Eylea® 114.3mg/mL rastvor za injekciju

LekEylea je indikovan kod odraslihosoba u terapiji

neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (engl. Neovascular Age-related Macular Degeneration, nAMD) (videtiodeljak5.1),

oštećenja vida nastalogzbog dijabetičkog makularnog edema (engl. Diabetic Macular Oedema, DME) (videtiodeljak5.1).

Lek Eylea sme da primenjuje isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Preporučena doza je 8 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,07 mL rastvora. Doziranje je isto za indikacije nAMD i DME. Za dozu od 8 mg treba koristiti bočicu leka Eylea, 114,3 mg/mL.

Terapija lekom Eylea započinje primenom 1 injekcije mesečno sa 3 uzastopne doze. Intervali između injekcija se zatim mogu produžiti na svaka 4 meseca, na osnovu procene vidnih i/ili anatomskih ishoda od strane lekara. Nakon toga, terapijski intervali se mogu dalje produžiti do 5 meseci, na primer režimom doziranja „leči i produži” (engl. treat and extend), održavajući stabilne vidne i/ili anatmoske ishode (videte odeljak 5.1).

1 od 23

Ako se vidni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, interval primene leka treba skratiti u skladu sa tim prema odluci lekara. U fazi održavanja najkraći interval između 2 injekcije je 2 meseca.

Primena leka Eylea u dozi od 8 mg jednom mesečno nije ispitana za period duži od 3 uzastopne doze.

Učestalost kontrolnih pregleda treba da bude zasnovana na statusu pacijenta i odluci lekara. Za događaje kada je potrebno obustaviti lečenje, videti odeljak 4.4.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije bubrega ili jetre.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze leka Eylea kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze leka Eylea kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Eylea, 114,3 mg/mL kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primene leka Eylea, 114,3 mg/mL u pedijatrijskoj populaciji za indikacije nAMD iDME.

Način primene

Lek Eylea je namenjen za primenu samo putem intravitrealne injekcije.

Primenu intravitrealnih injekcija mora vršiti kvalifikovani lekar koji ima iskustva u primeni intravitrealnih injekcija, a u skladu sa medicinskim standardima i važećim smernicama. Generalno, treba obezbediti odgovarajuću anesteziju i mere asepse, uključujući topikalni mikrobicid širokog spektra (na primer, primena povidon joda na kožu periokularne regije, kapak i površinu oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih rukavica, sterilnog prekrivača i sterilnog okularnog spekuluma (ili ekvivalentnog instrumenta).

Iglu za injekciju treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5 do 4,0 mm posteriorno od limbusa, izbegavajući horizontalni meridijan i usmeravajući je u pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava zapremina od 0,07 mL rastvora za injekciju. Za sledeće injekcije treba koristiti drugo mesto na beonjači.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba pratiti zbog mogućeg povećanja intraokularnog pritiska. Odgovarajuće praćenje može se sastojati od provere perfuzije glave optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, sterilna oprema za paracentezu treba da bude dostupna.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jednu bočicu treba koristiti za terapiju samo jednog oka.

Nakon primene injekcije, neiskorišćeni ostatak leka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Za rukovanje lekom pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Infekcija oka ili periokularne regije.

2 od 23

Aktivna teška intraokularna inflamacija.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Reakcijepovezanesa primenomintravitrealneinjekcije

Intravitrealne injekcije, uključujući i injekcije leka Eylea, povezane su sa nastankom endoftalmitisa, intraokularne inflamacije, ablacijom retine, rascepom retine i traumatskom kataraktom (videti odeljak 4.8). Prilikom primene leka Eylea, uvek se moraju koristiti odgovarajuće aseptične tehnike primene injekcije. Pacijente treba savetovati da bez odlaganja prijave sve simptome koji bi mogli da ukazuju na endoftalmitis ilibilokojiodprethodno navedenihdogađaja i potrebnoihje na odgovarajući način zbrinuti.

Povećanje intraokularnog pritiska

Prolazno povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta nakon primene intravitrealne injekcije, uključujući i injekcije leka Eylea (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti i intraokularni pritisak i perfuziju glave optičkog nerva i lečiti na odgovarajući način. Potrebne su posebne mere opreza kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lek Eylea dok je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg).

Imunogenost

S obzirom na to da je ovo terapijski protein, postoji mogućnost imunogenosti aflibercepta (videti odeljak 5.1). Pacijente treba uputiti da prijave sve znake ili simptome intraokularne inflamacije, npr. bol, fotofobiju, ili crvenilo, što mogu biti klinički znaci koji se mogu pripisati preosetljivosti.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora zabeleženi su sistemski neželjeni događaji, uključujući i krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, a teorijski postoji rizik da bi oni mogli biti povezani sa inhibicijomVEGF-a (videti odeljak 4.8).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene kod pacijenata sa nAMD i DME koji u anamnezi imaju moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak ili infarkt miokarda tokom poslednjih 6 meseci. Ove pacijente treba lečiti sa oprezom.

Istovremena primena u oba oka

Bezbednost i efikasnost istovremene terapije oba oka lekom Eylea, 114,3 mg/mL (jedna bočica po oku) nisu ispitane (videti odeljak 5.1). Ukoliko se terapija primenjuje istovremeno u oba oka, to može dovesti do veće sistemske izloženosti, koja može da poveća rizik od pojave sistemskih neželjenih događaja.

Istovremena primena druge anti-VEGF terapije

Dostupni su ograničeni podaci o istovremenoj primeni leka Eylea sa drugim anti-VEGF lekovima (sistemskim ili okularnim).

Obustava terapije

Terapiju treba obustaviti u slučaju:

3 od 23

smanjenja najbolje korigovane oštrine vida (engl. Best Corrected Visual Acuity, BCVA) od ≥ 30 slova, u poređenju sa poslednjom procenom oštrine vida

regmatogene ablacije retine ili rupe u makuli 3. ili 4. stepena pukotine retine

subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je veličina hemoragije ≥ 50% ukupne površine lezije

intraokularne operacije izvršene ili planirane unutar prethodnih, odnosno narednih 28 dana.

Rascep pigmentnog epitela retine

Faktori rizika povezani sa razvojem rascepa pigmentnog epitela retine posle primene anti-VEGF terapije kod nAMD uključuju veliku i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela retine. Kada se započinje terapija afliberceptom, potreban je oprez kod pacijenata sa ovim faktorima rizika za razvoj rascepa pigmentnog epitela retine.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 4 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije leka Eylea, 114,3 mg/mL (videti odeljak 4.6).

Populacije sa ograničenim podacima

Postojisamo ograničeno iskustvosa primenom leka Eylea kod pacijenata sa dijabetesom i HbA1c preko 12% ili sa proliferativnom dijabetesnomretinopatijom.

Ne postoje ispitivanja o primeni leka Eylea kod pacijenata sa akutnim sistemskim infekcijama ili kod pacijenta sa već postojećim drugim oboljenjima oka, kao što je ablacija retine ili rupa u makuli. Takođe, ne postoji podaci o primeni leka Eylea kod pacijenata sa dijabetesom koji imaju nekontrolisanu hipertenziju. Lekar treba da uzme u obzir ovaj nedostatak podataka, pri lečenju takvihpacijenata.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 4 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije leka Eylea, 114,3 mg/mL.

Trudnoća

Podaci o primeni aflibercepta kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne treba primenjivati lek Eylea, 114,3 mg/mL tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenih podataka kod ljudi, aflibercept se može izlučiti u majčino mleko u niskim koncentracijama. Aflibercept je veliki proteinski molekul, pa se očekuje da će količina leka koju odojče resorbujebiti minimalna. Efektiaflibercepta na dojenu novorođenčad/odojčad nisu poznati.

Kao mera opreza, dojenje se ne preporučuje tokom primene leka Eylea, 114,3 mg/mL.

4 od 23

Plodnost

Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz veliku sistemsku izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Injekcija leka Eylea ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida povezanih bilo sa primemom injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne treba da voze ili da rukuju mašinama dokimse dovoljno ne oporavifunkcija vida.

Sažetakbezbednosnogprofila

Ozbiljne neželjene reakcije bile su katarakta (8,2%), retinalna hemoragija (3,6%), povećanje intraokularnog pritiska (2,8%), vitrealna hemoragija (1,2%), supkapsularna katarakta (0,9%), nuklearna katarakta (0,6%), ablacija retine(0,6%) i rascep retine(0,5%).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom Eylea, 114,3 mg/mL, bile su katarakta (8,2%), smanjenje oštrine vida (4,4%), plutajuće tačke u staklastom telu (engl. vitreous floaters) (4,0%), konjuktivalna hemoragija (3,8%), ablacija staklastog tela (3,7%), retinalna hemoragija (3,6%), povećanje intraokularnog pritiska (2,8%) i bol u oku (2,0%).

Bezbednosni profil zabeležen u 3 klinička ispitivanja bio je sličan kod pacijenata lečenih lekom Eylea, 114,3 mg/mL (N=1217) i kod onih lečenih lekom Eylea, 40 mg/mL (N=556) kao i kod pacijenata sa nAMD i DME.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ukupno 1217 pacijenata lečenih lekom Eylea, 114,3 mg/mL činilo je populaciju za ispitivanje bezbednosti u 3 klinička ispitivanja faze II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON).

Podaci o bezbednosti opisani u nastavku uključuju sve neželjene reakcije sa logičnom mogućnošću uzročne povezanosti sa procedurom primene injekcije ilisa samim lekom.

Neželjene reakcijesu navedene po klasama sistema organa i učestalosti korišćenjem sledeće klasifikacije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000 pacijenata).

U okviru svakegrupe učestalosti, neželjene reakcijesu prikazaneredosledom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene kod pacijenata sa nAMD ili DME lečenih lekom Eylea, 114,3 mg/mL u ispitivanjima faze II/III

Klasa sistema organa Poremećaji imunog sistema Poremećaji oka

Često

Preosetljivost*

Katarakta,

Povećanje intraokularnog pritiska,

Plutajuće tačke u staklastom telu,

Ablacija staklastog tela,

Povremeno

Ablacija retine, Rascep retine,

Rascep pigmentnog epitela retine,

Ablacija pigmentnog epitela retine,

Retko

Edem rožnjače, Zamućenje očnog sočiva, Degeneracija retine, Iritacija očnih kapaka

5 od 23

Krvarenje u staklastom telu, Retinalna hemoragija, Smanjena oštrina vida,

Bol u oku,

Konjunktivalna hemoragija, Punkcijski keratitis, Abrazija rožnjače

Uveitis, Iritis, Iridociklitis, Vitritis,

Kortikalna katarakta, Nuklearna katarakta, Supkapsularna katarakta, Erozija rožnjače, Zamućenje vida,

Bol na mestu injekcije, Osećaj stranog tela u oku, Pojačana lakrimacija, Krvarenje na mestu injekcije,

Konjunktivalna hiperemija, Edem očnih kapaka, Okularna hiperemija, Iritacija na mestu primene injekcije

* Prijavljeni slučajevi preosetljivosti uključivali su osip, pruritus, urtikariju.

Sledeće neželjene reakcije leka Eylea, 40 mg/mL smatraju se očekivanim i za lek Eylea, 114,3 mg/mL, ali nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima leka Eylea, 114,3 mg/mL: neuobičajen osećaj u oku, defekt epitela rožnjače, zapaljenje prednje komore, endoftalmitis, slepilo, traumatska katarakta, hipopion, ozbiljne anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.

Opis izabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije povezane sa terapijskom grupom leka

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjene reakcije koje potencijalno mogu biti povezane sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primene VEGF inhibitora. Zapažena je niska incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa nAMD i DME. Među indikacijama nije zapažena značajna razlika između grupa lečenih lekom Eylea, 114,3 mg/mL i komparatorskihgrupa lečenih lekom Eylea, 40 mg/mL.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati intraokularni pritisak. Zbog toga, u slučajevima predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak i, ukoliko ordinirajući lekar smatra neophodnim, treba započeti odgovarajuće lečenje(videti odeljke 4.4 i6.6).

6 od 23

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na oko; antineovaskularniagensi

ATC šifra: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein, koji se sastoji od delova ekstracelularnih domena 1 i 2 receptora humanog VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela), spojenih na Fc segment humanog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Mehanizam dejstva

Faktor rasta vaskularnog endotela-A (VEGF-A) i faktor rasta placente (engl. placental growth factor, PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih faktora koji mogu delovati kao snažni mitogeni, hemotaksijski faktori i faktori vaskularne permeabilnosti za ćelije endotela. VEGF deluje preko dva tirozin kinaza receptora: VEGFR-1 i VEGFR-2 koji su prisutni na površini endotelnih ćelija. PlGF se vezuje samo za VEGFR-1 koji je prisutan i na površini leukocita. Prekomerna aktivacija ovih receptora preko VEGF-A može dovesti do patološke neovaskularizacije i preterane permeabilnosti krvnih sudova. PlGF može delovati nezavisno da aktivira VEGFR-1 i kako bi promovisao inflamatorni odgovor u retini, a poznato je da se povećava u patološkim stanjima kao što su nAMD, dijabetička retinopatija (DR – engl. Diabetic Retinopathy), DME i okluzija retinalne vene (RVO – engl. Retinal Vein Occlusion).

Farmakodinamska dejstva

Aflibercept deluje kao rastvorljivi lažni receptor koji se vezuje za VEGF-A i PlGF većim afinitetom nego njihovi prirodni receptori i zbog toga može da inhibira vezivanje i aktivaciju tih srodnih VEGF receptora.

U ispitivanjima na životinjama, aflibercept može da spreči patološku neovaskularizaciju i curenje iz krvnih sudova u velikom broju različitih modela bolesti oka.

nAMD

nAMD karakteriše patološka neovaskularizacija horioideje (engl. Choroidal Neovascularisation, CNV). Curenje krvi i tečnosti iz CNV može izazvati edem retine i/ili subretinalnu, odnosno intraretinalnu hemoragiju, što rezultuje gubitkom oštrine vida.

Farmakodinamski efekti aflibercepta 114,3 mg/mL u indikaciji nAMD primenjenog svakih 12 (8Q12) i svakih 16 (8Q16) nedelja, upoređeni su sa afliberceptom od 40 mg/mL primenjenim svakih 8 nedelja (2Q8). Ovi efekti prikazani su kao promena veličine CNV od početne vrednosti do 12. nedelje; promena ukupne površine lezije od početne vrednosti do 48, 60. i 96. nedelje; i promena u odnosu na početnu vrednost centralne debljine retine(engl. Central Retinal Thickness, CRT).

U objedinjenoj grupi pacijenata lečenih dozom od 8 mg svakih 12 nedelja (8Q12) ili svakih 16 nedelja (8Q16), smanjenje veličine CNV (srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata [LS – engl. Least Square], zasnovano na mešovitom modelu ponovljenih merenja [engl. engl. Mixed Model for Repeated Measurements, MMRM]) u 12. nedelji iznosilo je -1,63 mm2 u poređenju sa -1,17 mm2 kod pacijenata lečenih dozom od 2 mg svakih 8 nedelja (2Q8).

7 od 23

Tabela2: Farmakodinamski parametri(potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

Ishodi efikasnosti Nedelja

Eylea 8Q12 (N =335)

Eylea 8Q16 (N =338)

Eylea 2Q8 (N =336)

Promena u ukupnoj površini lezija od početne vrednosti [mm2]

Srednja vrednost LS A 12 -0,55 -0,30

Aritmetička srednja vrednost (SD), zabeležena

Srednja vrednost LS (SE) A 48

Razlika u srednjim vrednostimaLS (95% CI) A,B

Aritmetička srednja vrednost (SD), zabeležena

Srednja vrednost LS(SE) A 60

Razlika u srednjim vrednostimaLS (95% CI) A,B

Aritmetička srednja vrednost (SD), zabeležena

Srednja vrednost LS (SE) A 96

-0,4 (2,9)

-0,46 (0,19) -0,55

(-1,04; -0,06)

-0,5 (2,8)

-0,48 (0,20) -0,24

(-0,72; 0,24)

-0,3(3,3)

-0,43(0,20)

-0,2 (3,1)

-0,35 (0,20) -0,44

(-0,94; -0,06)

-0,4 (3,2)

-0,54 (0,21) -0,29

(-0,79; 0,20)

-0,3(3,2)

-0,42(0,20)

0,1 (3,6)

0,09 (0,22)

-0,3 (3,2)

-0,24 (0,20)

-0,2(3,4)

-0,18 (0,20)

Razlika u srednjim vrednostima LS -0,25 -0,24

(95% CI) A,B (-0,72;0,21) (-0,71, 0,22)

A Srednja vrednost LS, CI i p-vrednost na osnovu MMRM sa najboljom korigovanom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom grupom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama primenjenim za randomizaciju (geografski region, početni BCVA kategorije) kao fiksnim faktorima, kao i uslovima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između lečenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za grupelečene lekom Eylea je grupa8Q12, odnosno 8Q16 minus grupa 2Q8. CI: interval pouzdanosti(engl. Confidence interval)

LS: najmanjih kvadrat(engl. least square) SD: standardna devijacija

SE: standardna greška(engl. standard error)

Slika 1: Srednja vrednost promene centralne debljine rožnjače (CRT) od početne vrednosti do vrednosti u 96. nedelji(potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

-146,82 -148,75 -151,97

nedelje

DME

Dijabetički makularni edem karakteriše se povećanom vaskularnom permeabilnošću i oštećenjem kapilara retine koje može dovesti do gubitka oštrine vida.

Farmakodinamski efekti aflibercepta 114,3 mg/mL u indikaciji DME, primenjenog svakih 12 (8Q12) i svakih 16 (8Q16) nedelja, upoređeni su sa afliberceptom od 40 mg/mL primenjenim svakih 8 nedelja (2Q8). Ovi efektiprikazani su kao promena u površini curenja od početne vrednosti do 48., 60. i 96. nedelje.

8 od 23

Tabela 3: Farmakodinamski parametri(potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

Ishodi efikasnosti Nedelja

Eylea 8Q12 (N =328)

Eylea 8Q16 (N =163)

Eylea 2Q8 (N =167)

Promena u površini curenja od početka ispitivanja [mm2]

Aritmetička srednja vrednost (SD), 48 zabeležena 60

-13,9 (13,91) -13,9 (13,54)

-9,4 (11,50) -12,0 (13,26)

-9,2 (12,11) -14,4 (12,89)

96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26) A na osnovu merenjaangiografijefluoresceinom

SD: standardna devijacija

Slika 2: Srednja vrednost LS promene centralne debljine retine (CRT) od početne vrednosti do 96. nedelje (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

-158,39 -191,26 -193,99

nedelje

Imunogenost

Nakon primene leka Eylea, 114,3 mg/mL do 96 nedelja terapije, antitela protiv leka Eylea, 114,3 mg/mL otkrivena su kod 2,5% do 4,4% pacijenata lečenih od DME i nAMD. Nisu primećeni dokazi o uticaju tih antitela na farmakokinetiku, efikasnost ili bezbednost.

Klinička efikasnost i bezbednost

nAMD

Ciljevi ispitivanja

Bezbednost i efikasnost leka Eylea, 114,3 mg/mL procenjene su u randomizovanom, multicentričnom, dvostruko slepom ispitivanju sa aktivnom kontrolom (PULSAR) kod prethodno nelečenih pacijenata sa nAMD.

Primarni cilj bio je da se utvrdi da li terapija lekom Eylea, 114,3 mg/mL, primenjenim u intervalima od 12 (8Q12) ili 16 (8Q16) nedelja, obezbeđuje neinferiornu promenu najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u poređenju sa lekom Eylea, 40 mg/mL primenjenimna svakih 8 nedelja kod pacijenata sanAMD.

Sekundarni ciljevi bili su da se utvrdi efekat leka Eylea, 114,3 mg/mL u odnosu na lek Eylea, 40 mg/mL na anatomske i druge mere odgovora vida, kao i da se procene bezbednost, imunogenost i farmakokinetika aflibercepta.

Primarni parametar praćenja efikasnosti terapije bila je promena BCVA u odnosu na početnu vrednost, mereno pomoću ETDRS (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) slovnog rezultata od početka ispitivanja do 48. nedelje.

Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije bili su promena BCVA od početne vrednosti do 60. nedelje i udeo pacijenata bez intraretinalne tečnosti (IRF - engl. Intraretinal Fluid) i bez subretinalne tečnosti(SRF – engl. Subretinal Fluid) u centralnom polju u 16. nedelji.

Dalji sekundarni parametar praćenja efikasnosti bili su, između ostalih, udeo pacijenata koji su dobili najmanje 15 slova BCVA od početne vrednosti do 48. nedelje, udeo pacijenata sa postignutim ETDRS

9 od 23

slovnim rezultatom od najmanje 69 (približno odgovara 20/40 prema formuli Snellen) u 48. nedelji i promena u ukupnom rezultatu na Upitniku za ocenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči sa 25 pitanja (engl. National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25, NEI-VFQ-25) od početne vrednosti do vrednosti u 48.nedelji.

U ispitivanju PULSAR ukupno je bilo lečeno 1009 pacijenata. Pacijenti su bili raspoređeni u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 paralelneterapijske grupe:

1. lek Eylea, 114,3mg/mL, primenjen svakih 12 nedelja (8Q12) 2. lek Eylea, 114,3mg/mL, primenjen svakih 16 nedelja (8Q16) 3. lek Eylea, 40 mg/mL, primenjen svakih 8 nedelja (2Q8)

Svi pacijentisu primili 3 inicijalneinjekcije propisanedoze u intervalima od 4 nedelje.

Prema protokolu ispitivanja, interval u grupama 8Q12 i 8Q16 trebao je da bude skraćen ukoliko su bila zadovoljena oba sledeća kriterijuma:

1. gubitak>5 slova BCVAod12. nedelje i

2. povećanje centralne debljine retine(CRT) za >25 mikrona od 12. nedeljeili nova fovealna hemoragija ili nova fovealna neovaskularizacija.

Nezavisno od toga da li su intervali primene ostali isti ili su bili skraćeni u 1. godini, prema protokolu ispitivanja, svi pacijenti lečeni u grupama 8Q12 i 8Q16 bili su podobni za produženje intervala primene (u koracima odpo4 nedelje) sa početkom u 52. nedelji, ukolikosu bili zadovoljeni sledeći kriterijumi:

1. gubitak<5 slova BCVAod12. nedelje i

2. odsustvo tečnostiu centralnom polju na optičkoj koherentnoj tomografiji (engl. Optical Coherence Tomography, OCT) i

3. odsustvo nove fovealne hemoragijeili novonastale fovealne neovaskularizacij.

Kod pacijenata koji nisu zadovoljili kriterijume za skraćivanje ili produženje intervala, interval doziranja je održavan. Minimalni interval između injekcija bio je 8 nedelja u svim grupama.

Pacijenti sa bilateralnom bolešću mogli su za lečenje drugog oka da prime lek Eylea, 40 mg/mL ili drugi anti-VEGF lek.

Karakteristike pacijenatana početku ispitivanja

Starost pacijenata bila je od 50 do96 godina, uz srednju vrednost od 74,5 godina.

Približno 92% (309/335), odnosno 87% (295/338) pacijenata, randomizovanih u grupu 8Q12, odnosno u grupu 8Q16, bilo je starosti 65 godina ili više, a približno 51% (172/335), odnosno 51% (171/338), bilo je starosti75 godina ili više.

Rezultati

Pacijenti u grupama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su završili 48. nedelju ispitivanja, primili su medijanu (srednja vrednost) od 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) odnosno 7,0 (6,9) injekcija.

U 48. nedelji, u grupi 8Q12, 79,4% pacijenata održavalo je intervale Q12, dok je u grupi 8Q16 76,6% pacijenata održavalo intervaleQ16.

Pacijenti u grupama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su završili 60. nedelju ispitivanja primili su medijanu (srednja vrednost) od 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) odnosno 9,0 (8,8) injekcija.

U 60. nedelji, kod 43,1% pacijenata u grupi 8Q12 interval lečenja produžen je na 16 nedelja, a kod 38,5% pacijenata u grupi8Q16 interval lečenja produžen je na 20 nedelja.

Pacijenti u grupama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su završili 96. nedelju ispitivanja, primili su medijanu (srednja vrednost) od 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) odnosno 13,0 (12,8) injekcija.

U 96. nedelji, u objedinjenim grupama 8Q12 i 8Q16, 71,0% pacijenata postiglo je intervale lečenja od ≥16 nedelja, 46,8% pacijenata postiglo je intervale lečenja od ≥20 nedelja, a 27,8% pacijenata postiglo je intervale lečenja od 24 nedelje, uz održavanje anatomskih i drugih mera odgovora vida.

Pokazalo se da je lečenje u režimima 8Q12 i 8Q16 neinferiorno i klinički ekvivalentno lečenju u režimu 2Q8 u pogledu primarnog parametra praćenja efikasnosti terapije „srednja vrednost promene BCVA u 48. nedelji“ i ključnog sekundarnog ishoda efikasnosti „srednja vrednost promene BCVA u 60. nedelji“. Efekat terapije lekom Eylea od 114,3 mg/mL na srednju vrednost promene BCVA održao se do 96. nedelje.

10 od 23

Nadalje, pokazalo se da je terapija lekom Eylea (objedinjeni podaci za grupe 8Q12 i 8Q16) superiorna u odnosu na terapiju u režimu 2Q8 u pogledu ključnog sekundarnog parametra praćenja efikasnosti terapije „udeo pacijenata bez intraretinalne tečnosti (IRF) i bez subretinalne tečnosti (SRF) u centralnom polju u 16. nedelji“ (videti tabelu 4).

Tabela4: Ishodi efikasnostiiz ispitivanja PULSAR

Ishodi efikasnosti Nedelja Eylea 8Q12

Promena BCVA od početne vrednosti merena ETDRS slovnim rezultatom D

Eylea 8Q16 (N =338)

Eylea 2Q8 (N =336)

Aritmetička srednja vrednost (SD), 6,7 (12,6) 6,2 (11,7) 7,6 (12,2)

zabeleženo

Srednja vrednost LS(SE) A

Razlika u srednjim vrednostimaLS 48 (95% CI) A,B

p-vrednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4slova) A,B

6,06 (0,77) -0,97

(-2,87; 0,92)

0,0009

5,89 (0,72) 7,03 (0,74) -1,14

(-2,97; 0,69)

0,0011

Aritmetička srednja vrednost (SD), 6,6 (13,6) 6,6 (11,7) 7,8 (12,6)

zabeleženo

Srednja vrednost LS(SE) A

Razlika u srednjim vrednostimaLS 60 (95% CI) A,B

p-vrednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4slova) A,B

6,37 (0,74) -0,86

(-2,57; 0,84)

0,0002

6,31 (0,66) 7,23 (0,68) -0,92

(-2,51; 0,66)

<0,0001

Aritmetička srednja vrednost (SD), 96 5,9(14,2) 5,6(13,7) 7,4(13,8)

zabeleženo

Srednja vrednost LS (SE) A

Razlika u srednjim vrednostima LS (95% CI) A,B

Pacijenti bez IRF i bez SRF u centralnom polju D Udeo (LOCF)

5,59(0,77) -1,01

(-2,82;0,80)

5,52(0,75) -1,08

(-2,87;0,71)

63,3%

6,60(0,73)

51,6%

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

p-vrednost (jednostrani test superiornosti) B, C

16 11,7% (5,3%; 18,2%)

0,0002

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

71,1% 48 11,7%

(4,5%; 18,9%) 74,6%

60 0,0%

(-6,6%; 6,7%) 69,6%

96 3,0%

(-4,1%;10,1%)

66,8% 59,4% 7,5%

(0,1%; 14,8%)

72,2% 74,6%

-2,2%

(-8,9%; 4,4%)

63,6% 66,5% -3,0%

(-10,2%;4,2%)

Pacijenti koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara 20/40 prema formuli Snellen) D

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

56,9% 48 -0,2%

(-6,6%; 6,2%) 56,3%

60 -1,1%

(-7,5%; 5,3%) 96 53,3%

-2,7%

(-9,4%;4,0%)

54,3% 57,9% -2,2%

(-8,4%; 4,0%)

54,6% 58,2% -2,3%

(-8,7%; 4,1%)

53,1% 56,7% -2,4%

(-9,1%;4,2%)

11 od 23

Pacijenti sapoboljšanjem BCVA za najmanje 15slova u odnosu na početnu vrednost D

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Zadnji planirani intervali lečenja Pacijenti sa≥Q12 intervalom lečenjaE

20,7% 48 -1,7%

(-7,8%; 4,3%) 23,7%

60 0,1%

(-6,2%; 6,3%) 22,2%

96 -2,4%

(-8,4%;3,6%)

21,7% 22,1% -0,9%

(-7,0%; 5,1%)

23,1% 23,3% -0,7%

(-6,9%; 5,5%)

22,8% 24,2% -2,0%

(-8,0%;4,1%)

Udeo(objedinjenegrupe8Q12 i 8Q16) Udeo

Pacijenti sa≥Q16intervalom lečenjaE Udeo(objedinjenegrupe8Q12 i 8Q16) Udeo

Pacijenti sa≥Q20intervalom lečenjaE Udeo(objedinjenegrupe8Q12 i 8Q16) Udeo

Pacijenti sa Q24intervalom lečenjaE

96 86,6%

96 63,6%

96 40,5%

87,8% nije primenjivo 89,0% nije primenjivo

71,0% nije primenjivo 78,4% nije primenjivo

46,8% nije primenjivo 53,1% nije primenjivo

Udeo(objedinjenegrupe8Q12 i 8Q16) 27,8% nije primenjivo Udeo 24,7% 30,8% nije primenjivo

A Srednja vrednost LS, CI i p-vrednost zasnovani na MMRM sa najboljom korigovanom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom grupom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama primenjenim za randomizaciju (geografski region, početni BCVA kategorije) kao fiksnim faktorima, kao i uslovima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za

interakciju između lečenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za grupelečenelekom Eylea je grupa 8Q12, odnosno 8Q16 minus grupa 2Q8.

C Terapijska razlika ponderisana Mantel-Haenszel-ovom metodom sa stratifikacijskim varijablama upotrebljenim za randomizaciju (geografskiregion, početni BCVA kategorije) i CI izračunatpomoću normalne aproksimacije.

D Potpuni skup podataka za analizu

E Set za analizu bezbednosti; pacijentikoji se smatraju kompletnima za odgovarajuću vremensku tačku CI: interval pouzdanosti(engl. confidence interval)

LOCF zadnje merenje preneseno dalje (engl. last observation carried forward) LS: najmanjih kvadrat(engl. least square)

SD: standardna devijacija

SE: standardna greška(engl. standard error)

Intervali lečenja analizirani su u unapred specifikovanom načinu ispitivanja.

Slika 3: Srednja vrednost LS promene BCVA izmerena pomoću ETDRS slovnog rezultata od početne vrednosti do 96. nedelje (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

+6,60 +5,59 +5,52

nedelje

12 od 23

Slika 4: Zadnji planirani interval lečenja u 96. nedelji

objedinjene grupe 8Q12 i 8Q16

27,8% Q24

46,8% ≥Q20

71,0% 19,0% Q20 ≥Q16

87,8% ≥Q12

24,2% Q16

16,8% Q12

12,2% Q8

Aflibercept je u svim dozama (8Q12, 8Q16, 2Q8) pokazao značajan porast u odnosu na početnu vrednost u unapred određenom sekundarnom parametru praćenja efikasnosti terapije, odnosno rezultatu postignutom na Upitniku za ocenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči(NEI VFQ-25).

Nisu nađene klinički značajne razlike između grupa 8Q12, 8Q16 i 2Q8 u promeni ukupnog rezultata na upitniku NEI VFQ-25 od početne vrednosti do vrednosti u 48.i 96 nedelji.

Rezultati efikasnosti koji su se mogli proceniti u podgrupama prema starosti, polu, geografskom regionu, etničkoj pripadnosti, rasnoj pripadnosti, početnom BCVA i vrsti lezije, odgovarali su rezultatima u celokupnoj populaciji.

Efikasnost jegeneralnobila održana do 96. nedelje.

DME

Ciljeviispitivanja

Bezbednost i efikasnost primene leka Eylea, 114,3 mg/mL, kod pacijenata sa DME procenjeni su u randomizovanom, multicentričnom, dvostruko slepom ispitivanju sa aktivnom kontrolom (PHOTON).

13 od 23

Primarni cilj bio je da se utvrdi da li terapija lekom Eylea, 114,3 mg/mL, primenjena u intervalima od 12 (8Q12) ili 16 nedelja (8Q16) dovodi do neinferiorne promene BCVA u poređenju sa lekom Eylea, 40 mg/mL, primenjenimsvakih 8 nedelja.

Sekundarni ciljevi bili su da seutvrdi efekat leka Eylea, 114,3 mg/mL, u odnosu na lek Eylea, 40 mg/mL, na anatomske i druge vdne mere odgovora, kao i da se procene bezbednost, imunogenost i farmakokinetika aflibercepta.

Primarni parametar praćenja efikasnosti terapije bila je promena BCVA u odnosu na početnu vrednost, merenopomoću ETDRS slovnog rezultata od početka ispitivanja do 48. nedelje.

Jedan ključnisekundarniishod bila je promena BCVA od početne vrednosti do vrednosti u 60. nedelji. Daljisekundarniparametripraćenja efikasnosti terapije bili su, između ostalih, udeo pacijenata koji su dobili najmanje 15 slova u BCVA od početne vrednosti do 48. nedelje, udeo pacijenata koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara rezultatu 20/40 prema formuli Snellen) u 48. nedelji i promena u ukupnom rezultatu na Upitniku za ocenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči sa 25 pitanja (NEI-VFQ-25) od početne vrednosti do vrednosti u 48.nedelji.

U ispitivanju PHOTON ukupno je lečeno658 pacijenata. Pacijentisu bili raspoređeni u odnosu 2:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe:

1. lek Eylea, 114,3mg/mL, primenjen svakih 12 nedelja (8Q12) 2. lek Eylea, 114,3mg/mL, primenjen svakih 16 nedelja (8Q16) 3. lek Eylea, 40 mg/mL, primenjen svakih 8 nedelja (2Q8)

Svi pacijenti u grupama 8Q12 i 8Q16 primili su 3 inicijalne injekcije, a svi pacijenti u grupi2Q8 primili su 5 inicijalnihinjekcija u intervalima od 4 nedelje.

Prema protokolu ispitivanja, interval u grupama 8Q12 i 8Q16 trebao je da bude skraćen ukoliko su bila zadovoljena oba sledeća kriterijuma:

1. gubitak>5 slova BCVAod12. nedeljeuz uporno trajanje ili pogoršavanje DME i 2. povećanje CRT za >50mikrona od 12. nedelje.

Nezavisno od toga da li su intervali primene ostali isti ili su bili skraćeni u 1. godini, prema protokolu ispitivanja, svi pacijenti lečeni u grupama 8Q12 i 8Q16 bili su podobni za produženje intervala primene (u koracima odpo4 nedelje) sa početkom u 52. nedelji, ukolikosu bili zadovoljeni sledeći kriterijumi:

1. gubitak<5 slova BCVAod12. nedelje i

2. povećanje CRT <300 mikrona na SD-OCT (ili <320 mikrona ako je meren i retinalni pigmentni epitel).

Kod pacijenata koji nisu zadovoljili kriterijume za skraćivanje ili produženje intervala, interval doziranja je održavan. Minimalni interval između injekcija bio je 8 nedelja u svim grupama.

Pacijenti sa bilateralnom bolešću mogli su za lečenje drugog oka da prime lek Eylea, 40 mg/mL.

Karakteristike pacijenatana početku ispitivanja

Starost pacijenata bila je od 24 do 90 godina, uz srednju vrednost od 62,3 godine.

Približno 44% (143/328), odnosno 44% (71/163) pacijenata, randomizovanih u grupu 8Q12, odnosno u grupu 8Q16, bilo je starosti 65 godina ili više, a približno 11% (36/328), odnosno 14% (14/163), bilo je starosti 75 godina ili više.

Udeo pacijenata koji su prethodno bili lečeni zbog DME bio je uravnotežen između terapijskih grupa (43,6% u 8Q12, 43,6% u 8Q16, 44,3% u 2Q8 grupi).

Rezultati

Pacijenti u grupama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su završili 48. nedelju ispitivanja, primili su medijanu (srednja vrednost) od 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) odnosno 8,0 (7,9) injekcija.

U 48. nedelji, u grupi 8Q12, 91,0% pacijenata održavalo je intervale Q12, dok je u grupi 8Q16 89,1% pacijenata održavalo intervale Q16.

Pacijenti u grupama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 60 nedelju ispitivanja primili su medijanu (srednja vrednost) od 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) odnosno 10,0 (9,8) injekcija.

14 od 23

U 60. nedelji, kod 42,6% pacijenata u grupi 8Q12 interval lečenja produžen je na 16 nedelja, a kod 34,2% pacijenata u grupi8Q16 interval lečenja produženje na 20 nedelja.

Pacijenti u grupama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su završili 96. nedelju ispitivanja, primili su medijanu (srednja vrednost) od 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) odnosno 14,0 (13,8) injekcija.

U 96. nedelji, u objedinjenim grupama 8Q12 i 8Q16, 72,4% pacijenata postiglo je intervale lečenja od ≥16 nedelja, 44,3% pacijenata postiglo je intervale lečenja od ≥20 nedelja, a 26,8% pacijenata postiglo je intervale lečenja od 24 nedelje, uz održavanje anatomskihi drugih mera odgovora vida.

Pokazalo se da je lečenje lekom Eylea (i grupe 8Q12 i grupe 8Q16) neinferiorno i klinički ekvivalentno lečenju u režimu 2Q8 u pogledu primarnog parametra praćenja efikasnosti terapije „srednja vrednost promene BCVA u 48. nedelji“ i ključnog sekundarnog parametra praćenja efikasnosti terapije „srednja vrednost promene BCVA u 60. nedelji“. Efekat terapije lekom Eylea od 114,3 mg/mL na srednju vrednost promene BCVA održao se do 96. nedelje.

15 od 23

Tabela5: Ishodi efikasnostiiz ispitivanja PHOTON

Ishodi efikasnosti Nedelj Eylea 8Q12 Eylea 8Q16

Promena BCVA od početne vrednosti merene ETDRS slovnim rezultatom D

Eylea 2Q8 (N =167)

Aritmetička srednja vrednost (SD), zabeleženo

Srednja vrednost LS(SE) A

Razlika u srednjim vrednostimaLS 48 (95% CI) A,B

8,77 (8,95)

8,10 (0,61) -0,57

(-2,26; 1,13)

7,86 (8,38)

7,23 (0,71) -1,44

(-3,27; 0,39)

9,21 (8,99)

8,67 (0,73)

p-vrednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4slova) A,B

<0,0001 0,0031

Aritmetička srednja vrednost (SD), zabeleženo

Srednja vrednost LS(SE) A

Razlika u srednjim vrednostimaLS 60 (95% CI) A,B

9,05 (9,27)

8,52 (0,63) -0,88

(-2,67; 0,91)

7,96 (9,14)

7,64 (0,75) -1,76

(-3,71; 0,19)

9,62 (9,58)

9,40 (0,77)

p-vrednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4slova) A,B

0,0003 0,0122

Aritmetička srednja vrednost (SD), 8,82 (9,93) 7,50 (9,86) 8,41 (11,10) zabeleženo

Srednja vrednost LS (SE) A Razlika u srednjim vrednostima LS

96 8,15 (0,63) -0,45

(-1,55;2,45)

6,59 (0,77) 7,70 (0,89) -1,11

(-3,27;1,05)

Pacijenti koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara 20/40 prema formuli Snellen) D

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

65,3% 48 2,45%

(-6,47%; 11,36%) 64,7%

60 4,34%

(-4,72%; 13,40%) 66,9%

62,6% 63,0% -0,67%

(-11,16%; 9,82%)

62,0% 60,6% 1,63%

(-8,91%; 12,17%)

61,3% 63,0%

Prilagođena razlika u udelu 96 4,01% -1,51%

(95% CI) B,C (-4,99%; 13,01%) (-11,91%;8,89%) Pacijenti sapoboljšanjem BCVA za najmanje 15slova u odnosu na početnu vrednost D

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Udeo (LOCF)

Prilagođena razlika u udelu (95% CI) B,C

Zadnji planirani intervali lečenja Pacijenti sa≥Q12 intervalom lečenjaE

18,7% 48 -4,64%

(-12,30%; 3,02%) 21,5%

60 -5,01%

(-13,04%; 3,02%) 24,5%

96 -1,88%

(-10,03%;6,28%)

16,6% 23,0% -7,14%

(-15,45%; 1,17%)

16,0% 26,1% -10,78%

(-19,27%; -2,29%)

19,6% 26,1% -7,07%

(-15,94%;1,80%)

Udeo (objedinjene grupe 8Q12 i 8Q16) Udeo

Pacijenti sa≥Q16intervalom lečenjaE Udeo (objedinjene grupe 8Q12 i 8Q16) Udeo

Pacijenti sa≥Q20intervalom lečenjaE Udeo (objedinjene grupe 8Q12 i 8Q16) Udeo

Pacijenti saQ24intervalom lečenjaE Udeo (objedinjene grupe 8Q12 i 8Q16) Udeo

96 91,8%

96 64,1%

96 43,0%

96 23,8%

92,9% nije primenjivo 95,0% nije primenjivo

72,4% nije primenjivo 87,8% nije primenjivo

44,3% nije primenjivo 46,8% nije primenjivo

26,8% nije primenjivo 32,4% nije primenjivo

16 od 23

A Srednja vrednost LS, CI i p-vrednost zasnovani na MMRM sa najboljom korigovanom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom grupom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama primenjenim za randomizaciju (geografski region, početni BCVA kategorije) kao fiksnim faktorima, kao i uslovima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između lečenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za grupe lečene lekom Eylea je grupa 8Q12, odnosno 8Q16 minus grupa 2Q8.

C Terapijska razlika ponderisana Mantel-Haenszel-ovom metodom sa stratifikacijskim varijablama upotrebljenim zarandomizaciju (geografski region, početni BCVA kategorije) i CI izračunat pomoću normalne aproksimacije.

D Potpuni skup podataka za analizu

E Set za analizu bezbednosti; pacijentikoji se smatraju kompletnima za odgovarajuću vremensku tačku CI: intervalpouzdanosti(engl. confidence interval)

LOCF: zadnje merenje preneseno dalje (engl. last observation carried forward) LS: najmanjih kvadrat(engl. least square)

SD: standardna devijacija

SE: standardna greška(engl. standard error)

Intervali lečenja analizirani su u unapred specifikovanom načinu ispitivanja.

Slika 5: Srednja vrednost LS promene BCVA izmerena pomoću ETDRS slovnog rezultata od početne vrednosti do 96. nedelje (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

+8,15 +7,70 +6,59

nedelje

17 od 23

Slika 6: Zadnji planirani interval lečenja u 96. nedjelji objedinjene grupe 8Q12 i 8Q16

26,8% Q24

44,3% ≥Q20

17,5% Q20

92,9% ≥Q12

72,4% ≥Q16

28,1% Q16

20,5% Q12

7,1% Q8

Lek Eylea je u svim dozama (8Q12, 8Q16, 2Q8) pokazao značajno povećanje u odnosu na početnu vrednost u unapred određenom sekundarnom parametru praćenja efikasnosti terapije, odnosno rezultatu postignutom na Upitniku za ocenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči(NEI VFQ-25).

Nisu nađene klinički značajne razlike između grupa 8Q12, 8Q16 i 2Q8 u promeni ukupnog rezultata na upitniku NEI VFQ-25 od početne vrednosti do vrednosti u 48.i 96. nedelji.

Rezultati efikasnosti koji su se mogli proceniti u podgrupama prema starosti, polu, geografskom regionu, etničkoj pripadnosti, rasnoj pripadnosti, početnom BCVA, početnom CRT i prethodnoj terapiji DME odgovarali su rezultatima u celokupnoj populaciji.

Efikasnost jegeneralnobila održana do 96. nedelje.

Efekti terapije u podgrupi prethodno lečenih pacijenata bili su slični onima zapaženim kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja aflibercepta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju nAMD i DME (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskojpopulaciji).

Resorpcija/distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primene polako resorbuje iz oka u sistemsku cirkulaciju i u njoj se uglavnom opaža kao neaktivan, stabilan kompleks sa VEGF; međutim samo je „slobodan aflibercept“ sposoban da veže endogeni VEGF.

18 od 23

Na osnovu objedinjenih podataka za populacije sa AMD i DME, nakon jednostrane intravitrealne primene 8 mg aflibercepta, srednja vrednost (SD) Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi iznosila je 0,25 (0,21) mg/L, dok je medijana vremena do maksimalne koncentracije u plazmi iznosila 1 dan. Akumulacija slobodnog aflibercepta u plazmi nakon 3 inicijalne mesečne doze bila je minimalna. Nakon toga nije primećena dalja akumulacija. Ovi podaci su potkrepljeniipopulacionim farmakokinetičkim analizama.

Eliminacija

Aflibercept je lek na bazi proteina pa nisu sprovođena ispitivanja metabolizma.

Očekuje se da će se eliminacija aflibercepta odvijati putem dispozicije posredovane ciljnim molekulom (engl. target-mediated disposition), odnosno vezanjem za slobodni endogeni VEGF, kao i putem metabolizma, tj. proteolizom. Medijana vremena do postizanja poslednje merljive koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi za dozu od8 mg primenjenih intravitrealno iznosila je 3 nedelje.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu sprovođena posebna ispitivanja sa lekom Eylea, 114,3 mg/mL, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Sistemska izloženost afliberceptu kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je slična onoj kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Dostupni ograničeni podaci kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne ukazuju na uticaj na sistemsku izloženost afliberceptu u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijom jetre.

Kod majmuna lečenih afliberceptom intravitrealno bile su uočene erozije i ulceracije respiratornog epitela nozdrva kod sistemske izloženosti koja premašuje maksimalnu izloženost kod ljudi. Sistemska izloženost slobodnomafliberceptu je bila približno 26 puta viša na osnovu Cmax i33 puta veća na osnovu vrednosti PIK, kada se uporedi sa odgovarajućim vrednostima uočenim kod odraslih pacijenata nakon intravitrealne doze od 8 mg. Pri najvećoj dozi pri kojoj se ne uočavaju neželjeni efekti (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) od 0,5mg/oku kod majmuna, sistemska izloženost je bila 3,2 puta veća na osnovu Cmax i 3,8 puta viša na osnovu PIK u poređenju sa odgovarajućim vrednostima kod odraslih pacijenata.

Ispitivanja o mutagenom i karcinogenom potencijalu aflibercepta nisu sprovedena.

Uticaj aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima uticaja na embriofetalni razvoj kod skotnih ženki kunića pri intravenskoj (3 do 60 mg/kg) kao i supkutanoj (0,1 do 1 mg/kg) primeni. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg, odnosno 1 mg/kg. Razvojni NOAEL nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost slobodnom afliberceptu bila je približno 1,0 puta veća na osnovu Cmax i 1,0 puta veća na osnovu kumulativnog PIK u poređenju sa odgovarajućim vrednostima kod odraslih pacijenata nakon intravitrealne doze od 8 mg.

Uticaj na plodnost mužijaka i ženki bio je procenjen u sklopu šestomesečnog ispitivanja na majmunima gde je intravenski primenjivan aflibercept u rasponu doza od 3 do 30 mg/kg. Izostanak ili nepravilni menstrualni ciklusi bili su udruženi sa izmenama vrednosti ženskih polnih hormona, kao i promenama u morfologiji i motilitetu sperme, što je bilo uočeno kod svih primenjenih doza. Na osnovu vrednosti Cmax, odnosno PIK za slobodni aflibercept pri intravenskoj dozi od 3 mg/kg, sistemska izloženost je bila približno 377, odnosno 104 puta veća od izloženosti uočene kod ljudi nakon intravitrealne doze od 8 mg. Sve promene su bile reverzibilne.

19 od 23

Saharoza;

Arginin-hidrohlorid;

Histidin-hidrohlorid, monohidrat; Histidin;

Polisorbat 20; Voda za injekcije.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lekse nesme mešatisa drugimlekovima.

2 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radizaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je bočica (tip I stakla) sa sivim gumenim zatvaračem (hlorobutil fluoropolimer) i aluminijumskom kapicom sa belim poklopcem.

Jedna bočica sadrži 0,263 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter-igla i Uputstvo za lek.

Bočica je namenjena isključivo za jednokratnu upotrebu u jedno oko. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posledično do infekcije.

Nemojte upotrebljavati ako je rok upotrebepakovanja ili njegovih komponenti istekao, ako postoje oštećenja ili znacipokušaja neovlašćenog otvaranja.

Proverite nalepnicu na bočici kako biste se uverili da imate jačinu leka Eylea koju ste nameravali da primenite. Za primenu dozeod 8 mg potrebno je koristiti bočicu leka Eylea, 114,3mg/mL.

Filter-igla od 18 G sa veličinom pora od 5 mikrona:

BD tupa filter-igla (igla za izvlačenje leka iz bočice), nije za injekcije u kožu.

Nemojtesterilisati uautoklavu BD tupu filter-iglu (iglu za izvlačenje leka iz bočice). Filter-igla je apirogena. Nemojte je upotrebiti ako je pojedinačno pakovanje oštećeno.

Bacite iskorišćenu BD tupu filter-iglu (iglu za izvlačenje leka iz bočice) u odgovarajuću posudu za sakupljanje oštrih predmeta.

Oprez: Ponovna upotreba filter-igle može dovesti do infekcije ili druge bolesti/povrede.

20 od 23

Za intravitrealnu injekciju potrebno je upotrebiti iglu za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) (nije priložena). Primena igle manje veličine (manjeg dijametra) od preporučene igle za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) može rezultovati povećanjem sile injektovanja.

1. Pre primene pregledajte izgled rastvora za injekciju.

Bočicu nemojteupotrebljavati ako primetitečestice, zamućenost ili promenu boje.

2. Uklonite plastični poklopac i dezinfikujte spoljašnju površinu gumenog zatvarača bočice.

3. Za obavljanje koraka od 3 do 10 primenite aseptičnu tehniku.

Pričvrstite filter-iglu (priložena u kutiji) na Luer-lock sterilnišpric od 1 mL.

4. Gurnite filter-iglu kroz centar zatvarača bočice sve dok je potpuno ne uvedete u bočicu, tako da joj vrh dodiruje dno ili rub dna bočice.

5. Izvucite celokupan sadržaj bočice leka Eylea u špric držeći bočicu u uspravnom položaju, blago nagnutu, kako bi se olakšalo potpuno izvlačenje sadržaja. Kako biste sprečili uvlačenje vazduha, pazite da kosi vrh filter-igle bude uronjen u tečnost. Nastavite da naginjete bočicu tokom izvlačenja tečnosti, držeći kosi vrhfilter-igle uronjen u tečnost.

Kosi vrh igle Rastvor usmeren na dole

6. Pazite da dovoljno izvučete klip dok praznite bočicu, kako biste potpuno ispraznili filter-iglu. Nakon

21 od 23

injekcije sav neiskorišćenilek morate baciti.

7. Izvucite filter-iglu i pravilno je odložite.

Napomena: Filter-igla se ne koristi za intravitrealnu injekciju.

8. Čvrsto navrnite iglu za injekciju od 30 G × 12,7 mm na Luer-lock vrh šprica.

9. Držeći špric sa iglom usmerenom na gore, proverite da li u špricu ima mehurića vazduha. Ako su prisutni mehurići, nežno prstom kuckajte po špricu dok se mehurići ne podignu prema vrhu.

10. Istisnite sve mehuriće i suvišnu količinu leka polako potiskujući klip, dok se se ravna ivica klipa ne poravna sa oznakom doze od 0,07 mL na špricu.

Rastvor nakon istiskivanja mehurića vazduhai viška leka

Oznaka doze od 0,07mL

Ravna ivica klipa

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu sa lokalnimpropisima.