisana ispitivanja kod pacijenata sa DME (VIVIDDME i VISTADME). Eefikasnost je procenjena na osnovu ukupno 862 randomizovana i lečena pacijenta, od čega je 576 pacijenata primalo lek Eylea. Starost pacijenata se kretala u rasponu od 23 do 87 godina, a prosečna starost je bila 63 godine. U DME ispitivanjima, približno 47% (268/576) pacijenata randomizovanih na terpiju lekom Eylea imali su 65 i više godina, i približno 9% (52/576) pacijenata je bilo starosti 75 i više godina. Većina pacijenata u oba ispitivanja je imala dijabetes tip II.

U oba ispitivanja pacijentima je nasumično dodeljen u odnosu 1:1:1, jedan od tri režima doziranja:

• Lek Eylea primenjena u dozi od 2mg na svakih 8 nedelja, nakon 5 početnih injekcija jednom mesečno (Eylea 2Q8)
• Lek Eylea primenjena u dozi od 2mg na svake 4 nedelje (Eylea2Q4); i
• laserska fotokoagulacija makule (aktivna kontrola)

Počevši od 24. nedelje, pacijenti kod kojih je zabeležen unapred definisani stepen gubitka vida, bili su pogodni za primanje dodatne terapije: pacijenti u grupama koje su primale lek Eylea su mogli da dobiju trerapiju laserom, dok su pacijenti u kontrolnoj grupi mogli da dobiju lek Eylea.

U oba ispitivanja, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio srednja vrednost promene BCVA u odnosu na početnu vrednost, mereno u 52. nedelji, i obe grupe koje su primale lek Eylea, Eylea 2Q8 i Eylea 2Q4, pokazana je efikasnost, stistički značajno superiornija u odnosu na kontrolnu grupu. Ovakav pozitivan ishod je održan do 100. nedelje.

Detaljni rezultati analize ispitivanja VIVIDDME i VISTADME prikazani su u nastavku u tabeli 5 i na slici 4.

Tabela 5: Ishodi efikasnosti u 52. i 100. nedelji (analiza svih podataka sa LOCF) u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

A Posle početne terapije od 5 mesečnih doza

B LS srednja vrednost i intervala pouzdanosti na osnovu ANCOVA modela sa početnim BCVA merenjima kao kovarijabilom i faktorom u terapijskoj grupi. Dodatno, regija (Evropa/Australija u odnosu na Japan) je bila uključena kao faktor u VIVIDDME ispitivanju, a postojanje u anamnezi MI i/ili CVA kao faktor u VISTADME ispitivanju.

C Razlika je Eylea grupa od 2mg minus kontrolna (laser) grupa

D Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) testa prilagođenog za regiju (Evropa /Australija u odnosu na Japan) za VIVIDDME ispitivanje a postojanje u anamnezi MI ili CVA za VISTADME ispitivanje

E BCVA: najbolje korigovana oštrina vida (engl. Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: ispitivanje rane terapije u dijabetičnoj retinopatiji (engl. Early Treatement Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Poslednje merenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward)

LS: Najmanji kvadrat proseka izveden iz ANCOVA-e CI: Interval pouzdanosti

19 od 26

Slika 4: Srednja vrednost promene BCVA mereno pomoću ETDRS slovnog rezultata u 100. nedelji u odnosu na početnu vrednost u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

Terapijska dejstva u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol, rasa, početna HbA1c, početna oštrina vida, prethodna anti-VEGF terpija) u pojedinačnim iapitivanjima i u kombinovanoj analizi bila su konzistentna sa rezultatima celokupne populacije.

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, 36 (9%) pacijenata, odnosno 197 (43%) koji su prehodno primali anti-VEGF terapiju, bili su najmanje 3 meseca, pre uključivanja u ispitivanje, bez anti-VEGF terapije. Terapijska dejstva u podgrupi pacijenata koji su pre ispitivannja lečeni VEGF inhibitorima, bila su slični rezultatima pacijenata koji nikada nisu koristili VEGF inhibitore pre ispitivanja.

Pacijenti koji su imali bolest oba oka, mogli su da primaju anti-VEGF terapiju u oba oka, ukoliko je lekar procenio da je to neophodno. U ispitivanju VISTADME, 217 (70,7%) pacijenata lečenih lekom Eylea su primali injekciju leka Eylea u oba oka do 100. nedelje; u VIVIDDME ispitivanju, 97 (35,8%) pacijenata lečenih lekom Eylea su primali drugu anti-VEGF terpiju za drugo oko.

U nezavisnom komparativnom ispitivanju (DRCR.net Protocol T) primenjen je režim doziranja koji se zasnivao na strogim OCT i vizuelnim kriterijumima za ponovno lečenje. U grupi koja je lečena afliberceptom (n=224) u 52. nedelji, ovaj režim lečenja rezultovao je prosečnom primenom 9,2 injekcije kod pacijenata, što je slično primenjenom broju doza u grupi na režimu leka Eylea 2Q8 u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, dok je ukupna efikasnost u grupi lečenoj afliberceptom u Protokolu T bila uporediva sa primenom leka Eylea u režimu 2Q8 u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME. U Protokolu T zabeleženo je

prosečno povećanje od 13,3 slova, sa 42% pacijenata kojima se povećao broj vidljivih slova za najmanje 15 od početne vrednosti. Okularni i sistemski profili bezbednosti (uključujući ATE) bili su slični onima iz VIVIDDME i VISTADME.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom

Bezbednost i efikasnost leka Eylea su procenjene u randomizovanom, multicentičnom, dvostruko maskiranom, placebo postupkom kontrolisanom ispitivanju, kod pacijenata azijskog porekla sa miopnom CNV, koji nisu prethodno bili na terapiji. Ukupno 121 pacijent je podvrgnut terapiji i kod svih pacijenata se mogla proceniti efikasnost (90 pacijenata u grupi sa lekom Eylea). Njihova starost je varirala od 27 do 83 godine sa srednjom vrednosti od 58 godina. U ispitivanju sprovedenom kod CNV uzrokovane miopijom, približno 36% (33/91) pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala terapiju lekom Eylea su bili starosti 65 godina ili stariji, a približno 10% (9/91) su bili starosti 75 godina ili stariji.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 3:1, tako da su primili ili 2 mg leka Eylea intravitrealno, ili su pak prividno primili injekciju (placebo injekcija), jednom na početku ispitivanja, a potom dodatne injekcije na mesečnom nivou u slučaju perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti, zaključno sa 24. nedeljom, kada je izvršena prva procena. U 24. nedelji, pacijenti koji su inicijalno raspoređeni u grupu koja je primala placebo injekciju, smatrali su se pogodnim da prime prvu dozu leka Eylea. Nakon toga su se pacijenti iz obe grupe smatrali pogodnim da prime dodatne injekcije u slučaju perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti.

Razlika u efikasnosti između terapijskih grupa je statistički značajno bila u korist leka Eylea u odnosu na primarni parametar praćenja (promena u BCVA) kao i u odnosi na konfirmatorni sekundarni parametar praćenja (odnos pacijenata kod kojih se BCVA povećao za 15 slova) u 24. nedelji u poređenju sa početnim vrednostima. Razlike u oba parametra praćenja su održane do 48. nedelje.

Detaljni rezultati analize MYRROR ispitivanja su prikazani ispod u Tabeli 6 i Slici 5.

Tabela 6: Ishodi efikasnosti na kraju 24. nedelje (primarna analiza) i 48. nedelje u MYRROR ispitivanju (kompletna analiza sa LOCFA))

A) LOCF: Poslednje merenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward)

B) BCVA: Najbolje korigovana oštrina vida (engl. Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Ispitivanje rane terapije u dijabetičnoj retinopatiji (engl. Early Treatement Diabetic Retinopathy Study) SD; Sndardna devijacija

C) srednja vrednost LS: srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA metode

D) CI: Interval pouzdanosti

E) Razlika LS srednje vrednosti i intervala pouzdanosti (95% CI) na osnovu ANCOVA modela u kom su terapijska grupa i zemlja (oznake zemalja) bile fiksni efekti, a početni BCVA kovarijabila.

F) Razlika i interval pouzdanosti (95% CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) testa prilagođenog za zamlju (oznaka zemlje)

Slika 5: Srednja vrednost promene oštrine vida terapijske grupe od početka do 48. nedelje u okviru MYRROR ispitivanja (kompletna analiza, LOCF)

Eylea 2 mg Kontrolna grupa

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Eylea za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovanu miopijom u svim podgrupama pedijatrijske populacije (za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji videti odeljak 4.2).

Lek Eylea se primenjuje direktno u staklasto telo da bi ispoljio lokalno dejstvo u oku. Resorpcija/distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primene polako resorbuje iz oka u sistemsku cirkulaciju i u njoj se

uglavnom opaža kao stabilan, neaktivan kompleks sa VEGF; međutim samo je „slobodan aflibercept“ sposoban da veže endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju kod 6 pacijenata sa neovaskularnom vlažnom AMD sa čestim uzorkovanjem, maksimalne plazma koncentracije slobodnog aflibercepta (sistemski Cmax) bile su niske, uz srednju vrednost od približno 0,02 mikrograma/mL (raspon 0 do 0,054) u periodu između prvog i trećeg dana nakon intravitrealne injekcije od 2 mg, i bile su nedetektabilne nakon dve nedelje od davanja doze, kod skoro svih pacijenata. Aflibercept se ne akumulira u plazmi kada se primenjuje intravitrealno na svake 4 nedelje.

Srednja vrednost maksimalnih koncentracija slobodnog aflibercepta u plazmi je približno 50 do 500 puta ispod koncentracije aflibercepta potrebne da za 50% inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF u modelima na životinjama, kod kojih su promene krvnog pritiska bile zapažene nakon što je nivo aflibercepta u cirkulaciji dostizao približno 10 mikrograma/mL, a vraćale su se na početne vrednosti kada bi nivo pao ispod približno 1 mikrogram/mL. Procenjuje se da je nakon intravitrealne primene 2 mg pacijentima, srednja vrednost maksimalne plazma koncentracije slobodnog aflibercepta niža za više od 100 puta od koncentracije aflibercepta potrebne da upola-maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrogram/mL) u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima. Zbog toga su sistemski farmakodinamski efekti, kao što je promena krvnog pritiska, malo verovatni.

Ovi farmakokinetički rezultati bili su potvrđeni u farmakokinetičkim podispitivanjima kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom miopijom srednja vrijednost Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi je bila slična vrednostima u rasponu: 0,03 do 0,05 mikrograma/mL, dok pojedinačne vrednosti ne prevazilaze 0,14 mikrograma/mL. Nakon toga, koncentracije slobodnog afibercepta u plazmi su obično u

roku od nedelju dana pale do vrednosti koje su bile blizu ili niže od donje granice kvantifikacije, koncentracije koje nije moguće odrediti dostignute su pre sledeće primene nakon 4 nedelje kod svih pacijenata.

Eliminacija

Kako je lek Eylea u osnovi protein, ispitivanja metabolizma nisu sprovođene.

Slobodni aflibercept vezuje VEGF formirajući stabilan, neaktivan kompleks. Kao i kod drugih velikih proteina, za oba, i slobodni i vezani aflibercept, se pretpostavlja da se eliminišu proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovođena posebna ispitivanjastudije sa lekom Eylea kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Farmakokinetička analiza kod pacijenata u VIEW2 ispitivanju, od kojih je 40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umereno i 1% teško) nije otkrila razlike u donosu na koncentracije aktivnog leka u plazmi nakon intravitrealne primene na svakih 4 ili 8 nedelja.

Slični rezultati su bili zapaženi kod pacijenata sa CRVO u ispitivanju GALILEO, kod pacijenata sa DME u VIVIDDME ispitivanju i kod pacijenata sa CNV uzrokovanom miopijom u MYRROR ispitivanju.

U pretkliničkim ispitivanjima, uticaji ponovljenih doza na toksičnost, koji su bili uočeni samo pri sistemskoj izloženosti, imaju mali značaj za kliničku upotrebu jer se smatra da značajno premašuju maksimalnu izloženost nakon intravitrealne primene predviđene kliničke doze kod ljudi.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nozdrva kod majmuna lečenih afliberceptom intravitrealno bile su uočene kod sistemske izloženosti koja premašuje maksimalnu izloženost kod ljudi. Sistemska izloženost za slobodni aflibercept je bila približno 200 puta viša na osnovu Cmax i 700 puta viša na osnovu PIK-a, kada se uporedi sa odgovarajućim vrednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Na nivou na kome se ne uočavaju neželjeni efekti (NOAEL) od 0,5mg/oku kod majmuna, sistemska izloženost je bila 42 puta veća na osnovu Cmax i 56 puta viša na osnovu PIK-a.

Ispitivanja o mutagenom i karcinogenom potencijalu aflibercepta nisu sprovedene.

Uticaj aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima uticaja na embriofetalni razvoj kod skotnih ženki kunića pri intravenskoj (3 do 60 mg/kg) kao i supkutanoj (0,1 do 1 mg/kg) primeni. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. Razvojni NOAEL nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost na osnovu Cmax slobodnog aflibercepta bila je 17 puta, a kumulativnog PIK-a slobodnog aflibercepta 10 puta veća kad se uporedi sa odgovarajućim vrednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg.

Uticaj na mušku i žensku plodnost je bio procenjen na osnovu šestomesečnog ispitivanja na majmunima, intravitrealnom primenom aflibercepta u dozama od 3 do 30 mg/kg. Odsustvo ili iregularni mesečni ciklusi bili su udruženi sa izmenama nivoa ženskih polnih hormona, kao i promenama u morfologiji i motilitetu sperme, što je bilo uočeno kod svih nivoa doze. Na osnovu Cmax i PIK-a za slobodni aflibercept i intravensku dozu od 3 mg/kg uočena je sistemska izloženost približno 4900-puta odnosno 1500-puta viša od izloženosti uočene kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Sve promene su bile reverzibilne.

Polisorbat 20;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat (za podešavanje pH);

Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (za podešavanje pH); Natrijum-hlorid;

Saharoza;

Voda za injekcije.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvorena bočica leka Eylea može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 časa. Nakon što se bočica otvori, nastaviti pod aseptičnim uslovima.

Unutrašnje pakovanje je bočica (tip I stakla) sa zatvaračem (elastomer guma) u kojoj se nalazi 100 mikrolitara rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter igla i Uputstvo za lek.

Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu u jedno oko.

Kako bočica sadrži veću zapreminu (100 mikrolitara) od preporučene doze (50 mikrolitara), deo zapremine sadržane u špricu mora se odstraniti pre primene.

Rastvor treba pre primene vizuelno pregledati da li ima prisustnih čestica strane materije i/ili je došlo do promene boje ili neke promene fizičkog izgleda. U slučaju da se primeti bilo

šta od navedenog lek treba baciti.

Za intravitrealnu injekciju treba koristiti injekcionu iglu od 30 G x ½ inča.

Uputstvo za upotrebu bočice:

• Uklonite plastični poklopac i dezinfikujte spoljašnju površinu gumenog zatvarača bočice
• Pričvrstite 18 G 5-mikronsku filter-iglu priloženu u kartonskom pakovanju na sterilni luer špric od 1mL.
• Gurajte filter-iglu u centar zatvarača bočice sve dok je potpuno ne ubacite u bočicu, a vrh ne dodirne dno ili donju ivicu bočice.
• Koristeći aseptičnu tehniku povucite celokupni sadržaj bočice leka Eylea u špric držeći bočicu u uspravnom položaju, blago nagnutu kako bi se olakšalo potpuno povlačenje. Da biste sprečili uvlačenje vazduha obezbedite da zakošeni vrh filter-igle bude uronjen u tečnost. Nastavite da naginjete bočicu tokom povlačenja držeći zakošen vrh filter-igle potopljen u tečnost.
• Obezbedite da klip bude dovoljno povučen unazad kada praznite bočicu kako bi se u potpunosti ispraznila filter-igla.
• Izvadite filter-iglu i pravilno je odložite.

Napomena: Filter-igla ne treba da se koristi za intravitrealne injekcije

• Koristeći aseptičnu tehniku čvrsto uvrnuti iglu-30 G x ½ inča na vrh luer šprica.
• Držeći špric sa iglom okrenutom na gore, proverite da li ima mehurića u špricu. Ukoliko ima mehurića nežno kuckajte špric prstom dok se mehurići ne popnu na vrh.
• Eliminišite sve mehuriće i istisnite višak leka, sporim potiskivanjem klipa dok se vrh klipa ne izravna sa linijom koja obeležava 0,05 mL na špricu.
• Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Neiskorišćen lek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Lek Eylea je rastvor koji se ubrizgava u oko radi lečenja oboljenja oka kod odraslih osoba koja se zovu

• neovaskularna (vlažna) senilna degeneracija makule (vlažna AMD),
• oštećena funkcija vida zbog makularnog edema kao posledice okluzije retinalne vene RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO)),
• oštećena funkcija vida zbog dijabetičkog makularnog edema (DME),
• oštećena funkcija vida usled neovaskularizacije sudovnjače kod kratkovidosti (miopna CNV).

Aflibercept, aktivna supstanca leka Eylea, blokira aktivnost grupe faktora, poznatih kao faktor A rasta vaskularnog endotela (VEGF-A) i faktor rasta placente (PlGF).

Kod pacijenata sa vlažnom AMD i miopnom CNV ovi faktori kada su prisutni u višku, uključeni su u abnormalno formiranje novih krvnih sudova u oku. Ovi novi krvni sudovi mogu da izazovu curenje sastojaka krvi u oko i eventualno oštećenje tkiva koje je u oku odgovorno za vid.

Kod pacijenata sa CRVO dolazi do začepljenja glavnog krvnog suda koji odvodi krv iz mrežnjače. Kao odgovor na to povećava se nivo VEGF-a što dovodi do prodora tečnosti u mrežnjaču i otoka makule (deo mrežnjače odgovoran za jasan vid), pa se zbog toga ovo stanje i zove makularni edem. Kada makula otekne usled prisustva tečnosti, centralni vid postaje zamućen.

Kod pacijenata sa BRVO, blokiran je jedan ili više ogranaka glavnog krvnog suda, koji transportuje krv iz mrežnjače. Kao odgovor na to, povećava se nivo VEGF-a, što dovodi do prodora tečnosti u mrežnjaču i otoka makule, pa se zbog toga ovo stanje i zove makularni edem.

Dijabetički makularni edem predstavlja oticanje mrežnjače, koje se javlja kod pacijenata sa dijabetesom, usled curenja tečnosti iz krvnih sudova u makulu. Makula je deo mrežnjače odgovoran za normalan vid. Kada makula otekne usled prisustva tečnosti, centralni vid postaje zamućen.

Pokazano je da lek Eylea može da zaustavi rast novih abnormalnih krvnih sudova u oku, koji često propuštaju tečnost ili krv. Lek Eylea može pomoći da se stabilizuje, i u mnogim slučajevima, poboljša vid u situacijama gubitka vida povezanim sa vlažnom AMD, CRVO, BRVO, DME i miopnom CNV.

• ako ste alergični na aflibercept ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeni u odeljku 6)
• ako trenutno imate ili sumnjate da imate infekciju oka i predela oko oka (okularne i periokularne infekcije)
• ako imate teško zapaljenje oka (ispoljava se bolom i crvenilom).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Eylea:

• ako imate glaukom;
• ako ste ranije imali epizode svetlucanja (bljeskovi svetla) ili „mušice” (plivajuće mrlje u vidnom polju) i ako su se njihov broj i veličina naglo povećali;
• ako ste operisali oko u prethodne četiri nedelje ili se planira operacija na oku u toku sledeće četiri nedelje;
• ako imate težak oblik CRVO ili BRVO (ishemijski CRVO ili BRVO) lečenje lekom Eylea se ne preporučuje.

Važno je da znate i sledeće:

• efikasnost i bezbednost leka Eylea, kada se primenjuje u oba oka istovremeno, nije sistemski ispitana i može da dovede do povećanog rizika od ispoljavanja sistemskih neželjenih dejstava;
• injekcija leka Eylea može, kod nekih pacijenata, da dovede do povećanja očnog pritiska (intraokularnog pritiska) 60 minuta posle injekcije. Vaš lekar će Vas zbog zbog toga nadzirati nakon svake injekcije;
• ako se u oku razvije infekcija ili zapaljenje (endoftalmitis) ili neka druga komplikacija, možete osetiti bol u očima, pojačanje osećaja nelagodnosti, pogoršanje crvenila u oku, zamagljen ili lošiji vid i pojačanu osetljivost na svetlo. Važno je da se bilo koji od ovih simptoma dijagnostikuje i leči što je moguće pre;
• Vaš lekar će proveriti da li imate faktore rizika za posebna oboljenja oka (rascep pigmentnog epitela mrežnjače) u kom slučaju lek Eylea treba primeniti sa oprezom;
• lek Eylea se ne sme primenjivati u trudnoći osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za fetus (plod);
• žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan vid kontracepcije tokom lečenja i najmanje tri meseca nakon poslednje injekcije leka Eylea.

Sistemska upotreba VEGF inhibitora, supstanci sličnih onima koje se nalaze u leku Eylea je potencijalno povezana sa rizikom od začepljenja krvnih sudova krvnim ugrušcima (arterijski tromboembolijski događaji) što može dovesti do srčanog udara ili šloga. Teorijski moguće je da se ovako nešto dogodi i nakon primene injekcije leka Eylea u oko. Postoje ograničeni podaci o lečenju pacijenata sa CRVO, BRVO, DME i miopne CNV, koji su imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (kratkotrajni izostanak snabdevanja krvlju manjeg dela mozga) ili srčani udar u poslednjih 6 meseci.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na vas, lek Eylea će Vam biti dat sa oprezom.

Postoje samo ograničeni podaci u terapiji:

• pacijenata sa DME koji imaju dijabetes tipa I
• kod dijabetičara sa veoma visokom vrednostima šećera u krvi (HbA1c preko 12%)
• kod dijabetičara sa bolešću oka koja je nastala usled dijabetesa i naziva se proliferativna dijabetička retinopatija.

Nema iskustva u terapiji:

• pacijenata sa akutnim infekcijama.
• pacijenata sa drugim stanjima oka, kao što su smanjena oštrina vida (ablacija retine) ili zamućen vid usled rupture makule.
• dijabetičara sa nekontrolisanim visokim krvnim pritiskom.
• pacijenata koji nisu azijskog porekla sa miopnom CNV.
• pacijenata sa prethodno lečenom miopnom CNV.
• pacijenata sa oštećenjem izvan centralnog dela makule (ekstrafovealne lezije) usled miopne CNV.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, lekar će uzeti u obzir ovaj nedostatk informacija kada predlaže terapiju lekom Eylea.

Deca i adolescenti

Primena leka Eylea kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ispitivana, jer oboljenja vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i miopna CNV se uglavnom javljaju kod odraslih. Zbog toga, ne postoji odgovarajuća primena leka Eylea u ovoj u uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i Eylea

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

• Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje tri meseca nakon poslednje injekcije leka Eylea.
• Ne postoje iskustva sa primenom leka Eylea kod trudnica. Primena leka Eylea se ne preporučuje u toku trudnoće osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus (plod). Ako ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite lek Eylea.
• Primena leka Eylea se ne preporučuje u toku dojenja, jer nije poznato da li lek Eylea prelazi u majčino mleko. Posavetujte se sa svojim lekarom pre započinjanja terapije lekom Eylea.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nakon što primite injekciju leka Eylea može doći do privremenog poremećaja vida. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama sve dok poremećaji vida traju.

Lek Eylea sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Lekar sa iskustvom u davanju injekcija u oko će ubrizgati lek Eylea u Vaše oko pod aseptičnim (čistim i sterilnim) uslovima.

Preporučena doza je 2 mg aflibercepta (50 mikrolitara).

Lek Eylea se primenjuje kao injekcija u oko (intravitrealna injekcija).

Pre injekcije Vaš lekar će primeniti sredstva za dezinfekciju oka da bi brižljivo očistio Vaše oko i sprečio infekciju. Vaš lekar će Vam dati lokalni anestetik da bi smanjio ili sprečio bol koji možete imati od injekcije.

Neovaskularna (vlažna) senilna degeneracija makule (vlažna AMD)

Pacijenti sa vlažnom AMD počeće sa jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca, a zatim jednom injekcijom nakon dva meseca.

Vaš doktor će tada odlučiti da li ćete naredne injekcije da primate na svaka dva meseca, ili će se interval između injekcija postepeno povećavati za po 2 ili 4 nedelje, ukoliko je vase stanje stabilno. Ukoliko se vaše stanje pogorša, interval između injekcija će biti skraćen, ali ne na manje od dva meseca između dve injekcije tokom prve godine lečenja.

Nemate potrebe da viđate Vašeg lekara u periodu između injekcija, izuzev ako osetite neke probleme ili Vas je lekar drugačije savetovao.

Makularni edem kao posedica RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Vaš lekar će odrediti najprikladniji raspored lečenja za Vas. Lečenje ćete započeti serijom injekcija, svaki mesec.

Inteval između dve injekcije ne sme biti kraći od jednog meseca.

Ako se Vaše stanje ne poboljša, Vaš lekar može odlučiti da prekine lečenje lekom Eylea.

Vaše lečenje će se nastaviti mesečnim injekcijama sve dok Vaše stanje ne bude stabilno. Možda će biti potrebne 3 ili više mesečnih injekcija.

Vaš lekar će pratiti Vaš odgovor na terapiju i može nastaviti Vašu terapiju postepenim produženjem intervala između injekcija kako bi se održalo stabilno stanje. Ako se Vaše stanje počne pogoršavati sa produženjem intervala između datih injekcija, Vaš lekar će interval skratiti u skladu s tim.

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar će odlučiti o rasporedu dodatnih pregleda i terapija.

Dijabetički makularni edem (DME)

Pacijenti sa DME počeće terapiju sa jednom injekcijom mesečno tokom prvih pet meseci, a zatim jednom injekcijom na svaka dva meseca.

Nemate potrebe da posećujete Vašeg lekara u periodu između injekcija, izuzev ako osetite neke tegobe ili Vas je lekar drugačije savetovao.

Nakon prvih 12 meseci terapije lekom Eylea, vremenski interval između doza može biti produžen na osnovu ispitivanja koje će obaviti Vaš lekar. Vaš lekar će odlućiti o rasporedu kotrolnih pregleda.

Ukoljiko se ustanovi da nema poboljšanja posle nastavka terapije, Vaš lekar može odlučiti da prekine lečenje lekom Eylea.

Miopna CNV

Pacijenti sa miopnom CNV će primiti samo jednu injekciju. Dodatne injekcije ćete primiti samo ukoliko lekarski pregled pokaže da se Vaše stanje nije popravilo.

Interval između dve injekcije ne sme da bude kraći od mesec dana.

Ukoliko se Vaši simptomi povuku, a zatim vrate, Vaš lekar može ponovo da počne treapiju. Vaš lekar će odlučiti o rasporedu narednih pregleda.

Ako ste zaboravili da primite lek Eylea

Zakažite novi termin za pregled i injekciju.

Ako naglo prestanete da primate lek Eylea

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što prekinete terapiju.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Postoji mogućnost nastanka alergijskih reakcija (preosetljivosti). One mogu biti ozbiljne i zahtevati da se odmah obratite lekaru.

Kod primene leka Eylea mogu nastati neka neželjena dejstva koja zahvataju oko, zbog samog načina primene injekcije. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i uključuju slepilo, ozbiljnu infekciju ili upalu unutar oka (endoftalmitis), odvajanje, cepanje ili krvarenje sloja osetljivog na svetlost na zadnjem delu oka (odvajanje ili rascep mrežnjače), zamućenje očnog sočiva (katarakta), krvarenje u oku (vitrealna hemoragija), odvajanje supstance slične gelu od mrežnjače (odvajanje staklastog tela) i povećanje pritiska unutar oka, videti deo 2. Ova ozbiljna neželjena dejstva koja zahvataju oko, nastala su kod manje od 1 na svakih 1900 injekcija u kliničkim studijama.

Ako primetite iznenadno slabljenje vida, ili pojačanje bola i i crvenila u oku nakon primljene injekcije,

odmah se javite lekaru.

Lista prijavljenih neželjenih dejstava

Sledeća lista sadrži neželjena dejstva koja su prijavljena i koja mogu imati veze sa procedurom davanja injekcije ili lekom. Nemojte se uznemiriti, jer se kod Vas možda neće javiti nijedno od njih. Uvek obavestite svog lekara o svakoj sumnji na neželjeno dejstvo.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• slabljenje vida
• zakrvavljeno oko izazvano krvarenjem iz malih krvnih sudova spoljašnjih slojeva oka
• bol u oku

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• odvajanje ili rascep jednog od slojeva zadnjeg dela oka, što rezultuje pojavom bljeskova svetlosti sa plivajućim česticama, što ponekad može dovesti do gubitka vida (rascep pigmentnog epitelnog sloja mrežnjače*, ablacija pigmentnog epitelnog sloja mrežnjače)
• degeneracija mrežnjače (što uzrokuje poremećen vid)
• krvarenje u oku (krvarenje u staklastom telu)
• određeni oblici zamućenja očnog sočiva (katarakta)
• oštećenje prednjeg zaštitnog sloja očne jabučice (kornee)
• povišenje očnog pritiska
• pokretne tačke u vidnom polju
• odvajanje želatinozne strukture unutar oka od mrežnjače (odvajanje staklastog tela od mrežnjače što rezultuje pojavom bljeskova svetlosti i pokretnih tačaka u vidnom polju)
• osećaj da imate nešto u oku
• pojačano stvaranje suza
• otok očnih kapaka
• krvarenje na mestu primene injekcije
• crvenilo oka*

*Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD; prijavljena su samo kod pacijenata sa vlažnom AMD.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije (preosetljivost)**
• ozbiljno zapaljenje ili infekcija unutar oka (endoftalmitis)
• zapaljenje dužice ili drugih delova oka (iritis, uveitis, iridociklitis, zapaljenje prednje očne komore)
• neobičan osećaj u oku
• iritacija očnih kapaka
• otok prednjeg zaštitnog sloja očne jabučice (kornee)

**Zabeležene su alergijske reakcije poput ospe, svraba (pruritusa), koprivnjače (urtikarije) i nekoliko slučajeva teških alergijskih (anafilaktičkih/anafilaktoidnih) reakcija.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• slepilo
• zamagljenje sočiva usled povrede (traumatska katarakta)
• zapaljenje staklastog tela u oku
• gnoj u oku

U kliničkim ispitivanjima je postojalo povećano ispoljavanje krvarenja iz malih krvnih sudova u spoljašnjim slojevima oka (konjunktivalna hemoragija) kod pacijenata sa vlažnom AMD koji su koristili lekove za razređivanje krvi. Ovo povećano ispoljavanje je bilo uporedivo između pacijenata koji su primali ranibizumab i lek Eylea.

Postoji mogućnost da je primena sistemskih inhibitora VEGF-a, supstanci koje su slične onima koje sadrži Eylea, povezana sa rizikom od začepljenja krvnih sudova krvnim ugrušcima (arterijskih tromboembolijskih događaja), što može dovesti do srčanog ili moždanog udara. Postoji teoretski rizik od takvih događaja nakon injekcije leka Eylea u oko.

Kao i sa svim terapijskim proteinima i sa lekom Eylea postoji mogućnost imunološke reakcije (stvaranja antitela).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Eylea posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Pre upotrebe, neotvorena bočica leka Eylea može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 časa. Čuvati bočicu u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je aflibercept.

Jedna bočica sadrži 100 mikrolitara, što odgovara 4 mg aflibercepta. Jedna bočica obezbeđuje dozu od 2 mg aflibercepta u 50 mikrolitara.

• Pomoćne supstance: polisorbat 20; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat (za podešavanje pH); dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (za podešavanje pH); natrijum-hlorid; saharoza; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Eylea i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Eylea je bistar, bezbojan do bledožut, izoosmotski rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica (tip I stakla) sa zatvaračem (elastomer guma) u kojoj se nalazi 100 mikrolitara rastvora za injekcije.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter igla i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

BAYER AG, Mullerstrasse 178, Berlin, Nemačka

BAYER FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02281-18-001 od 24.04.2019.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Eylea je indikovan kod odraslih osoba u terapiji:

• neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (AMD – engl. Age-related Macular Degeneration),
• oštećenja vida nastalog zbog makularnog edema koji se javlja kao posledica okluzije retinalne vene (okluzije grane retinalne vene (BRVO – engl. Branch Retinal Vein Occlussion) ili centralne retinalne vene (CRVO – engl. Central Retinal Vein Occlusion)),
• oštećenja vida nastalog zbog dijabetičkog makularnog edema (DME – engl. Diabetic Macular Oedema),
• oštećenja vida nastalog usled horoidalne neovaskularizacije uzrokovane miopijom (miopna CNV – eng.

myopic Choroidal Neovascularisation)

Doziranje i način primene

Lek Eylea se isključivo primenjuje putem intravitrealne injekcije.

Lek Elyea sme da primenjuje isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažna senilna degeneracija makule (AMD)

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca. Nakon toga, terapijski interval se može produžiti na dva meseca.

Na osnovu procene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna od strane lekara, režim doziranja se može održavati na dva meseca ili dalje produžiti režimom doziranja „leči i produži” (engl. treat and extend) u kome se intervali primene leka produžavaju u koracima za po 2 ili 4 nedelje kako bi se održali stabilni rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna. Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primene leka treba skratiti u skladu sa tim do najmanje dva meseca tokom prvih 12 meseci terapije.

Nema potrebe za praćenjem pacijenta između injekcija. Lekar na osnovu svoje procene može zakazati dodatne kontrole radi praćenja, koje mogu biti češće od rasporeda davanja injekcija.

Primena leka u terapijskim intervalima dužim od četiri meseca nije ispitivana (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Makularni edem kao posledica okluzije retinalne vene RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Nakon prve injekcije, lek se primenjuje jednom mesečno. Interval između dve doze ne bi trebao da bude kraći od jednog meseca.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna prilikom nastavka lečenja, lečenje lekom Eylea treba prekinuti.

Lečenje se nastavlja u mesečnim intervalima sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti. Možda će biti potrebne tri ili više uzastopnih mesečnih injekcija.

Lečenje se tada može nastaviti režimom doziranja „leči i produži” uz postepeno produžavanje intervala između doza kako bi se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna održali stabilnim. Međutim, nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se zaključilo o tačnoj dužini tih intervala. Ukoliko se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna pogoršaju, intervale između terapije treba skratiti u skladu sa tim.

Raspored kontrolnih pregleda i terapije određuje nadležni lekar na osnovu individualnog odgovora pacijenta.

Kontrolni pregledi mogu uključiti kliničko ispitivanje, funkcionalne testove vida ili druge metode (kao što su optička koherentna tomografija ili angiografija fluoresceinom).

Dijabetički makularni edem (DME)

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prvih pet meseci, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca. Između primenjenih injekcija nema potrebe za praćenjem pacijenata.

Nakon prvih 12 meseci terapije lekom Eylea, terapijski interval može biti produžen na osnovu rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, na primer režimom doziranja „leči i produži” u kome se postepeno produžavaju intervali primene leka kako bi se održali stabilni rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna. Međutim, podaci na osnovu kojih bi se zaključilo o dužini tih intervala su nedovoljni. Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primene leka treba skratiti u skladu s tim.

Dalji raspored kontrolnih pregleda, shodno tome, treba da odredi lekar koji leči pacijenta i on može biti češći nego raspored primene leka.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna, terapiju lekom Eylea treba prekinuti.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (mCNV)

Preporučena doza leka Eylea je jedna intravitrealna injekcija 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Dodatne doze leka mogu biti primenjene, ukoliko rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna ukazuju na to da bolest prezistira. Recidive treba lečiti kao novonastalu manifestaciju bolesti.

Raspored vršenja kontrolnih pregleda treba da odredi ordinirajući lekar. Interval između dve primljene doze ne treba da bude kraći od mesec dana. Posebne populacije

Oštećenje jetre i/ili bubrega

Nisu sprovedena specifična ispitivanja za primenu leka Eylea kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili bubrega.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze leka Eylea kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Nije potreban poseban oprez. Postoji ograničeno iskustvo u primeni leka Eylea kod pacijenata sa DME starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Eylea kod dece i adolescenata nije ustanovljena. Ne postoji odgovarajuća primena leka Eylea kod pedijatrijske populacije za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom.

Način primene

Primena intravitrealne injekcije mora se sprovesti u skladu sa medicinskim standardima i važećim smernicama, od strane kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u davanju intravitrealnih injekcija. U principu, treba obezbediti adekvatnu anesteziju i mere asepse, uključujući topikalnu primenu mikrobicida širokog spektra (na primer, primena povidon joda na kožu periokularne regije, kapka i površinu oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih rukavica, sterilne komprese i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog instrumenta).

Iglu injekcije treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa, izbegavajući horizontalni meridijan i usmeravajući je u pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava 0,05 mL rastvora za injekciju; za sledeću injekciju treba koristiti drugo mesto na beonjači.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije treba proveriti da li je kod pacijenta došlo do povećanja vrednosti intraokularnog pritiska. Odgovarajuća kontrola može se sastojati i od provere perfuzije papile optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, treba da bude dostupna sterilna oprema za paracentezu.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis (na primer bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jednu bočicu treba koristiti samo za terapiju jednog oka. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta. Ukupna zapremina bočice (100 mikrolitara) ne treba da se iskoristi u celosti. Višak tečnosti treba izbaciti pre davanja injekcije.

Injektovanje celokupne zapremine bočice moglo bi da dovede do predoziranja. Da bi se vazdušni mehur izbacio zajedno sa viškom leka, polako pritiskati klip dok se ne izravnaju cilindrična baza vrha klipa i crna linija za doziranje na špricu (što odgovara 50 mikrolitara, odnosno 2 mg aflibercepta).

Nakon injekcije, neiskorišćeni ostatak leka treba baciti.

Za rukovanje lekom pre primene videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka”.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku

„Lista pomoćnih supstanci”.

Postojanje akutne ili suspektne infekcije oka ili periokularne regije. Akutna teška intraokularna inflamacija.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Reakcije povezane sa primenom intravitrealne injekcije

Intravitrealne injekcije, uključujući i injekcije leka Eylea, su povezane sa nastankom endoftalmitisa, intraokularne inflamacije, regmatogenom ablacijom retine, rascepom retine i jatrogenom traumatskom kataraktom (videti odeljak „Neželjena dejstva”). Prilikom primene leka Eylea, uvek se moraju koristiti odgovarajuće aseptične tehnike primene injekcije. Dodatno, pacijente treba pratiti nedelju dana nakon primanja injekcije da bi se moglo brzo reagovati u slučaju nastanka infekcije. Pacijente treba savetovati da bez odlaganja, prijave svaki simptom koji ukazuje na endoftalmitis ili bilo koju od gore navedenih pojava.

Povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta nakon davanja intravitrealne injekcije, uključujući i one sa lekom Eylea (videti odeljak „Neželjena dejstva”). Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lek Eylea ako je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U svim slučajevima moraju se kontrolisati intraokularni pritisak, kao i perfuzija papile optičkog nerva, i lečiti na odgovarajući način.

Imunogenost

Kako je ovo protein koji se terapijski primenjuje, postoji mogućnost za razvoj imunogenosti pri primeni leka Eylea (videti odeljak „Neželjena dejstva”). Pacijente treba uputiti da prijave znake ili simptome intraokularne inflamacije, npr. bol, fotofobiju, ili crvenilo, što mogu biti klinički znaci koji se mogu pripisati hipersenzitivnosti.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora prijavljeni su sistemski neželjeni događaji, uključujući i krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, i teorijski postoji rizik da se to može odnositi na VEGF inhibiciju. Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom miopijom koji u anamnezi imaju moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak ili infarkt miokarda tokom poslednjih 6 meseci. Ove pacijente treba lečiti sa oprezom.

Ostalo

Kao i za druge intravitrealne anti-VEGF lekove namenjene za primenu kod AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovane miopijom, važi sledeće:

• Bezbednost i efikasnost terapije lekom Eylea pri istovremenoj primeni u oba oka nije sistematski proučavana (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka). Ukoliko se terapija primenjuje istovremeno u oba oka, može dovesti do veće sistemske izloženosti, koja može da poveća rizik od pojave sistemskih neželjenih događaja.
• Istovremena uoptreba druge anti-VEGF terapije (faktor rasta vaskularnog endotela).
• Nema raspoloživih podataka o istovremenoj upotrebi leka Eylea sa drugim anti-VEGF lekovima (sistemskim ili okularnim).
• Faktori rizika povezani sa razvojem rascepa pigmentnog epitela retine posle primene anti-VEGF terapije kod vlažne AMD, uključuju veliku i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela retine. Kada se započinje terapija lekom Eylea, treba preduzeti mere opreza kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj rascepa pigmentnog epitela retine.
• Terapiju treba odložiti kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom retine ili makularnim rupama 3. ili 4. stepena.
• U slučaju retinalnog rascepa dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati dok se rascep adekvatno ne sanira.
• Dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati pre sledećeg zakazanog termina terapije u slučaju:
• smanjene najbolje korigovane oštrine vida (eng. best corrected visual acuity (BCVA)) od ≥ 30 slova, u poređenju sa poslednjom procenom oštrine vida;
• subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je veličina hemoragije ≥ 50% ukupne površine lezije.
• Dozu ne treba primenjivati u periodu od 28 dana pre planirane ili nakon izvršene intraokularne hirurške intervencije.
• Lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako potencijalna korist od terapije nadmašuje potencijalni rizik za fetus (videti odeljak „Plodnost, trudnoća i dojenje”).
• Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak „Plodnost, trudnoća i dojenje”).
• Iskustva u terapiji pacijenata sa ishemijskim CRVO i BRVO su ograničena. Kod pacijenata koji pokazuju kliničke znake ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida lečenje se ne preporučuje.

Populacije sa ograničenim podacima

Postoje samo ograničeni podaci o terapiji DME kod osoba sa dijabetesom tipa I ili kod pacijenata sa dijabetesom i HbA1c preko 12% ili sa proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Ne postoje ispitivanja o primeni leka Eylea kod pacijenata sa akutnim sistemskim infekcijama ili kod pacijenta sa već postojećim drugim oboljenjima oka, kao što je ablacija retine ili ruptura makule. Takođe, ne postoje podaci o primeni leka Eylea kod pacijenata sa dijabetesom koji imaju nekontrolisanu hipertenziju. Lekar treba da uzme u obzir nedostatak podataka, pri lečenju ovih pacijenata.

Nema iskustva o primeni leka Eylea u terapiji CNV uzrokovane miopijom kod pacijenata koji nisu azijskog porekla, kod pacijenata koji su prethodno već bili podvrgnuti terapiji CNV uzrokovane miopijom, kao ni kod pacijenata sa lezijama izvan fovee.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima.

Dopunska primena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom uz lek Eylea nije ispitana, zbog toga bezbednosni profil nije ustanovljen.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“)

Trudnoća

Nema podataka o primeni aflibercepta kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka).

Iako je sistemska izloženost nakon okularne primene vrlo niska, lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se aflibercept izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za odojče.

Lek Eylea se ne preporučuje tokom dojenja. Treba doneti odluku da li da se prekine dojenje ili se uzdržati od terapije lekom Eylea, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz visoku sistemsku izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Ovakva dejstva se ne očekuju nakon okularne primene uz vrlo nisku sistemsku izloženost.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Injekcija leka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija njihovog vida ne oporavi dovoljno.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno 3102 pacijenta je činilo populaciju za ispitivanje bezbednosti, koja je praćena u 8 ispitivanja faze III. Od ukupnog broja pacijenata, 2501 pacijent je lečen preporučenom dozom od 2 mg.

Ozbiljne neželjene reakcije na ispitivanom oku vezane za proceduru primene injekcije bile su uočene u manje od 1 na 1900 intravitrealnih injekcija leka Eylea, a uključivale su slepilo, endoftalmitis, ablaciju retine, traumatsku kataraktu, kataraktu, vitrealno krvarenje, ablaciju staklastog tela i povećanje intraokularnog pritiska (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

Najčešće neželjene reakcije (kod najmanje 5% pacijenata kojima je primenjen lek Eylea) bile su konjunktivalna hemoragija (25%), smanjenje oštrine vida (11%), bol u oku (10%), katarakta (8%), povećanje intraokularnog pritiska (8%), ablacija staklastog tela (7%) i pokretne tačke u staklastom telu (7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni podaci, čiji opis sledi, uključuju sve neželjene reakcije iz 8 ispitivanja faze III za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovanu miopijom, uz logičnu mogućnost uzročne povezanosti sa procedurom primene injekcije ili sa samim lekom.

Neželjene reakcije su navedene po klasama sistema organa i učestalosti korišćenjem sledeće klasifikacije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000 pacijenata).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene kod pacijenata u ispitivanjima faze III (podaci dobijeni iz ispitivanja faze III za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom), ili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

* Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD. Primećeno samo u ispitivanjima vlažne AMD.

** Endoftalmitis sa pozitivnom kulturom kao i sa negativnom kulturom mikroorganizama

*** Tokom perioda nakon stavljanja leka u promet, izveštaji o preosetljivosti uključivali su ospu, pruritus, urtikariju kao i izolovane slučajeve teških anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

Opis izabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima faze III za vlažnu AMD, postojala je povećana incidenca konjunktivalne hemoragije kod pacijenata koji su primali antitrombotičnu terapiju. Ova povećana incidenca bila je slična između pacijenata lečenih ranibizumabom i lekom Eylea.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjeni događaji koji potencijalno mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primene VEGF inhibitora.

Zapažena je niska incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa vlažnom AMD, DME, RVO i CNV uzrokovanom miopijom. U okviru svih indikacija nije zapažena značajna razlika između grupa lečenih afliberceptom i odgovarajućih grupa lečenih komparatorom.

Kao i svi drugi proteini koji se koriste u terapijske svrhe i lek Eylea ima imunogeni potencijal. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima bile su primenjene doze do 4 mg u mesečnim intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa dozom 8 mg.

Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati intraokularni pritisak. Zbog toga, u slučajevima predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak, i ukoliko ordinirajući lekar smatra neophodnim, treba započeti odgovarajuće lečenje.

Lista pomoćnih supstanci

Polisorbat 20;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat (za podešavanje pH); Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (za podešavanje pH); Natrijum-hlorid;

Saharoza;

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

2 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvorena bočica leka Eylea može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 časa. Nakon što se bočica otvori, nastaviti pod aseptičnim uslovima.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje je bočica (tip I stakla) sa zatvaračem (elastomer guma) u kojoj se nalazi 100 mikrolitara rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter igla i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu u jedno oko.

Kako bočica sadrži veću zapreminu (100 mikrolitara) od preporučene doze (50 mikrolitara), deo zapremine sadržane u špricu mora se odstraniti pre primene.

Rastvor treba pre primene vizuelno pregledati da li ima prisustnih čestica strane materije i/ili je došlo do promene boje ili neke promene fizičkog izgleda. U slučaju da se primeti bilo šta od navedenog lek treba baciti.

Za intravitrealnu injekciju treba koristiti injekcionu iglu od 30 G x ½ inča.

Uputstvo za upotrebu bočice:

• Uklonite plastični poklopac i dezinfikujte spoljašnju površinu gumenog zatvarača bočice
• Pričvrstite 18 G 5-mikronsku filter-iglu priloženu u kartonskom pakovanju na sterilni luer špric od 1mL.
• Gurajte filter-iglu u centar zatvarača bočice sve dok je potpuno ne ubacite u bočicu, a vrh ne dodirne dno ili donju ivicu bočice.
• Koristeći aseptičnu tehniku povucite celokupni sadržaj bočice leka Eylea u špric držeći bočicu u uspravnom položaju, blago nagnutu kako bi se olakšalo potpuno povlačenje. Da biste sprečili uvlačenje vazduha obezbedite da zakošeni vrh filter-igle bude uronjen u tečnost. Nastavite da naginjete bočicu tokom povlačenja držeći zakošen vrh filter-igle potopljen u tečnost.
• Obezbedite da klip bude dovoljno povučen unazad kada praznite bočicu kako bi se u potpunosti ispraznila filter-igla.
• Izvadite filter-iglu i pravilno je odložite.

Napomena: Filter-igla ne treba da se koristi za intravitrealne injekcije

• Koristeći aseptičnu tehniku čvrsto uvrnuti iglu-30 G x ½ inča na vrh luer šprica.
• Držeći špric sa iglom okrenutom na gore, proverite da li ima mehurića u špricu. Ukoliko ima mehurića nežno kuckajte špric prstom dok se mehurići ne popnu na vrh.
• Eliminišite sve mehuriće i istisnite višak leka, sporim potiskivanjem klipa dok se vrh klipa ne izravna sa linijom koja obeležava 0,05 mL na špricu.
• Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Neiskorišćen lek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.