Eylea® 40mg/mL rastvor za injekciju

Lek Eylea je indikovan kod odraslih osoba u terapiji

• neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (engl. Age-related Macular Degeneration, AMD) (videti odeljak 5.1),

• oštećenja funkcije vida nastalog zbog makularnog edema koji se javlja kao posledica okluzije retinalne vene (okluzije grane retinalne vene (engl. Branch Retinal Vein Occlussion, BRVO) ili centralne retinalne vene (engl. Central Retinal Vein Occlusion, CRVO)) (videti odeljak 5.1),

• oštećenja funkcije vida nastalog zbog dijabetičkog makularnog edema (engl. Diabetic Macular Oedema, DME) (videti odeljak 5.1),

• oštećenja funkcije vida nastalog usled horoidalne neovaskularizacije uzrokovane miopijom ( engl. Myopic Choroidal Neovascularisation,-miopna CNV) (videti odeljak 5.1)

Lek Eylea se isključivo primenjuje putem intravitrealne injekcije.

Lek Elyea sme da primenjuje isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažna senilna degeneracija makule (AMD)

1 od 27

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 mL leka.

Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca. Nakon toga, terapijski interval se može produžiti na dva meseca.

Na osnovu procene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna od strane lekara, režim doziranja se može održavati na dva meseca ili dalje produžiti režimom doziranja „leči i produži” (engl. treat and extend) u kome se intervali primene leka produžavaju u koracima za po 2 ili 4 nedelje kako bi se održali stabilni rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna.

Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primene leka treba skratiti u skladu s tim.

Nema potrebe za praćenjem pacijenta između injekcija. Lekar na osnovu svoje procene može zakazati dodatne kontrole radi praćenja, koje mogu biti češće od rasporeda davanja injekcija.

Primena leka u terapijskim intervalima dužim od četiri meseca ili kraćim od četiri nedelje nije ispitivana (videti odeljak 5.1).

Makularni edem kao posledica okluzije retinalne vene RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 mL leka.

Nakon prve injekcije lek se primenjuje jednom mesečno. Interval između dve doze ne treba da bude kraći od jednog meseca.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna prilikom nastavka lečenja, lečenje lekom Eylea treba prekinuti.

Lečenje se nastavlja u mesečnim intervalima sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti. Možda će biti potrebne tri ili više uzastopnih mesečnih injekcija.

Lečenje se tada može nastaviti režimom doziranja „leči i produži” uz postepeno produžavanje intervala između doza kako bi se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna održali stabilnim. Međutim, nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se zaključilo o tačnoj dužini tih intervala. Ukoliko se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna pogoršaju, intervale između terapije treba skratiti u skladu sa tim.

Raspored kontrolnih pregleda i terapije određuje nadležni lekar na osnovu individualnog odgovora pacijenta.

Kontrolni pregledi mogu uključiti kliničko ispitivanje, funkcionalne testove vida ili druge metode (kao štosu optička koherentna tomografija ili angiografija fluoresceinom).

Dijabetički makularni edem (DME)

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 mL leka.

Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prvih pet meseci, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca.

Na osnovu procene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna od strane lekara, terapijski interval može biti održavan na dva meseca, ili može biti individualizovan, na primer režimom doziranja „leči i produži” kojim se intervali primene leka produžavaju za još 2 nedelje, kako bi se održali stabilni rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna. Postoje ograničeni podaci o terapijskim intervalima dužim od 4 meseca. Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primene leka treba skratiti u skladu s tim. Intervali lečenja između injekcija kraći od 4 nedelje nisu proučavani (videti odeljak 5.1).

2 od 27

Dalji raspored kontrolnih pregleda, shodno tome, treba da odredi lekar koji leči pacijenta.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna, terapiju lekom Eylea treba prekinuti.

Horoidalna neovaskularizacijauzrokovana miopijom (mCNV)

Preporučena doza leka Eylea je jedna intravitrealna injekcija 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od0,05 mL leka.

Dodatne doze leka mogu biti primenjene, ukoliko rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna ukazuju na to da bolest prezistira. Recidive treba lečiti kao novonastalu manifestaciju bolesti.

Raspored vršenja kontrolnih pregleda treba da odredi ordinirajući lekar.

Interval između dve primljene doze ne treba da bude kraći od mesec dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega

Nisu sprovedena specifična ispitivanja za primenu leka Eylea kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze leka Eylea kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potreban poseban oprez. Postoji ograničeno iskustvo u primeni leka Eylea kod pacijenata sa DME starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Eylea kod dece i adolescenata nije ustanovljena. Ne postoji odgovarajuća primena leka Eylea kod pedijatrijske populacije za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom.

Način primene

Primena intravitrealne injekcije mora se sprovesti u skladu sa medicinskim standardima i važećim smernicama, od strane kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u primeni intravitrealnih injekcija. U principu, treba obezbediti odgovarajuću anesteziju i mere asepse, uključujući topikalnu primenu mikrobicida širokog spektra (na primer, primena povidon joda na kožu periokularne regije, kapka i površinu oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih rukavica, sterilne komprese i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog instrumenta).

Iglu injekcije treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa, izbegavajući horizontalni meridijan i usmeravajući je u pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava 0,05 mL rastvora za injekciju; za sledeću injekciju treba koristiti drugo mesto na beonjači.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije treba proveriti da li je kod pacijenta došlo do povećanja vrednosti intraokularnog pritiska. Odgovarajuća kontrola može se sastojati i od provere perfuzije papile optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, treba da bude dostupna sterilna oprema za paracentezu.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis (na primer bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

3 od 27

Jednu bočicu treba koristiti samo za terapiju jednog oka. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 mL rastvora za injekciju). Raspoloživa zapremina bočice je zapremina koja se može izvući iz bočice i koja ne treba da se iskoristi u celosti. Za bočicu leka Eylea raspoloživa zapremina je najmanje 0,1 mL. Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti pre injektovanja preporučene doze (videti odeljak 6.6).

Injektovanje celokupne zapremine bočice moglo bi da dovede do predoziranja. Da bi se vazdušni mehurići izbacili zajedno sa viškom leka, polako pritiskati klip dok se ravna ivica klipa ne izravna sa linijom koja obeležava 0,05 mL na špricu (što odgovara 0,05 mL, odnosno 2 mg aflibercepta) (videtiodeljke 4.9 i 6.6).

Nakon injekcije, neiskorišćeni ostatak leka treba baciti.

Za rukovanje lekom pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Postojanje akutne ili suspektne infekcije oka ili periokularne regije. Akutna teška intraokularna inflamacija.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Reakcijepovezanesa primenomintravitrealneinjekcije

Intravitrealne injekcije, uključujući i injekcije leka Eylea, su povezane sa nastankom endoftalmitisa, intraokularne inflamacije, regmatogenom ablacijom retine, rascepom retine i jatrogenom traumatskom kataraktom (videti odeljak 4.8). Prilikom primene leka Eylea, uvek se moraju koristiti odgovarajuće aseptičnetehnikeprimene injekcije. Dodatno, pacijente treba pratitinedelju dana nakonprimanja injekcijeda bi se moglo brzo reagovati u slučaju nastanka infekcije. Odrasle pacijente treba savetovati da bez odlaganja, prijavesvakisimptomkojiukazujena endoftalmitis ilibilo koju odprethodnonavedenih događaja.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 mL). Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti pre primene leka (videti odeljke 4.2 i 6.6).

Povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta nakon primene intravitrealne injekcije, uključujući i one sa lekom Eylea (videti odeljak 4.8). Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lek Eylea ako je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U svim slučajevima moraju se kontrolisati intraokularni pritisak, kao i perfuzija papile optičkog nerva, i lečiti na odgovarajući način.

Imunogenost

Kako je ovo protein koji se terapijski primenjuje, postoji mogućnost za razvoj imunogenostipri primeni leka Eylea (videti odeljak 4.8). Pacijente treba uputiti da prijave znake ili simptome intraokularne inflamacije, npr. bol, fotofobiju, ili crvenilo, što mogu biti klinički znaci koji se mogu pripisati hipersenzitivnosti.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora prijavljeni su sistemski neželjeni događaji, uključujući i krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, i teorijski postoji rizik da se to može odnositi na VEGF inhibiciju. Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME iliCNV uzrokovanom miopijom koji u anamnezi imaju moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak ili infarkt miokarda tokom poslednjih 6 meseci. Ove pacijente treba lečiti sa oprezom.

4 od 27

Ostalo

Kao i za druge intravitrealne anti-VEGF lekove namenjene za primenu kod AMD, CRVO, BRVO, DME i CNVuzrokovane miopijom, važi sledeće:

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Eylea pri istovremenoj primeni u oba oka nije sistematski proučavana (videti odeljak 5.1). Ukoliko se terapija primenjuje istovremeno u oba oka, može dovesti do veće sistemske izloženosti, koja može da poveća rizik odpojave sistemskih neželjenih događaja.

Istovremena uoptreba druge anti-VEGF terapije (faktor rasta vaskularnog endotela).

Nema raspoloživih podataka o istovremenoj upotrebi leka Eylea sa drugim anti-VEGF lekovima (sistemskim ili okularnim).

Faktori rizika povezani sa razvojem rascepa pigmentnog epitela retine posle primene anti-VEGF terapije kod vlažne AMD, uključuju veliku i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela retine. Kada se započinje terapija lekom Eylea, treba preduzeti mere opreza kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj rascepa pigmentnog epitela retine.

Terapiju treba odložiti kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom retine ili makularnim rupama 3. ili 4. stepena.

U slučaju retinalnog rascepa dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati dok se rascep odgovarajuće ne sanira.

Dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati pre sledećeg zakazanog termina terapije u slučaju:

o smanjene najbolje korigovane oštrine vida (engl. best corrected visual acuity (BCVA)) od ≥ 30 slova, u poređenju sa poslednjom procenom oštrine vida;

o subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je veličina hemoragije ≥ 50% ukupne površine lezije.

Dozu ne treba primenjivati u periodu od 28 dana pre planirane ili nakon izvršene intraokularne hirurške intervencije.

Lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako potencijalna korist od terapije nadmašuje potencijalni rizik za fetus (videti odeljak 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak 4.6).

Iskustva u terapiji pacijenata sa ishemijskim CRVO i BRVO su ograničena. Kod pacijenata koji pokazuju kliničke znake ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida lečenje se ne preporučuje.

Populacije sa ograničenim podacima

Postoje samo ograničeni podaci o terapiji DME kod osoba sa dijabetesom tipa I ili kod pacijenata sa dijabetesom i HbA1c preko 12% ili sa proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Ne postoje ispitivanja o primeni leka Eylea kod pacijenata sa akutnim sistemskim infekcijama ili kod pacijenta sa već postojećim drugim oboljenjima oka, kao što je ablacija retine ili ruptura makule. Takođe, ne postoje podaci o primeni leka Eylea kod pacijenata sa dijabetesom koji imaju nekontrolisanu hipertenziju. Lekar treba da uzme u obzir nedostatak podataka, pri lečenju ovihpacijenata.

Nema iskustva o primeni leka Eylea u terapiji CNV uzrokovane miopijom kod pacijenata koji nisu azijskog porekla, kod pacijenata koji su prethodno već bili podvrgnuti terapiji CNV uzrokovane miopijom, kao ni kod pacijenata sa lezijama izvan fovee.

Informacije o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinskije „bez natrijuma“.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima.

Dopunska primena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom uz lek Eylea nije ispitana, zbog toga bezbednosni profil nije ustanovljen.

5 od 27

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak 4.4)

Trudnoća

Nema podataka o primeni aflibercepta kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Iako je sistemska izloženost nakon okularne primene veoma mala, lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenih podataka kod ljudi, aflibercept se može izlučiti u majčino mleko u malim količinama. Aflibercept je veliki proteinski molekul, pa se očekuje da će količina leka koju odojče resorbuje biti minimalna. Efektiaflibercepta na novorođenčad/odojčad koja se doje nisu poznati.

Kao mera opreza, dojenje se ne preporučuje tokom primene leka Eylea.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz veliku sistemsku izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3). Ovakva dejstva se ne očekuju nakon okularne primene uz veoma malu sistemsku izloženost.

Injekcija leka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija njihovog vida ne oporavi dovoljno.

Sažetakbezbednosnogprofila

Ukupno3102 pacijenta ječinilopopulaciju za ispitivanjebezbednosti, koja jepraćena u 8 ispitivanja fazeIII. Odukupnogbroja pacijenata, 2501 pacijent jelečenpreporučenomdozomod2 mg.

Ozbiljne neželjene reakcije na ispitivanom oku vezane za proceduru primene injekcije bile su uočene u manje od 1 na 1900 intravitrealnih injekcija leka Eylea, a uključivale su slepilo, endoftalmitis, ablaciju retine, traumatsku kataraktu, kataraktu, vitrealno krvarenje, ablaciju staklastog tela i povećanje intraokularnogpritiska (videtiodeljak4.4).

Najčešće neželjene reakcije (kod najmanje 5% pacijenata kojima je primenjen lek Eylea) bile su konjunktivalna hemoragija (25%), retinalna hemoragija (11%), smanjenje oštrine vida (11%), bol u oku (10%), katarakta (8%), povećanje intraokularnog pritiska (8%), ablacija staklastog tela (7%) i pokretnetačke u staklastomtelu (7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni podaci, čiji opis sledi, uključuju sve neželjene reakcije iz 8 ispitivanja faze III za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovanu miopijom, uz logičnu mogućnost uzročne povezanosti sa procedurom primene injekcije ili sa samim lekom.

Neželjene reakcijesu navedene po klasama sistema organa i učestalosti korišćenjem sledeće klasifikacije:

6 od 27

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000 pacijenata).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcijesu prikazaneredosledom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene kod pacijenata u ispitivanjima faze III (podaci dobijeni iz ispitivanja faze III za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom), ili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa Poremećaji imunskog sistema Poremećaji oka

Veoma često

Smanjena oštrina vida,

Retinalna hemoragija, Konjunktivalna hemoragija, Bol u oku

Često

Rascep pigmentnog epitela retine*,

Ablacija pigmentnog epitela retine,

Degeneracija retine, Krvarenje u staklastom telu, Katarakta,

Kortikalna katarakta, Nuklearna katarakta, Supkapsularna katarakta, Erozija rožnjače, Abrazija rožnjače, Povećanje intraokularnog pritiska,

Zamućenje vida,

Plutajuće tačke u staklastom telu,

Ablacija staklastog tela, Bol na mestu primene injekcije,

Osećaj prisustva stranog tela u oku,

Pojačana lakrimacija, Edem očnih kapaka, Krvarenje na mestu injekcije,

Punkcijski keratitis, Konjunktivalna hiperemija, Okularna hiperemija

Povremeno

Preosetljivost***

Endoftalmitis**, Ablacija retine, Rascep retine, Iritis,

Uveitis, Iridociklitis,

Zamućenje očnog sočiva, Defekt epitela rožnjače, Iritacija na mestu primeneinjekcije, Neuobičajen osećaj u oku,

Iritacija očnih kapaka, Zapaljenje prednje komore,

Edem rožnjače

Retko

Slepilo, Traumatska katarakta, Vitritis, Hipopion

* Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD. Primećeno samo u ispitivanjima vlažne AMD. ** Endoftalmitis sa pozitivnom kulturom kao i sa negativnom kulturom mikroorganizama

*** Tokom perioda nakon stavljanja leka u promet, izveštaji o preosetljivosti uključivali su osip, pruritus, urtikariju kao i izolovane slučajeve teških anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

Opis izabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima faze III za vlažnu AMD, postojala je povećana incidenca konjunktivalne hemoragije kod pacijenata koji su primali antitrombotičnu terapiju. Ova povećana incidenca bila je slična između pacijenata lečenih ranibizumabom i lekom Eylea.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjeni događaji koji potencijalno mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primene VEGF inhibitora.

7 od 27

Zapažena je mala incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa vlažnom AMD, DME, RVO i CNV uzrokovanom miopijom. U okviru svih indikacija nije zapažena značajna razlika između grupa lečenih afliberceptom i odgovarajućih grupalečenih komparatorom.

Kao i svi drugi proteini koji se koriste u terapijske svrhe i lek Eylea ima imunogeni potencijal.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima bile su primenjene doze do 4 mg u mesečnim intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa dozom 8 mg.

Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati intraokularni pritisak. Zbog toga, u slučajevima predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak, i ukoliko ordinirajući lekar smatra neophodnim, treba započeti odgovarajuće lečenje(videti odeljak 6.6).

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na oko; antineovaskularni agensi

ATC šifra: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein, koji se sastoji od delova ekstracelularnih domena 1 i 2 humanogVEGF (faktor rasta vaskularnog endotela) receptora, koji su spojenina Fc segment humanog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO - Chinese hamster ovary) tehnologijom rekombinantne DNK.

Aflibercept se kao rastvorljivi lažni receptor vezuje za VEGF-A i PlGF sa većim afinitetom nego prirodni receptori i zbog toga može da spreči vezivanje i aktivaciju tih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam dejstva

Faktor rasta vaskularnog endotela-A (VEGF-A) i faktor rasta placente (PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih faktora koji mogu delovati kao potentni mitogeni, hemotaksijski faktori i faktori vaskularne propustljivosti za ćelije endotela. VEGF deluje preko dva tirozin kinaza receptora: VEGFR-1 i VEGFR-2 koji su prisutni na površini endotelnih ćelija. PlGF se vezuje samo za VEGFR-1 koji je prisutan i na površini leukocita. Preterana aktivacija ovih receptora preko VEGF-A može rezultovati patološkom neovaskularizacijom i preteranom propustljivosti krvnih sudova. PlGF i VEGF-A mogu delovati sinergijstički u ovim procesima, a takođe je poznato da pospešuju infiltraciju leukocita i vaskularnu inflamaciju.

8 od 27

Farmakodinamska dejstva

Vlažna AMD

Vlažnu AMD karakteriše patološka neovaskularizacija horioideje (CNV). Isticanje krvi i tečnosti iz CNV može izazvati zadebljanje retine ili edem i/ili subretinalnu, odnosno intraretinalnu hemoragiju, što rezultuje gubitkom oštrine vida.

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Eylea (jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca), centralna debljina retine (CRT - engl. Central Retinal Thickness) je smanjena ubrzo nakon započinjanja terapije, i srednja veličina lezije CNV je smanjena, u skladu sa rezultatima viđenim kod primene ranibizumaba 0,5 mg svakog meseca.

U ispitivanju VIEW1 primenom optičke koherentne tomografije (OCT) nađena su srednja smanjenja CRT (-130 mikrona u 52. nedelji za grupu ispitanika koja je primala lek Eylea u dozi 2 mg svakog drugog meseca i -129 mikrona u 52. nedelji za grupu ispitanika koja je primala ranimizumab u dozi 0,5 mg svakog meseca). Takođe, u 52. nedelji ispitivanja VIEW2 nađene su srednje vrednosti smanjenja CRT primenom OCT (-149 mikrona za grupu koja je primala lek Eylea 2 mg svakog drugog meseca i -139 mikrona za grupu koja je primala lek ranimizumab 0,5 mg svakog meseca). Smanjenje veličina CNV i smanjenje CRT se uglavnom održavaju u drugoj godini ispitivanja.

ALTAIR ispitivanje, koje je vršeno na pacijentima iz Japana sa prethodno nelečenom vlažnom AMD, pokazalo je slične ishode onima iz VIEW ispitivanja pri primeni tri inicijalne mesečne injekcije leka Eylea u dozi od 2 mg, nakon čega je sledeća injekcija primenjena nakon dva meseca, a dalje lečenje je nastavljeno režimom „leči i produži” sa promenljivim terapijskim intervalima (produžavanje u koracima za po 2 ili 4 nedelje), sve do maksimalnog intervala od 16 nedelja, u skladu sa prethodno određenim kriterijumima. U 52. nedelji ispitivanja nađene su srednje vrednosti smanjenja CRT primenom OCT od -134,4 mikrona za grupu kod koje je interval produžavan za po 2 nedelje, odnosno -126,1 mikrona za grupu kod koje je interval produžavan za po 4 nedelje. Procenat pacijenata bez tečnosti na OCT u 52. nedelji bio je 68,3% u grupi kod koje je interval produžavan za po 2 nedelje, odnosno 69,1% u grupi kod koje je interval produžavan za po 4 nedelje. Smanjenje CRT generalno se zadržalo u obe terapijske grupe u drugoj godini ALTAIR ispitivanja.

ARIES ispitivanje je dizajnirano da ispita neinferiornost režima doziranja „leči i produži“ leka Eylea od 2 mg, započetog odmah nakon primene 3 početne injekcije jednom mesečno i jedne dodatne injekcije nakon 2 meseca, a u odnosu na režim doziranja „leči i produži“ započet nakon godinu dana lečenja. Kod pacijenata kojima je bilo potrebno učestalije doziranje od Q8 (svakih 8 nedelja) barem jednom tokom ispitivanja, CRT je ostao viši, ali je srednje smanjenje CRT vrednosti od početka do 104. nedelje iznosilo -160,4 mikrometra, slično kao kod pacijenata lečenih svakih 8 nedelja ili u ređim intervalima.

Makularni edem kao posledica CRVO i BRVO

Kod CRVO i BRVO dolazi do ishemije mrežnjače što signalizira oslobađanje VEGF-a koji onda destabilizuje čvrste spojeve i podstiče proliferaciju ćelija endotela. Ushodna regulacija VEGF-a povezana je sa raspadom barijere između krvi i mrežnjače, povećanom vaskularnompermeabilnošću, edemom mrežnjače ikomplikacijama neovaskularizacije.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Eylea u dozi jedna injekcija 2 mg svakog meseca tokom šest meseci, postojao je dosledan, brz i robustan odgovor u pogledu morfologije (mereno kao poboljšanje srednje vrednosti CRT). U 24. nedelji, smanjenje CRT bilo je statistički superiornije u odnosu na kontrolu u sva tri ispitivanja (COPERNICUS u CRVO: -457 u odnosu na -145 mikrona; GALILEO u CRVO: -449 prema -169 mikrona; VIBRANT u BRVO: -280 u odnosu na -128 mikrona). Ovo smanjenje CRT u odnosu na početne vrednosti održalo se do kraja sva tri ispitivanja, odnosno 100. nedelje u COPERNICUS, 76. nedelje u GALILEO i 52. nedelje u VIBRANT ispitivanju.

Dijabetički makularni edem

9 od 27

Dijabetički makularni edem je posledica dijabetičke retinopatije i karakteriše ga povećana vazopermeabilnost i oštećenje kapilara retine koje može dovesti do gubitka oštrine vida.

Kod pacijenata lečenih lekom Eylea, od kojih je većina označena da ima dijabetes tipa II zabeležen je brz i snažan odgovor u pogledu morfologije (vrednost CRT i DRSS – engl. Diabetic Retinopathy Severity Scale).

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, zabeležena je statistički značajno veća srednja vrednost smanjenja CRT u odnosu na početne vrednosti kod pacijenata lečenih lekom Eylea u odnosu na kontrolnu grupu na terapiji laserom, -192,4 mikrona i -183,1 mikron u 52. nedelji u grupama na terapiji lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja, odnosno -66,2 mikrona i -73,3 mikrona u kontrolnim grupama. U 100. nedelji, smanjenje je bilo održano uz vrednosti od -195,8 mikrona, odnosno -191,1 mikron u grupama na terapiji lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja i -85,7 mikrona, odnosno -83,9 mikrona u kontrolnim grupama u ispitivanjima VIVIDDME odnosno VISTADME.

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, procenjeno je poboljšanje od ≥ 2 stepena prema DRSS na unapred utvrđen način. Rezultat prema DRSS skali se mogao proceniti kod 73,7% pacijenata u ispitivanju VIVIDDME, odnosno kod 98,3% pacijenata u ispitivanju VISTADME. U 52. nedelji, poboljšanje od ≥ 2 stepena po DRSS skali je zabeleženo kod 27,7% i 29,1% u grupama lečenim lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja, odnosno 7,5% i 14,3% u kontrolnim grupama. U 100. nedelji, odgovarajući procenti su bili 32,6% i 37,1% u grupama lečenim lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedelja, odnosno 8,2% i 15,6% u kontrolnim grupama.

U ispitivanju VIOLET upoređivana su tri različita režima doziranja leka Eylea od 2 mg za lečenje DME-a posle najmanje godinu dana lečenja u fiksnim intervalima, kada je lečenje započinjano sa 5 uzastopnih mesečnih doza nakon kojih su sledile doze na svaka 2 meseca. U 52. i 100. nedelji ispitivanja, odnosno u drugoj i trećoj godini lečenja, srednje vrednosti promene CRT-a su bile klinički slične za 2 mg u režimu doziranja „leči i produži” (2T&E), 2 mg u režimu pro re nata (2PRN) i 2 mg u režimu 2Q8 (doziranje od 2 mg svakih osam nedelja), odnosno -2,1, 2,2 i -18,8 mikrona u 52. nedelji, i 2,3, -13,9 i -15,5 mikrona u 100. nedelji.

Horoidalna neovaskularizacijauzrokovana miopijom

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (miopna CNV) je čest uzročnik gubitka vida kod odraslih sa patološkom miopijom. Do njenog razvoja dolazi po principu mehanizma zarastanja rane nakon rupture Bruhove membrane i predstavlja događaj koji najviše ugrožava vid kod pacijenata sa patološkom miopijom.

Kod pacijenata lečenih lekom Eylea u MYRROR ispitivanju (jedna injekcija je davana na početku terapije, uz dodatne injekcije u slučaju perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti), CRT se smanjila ubrzo nakon početka terapije, u korist leka Eylea u 24. nedelji (-79 mikrona u grupi na terapiji lekom Eylea primenjenim u dozi od 2 mg, odnosno -4 mikrona u kontrolonoj grupi), što je održano do 48. nedelje. Dodatno, prosečna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička efikasnost i bezbednost

Vlažna AMD

Bezbednost i efikasnost leka Eylea bili su procenjeni u dva randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa vlažnom AMD (VIEW1 i VIEW2), gde je ukupno lečeno 2412 pacijenta kod kojih se mogla proceniti efikasnost (1817 je primalo lek Eylea). Starost pacijenata se kretala u rasponu od 49 do 99 godina, a prosečna starost je bila 76 godina. U ovim ispitivanjima približno 89% (1616/1817) pacijenata randomizovanih da primaju lek Eylea bili su starosti 65 ili više godina, a priližno 63% (1139/1817) bilo je starosti 75 ili više godina. U svakom ispitivanju pacijentima je nasumično dodeljen, u odnosu 1:1:1:1, jedan od četiri režima doziranja:

10 od 27

1) Lek Eylea primenjen u dozi 2 mg svakih 8 nedelja nakon 3 početne mesečne doze (Eylea 2Q8) 2) Lek Eylea primenjen u dozi 2 mg svake 4 nedelje (Eylea 2Q4)

3) Lek Eylea primenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedelje (Eylea 0,5Q4) i

4) Ranibizumab primenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedelje (ranibizumab 0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja, pacijenti su nastavljali da primaju istu dozu koja im je inicijalno dodeljena, ali je raspored primanja određene doze izmenjen, rukovodeći se procenom rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, pri čemu je protokolom definisani maksimalniinterval za primanje doze bio 12 nedelja.

U oba ispitivanja, ključni parametar primarne efikasnosti bila je proporcija pacijenata koja je zadržala vid, što je prema protokolu definisano kao gubitak manji od 15 slova oštrine vida u 52. nedelji terapije, u odnosu na početne vrednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. nedelji, 95,1% pacijenata u grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi. U ispitivanju VIEW2, u 52. nedelji, 95,6 % pacijenata u grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi. U oba ispitivanja pokazano je da terapija lekom Eylea nije inferiorna, odnosno da je bila klinički ekvivalentna terapiji u ranibizumab 0,5Q4 grupi.

Detaljni rezultati iz kombinovane analize oba ispitivanja prikazani su u nastavku, u tabeli 2 i na slici 1.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti u 52. nedelji (primarna analiza) i u 96. nedelji udruženi podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2B)

Rezultat efikasnosti Eylea 2Q8E) Ranibizumab 0,5Q4

(Lek Eylea u dozi 2 mg svakih 8 (ranibizumab u dozi 0,5 mg svake

nedelja nakon 3 početne mesečne doze) (N=607)

4 nedelje) (N=595)

Prosečan broj injekcija od početka Prosečan broj injekcija (od 52 do 96 nedelje)

Udeo pacijenata sa gubitkom od <15

slova od početne vrednosti (PPS) (PPSA)

RazlikaC) (95% CI)D)

Prosečna promena BCVA mereno prema ETDRSA) rezultatu slova u odnosu na početne vrednosti

Razlika LSA)

prosečna promena (ETDRS slova)C) (95% CI)D)

52. nedelja 7,6

95,33%B

0,9%

(-1,7; 3,5)F)

8,40

-0,32

(-1,87;1,23)

96 .nedelja 11,2

4,2

92,42%

0,8%

(-2,3; 3,8)F)

7,62

-0,25

(-1,98;1,49)

52. nedelja 12,3

94,42%B

8,74

96. nedelja 16,5

4,7

91,60%

7,89

Udeo pacijenata koji su postigli

najmanje 15 slova u vidu u odnosu na 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% početne vrednosti

Razlika C) -1,5% 1,8% (95% CI) D) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1) A) BCVA (Best Corrected Visual Acuity)-najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)–ispitivanje ranog lečenja dijabetičke retinopatije LS (Least square)–najmanji kvadrat srednje vrednosti iz ANCOVA

PPS (Per Protocol Set) –prema protokolu

B) Potpuni set podataka za analizu (Full Analysis Set FAS), Zadnje merenje preneseno unapred (Last Observation Carried Forward LOCF) za sve analize osim za udeo pacijenata sa očuvanom oštrinom vida u 52. nedelji, što je određeno protokolom (PPS),

C) Razlika je vrednost grupe Eylea minus vrednost ranimizumab grupe. Pozitivna vrednost favorizuje lek Eylea D) Interval poverenja (CI) obračunato sa normalnomaproksimacijom

E) Nakon početne terapije od tri mesečne doze

F) Interval poverenja leži u potpunosti iznad 10%, što ukazuje da lek Eylea nije inferioran u odnosu na ranimizumab

11 od 27

Slika 1: Srednja promena oštrine vida od početka do 96. nedelje za kombinovane podatke iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2

Nedelje

EYLEA 2 mg svakih 8 nedelja

Ranibizumab 0,5 mg svake 4 nedelje

U udruženoj analizi podataka VIEW1 i VIEW2 ispitivanja, terapija lekom Eylea pokazala je klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti kao unapred određenom sekundarnom parametru efikasnosti, prema Upitniku o vidnoj funkciji Nacionalnog očnog instituta (National Eye Institure Visual Function Questionnaire - NEI VFQ-25), bez klinički značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Raspon ovih promena bio je sličan onim u prethodno publikovanim ispitivanjima, što je odgovaralo postignuću od 15 slova u najboljoj korigovanoj oštrini vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je uglavnom održana na osnovu poslednje procene u 96. nedelji, 2-4% pacijenata je imalo potrebu da sve injekcije dobija na mesečnom nivou, a trećina pacijenata je imala potrebu da prima najmanje jednu injekciju u intervalu od samo mesec dana.

Smanjenje srednje CNV oblastibilo je očigledno u svim doznim grupama i u oba ispitivanja.

Rezultati efikasnosti u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol, rasa, početna oštrina vida, tip lezije, veličina lezije) u pojedinačnim ispitivanjima i u analizi zajedničkih podataka bili su konzistentni sa rezultatima celokupne populacije.

ALTAIR je bilo multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje na 247 japanskih pacijenata sa prethodno nelečenom vlažnom AMD koje je trajalo 96 nedelja, dizajnirano tako da proceni efikasnost i bezbednost leka Eylea nakon primene dva različita načina produžavanja terapijskog intervala (produžavanje u koracima za po 2 ili 4 nedelje) u režimu doziranja „leči i produži”.

Svi pacijenti su primali dozu leka Eylea od 2 mg jednom mesečno tokom 3 meseca, iza čega je sledila jedna injekcija nakon 2 meseca. U 16. nedelji pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u dve terapijske grupe: 1) lek Eylea „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 2 nedelje i 2) lek Eylea „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 4 nedelje. Odluka o skraćenju ili produžavanju terapijskog intervala donošena je na osnovu rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, kako je definisano protokolom, s tim da je maksimalni interval doziranja za obe grupe bio 16 nedelja.

Ključni parametar praćenja efikasnosti bila je srednja vrednost promene u BCVA od početne vrednosti u 52. nedelji. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su udeo pacijenata koji nisu izgubili ≥15 slova i udeo pacijenata koji su dobili ≥15 slova na BCVA od početne vrednostiu 52. nedelji.

U 52. nedelji pacijenti u grupi „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 2 nedelje imali su srednju vrednost povećanja od 9,0 slova u odnosu na početnu vrednost, dok su pacijenti u grupi „leči i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 4 nedelje imali srednju vrednost povećanja od 8,4 slova [LS srednja razlika u slovima (95% CI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA].

12 od 27

Udeo pacijenata koji nisu izgubili ≥15 slova u dve ispitivane grupe bio je sličan (96,7% u grupi sa koracima promene intervala za po 2 nedelje i 95,9% u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje). Udeo pacijenata koji su dobili ≥15 slova u 52. nedelji bio je 32,5% u grupi sa koracima promene intervala za po 2 nedelje i 30,9% u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje. Udeo pacijenata kod kojih je interval doziranja produžen na 12 ili više nedelja bio je 42,3% u grupi sa koracima promene intervala za po 2 nedelje i 49,6 % u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje. Dalje, u grupi kod koje je interval doziranja menjan u koracima po 4 nedelje kod 40,7% pacijenata interval doziranja je produžen do 16 nedelja. U poslednjoj poseti do 52. nedelje, 56,8% pacijenata kod kojih je interval doziranja menjan za po 2 nedelje i 57,8% pacijenata kod kojih je interval doziranja menjan za po 4 nedelje imali su sledeći zakazani termin za injekciju u intervalu od 12 ili više nedelja.

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je generalno održana do 96. nedelje, uključujući poslednju procenu u toj nedelji, sa srednjim poboljšanjem od 7,6 slova u odnosu na početnu vrednost u grupi sa koracima promene intervala za po 2 nedelje i 6,1 slovo u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje. Udeo pacijenata kod kojih je interval doziranja produžen na 12 nedelja ili više bio je 56,9% u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 2 nedelje i 60,2% u grupi sa koracima promene intervala doziranja za po 4 nedelje. U poslednjoj poseti pre 96. nedelje 64,9% pacijenata kod kojih je interval doziranja menjan za po 2 nedelje i 61,2% pacijenata kod kojih je interval doziranja menjan za po 4 nedelje imali su sledeći zakazani termin za injekciju u intervalu od 12 ili više nedelja. Tokom druge godine lečenja pacijenti kod kojih je interval doziranja menjan za po 2 nedelje primili su u proseku 3,6 injekcija, a pacijenti kod kojih je interval doziranja menjan za po 4 nedelje primili su u proseku 3,7 injekcija. Tokom 2 godine lečenja pacijenti su u proseku primili 10,4 injekcije.

Sistemski i bezbednosni profil na oku bili su slični onima zabeleženim u pivotalnim ispitivanjima VIEW1 i VIEW2.

ARIES je bilo multicentrično, randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje kod 269 prethodno nelečenih pacijenata sa vlažnom AMD, koje je trajalo 104 nedelje, dizajnirano da proceni neinferiornost u smislu efikasnosti, kao i bezbednost primene režima doziranja „leči i produži” započetog nakon 3 uzastopne mesečne doze nakon čega sledi produženje na dvomesečni interval primene, u odnosu na režim doziranja „leči i produži“ koji se započinje nakon prve godine lečenja.

ARIES ispitivanje takođe je istraživalo procenat pacijenata kojima je bilo potrebno češće doziranje od svakih 8 nedelja, na osnovu procene istraživača. Od 269 pacijenata, 62 pacijenta su primila češće doziranje bar jednom tokom trajanja ispitivanja. Ti pacijenti su ostali u ispitivanju i primali su terapiju prema najboljoj kliničkoj proceni istraživača, ali ne češće od svake 4 nedelje, a njihovi intervali doziranja mogli su biti nakon toga ponovo produženi. Prosečni interval doziranja nakon odluke o češćoj primeni bio je 6,1 nedelja. Vrednost BCVA u 104. nedlji bila je manja kod pacijenata kod kojih je bilo potrebno češće doziranje bar jednom tokom ispitivanja u poređenju sa pacijentima kod kojih to nije bio slučaj, a srednja vrednost promene BCVA od početne vrednosti do kraja ispitivanja bila je +2,3 ± 15,6 slova. Među pacijentima kod kojih je primenjeno češće doziranje 85,5% je zadržalo vid, odnosno izgubilo je manje od 15 slova, a 19,4% je dobilo 15 ili više slova. Bezbednosni profil kod pacijenata koji su primali doziranje češće od svakih 8 nedelja bio je uporediv sa podacima o bezbednosti iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2.

Makularni edem kao posledica CRVO

Bezbednost i efikasnost leka Eylea procenjivani su u dva randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, lažnom primenom injekcije kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa makularnim edemom kao posledicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO) u kojima jeukupno bilo lečeno 358 pacijenata kod kojih se mogla proceniti efikasnost (217 lečeno lekom Eylea). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 22 do 89 godina, a srednja vrednost je iznosila 64 godine. U ispitivanjima za CRVO, približno je 52% (112/217) pacijenata randomizovanih u grupe lečene lekom Eylea bilo starosti od 65 ili više godina, a približno ih je 18% (38/217) bilo starosti od 75 ili više godina. U oba ispitivanja pacijenti su bili randomizacijom podeljeni u dve grupe u odnosu 3:2 u grupu koja je primala 2 mg leka Eylea svake 4 nedelje (2Q4) ili kontrolnu grupu koja je prividno primala injekcije svake 4 nedelje do ukupno 6 injekcija.

13 od 27

Nakon 6 uzastopnih mesečnih injekcija pacijenti su primali terapiju samo ukoliko su zadovoljili unapred definisane kriterijume za ponavljanje lečenja, osim pacijenata u kontrolnoj grupi u ispitivanju GALILEO koji su nastavili prividno primati lek (kontrola kontrole) do 52. nedelje. Nakon te vremenske tačke pacijentima je bilo ponuđeno lečenje ako su zadovoljavali unapred definisane kriterijume.

U oba ispitivanja primarni ishod efikasnosti bio je udeo pacijenata sa povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću. Sekundarna varijabla efikasnosti bila je promena u oštrini vida u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću.

Razlika između terapijskih grupa bila je statistički značajna u korist leka Eylea u oba ispitivanja. U oba ispitivanja maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 meseca sa kasnijom stabilizacijom oštrine vida i CRT do 6. meseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. nedelje.

Detaljni rezultati analize u oba ispitivanja prikazani su u nastavku u tabeli 3 i na slici 2 .

14 od 27

Tabela 3: Ishodi efikasnosti u 24. nedelji, 52. nedelji i 76/100. nedelji (analiza svih podataka uz prenošenje poslednje zabeležene vrednosti [LOCF]c) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

Ishod efikasnosti

Udeo pacijenata

Lek Eylea se primenjuje direktno u staklasto telo da bi ispoljio lokalno dejstvo u oku.

Resorpcija/distribucija

22 od 27

Aflibercept se nakon intravitrealne primene polako resorbuje iz oka u sistemsku cirkulaciju i u njoj se uglavnom opaža kao stabilan, neaktivan kompleks sa VEGF; međutim samo je „slobodan aflibercept“ sposoban da veže endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju kod 6 pacijenata sa neovaskularnom vlažnom AMD sa čestim uzorkovanjem, maksimalne plazma koncentracije slobodnog aflibercepta (sistemski Cmax) bile su male, uz srednju vrednost od približno 0,02 mikrograma/mL (raspon 0 do 0,054) u periodu između prvog i trećeg dana nakon intravitrealne injekcije od 2 mg, i bile su nedetektabilne nakon dve nedelje od davanja doze, kod skoro svih pacijenata. Aflibercept se ne akumulira u plazmi kada se primenjuje intravitrealno na svake 4 nedelje.

Srednja vrednost maksimalnih koncentracija slobodnog aflibercepta u plazmi je približno 50 do 500 puta ispod koncentracije aflibercepta potrebne da za 50% inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF u modelima na životinjama, kod kojih su promene krvnog pritiska bile zapažene nakon što je nivo aflibercepta u cirkulaciji dostizao približno 10 mikrograma/mL, a vraćale su se na početne vrednosti kada bi nivo pao ispod približno 1 mikrogram/mL. Procenjuje se da je nakon intravitrealne primene 2 mg pacijentima, srednja vrednost maksimalne plazma koncentracije slobodnog aflibercepta niža za više od 100 puta od koncentracije aflibercepta potrebne da upola-maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrogram/mL) u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima. Zbog toga su sistemski farmakodinamski efekti, kao što je promena krvnog pritiska, malo verovatni.

Ovi farmakokinetički rezultati bili su potvrđeni u farmakokinetičkim podispitivanjima kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom miopijom srednja vrednost Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi je bila slična vrednostima u rasponu: 0,03 do 0,05 mikrograma/mL, dok pojedinačne vrednosti ne prevazilaze 0,14 mikrograma/mL. Nakon toga, koncentracije slobodnog afibercepta u plazmi su obično u roku od nedelju dana pale do vrednosti koje su bile blizu ili manje od donje granice kvantifikacije, koncentracije koje nije moguće odrediti dostignute su pre sledeće primene nakon 4 nedelje kod svih pacijenata.

Eliminacija

Kako je lek Eylea u osnovi protein, ispitivanja metabolizma nisu sprovođene.

Slobodni aflibercept vezuje VEGF formirajući stabilan, neaktivan kompleks. Kao i kod drugih velikih proteina, za oba, i slobodni i vezani aflibercept, se pretpostavlja da se eliminišu proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovođena posebna ispitivanjastudijesa lekom Eylea kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega.

Farmakokinetička analiza kod pacijenata u VIEW2 ispitivanju, od kojih je 40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umereno i 1% teško) nije otkrila razlike u donosu na koncentracije aktivnog leka u plazmi nakon intravitrealne primene na svakih 4 ili 8 nedelja.

Slični rezultati su bili zapaženi kod pacijenata sa CRVO u ispitivanju GALILEO, kod pacijenata sa DME u VIVIDDME ispitivanju i kod pacijenata sa CNVuzrokovanom miopijomu MYRROR ispitivanju.

U pretkliničkim ispitivanjima, uticaji ponovljenih doza na toksičnost, koji su bili uočeni samo pri sistemskoj izloženosti, imaju mali značaj za kliničku upotrebu jer se smatra da značajno premašuju maksimalnu izloženost nakon intravitrealne primene predviđene kliničke doze kod ljudi.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nozdrva kod majmuna lečenih afliberceptom intravitrealno bile su uočene kod sistemske izloženosti koja premašuje maksimalnu izloženost kod ljudi. Sistemska izloženost za slobodni aflibercept je bila približno 200 puta viša na osnovu Cmax i 700 puta viša na osnovu PIK-a, kada se uporedi sa odgovarajućim vrednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Na nivou na

23 od 27

kome se ne uočavaju neželjeni efekti (NOAEL) od 0,5mg/oku kod majmuna, sistemska izloženost je bila 42 puta veća na osnovu Cmax i 56 puta viša na osnovu PIK-a.

Ispitivanja o mutagenom i karcinogenom potencijalu aflibercepta nisu sprovedene.

Uticaj aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima uticaja na embriofetalni razvoj kod skotnih ženki kunića pri intravenskoj (3 do 60 mg/kg) kao i supkutanoj (0,1 do 1 mg/kg) primeni. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. Razvojni NOAEL nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost na osnovu Cmax slobodnog aflibercepta bila je 17 puta, a kumulativnog PIK-a slobodnog aflibercepta 10 puta veća kad se uporedi sa odgovarajućim vrednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg.

Uticaj na mušku i žensku plodnost je bio procenjen na osnovu šestomesečnog ispitivanja na majmunima, intravitrealnom primenom aflibercepta u dozama od 3 do 30 mg/kg. Odsustvo ili iregularni mesečni ciklusi bili su udruženi sa izmenama nivoa ženskih polnih hormona, kao i promenama u morfologiji i motilitetu sperme, što je bilo uočeno kod svih nivoa doze. Na osnovu Cmax i PIK-a za slobodni aflibercept i intravensku dozu od 3 mg/kg uočena je sistemska izloženost približno 4900-puta odnosno 1500-puta viša od izloženosti uočene kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Sve promene su bile reverzibilne.

Polisorbat 20 (E 432);

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat (za podešavanje pH); Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (za podešavanje pH); Natrijum-hlorid;

Saharoza;

Voda za injekcije.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lekse nesme mešatisa drugimlekovima.

2 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radizaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati van frižidera na temperaturi do 25°C do 24 sata. Nakon što se bočica otvori, postupak treba nastaviti pod aseptičnim uslovima.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (elastomerna guma), u kojoj se nalazi raspoloživa zapremina od najmanje najmanje 0,1 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter igla i Uputstvo za lek.

24 od 27

Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu u jedno oko.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 mL). Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti pre primene leka.

Rastvor treba pre primene vizuelno pregledati da li ima prisustnih čestica strane materije i/ili je došlo do promene boje ili neke promene fizičkog izgleda. U slučaju da se primeti bilo šta od navedenog lek treba baciti.

Filter igla:

BD tupa filter igla (igla za izvlačenje leka iz bočice), nije za injekcije na koži. Nemojte sterilisati u autiklavu BD tupu filter iglu (iglu za izvlačenje leka iz bočice).

Filter igla je apirogena. Nemojte koristiti filter iglu ako je pojedinačno pakovanje oštećeno.

Odbacite iskorišćenu BD tupu filter iglu (iglu za izvlačenje leka iz bočice) u odobrenu posudu za sakupljanje oštrih predmeta.

Oprez: Ponovna upotreba filter igle može dovesti do infekcije ili druge bolesti/povrede.

Za intravitrealnu injekciju treba koristiti injekcionu iglu od 30 G x 12,7 mm (½ inča).

Uputstvo za upotrebu bočice:

1. Uklonite plastični zatvarač i dezinfikujte spoljašnju površinu gumenog čepa bočice

2. Pričvrstite 5-mikrometarsku filter-iglu od 18 G (priložena u kartonskoj kutiji) na sterilni Luer-lock špric od 1 mL.

3. Gurajte filter-iglu u centar čepa bočice sve dok je potpuno ne ubacite u bočicu, a vrh ne dodirne dno ili donju ivicu bočice.

4. Koristeći aseptičnu tehniku povucite celokupni sadržaj bočice leka Eylea u špric držeći bočicu u uspravnom položaju, blago nagnutu kako bi se olakšalo potpuno povlačenje. Da biste sprečili uvlačenje vazduha obezbedite da zakošeni vrh filter-igle bude uronjen u tečnost. Nastavite da naginjete bočicu tokom povlačenja držeći zakošen vrh filter-igle potopljen u tečnost.

25 od 27

Rastvor

Kosi vrh igle usmeren na dole

5. Obezbedite da klip bude dovoljno povučen unazad kada praznite bočicu kako bi seu potpunosti ispraznila filter-igla.

6. Izvadite filter-iglu i pravilno je odložite.

Napomena: Filter-igla ne treba da se koristi za intravitrealne injekcije.

7. Koristeći aseptičnu tehniku, čvrsto uvrnuti injekcionu iglu od 30 G x 12,7 mm na vrh Luer-lock šprica.

8. Držeći špric sa iglom okrenutom na gore, proverite da li ima mehurića u špricu. Ukoliko ima mehurića nežno kuckajte špric prstom dok se mehurići ne popnu na vrh.

9. Eliminišite sve mehuriće i istisnite višak leka, sporim potiskivanjem klipa dok se ravna ivica klipa ne izravna sa linijom koja obeležava 0,05 mL na špricu.

Linija doziranja za 0,05 mL

Rastvor nakon istiskivanja mehurića vazduha i viška leka

Ravna ivica klipa

10.Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Neiskorišćen lek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

LekEylea jerastvor kojiseprimenjujeu okoradilečenja oboljenja oka kododraslihosoba koja sezovu

- neovaskularna (vlažna) senilna degeneracija makule(vlažna AMD),

- oštećenje funkcije vida zbog makularnog edema kao posledice okluzije retinalne vene RVO (grane retinalne vene(BRVO) ilicentralneretinalne vene(CRVO)),

- oštećenjefunkcijevida zbogdijabetičkog makularnog edema (DME),

- oštećenjefunkcijevida usledneovaskularizacijesudovnjačekodkratkovidosti(miopna CNV).

Aflibercept, aktivna supstanca leka Eylea, blokira aktivnost grupe faktora, poznatih kao faktor A rasta vaskularnog endotela (VEGF-A) ifaktor rasta placente(PlGF).

Kod pacijenata sa vlažnom AMD i miopnom CNV ovi faktori kada su prisutni u višku, uključeni su u neuobičajeno formiranje novih krvnih sudova u oku. Ovi novi krvni sudovi mogu da propuste sastavne delove krviu okoiprouzrokuju eventualnooštećenjetkiva koje jeu oku odgovornoza vid.

Kod pacijenata sa CRVO dolazi do začepljenja glavnog krvnog suda koji odvodi krv iz mrežnjače. Kao odgovor na topovećava se količina VEGF-a što dovodi doprodora tečnostiu mrežnjaču i otoka makule(deo mrežnjače odgovoran za jasan vid), pa se zbog toga ovo stanje i zove makularni edem. Kada je makula otečena usledprisustva tečnosti, centralni vidpostajezamućen.

Kod pacijenata sa BRVO, blokiran je jedan ili više ogranaka glavnog krvnog suda, koji transportuje krv iz mrežnjače. Kao odgovor na to, povećava se količina VEGF-a, što dovodi do prodora tečnosti u mrežnjaču i otoka makule, pa sezbogtoga ovostanje izove makularni edem.

Dijabetički makularni edem predstavlja oticanje mrežnjače, koje se javlja kod pacijenata sa dijabetesom (šećerna bolest), usled curenja tečnosti iz krvnih sudova u makulu. Makula je deo mrežnjače zadužen za vid potreban za uočavanje detalja. Kada je makula otečena usled prisustva tečnosti, centralni vid postaje zamućen.

Pokazano je da lek Eylea može da zaustavi rast novih izmenjenih krvnih sudova u oku, koji često propuštaju tečnost ili krv. LekEylea možepomoći da sestabilizuje, iu mnogimslučajevima, poboljša vid u situacijama gubitka vida povezanimsa vlažnomAMD, CRVO, BRVO, DME imiopnomCNV.

LekEylea ne smete primati

- akostealergični na aflibercept ilina bilo koju od pomoćnih supstanciovogleka (navedeniu odeljku 6),

- ako trenutno imate ili sumnjate da imate infekciju oka i predela oko oka (okularne i periokularne infekcije),

- akoimateteškozapaljenje oka (na kojeukazuju bolicrvenilo).

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lekEylea:

- akoimate glaukom;

- ako ste ranije imali epizode svetlucanja (bljeskovi svetla) ili „mušice” (pokretne tačke u vidnom polju) i akosu senjihovbrojiveličina naglopovećali;

- akosteoperisaliokou prethodnečetirinedelje iliseplanira operacija na oku u toku sledećečetirinedelje; - ako imate težak oblik CRVO ili BRVO (ishemijski CRVO ili BRVO), lečenje lekom Eylea se ne

preporučuje.

Važno je da znate i sledeće:

2 od 10

- efikasnost i bezbednost leka Eylea, kada se primenjuje u oba oka istovremeno, nije sistemski ispitana i može da dovede do povećanog rizika od ispoljavanja sistemskih neželjenih dejstava;

- injekcija leka Eylea može, kod nekih pacijenata, da dovede do povećanja očnog pritiska (intraokularnog pritiska) 60 minuta posle injekcije. Vaš lekar će Vas zbog zbog toga nadzirati nakonsvake injekcije;

- ako se u oku razvije infekcija ili zapaljenje (endoftalmitis) ili neka druga komplikacija, možete osetiti bol u očima, pojačanje osećaja nelagodnosti, pogoršanje crvenila u oku, zamagljen ili lošiji vid i pojačanu osetljivost na svetlo. Važno je da se bilo koji od ovih simptoma dijagnostikuje i leči što je moguće pre;

- Vaš lekar će proveriti da li su kod Vas prisutni drugi faktori rizika koji mogu povećati mogućnost za nastanak odvajanja ili rascepa jednog od slojeva zadnjeg dela oka (odvajanje ili rascep mrežnjače i odvajanje ili rascep pigmentnog epitela mrežnjače) u kom slučaju lek Eylea treba primeniti sa oprezom;

- lek Eylea ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za fetus (plod);

- žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje tri meseca nakon poslednje injekcije leka Eylea.

Sistemska upotreba VEGF inhibitora, supstanci sličnih onima koje se nalaze u leku Eylea, je potencijalno povezana sa rizikom od začepljenja krvnih sudova krvnim ugrušcima (arterijski tromboembolijski događaji), što može dovesti do srčanog udara ili šloga. Teorijski, moguće je da se ovako nešto dogodi i nakon primene injekcije leka Eylea u oko. Postoje ograničeni podaci o lečenju pacijenata sa CRVO, BRVO, DME i miopne CNV, koji su imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (kratkotrajni izostanak snabdevanja krvlju manjeg dela mozga) ili srčani udar u poslednjih 6 meseci. Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na vas, lek Eylea će Vam biti dat sa oprezom.

Postoje samo ograničeni podaci u terapiji:

- pacijenata sa DME koji imaju dijabetes (šećernu bolest) tipa I,

- kod pacijenata sa šećernom bolešću sa veoma velikimvrednostima šećera u krvi (HbA1c preko 12%),

- kod pacijenata sa šećernom bolešću koji imaju bolest oka koja je nastala usled šećerne bolesti i naziva se proliferativna dijabetička retinopatija.

Nema iskustva u terapiji:

- pacijenata sa akutnim infekcijama,

- pacijenata sa drugim stanjima oka, kao što su smanjena oštrina vida (ablacija retine) ili zamućen vid usled rupture makule,

- pacijenata sa šećernom bolešću koji imaju nekontrolisan visok krvni pritisak, - pacijenata koji nisu azijskog porekla sa miopnom CNV,

- pacijenata sa prethodno lečenom miopnom CNV,

- pacijenata sa oštećenjem izvan centralnog dela makule (ekstrafovealne lezije) usled miopne CNV.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, lekar će uzeti u obzir ovaj nedostatk informacija kada predlaže terapiju lekom Eylea.

Deca i adolescenti

Primena leka Eylea kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ispitivana, jer oboljenja vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i miopna CNV se uglavnom javljaju kod odraslih. Zbog toga, ne postoji odgovarajuća primena leka Eylea u ovoj u uzrasnoj grupi.

Drugilekovi i lek Eylea

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoćaidojenje

- Ženeu reproduktivnomperiodu moraju koristitipouzdanu metodu kontracepcijetokomlečenja i najmanje trimeseca nakonposlednje injekcije leka Eylea.

3 od 10

- Ne postoje iskustva sa primenom leka Eylea kod trudnica. Primena leka Eylea se ne preporučuje tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus (plod). Ako ste trudni iliplaniratetrudnoću, obratiteseVašemlekaru za savet prenego što primitelekEylea.

- Male količine leka Eylea mogu proći u majčino mleko. Uticajina novorođenčad/odojčad koja se doje nisu poznati. Lek Eylea se ne preporučuje tokom dojenja. Ako dojite, razgovarajte sa svojim lekarom pre lečenja lekom Eylea.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nakon što primite injekciju leka Eylea može doći do privremenog poremećaja vida. Nemojte upravljati vozilima ilirukovati mašinama svedokporemećaji vida traju.

LekEyleasadrži natrijum

Ovajleksadrži manje od1 mmolnatrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinskije„bez natrijuma“.

Lekar sa iskustvom u primeni injekcija u oko će ubrizgati lek Eylea u Vaše oko pod aseptičnim (čistim i sterilnim) uslovima.

Preporučena doza je 2 mg aflibercepta (0,05 mL).

Lek Eylea se primenjuje kao injekcija u oko (intravitrealna injekcija).

Pre injekcije Vaš lekar će primeniti dezinfekciono sredstvo za ispiranje oka, kako bi Vam pažljivo očistio oko radi sprečavanja infekcije. Vaš lekar će Vam dati lokalni anestetik da bi smanjio ili sprečio bol koji možete imati od injekcije.

Neovaskularna (vlažna) senilna degeneracija makule (vlažna AMD)

Pacijenti sa vlažnom AMD počeće sa jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca, a zatim jednom injekcijom nakon dva meseca.

Vaš lekar će tada odlučiti da li ćete naredne injekcije da primate na svaka dva meseca, ili će se interval između injekcija postepeno povećavati za po2 ili 4 nedelje, ukoliko je vaše stanje stabilno.

Ukoliko se vaše stanje pogorša, interval između injekcija će biti skraćen.

Nemate potrebe da posećujete Vašeg lekara u periodu između injekcija, izuzev ako osetite neke probleme ili Vas je lekar drugačije savetovao.

Makularni edem kao posedica RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Vaš lekar će odrediti najprikladniji raspored lečenja za Vas. Lečenje ćete započeti serijom injekcija leka Eylea, svaki mesec.

Inteval između dve injekcije ne sme biti kraći od jednog meseca.

Ako se Vaše stanje ne poboljša, Vaš lekar može odlučiti da prekine lečenje lekom Eylea.

Vaše lečenje će se nastaviti mesečnim injekcijama sve dok Vaše stanje ne bude stabilno. Možda će biti potrebne 3 ili više mesečnih injekcija.

Vaš lekar će pratiti Vaš odgovor na terapiju i može nastaviti Vašu terapiju postepenim produženjemintervala između injekcija kako bi se održalo stabilno stanje. Ako se Vaše stanje počne pogoršavati sa produženjem intervala između datih injekcija, Vaš lekar će interval skratiti u skladu s tim.

4 od 10

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar će odlučiti o rasporedu dodatnih pregleda i terapija.

Dijabetički makularni edem (DME)

Pacijenti sa DME počeće terapiju sa jednom injekcijom mesečno tokom prvih pet meseci, a zatim jednom injekcijom na svaka dva meseca.

Vremenski interval između doza može biti održavan na dva meseca, ili se može prilagođavati Vašem stanju, na osnovu ispitivanja koje će obaviti Vaš lekar. Vaš lekar će odlučiti o rasporedu kotrolnih pregleda.

Ukoliko se ustanovi da nema poboljšanja posle nastavka terapije, Vaš lekar može odlučiti da prekine lečenje lekom Eylea.

Miopna CNV

Pacijenti sa miopnom CNV će primiti samo jednu injekciju. Dodatne injekcije ćete primiti samo ukoliko lekarski pregled pokaže da se Vaše stanje nije popravilo.

Interval između dve injekcije ne sme da bude kraći od mesec dana.

Ukoliko se Vaši simptomi povuku, a zatim vrate, Vaš lekar može ponovo da počne treapiju.

Vaš lekar će odlučiti o rasporedu narednih pregleda.

Ako ste zaboravili da primite lekEylea Zakažite novi termin za pregled i injekciju.

Ako naglo prestanete da primate lek Eylea

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što prekinete terapiju.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svomlekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Postoji mogućnost nastanka alergijskih reakcija (preosetljivosti). One mogu biti ozbiljne i zahtevati da se odmah obratite lekaru.

Kod primene leka Eylea mogu nastati neka neželjena dejstva koja zahvataju oko, zbog samog načina primene injekcije. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i uključuju slepilo, ozbiljnu infekciju ili zapaljenje unutar oka (endoftalmitis), odvajanje, rascep ili krvarenje sloja osetljivog na svetlost na zadnjem delu oka (odvajanje ili rascep mrežnjače), zamućenje očnog sočiva (katarakta), krvarenje u oku (vitrealna hemoragija), odvajanje supstance slične gelu od mrežnjače (odvajanje staklastog tela) i povećanje pritiska unutar oka, videti odeljak 2. Ova ozbiljna neželjena dejstva koja zahvataju oko, nastala su kod manje od 1 na svakih 1900 injekcija u kliničkim studijama.

Ako primetite iznenadno slabljenje vida, ili pojačanje bola i crvenila u oku nakon primljene injekcije, odmah se obratatite lekaru.

Lista prijavljenih neželjenih dejstava

5 od 10

Sledeća lista sadrži neželjena dejstva koja su prijavljena i koja mogu imati veze sa postupkom primene injekcije ili lekom. Nemojte se uznemiriti, jer se kod Vas možda neće javiti nijedno od njih. Uvek obavestite svog lekara o svakoj sumnji na neželjeno dejstvo.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - pogoršanjevida

- krvarenje u zadnjem delu oka (retinalno krvarenje)

- krvlju podliveno oko izazvano krvarenjem iz malih krvnih sudova spoljašnjih slojeva oka - bol u oku.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- odvajanje ili rascep jednog od slojeva zadnjeg dela oka, što rezultuje pojavom bljeskova svetlosti sa pokretnim tačkama u vidnom polju, što ponekad može dovesti do gubitka vida (rascep pigmentnog epitelnog sloja mrežnjače*, odlubljenje(odvajanje) pigmentnog epitelnog sloja mrežnjače)

- degeneracija mrežnjače (što uzrokuje poremećen vid) - krvarenje u oku (krvarenje u staklastom telu)

- određeni oblici zamućenja očnog sočiva (katarakta)

- oštećenje prednjeg zaštitnog sloja očne jabučice (kornee) - povišenje očnog pritiska

- pokretne tačke u vidnom polju („mušice“)

- odvajanje supstance slične gelu unutar oka od mrežnjače (odvajanje staklastog tela od mrežnjače što rezultuje pojavom bljeskova svetlosti i pokretnih tačaka u vidnom polju)

- osećaj da imate nešto u oku - pojačano stvaranje suza

- otok očnih kapaka

- krvarenje na mestu primene injekcije - crvenilo oka

*Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD; prijavljena su samo kod pacijenata sa vlažnom AMD.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - alergijske reakcije (preosetljivost)**

- ozbiljno zapaljenje ili infekcija unutar oka (endoftalmitis)

- zapaljenje dužice ili drugih delova oka (iritis, uveitis, iridociklitis, zapaljenje prednje očne komore) - neobičan osećaj u oku

- iritacija očnih kapaka

- otok prednjeg zaštitnog sloja očne jabučice (kornee)

**Zabeležene su alergijske reakcije poput ospe, svraba (pruritusa), koprivnjače (urtikarije) i nekoliko slučajeva teških alergijskih (anafilaktičkih/anafilaktoidnih) reakcija.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - slepilo

- zamagljenje sočiva usled povrede (traumatska katarakta) - zapaljenje staklastog tela u oku

- gnoj u oku.

U kliničkim ispitivanjima je postojalo povećano ispoljavanje krvarenja iz malih krvnih sudova u spoljašnjim slojevima oka (konjunktivalna hemoragija) kod pacijenata sa vlažnom AMD koji su koristili lekove za razređivanje krvi. Ovo povećano ispoljavanje je bilo uporedivo između pacijenata koji su primali ranibizumab i lek Eylea.

Postoji mogućnost da je primena sistemskih inhibitora VEGF-a, supstanci koje su slične onima koje sadrži Eylea, povezana sa rizikom od začepljenja krvnih sudova krvnim ugrušcima (arterijskih tromboembolijskih

6 od 10

događaja), što može dovesti do srčanog ili moždanog udara. Postoji teoretski rizik od takvih događaja nakon injekcije leka Eylea u oko.

Kao i sa svim terapijskim proteinima i sa lekom Eylea postoji mogućnost imunološke reakcije (stvaranja antitela).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Eylea posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Neotvorena bočica možesečuvativan frižidera na temperaturido25°C do24 sata. Čuvati u originalnom pakovanju radizaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Eylea

- Aktivna supstanca je aflibercept.

Jedna bočica sadržiraspoloživu zapreminu od najmanje 0,1 mL, što odgovara najmanje4 mg aflibercepta. Jedna bočica obezbeđuje dozu od 2 mg aflibercepta u 0,05 mL.

- Pomoćne supstance su: polisorbat 20 (E 432); natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat (za podešavanje pH); dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (za podešavanje pH); natrijum-hlorid; saharoza; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Eyleai sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Lek Eylea jebistar, bezbojan dobledožut, izoosmotski rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (elastomerna guma), u kojoj se nalazi raspoloživa zapremina od najmanje najmanje 0,1 mL rastvora za injekciju.

7 od 10

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter igla i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

BAYER AG, Mullerstrasse 178, Berlin, Nemačka

BAYER, FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Oktobar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole: 000456303 2023 od 29.10.2024.

<------------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebuu jedno oko.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 mL). Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti pre primene leka.

Rastvor treba pre primene vizuelno pregledati da li ima prisustnih čestica strane materije i/ili je došlo do promene boje ili neke promene fizičkog izgleda. U slučaju da se primeti bilo šta od navedenog lek treba baciti.

Neotvorena bočica možesečuvati van frižidera na temperaturido25°C do24 sata. Nakon što se bočica otvori, nastaviti pod aseptičnim uslovima.

Za intravitrealnu injekciju treba koristiti injekcionu iglu od 30 G x 12,7 mm (½ inča).

Uputstvo za upotrebu bočice:

1. Uklonite plastični zatvarač i dezinfikujte spoljašnju površinu gumenog čepa bočice

2. Pričvrstite 5-mikrometarsku filter-iglu od 18 G (priložena u kartonskoj kutiji) na sterilni Luer-lock špric od 1 mL.

8 od 10

3. Gurajte filter-iglu u centar čepa bočice sve dok je potpuno ne ubacite u bočicu, a vrh ne dodirne dno ili donju ivicu bočice.

4. Koristeći aseptičnu tehniku povucite celokupni sadržaj bočice leka Eylea u špric držeći bočicu u uspravnom položaju, blago nagnutu kako bi se olakšalo potpuno povlačenje. Da biste sprečili uvlačenje vazduha obezbedite da zakošeni vrh filter-igle bude uronjen u tečnost. Nastavite da naginjete bočicu tokom povlačenja držeći zakošen vrh filter-igle potopljen u tečnost.

Rastvor

Kosi vrh igle usmeren na dole

5. Obezbedite da klip bude dovoljno povučen unazad kada praznite bočicu kako bi se u potpunosti ispraznila filter-igla.

6. Izvadite filter-iglu i pravilno je odložite.

Napomena: Filter-igla ne treba da se koristi za intravitrealne injekcije.

7. Koristeći aseptičnu tehniku, čvrsto uvrnuti injekcionu iglu od 30 G x 12,7 mm(½ inča) na vrh Luer-lock šprica.

8. Držeći špric sa iglom okrenutom na gore, proverite da li ima mehurića u špricu. Ukoliko ima mehurića nežno kuckajte špric prstom dok se mehurići ne popnu na vrh.

9 od 10

9. Eliminišite sve mehuriće i istisnite višak leka, sporim potiskivanjem klipa dok se ravna ivica klipa ne izravna sa linijom koja obeležava 0,05 mL na špricu.

Linija doziranja za 0,05 mL

Rastvor nakon istiskivanja mehurića vazduha i viška leka

Ravna ivica klipa

10.Bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Neiskorišćen lek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

10 od 10