Exforge® 10mg+160mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije.

Lek Exforge je indikovan kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan primenom monoterapije samo amlodipina ili samo valsartana.

Doziranje

Preporučena doza leka Exforge je jedna tableta dnevno.

1 od 20

Lek Exforge, 5 mg/80 mg se može primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom amlodipina u dozi od 5 mg ili valsartana u dozi od 80 mg.

Lek Exforge, 5 mg/160 mg se može primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom amlodipina u dozi od 5 mg ili valsartana u dozi od 160 mg.

Lek Exforge, 10 mg/160 mg se može primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom amlodipina u dozi od 10 mg ili valsartana u dozi od 160 mg ili lekom Exforge 5 mg/160 mg.

Lek Exforge se može uzimatisa ili bez hrane.

Pre prelaska na fiksnu kombinaciju doza, preporučuje se individualno titriranje doze pojedinačnim komponentama leka (tj. amlodipinom i valsartanom). Ukoliko je klinički opravdano, može se razmotriti direktni prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Pacijenti koji uzimaju amlodipin i valsartan u odvojenim tabletama/kapsulama, mogu se prebaciti na lek Exforge koji sadrži iste doze ovih lekova.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih kliničkih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ne zahteva se podešavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod umerenog oštećenja funkcije bubrega preporučuje se praćenje vrednostikalijuma i kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Exforge je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Prilikom upotrebe leka Exforge potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bilijarnim opstruktivnim poremećajima (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg. Nisu utvrđene preporuke za doziranje amlodipina kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Pri prelasku na amlodipin ili lek Exforge kod kvalifikovanih hipertenzivnih pacijenata (videti odeljak4.1) sa oštećenjem funkcijejetre, treba koristiti najmanju dostupnu dozu amlodipina u monoterapiji ili amlodipin komponente.

Starijipacijenti (65godina starosti ili više)

Kod starijih pacijenata je potreban oprez prilikom povećavanja doze. Pri prelasku na amlodipin ili lek Exforge kod kvalifikovanih hipertenzivnih starijih pacijenata (videti odeljak4.1), treba koristiti najmanju dostupnu dozu amlodipina u monoterapiji ili amlodipin komponente.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Exforge kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene Oralna upotreba.

Preporučuje se uzimanje leka Exforge sa malo vode.

preosetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza,

istovremena primena leka Exforge sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusomili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke4.5 i 5.1),

drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke4.4 i 4.6), teška hipotenzija,

šok (uključujući kardiogeni šok),

2 od 20

opstrukcija protoka u levoj komori (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aorte visokog stepena),

hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakonakutnog infarkta miokarda.

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Trudnoća

Primenu antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u slučaju procene da je nastavak terapije lekovima iz grupe AIIRA neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se trudnoća dijagnostikuje, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i ukolikoje odgovarajuće, treba započeti alternativnu terapiju (videti odeljke4.3 i 4.6).

Pacijenti sa gubitkom natrijuma i/ili volumena

Izražena hipotenzija bila je zabeležena kod 0,4% pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom lečenih lekom Exforge u placebo-kontrolisanim studijama. Kod pacijenata sa aktiviranim renin-angiotenzin sistemom (kao što su pacijenti sa gubitkom volumena i/ili soli koji primaju velike doze diuretika) koji su uzimali blokatore angiotenzinskih receptora, može se javiti simptomatska hipotenzija. Zbog toga se preporučuje korekcija ovog stanja pre uzimanja leka Exforge ili pažljivo praćenje pacijenta na početku terapije.

Ako dođe do hipotenzije tokom primene leka Exforge, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i ukoliko je neophodno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija može da se nastavi kad se krvni pritisak stabilizuje.

Hiperkalemija

Kod istovremene primene suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum, zamene za soli koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.), potreban je oprez i češća kontrola koncentracije kalijuma u serumu.

Stenoza renalne arterije

Lek Exforge treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, pošto kod ovih pacijenata može doći do povećanja vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu.

Transplantacija bubrega

Do sada nema dovoljno iskustava o bezbednosti primene kombinacije amlodipin/valsartan kod pacijenata koji su nedavnopodvrgnuti transplantacijibubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se gotovo u potpunosti eliminiše nepromenjen putem žuči. Poluvreme elmininacije amlodipina je produženo a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; nisu utvrđene preporuke o doziranju. Zbog toga je potreban poseban oprez kada se lek Exforge propisuje pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcijejetre ili bilijarnim opstruktivnim poremećajima.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg.

3 od 20

Oštećenjefunkcijebubrega

Prilagođavanje doze leka Exforge nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR> 30 mL/min/1,73 m2). Savetuje se praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina kod pacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcije bubrega.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom se ne smeju lečiti antagonistom angiotenizina II valsartanom, jer na njihov sistem renin-angiotenzin utiče primarnooboljenje.

Angioedem

Kod pacijenata lečenih valsartanom zabeležen je angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koje dovodi do opstrukcije disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa i/ili jezika. Kod nekih od ovih pacijenata, ranije se javljao angioedem sa drugim lekovima, uključujući ACE inhibitore. Kod pacijenata kod kojih se javi angioedem, potrebno je odmah obustaviti primenu leka Exforge i ne treba ga ponovo primenjivati.

Srčana insuficijencija/stanje posle infarkta miokarda

Kao posledica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema, promene u bubrežnoj funkciji se mogu predvideti kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija bubrežna funkcija zavisi od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema, terapija ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora može dovesti do oligurije i/ili progresivne azotemije (retko), sa akutnom bubrežnom insuficijencijom i/ili smrtnim slučajevima. Slični ishodi su zabeleženi sa valsartanom. Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili stanjem posle infarkta miokarda treba uvek da uključi procenu funkcije bubrega.

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2)primene amlodipina kod pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju etiologije klase III i IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Classification, NYHA), amlodipin je bio povezan sa povećanim brojem izveštaja o plućnom edemu, uprkos činjenici da nije nađena značajna razlika u učestalosti pogoršanja insuficijencije srca, u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba uzimatisa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obziromna to da oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Stenoza aortne i mitralnog zaliska

Kao i sa drugim vazodilatatorima, indikovan je poseban oprez kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom aortnom stenozom koja nije visokog stepena.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Pokazano je da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora (engl. angiotensin receptor blockers, ARB) ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu slabost). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz kombinovanu primenu ACE inhibitora, antagonista angiotenzinskih receptora ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko je apsolutno neophodna terapija dvostrukom blokadom, trebalo bi da se sprovodi pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. Kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom ACE inhibitori i antagonisti angiotenzinskih receptora ne smeju se primenjivati istovremeno.

Lek Exforge nije ispitivan u bilo kojoj drugoj populaciji pacijenata, osim kod pacijenata sa hipertenzijom.

4 od 20

Česte interakcije kod kombinacije valsartana i amlodipina sa drugim lekovima Nisu sprovedena ispitivanja interakcije leka Exforgesa drugim lekovima.

Uzeti u obzir kod istovremene primene Drugi antihipertenzivni lekovi

Često korišćeni antihipertenzivni lekovi (npr. alfa blokatori, diuretici) i drugi lekovi koji mogu izazvati hipotenzivna neželjena dejstva (npr. triciklični antidepresivi, alfa blokatori za terapiju benigne hiperplazije prostate), mogu da povećaju antihipertenzivno dejstvo uzimanjemkombinacije amlodipina ivalsartana.

Interakcije povezane sa amlodipinom Ne preporučuje se istovremena primena Grejpfrut ili sok od grejpfruta

Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, pošto bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanog sniženja krvnog pritiska.

Oprez potreban kod istovremene primene Inhibitori CYP3A4

Istovremena primena amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti doznačajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženiji kod starijihpacijenata. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Induktori CYP3A4 (antikonvulzivni lekovi: npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon; takođe i rifampicin, kantarion(Hypericum perforatum))

Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga, potrebno je pratiti vrednosti krvnog pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene primene drugih lekova naročito onih koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum)).

Simvastatin

Istovremena primena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina, dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77%, u poređenju sa primenom samo simvastatina. Preporučuje se ograničenje doze simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji su na terapiji amlodipinom.

Dantrolen (infuzija)

Na životinjama su zabeleženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se izbegava istovremena primena blokatora kalcijumovih kanala, kaošto je amlodipin, kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji i kod lečenja maligne hipertermije.

Takrolimus

Prilikom istovremene primene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi. Kako bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracijetakrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Potrebno uzeti u obzir kod istovremene primene Drugi lekovi

5 od 20

U kliničkim ispitivanjima interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

Interakcije povezane sa valsartanom

Ne preporučuje se istovremena primena Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnost su bili prijavljeni tokom istovremene primene sa inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan. Zbog toga, tokom istovremene primene preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu. Ako se diuretik takođe koristi, rizik od toksičnosti litijuma verovatno se može povećati još više ako se uzima diuretik sa lekom Exforge.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za soli koje sadrže kalijum ili druge supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma

Ukoliko se lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma propisuju u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Potreban je oprez kod istovremene primene

Nesteoridni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući i selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3g/dan) i druge neselektivne NSAILgrupe

Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa lekovima NSAIL grupe, može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Pored toga, istovremena primena antagonista angiotenzina II i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije na početku terapije, kao i adekvatna hidratacija pacijenta.

Inhibitori transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (ritonavir)

Rezultati in vitroispitivanja sa tkivom humane jetre pokazuju da je valsartan supstrat transportera hepatičnog preuzimanja OATP1B1 i hepatičnog efluksnog transportera MRP2. Istovremena primena inhibitora transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (ritonavir) može da poveća sistemsku izloženost valsartanu.

Dvostruka blokada RAAS saARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u odnosu na primenu samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Drugi lekovi

Klinički značajne interakcije nisu zabeležene kod istovremene primene valsartana kao monoterapije i sledećih lekova: cimetidina, varfarina, furosemida, digoksina, atenolola, indometacina, hidrohlorotiazida, amlodipina i glibenklamida.

Trudnoća

Amlodipin

6 od 20

Bezbednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U ispitivanjima na životinjama je zabeležena reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Primena u trudnoći se preporučuje samo kada nema bezbednije alternativne terapije i kada sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Ne preporučuje se upotreba antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4), Primena AIIRA je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokaz o riziku teratogenog dejstva posle izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra nije ubedljiv. Međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Dok nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku sa antagonistima receptora angitenzina II (AIIRA), sličan rizik može postojati i za ovu klasu lekova. Osim u slučaju procene da je nastavak terapije AIIRA-om neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnostikuje, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i ukolikoje odgovarajuće, treba započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost lekovima grupe AIIRA tokom drugog i trećeg trimestra humane trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramniozu, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je do izloženosti AIIRA-ima došlo posle drugog trimestra trudnoće, savetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje fetusa.

Odojčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo majčine doze koju prima odojče je procenjeno sa interkvartilnim rasponom od 3-7%, sa maksimumom od 15%. Efekat amlodipina na odojče nije poznat. Nema dostupnih informacija o primeni leka Exforge tokom dojenja, zato se lek Exforge ne preporučuje tokom dojenja i savetuje se uzimanje alternativnog tretmana lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Plodnost

Nema kliničkih ispitivanja o uticaju leka Exforge na fertilnost.

Valsartan

Valsartan nema neželjena dejstva na reproduktivne performanse mužjaka i ženki pacova primenom oralnih doza do 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi, računato po mg/m2 (na osnovu pretpostavljene oralne doze od 320 mg/dan kod pacijenata telesne mase 60 kg).

Amlodipin

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene na glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nedovoljni su klinički podaci o potencijalnom efektu amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na pacovima, zabeležena su neželjena dejstva na fertilnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Pacijenti koji uzimaju lek Exforge i upravljaju vozilima ili rukuju mašinama treba da imaju u vidu da se mogu povremeno javiti vrtoglavica i osećaj umora.

7 od 20

Amlodipin može imati blagi do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin i boluju od vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine, sposobnost reagovanja može biti smanjena.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Exforge je evaluirana u pet kontrolisanih kliničkih studija kod 5175 pacijenata, od kojih je 2613 uzimalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom. Za sledeće neželjene reakcije je pronađeno da se najčešće javljaju ili su najznačajnije ili teške: nazofaringitis, grip, preosetljivost, glavobolja, sinkopa, ortostatska hipotenzija, edem, testasti edem, edem na licu, periferni edem, zamor, napadi crvenila, astenija i valunzi.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su prema učestalosti klasifikovane prema sledećoj konvenciji: veoma često (1/10); često (1/100 do <1/10); povremeno (1/1000; do <1/100); retko (1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato(učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

8 od 20

9 od 20

*Najčešće udruženosa holestazom Dodatne informacije o kombinaciji

Periferni edem, kao poznato neželjeno dejstvo amlodipina, generalno je zabeležen sa manjom učestalošću kod pacijenata koji su primali kombinaciju amlodipina/valsartana, nego kod onih koji su primali samo amlodipin. U dvostruko slepim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima incidenca perifernih edema po dozi bila je sledeća:

10 od 20

Srednja incidenca perifernih edema ravnomerno raspoređena u svim dozama iznosila je 5,1%kod kombinacije amlodipina/valsartana.

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Neželjene reakcije koji su prethodno bile zabeležene kod primene pojedinačnih komponenti (amlodipina ili valsartana) mogu biti potencijalne neželjene rekacije i leka Exforge, čak i ako nisu bile zabeležene u kliničkim ispitivanima ili u postmarketinškom periodu.

Amlodipin Često Povremeno

Retko Veoma retko

Nepoznato

Somnolencija, vrtoglavica, palpitacije, abdominalna bol, mučnina, otok članaka Nesanica, promene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, tremor, disgeuzija, sinkopa, hipoestezija, poremećaj vida (uključujući diplopiju), tinitus, hipotenzija, dispneja, rinitis, povraćanje, dispepsija, alopecija, purpura, obezbojenost kože, hiperhidroza, svrab, egzantem, mijalgija, grčevi u mišćima, bol, poremećaj mikturicije, povećana učestalost mokrenja, impotencija, ginekomastija, bol u grudima, porast telesne mase, smanjenje telesne mase.

Konfuzija

Leukocitopenija, trombocitopenija, alergijske reakcije, hiperglikemija, hipertonija, periferna neuropatija, infarkt miokarda, aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju), vaskulitis, pankreatitis, gastritis, hiperplazija gingive, hepatitis, žutica, povećanje hepatičkih enzima*, angioedem, multiformni eritem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, Steven-Johnson-ov sindrom, Quincke-ov edem, fotosenzitivnost

Toksična epidermalna nekroliza

* Najčešće udruženosa holestazom

Zabeleženi su izuzetni slučajevi ekstrapiramidalnogsindroma.

Valsartan Nepoznato

Smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje vrednosti hematokrita, neutropenija, trombocitopenija, povećanje koncentracije kalijuma u serumu, povećanje vrednosti hepatičkih funkcija uključujući povećanje vrednosti bilirubina u serumu, insuficijencija i poremećaj funkcije bubrega, povećanjekoncentracije kreatinina u serumu, angioedem, bolovi u mišićima, vaskulitis, preosetljivost uključujući serumsku bolest.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

11 od 20

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema iskustva sa predoziranjem lekom Exforge. Glavni simptom predoziranja valsartanom moguće da je izražena hipotenzija, praćena vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može da dovede do preterane periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Opisani su slučajevi značajne i potencijalno produžene sistemske hipotenzije, uključujući i stanje šoka sa smrtnim ishodom, prilikom primene amlodipina.

Kao posledica predoziranja amlodipinom, prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema, koji se može manifestovati sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rano primenjene mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipfitirajućifaktori.

Terapija

Ako od uzimanja leka nije prošlo mnogo vremena, razmotriti indukciju povraćanja i gastričnu lavažu. Primena aktivnog uglja zdravim dobrovoljcima neposredno ili do dva sata od uzimanja amlodipina dovela je do značajnog smanjenja resorpcije leka.

Klinički značajna hipotenzija, kao rezultat predoziranja lekom Exforge, zahteva primenu aktivnih, potpornih kardioloških mera, uključujući čestu kontrolu kardijalne i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i pažljivo praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučenog urina. Vazokonstriktor može da bude od pomoći u uspostavljanju normalnog vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, uz pretpostavku da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Kalcijum glukonat, primenjen intravenski, može da bude od koristi u poništavanju efekata blokade kalcijumovihkanala.

Valsartan i amlodipin se najverovatnije ne mogu ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti angitenzina II, kombinacije; antagonisti angiotenzina II i bokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09DB01

Lek Exforge sadrži kombinaciju dva antihipertenzivna leka sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi antagonista kalcijumovih kanala, a valsartan grupi antagonista angiotenzina II. Kombinacija ova dva leka ima aditivno antihipertenzivno dejstvo, koje snižava krvni pritisak u većem stepenu od onog koji se postiže primenom pojedinačnih komponenti.

Amlodipin/Valsartan

Kombinacija amlodipina i valsartana dovodi do dozno-zavisnog dodatnog sniženja krvnog pritiska unutar terapijskog raspona doza. Antihipertenzivni efekat pojedinačne doze ove kombinacije traje tokom24 sata.

Placebo-kontrolisana ispitivanja

U dve placebo-kontrolisane studije, više od 1400 pacijenata sa hipertenzijom primilo je lek Exforge jednom dnevno. U ispitivanju su učestvovali odrasli sa blagom do umerenom, nekomplikovanom esencijalnom hipertenzijom (srednji dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju 95 i <110 mm Hg). Srčana

12 od 20

insuficijencija, dijabetes melitus tip I i slabo kontrolisan dijabetes melitus tip II i preživljen infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult u poslednjihgodinu dana, bili su kriterijumi za isključivanje pacijenata iz studije.

Aktivno-kontrolisana ispitivanja kod pacijenata koji nisu reagovali na monoterapiju

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji, sa paralelnim grupama, kombinacija amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg i 5 mg/160 mg dovela je do normalizacije povišenog krvnog pritiska (dijastolni krvni pritisak < od 90 mmHg na kraju ispitivanja, u sedećem položaju) kod 75%, odnosno 62% pacijenta kod kojih hipertenzija nije bila adekvatno kontrolisana valsartanom u dozi od 160 mg, u poređenju sa 53% pacijenta na monoterapiji valsartanom od 160 mg. Dodatak amlodipina u dozi 10 mg, odnosno 5 mg doveo je do dodatnog sniženja sistolnog/dijastolnog pritiska za 6,0/4,8 mmHg, odnosno 3,9/2,9 mmHg u poređenju sa pacijentima koji su nastavili da uzimaju samo valsartan 160 mg.

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji, sa paralelnim grupama, pokazala je normalizaciju krvnog pritiska (donja vrednost dijastolnog krvnog pritiska u sedećem položaju <90 mmHg na kraju studije) kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani amlodipinom u dozi od 10 mg, kod 78% pacijenata lečenih kombinacijom amlodipin/valsartan u dozi od 10 mg /160 mg u poređenju sa 67% pacijenata koji su ostali na amlodipinu u dozi od 10 mg. Dodavanje valsartana u dozi od 160 mg dovelo je do dodatnog sniženja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska od 2,9/2,1 mmHg u poređenju sa pacijentima koji su ostali samo na amlodipinu u dozi od 10 mg.

Lek Exforge je takođe bio ispitivan u aktivnim lekom kontrolisanoj studiji kod 130 pacijenta sa hipertenzijom koji su imali srednji dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju 110 mmHg i 120 mmHg. U ovoj studiji (krvni pritisak na početku ispitivanja je bio 171/113 mmHg), doza leka Exforge 160 mg/5 mg titrirana do 160 mg/10 mg, snizila je krvni pritisak u sedećem položaju za 36/29 mmHg, u poređenju sa 32/28 mmHg postignutim kombinacijom lizinopril/hidrohlorotiazid 10 mg/12,5 mg, titriranoj do 20 mg/12,5 mg.

U dve dugotrajne studije praćenja pacijenata, efekat leka Exforge bio je održan duže od jedne godine. Nagli prekid primene leka nije bio udružen sa brzim porastom krvnog pritiska.

Starost, pol i rasa ili indeks telesne mase (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nisu uticali na terapijski odgovor leka Exforge.

Lek Exforge nije ispitivan ni u jednoj drugoj populaciji osim kod pacijenata sa hipertenzijom. Valsartan je ispitivan kod pacijenata nakon infarkta miokarda i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris, vazospastičnom anginom pektoris i angiografski dokumentovanom bolešću koronarnih arterija.

Amlodipin

Amlodipin, komponenta leka Exforge, inhibiše transmembranski ulaz jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina uključuje direktni relaksantni efekt na vaskularni glatki mišić izazivajući smanjenje perifernog vaskularnog otpora i sniženje krvnog pritiska. Eksperimentalni podaci sugerišu da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska mesta vezivanja u kalcijumovom kanalu. Kontraktilni procesi u srčanom i vaskularnom glatkom mišiću zavise od protoka ekstracelularnih jona kalcijuma u ćelije ovih mišića preko specifičnih jonskih kanala.

Posle primene terapijskih doza amlodipina pacijentima sa hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije i sniženja krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ovo sniženje pritiska nije praćeno značajnijim promenama srčane frekvence ili nivoima kateholamina u plazmi tokom hronične primene.

Koncentracije leka u plazmi su u korelaciji sa postignutim efektom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i do povećanja brzine glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promena u filtracionoj frakciji ibez proteinurije.

13 od 20

Kao i kod drugih blokatora kalcijumovih kanala, hemodinamska merenja srčane funkcije u mirovanju i tokom napora kod pacijenata sa normalnom ventrikularnom funkcijom tretiranih amlodipinom, pokazuju, generalno, malo povećanje u kardijalnom indeksu, bez značajnijeg uticaja na dP/dt ili na dijastolni pritisak ili volumen leve komore. U hemodinamskim studijama, primena amlodipina nije bila udružena sa negativnim inotropnim efektom kada se lek primenjivao u terapijskim dozama kod intaktnih životinja i ljudi, čak i kada je primenjivan u kombinaciji sa beta blokatorima.

Amlodipin ne menja funkciju sinoatrijalnog čvora i atrioventrikularno sprovođenje kod intaktnih životinja i ljudi. U kliničkim studijama, u kojima je amlodipin bio primenjivan u kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu zabeleženi neželjeni efekti na elektrokardiografske parametre.

Primena kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta nazvano "Antihipertenzivna terapija i smanjenje lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), sprovedeno je da uporedi novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor), kao terapija prve linije, u poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlorotalidonom 12,5-25 mg/dan u blagoj do umerenoj hipertenziji.

Randomizovano je ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 pre uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), lipoproteine visoke gustine holesterol <35 mg/dL ili <0,906 mmol/L (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), status aktivnih pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda je bio sastavljen od fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije amlodipinom i terapije hlorotalidonom: odnos rizika (engl. risk ratio, RR) 0,98 95% CI (0,90 - 1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda, incidenca insuficijencije srca (sastavni deo složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) je bila značajno veća u amlodipinskoj grupi u poređenju sa hlorotalidonskom grupom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25 - 1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu svih uzroka, između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlorotalidonu RR 0,96 95% CI [0,89- 1,02] p=0,20.

Valsartan

Valsartan je oralno aktivan, snažan i specifičan antagonist receptora za angiotenzin II. Deluje selektivno na AT1 podtip receptora koji je odgovoran za poznato dejstvo angiotenzina II. Povećanje koncentracije angiotenzina II u plazmi posle blokade AT1 receptora valsartanom, mogu da dovedu do stimulacije neblokiranog podtipa AT2 receptora čija stimulacija ima suprotne efekte od stimulacije AT1 receptora. Valsartan ne ispoljava neku parcijalnu agonističku aktivnost na AT1 receptoru i ima mnogo (oko 20000 puta) veći afinitet za AT1, nego za AT2 receptor.

Valsartan ne inhibira ACE, poznati kao kininaza II, koja katalizuje konverziju angiotenzina I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Pošto nemaju dejstvo na ACE i ne potencira dejstvo bradikinina ili supstance P, mala je verovatnoća da antagonisti angiotenzina II izazivaju kašalj. U kliničkim ispitivanjima u kojima je valsartan upoređivan sa ACE inhibitorom, incidenca suvog kašlja bila je značajno manja (p<0,05) kod pacijenata lečenih valsartanom, nego kod onih lečenih ACE inhibitorom (2,6% prema 7,9%). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa anamnestičkim podatkom o suvom kašlju tokom terapije ACE inhibitorima, kod 19,5% osoba lečenih valsartanom i 19% koji su primali tiazidni diuretik javio se kašalj, dok se kašalj javio kod 68,5% pacijenata tretiranih ACE inhibitorom (p<0,05). Valsartan se ne vezuje i ne blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale za koje je poznato da su važni za kardiovaskularnu regulaciju.

14 od 20

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa.

Kod većine pacijenata, posle primene pojedinačne oralne doze leka, početak antihipertenzivne aktivnosti se javlja tokom 2 sata, a maksimalno sniženje krvnog pritiska se postiže za 4 - 6 sati. Antihipertenzivno dejstvo posle primene leka traje duže od 24 sata. Za vreme ponovljene primene, maksimalno sniženje krvnog pritiska bilo kojom dozom postiže se za 2-4 nedelje i održava se tokom dugotrajne terapije. Nagla obustava primene valsartana nije bila povezana sa povratnomhipertenzijom ili drugim neželjenim kliničkim događajima.

Ostalo: Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET) i engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON-D) ispitivala su primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora (ARB).

ONTARGET ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa diabetes melitusom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa.

VA NEPHRON-D je ispitivanje kod pacijenata sa diabetes melitusom tip 2 i dijabetesnomnefropatijom.

Ova ispitivanja nisu pokazala značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a uočen je povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja funkcije bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzinskih receptora (ARB).

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom (videti odeljak 4.4).

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je ispitivanje dizajnirano za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB) kod pacijenata sa diabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je uzimala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabeleženi u grupi koja je uzimala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo.

Linearnost

Amlodipin i valsartanimaju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin/Valsartan

Posle oralne primene leka Exforge maksimalne koncentracije amlodipina i valsartana u plazmi postižu se za 3, odnosno 6 - 8 sati. Brzina i stepen resorpcije aktivnih sastojaka leka Exforge su ekvivalentni sa bioraspoloživošću valsartana i amlodipina, kada se primenjuju kao pojedinačne tablete.

Amlodipin Resorpcija:

Posle oralne primene terapijskih doza samo amlodipina, maksimalne koncentracije leka u plazmi postižu se za 6 - 12 sati. Izračunata vrednost apsolutne biološke raspoloživosti amlodipina kreće se između 64% i 80%. Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija:

15 od 20

Volumen distribucije amlodipina je približno 21 L/kg. U in vitro ispitivanjima amlodipina je pokazano da se kod pacijenata sa hipertenzijom, približno 97,5% cirkulišućeg leka nalazi vezano za proteine plazme.

Biotransformacija:

Amlodipin se intenzivno(približno 90%) metaboliše u jetri, u neaktivne metabolite.

Eliminacija: Amlodipin se iz plazme eliminiše bifazno sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati. Koncentracije leka u plazmi u stanju ravnoteže se dostižu nakon stalne primene u toku 7 - 8 dana. Urinom se izluči 10% nepromenjenog leka i 60% metabolita amlodipina.

Valsartan

Resorpcija:

Posle oralne primene samo valsartana, maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za 2 - 4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (mereno preko vrednosti PIK) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, mada su za oko 8 satinakon doziranja, koncentracije valsartana u plazmi slične i kod pacijenta koji su lek uzimaju na pun i na prazan stomak. Smanjenje vrednosti PIK, međutim, nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog dejstva i zato se valsartan može uzimati i sa hranom i bez nje.

Distribucija:

Volumen distribucije valsartana u stanju ravnoteže posle intravenske primene je oko 17 L, što ukazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva u velikom opsegu. Valsartan se u velikom procentu vezuje za proteine seruma (94 - 97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija:

Valsartan se ne transformiše u visokom stepenu i samo oko 20% primenjene doze se izluči u obliku metabolita. Hidroksi-metabolit je identifikovan u plazmi u maloj koncentraciji (manje od 10% vrednosti PIK valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija:

Koncentracije valsartana u plazmi opadaju multieksponencijalno (t1/2α < 1 h i t1/2β oko 9 sati). Valsartan se primarno eliminiše putem fecesom (oko 83% doze) i urinom (oko 13% doze), uglavnom u nepromenjenom obliku. Posle intravenske primene klirens valsartana iz plazme je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens 0,62 L/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana je 6 sati.

Posebnepopulacije

Pedijatrijska populacija (ispod 18 godina)

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Vreme postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično i kod mlađih i kod starijih pacijenta. Kod starijih pacijenta, klirens amlodipina pokazuje tendenciju opadanja izazivajući povećanje površine ispod krive vrednosti(PIK) i produženje poluvremena eliminacije.

Srednja sistemska vrednost PIK valsartana veća je za 70% kod starije populacije nego kod mlađih, i zato je potreban oprez kada se doza povećava.

Oštećenje funkcije bubrega

Renalno oštećenje ne utiče značajnije na farmakokinetiku amlodipina. Očekivano, za jedinjenje čiji je renalni klirens 30% od ukupnog klirensa iz plazme, nije zapažena korelacija između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

16 od 20

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina sa rezultirajućim povećanjem vrednosti PIK za 40 - 60%. U proseku, kod pacijenata sa blagim do umerenim hroničnim oboljenjem jetre, izloženost (određeno preko vrednosti PIK) valsartanu je dva puta veća u odnosu na onu određenu kod zdravih ispitanika (uparenipo godinama, polu i telesnoj masi). Zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata sa oboljenjima jetre (videti odeljak 4.2).

Amlodipin/Valsartan

Neželjene rekacije koje su zapažene u ispitivanjima na životinjama i koje bi mogle biti klinički značajne su: histopatološki znaci zapaljenja žlezdi želuca zabeleženi su na mužjacima pacova pri izloženosti od oko 2,6 (amlodipin) i 1,9 (valsartan) puta većoj od izloženosti dobijene kliničkim dozama 10 mg amlodipina i 160 mg valsartana. Kod većih izloženosti, nastale su ulceracije i erozije sluzokože želuca i kod ženki i kod mužjaka. Slične promene su takođe viđene u grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5 – 11,0puta veća od izloženosti kod kliničke doze valsartana od160 mg ).

Zapažena je povećana incidenca i težina renalne tubularne bazofilije/hijalinizacije, dilatacije i protoka, intersticijalnog limfocitnog zapaljenja, kao i hipertrofije medije arteriola i pri izloženosti 8 – 13 (valsartan) i 7 – 8 (amlodipin) puta većoj od kliničkih doza 160 mg valsartana i 10 mg amlodipina. Slične su promene nađene i u grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5 – 11,0puta veća od kliničkih doza 160 mg valsartana).

U studiji embriofetalnog razvoja pacova, zapažena je povećana učestalost dilatacije uretera, malformisane zadnje strane trupa i neosifikovanih falangi prednjih šapa kod izloženosti oko 12 (valsartan) i 10 (amlodipin) puta većoj od izloženosti dobijene kliničkim dozama 160mg valsartana i 10 mg amlodipina. Dilatacija uretera takođe je nađena u grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 12 puta veća od izloženosti dobijene kliničkom dozom 160 mg valsartana). U ovom ispitivanju su pronađeni samo umereni znaci toksičnosti kod majke (umereno smanjenje telesne težine). Doza bez štetnog efekta NOEL (engl. No-Observed-Effect-Level, NOEL) je u pogledu uticaja na razvoj iznosila trostruki (za valsartan) i četvorostruki (za amlodipin) nivo izloženosti (na osnovu vrednostiPIK).

Nije bilo dokaza mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti kod pojedinačnih komponenti.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja na pacovina i miševima su pokazala odložen datum okota, duže trajanje okota i smanjeno preživljavanje mladunaca u dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/kg.

Poremećaj fertiliteta

Nije bilo uticaja na fertilnost pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta većim* od maksimalne preporučene humane doze od 10 mg zasnovano na doziranju u mg/m2). U drugom ispitivanju na pacovima u kome su mužjaci tretirani amlodipin-besilatom 30 dana u dozi komparabilnoj sa humanom dozom na osnovu mg/kg, zabeleženi su smanjenje folikulostimulijaćeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

17 od 20

Karcinogeneza, mutageneza

Pacovi i miševi tretirani amlodipinom u hrani tokom dve godine, u koncentracijama izračunatih tako da se osiguraju nivoi dnevnih doza 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu pružili dokaze o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe slično kao i za pacove, dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg zasnovano na doziranju u mg/m2) je bila blizu maksimalne doze koju su miševi podnosili, ali ne i za pacove.

Ispitivanja mutagenosti su pokazala da nema efekata povezanih sa lekom na nivou gena ili hromozoma. *procenjeno na osnovu telesne masepacijenta od 50 kg

Valsartan

Preklinički podaci nisu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Kod pacova, toksične doze valsartana za majku (600 mg/kg/dan) tokom zadnjih dana gestacije i laktacije dovele su do smanjenja preživljavanja, manjeg povećanja telesne mase i odloženog razvoja (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunaca (videti odeljak 4.6). Ove doze primenjene na pacovima (600 mg/kg/dan) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/m2 (proračuni podrazumevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta telesne mase od 60 kg).

U prekliničkim ispitivanjima bezbednosti velike doze valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) izazvale su kod pacova smanjenje parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i promene u renalnoj hemodinamici (blago povećane vrednosti azota iz ureje u krvi, renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dan) su približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/m2 (proračuni podrazumevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta telesne mase od 60 kg).

Kod marmozet majmuna primena uporedivih doza izazvala je slične promene, iako mnogo teže, posebno na nivou bubrega, gde su promene dovele do nefropatije uključujući povećanje azota iz ureje u krvi i kreatinina.

Kod obe vrste je zabeležena hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija. Smatra se da su sve promene uzrokovane farmakološkim dejstvima valsartana koji dovodi do dugotrajne hipotenzije, posebno kod marmozet majmuna. Za terapijske doze valsartana kod ljudi, izgleda da hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija nije značajna.

Exforge, 5 mg/80 mg, film tablete: Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna krospovidon tip A

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Boja Premix white/Yellow: hipromeloza

makrogol 4000 talk

titan-dioksid (E171) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

18 od 20

Exforge, 5 mg/160 mg, film tablete: Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna krospovidon tip A

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Boja Premix white/Yellow: hipromeloza

makrogol 4000 talk

titan-dioksid (E171) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Exforge, 10 mg/160 mg, film tablete: Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna krospovidon tip A

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Boja Premix Yellow/Red/white: hipromeloza

makrogol 4000 talk

titan-dioksid (E171) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Čuvati na temperaturi do 30˚C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC aluminijumski blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

19 od 20

Lek Exforge sadrži dve aktivne supstance koje se zovu amlodipin i valsartan. Obe supstance pomažu u kontroli povišenog krvnog pritiska.

Amlodipin pripada grupi lekova koji se nazivaju „blokatori kalcijumovih kanala”. Amlodipin sprečava ulaz kalcijuma u zid krvnih sudova i tako sprečava sužavanje krvnih sudova.

Valsartan pripada grupi lekova kojise nazivaju „antagonisti receptora angiotenzina II”. Angiotenzin II se stvara u organizmu i izaziva sužavanja krvnih sudova, što dovodi do povećanja krvnog pritiska. Valsartan deluje tako što blokira dejstvo angiotenzina II.

To znači da obe ove supstance pomažu da se spreči sužavanje krvnih sudova. Rezultat toga je opuštanje krvnih sudova i sniženje krvnog pritiska.

Lek Exforge se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska kod odraslih pacijenata kod kojih krvni pritisak nije dovoljno kontrolisan primenom samo amlodipina ili samo valsartana.

LekExforge ne smete uzimati ukoliko:

ste alergični (preosetljivi) na amlodipin ili bilo koji drugi lek blokator kalcijumovih kanala. Ovo može uključiti svrab, crvenilo kože ili poteškoće u disanju;

ste alergični na valsartan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci u ovom leku (navedenih u odeljku 6). Ukoliko mislite da biste Vi mogli biti alergični, obavestite svog lekara pre uzimanja leka Exforge.

imate teško oboljenje jetre ili probleme sa žuči kao što su bilijarna ciroza ili holestaza (zastoj žuči);

ste trudni duže od 3 meseca (takođe je bolje izbegavati uzimanje leka Exforge u ranoj trudnoći, videti odeljak Trudnoća i dojenje);

imate izražen nizak krvni pritisak (hipotenzija);

imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam sa dovoljnom količinomkrvi);

imate srčanu slabost nakon preležanogsrčanog udara;

imate šećernu bolest ili oštećenja bubrežne funkcije ili ako uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, ne uzimajte lek i razgovarajte sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajtesa svojim lekaromili farmaceutomprenego što uzmete lekExforgeukoliko: imate povraćanje ili proliv;

imate probleme sa jetrom ili bubregom;

ste imali transplantaciju bubrega ili ako Vam je rečeno da imate sužavanjebubrežnih arterija;

imate oboljenje nadbubrežnih žlezda koja se naziva „primarni hiperaldosteronizam”;

imate srčanu slabost ili ste imali srčani udar. Pažljivo pratite uputstva lekara pri započinjanju terapije i primeni početne doze. Lekar će možda proveriti funkciju Vaših bubrega;

Vam je lekar postavio dijagnozu suženja srčanih zalistaka (koja se zove„stenoza aorteili mitralna stenoza“) ili neuobičajenopovećanje debljine srčanog mišića („opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija“);

Vam se javio otok, naročito lica i grla tokom uzimanja drugih lekova (uključujući inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima). Ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi, prestanite da uzimate lek Exforge i odmah se obratite lekaru. Ne smete više nikada uzimati lek Exforge.

uzimate bilo koji od sledećih lekova, koji se koriste za snižavanje visokog krvnog pritiska:

2 od 8

ACE inhibitori (npr. enalapril, lizinopril, ramipril), posebno ako imate problema sa bubrezima koji su povezanisa šećernom bolešću;

Aliskiren.

Lekar može da Vam proveri funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita u krvi (npr. kalijuma) u redovnimvremenskim intervalima.

Videti takođe informacije u odeljku „Lek Exforge ne smete uzimati“.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite svog lekara pre uzmanja lekaExforge.

Deca i adolescenti

Primena leka Exforge kod dece i adolescenata se ne preporučuje (uzrasta ispod 18 godina).

Drugi lekovi i lek Exforge

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Možda će biti potrebno da Vaš lekar promeni Vašu dozu i/ili preduzme neke druge mere predostrožnosti. U nekim slučajevima, možda ćete morati da prestanete sa primenom jednog od lekova. Ovo se posebno odnosi na sledeće lekove:

ACE inhibitore ili aliskiren (videti takođe informacije u odeljku „Lek Exforge ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“);

diuretike (vrsta lekova koji se nazivaju i "tablete za izbacivanje tečnosti" koji deluju tako da povećavaju količinu urina koji se proizvodi);

litijum (lek koji se koristi u lečenju nekih tipova depresije);

diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum i druge supstance koje mogu da povećaju koncentracije kalijuma;

određene lekove protiv bolova koji se zovu nesteroidni-antiniflamatorni lekovi (NSAIL) ili selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitori). Tokom terapije lekar će možda želeti da proveri funkciju Vaših bubrega;

antikonvulzivnelekove (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon); kantarion;

nitroglicerin i druge nitrate, ili druge lekove koje se nazivaju “vazodilatatori”;

lekove koji se koriste za lečenje HIV infekcije/AIDS-a (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir); lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol);

lekove koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija (kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin, talitromicin);

verapamil, diltiazem (lekovi za srce);

simvastatin (lek koji se koristiza kontrolu visokih vrednostiholesterola); dantrolen (infuzija za lečenje teških poremećaja telesne temperature);

takrolimus (koristi se za kontrolu imunskog odgovora Vašeg tela, što omogućava Vašem telu da prihvati transplantirani organ);

lekove koji se koriste protiv odbacivanja presađenog organa (ciklosporin).

Uzimanje leka Exforge sa hranomi pićima

Osobe koje uzimaju lek Exforge ne treba da konzumiraju grejpfrut i sok od grejpfruta. Ovo je zbog toga što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može izazvati nepredvidljivo povećanjedejstva leka Exforge na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

3 od 8

Obavezno obavestite svog lekara ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Vaš lekar će Vas po pravilu savetovati da prestanete sa uzimanjem leka Exforge pre trudnoće ili čim saznate da ste trudni i savetovaće Vas da uzmete drugi lek umesto leka Exforge. Lek Exforge se ne preporučuje u ranoj trudnoći (prva tri meseca) i ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, jer može ozbiljno da naškodi Vašem detetu ako se koristi posle trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite ili planirate da dojite. Pokazano je da amlodipin u malim količinama prelazi u majčino mleko. Lek Exforge se ne preporučuje majkama koje doje, a ako želite da dojite lekar Vam može propisati drugu terapiju, posebno ako je Vaše dete novorođenče ili je prevremeno rođeno.

Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre uzimanja bilo kojeg leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može izazvati vrtoglavicu. To može uticati na Vašu koncentraciju. Zbog toga, ako niste sigurni kako će ovaj lek uticati na Vas, nemojte upravljati vozilima, niti rukovati mašinama ili se baviti drugim aktivnostima koje zahtevaju koncentraciju.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom. To će Vam pomoći u postizanju najboljih rezultata i smanjenju rizika od neželjenih efekata.

Uobičajena doza leka Exforge je jedna tableta dnevno.

Savetuje se uzimanje leka svakoga dana po mogućnosti u isto vreme. Progutajtetabletu sa čašomvode.

Lek Exforge možete uzimati sa hranom ili bez nje. Nemojte uzimati lek Exforge sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, lekar može predložiti manje ili veće doze leka.

Nemojte prekoračiti propisanu dozu.

Lek Exforge i starije osobe (65 godina ili stariji) Vaš lekar mora da bude oprezan kod povećanja doze.

Ako imate dodatnihpitanja o upotrebi ovog leka, obratite sesvomlekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeliviše leka Exforge nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka Exforge ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah se obratite svom lekaru. U plućima može da se nakupi višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti do24-48 satinakon uzimanja leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lekExforge

Ako ste zaboravili da uzmete ovaj lek, uzmite ga čim se setite. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Međutim, ako je vreme za redovno uzimanje sledeće doze Vašeg leka blizu, preskočite dozu koju ste propustili. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Exforge

Obustava uzimanja leka Exforgemože dovesti do pogoršanja Vaše bolesti. Ne prekidajte uzimanje leka sve dokVamto nekaže lekar.

4 od 8

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Nekaodovihdejstava mogudabuduozbiljnai zahtevajuhitnumedicinskupažnju:

Nekoliko pacijenata je imalo sledeća ozbiljna neželjena dejstva (mogu da se jave kod manje od 1 na 1000 pacijenata kojiuzimajulek). Ako Vamse jave sledeće neželjenadejstvaodmahse javite lekaru: Alergijske reakcije sa simptomima kao što su osip po koži, svrab, oticanje lica ili usana ili jezika, otežano disanje, nizakkrvnipritisak(osećaj nesvestice, ošamućenost).

Druga moguća neželjena dejstvalekaExforge su:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): simptomi gripa; zapušen nos, bol u grlu ili nelagodnost pri gutanju; glavobolja; oticanje ruku, šaka, nogu, zglobova ili stopala; umor; slabost; crveniloiosećajtoploteu licu i/ili vratu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): vrtoglavica; mučnina i bol u trbuhu; suva usta; pospanost; trnjenje ili utrnulost šaka ili stopala; vertigo; ubrzanradsrca, uključujući subjektvni osećaj lupanja srca; ošamućenost priustajanju; kašalj; proliv; otežano pražnjenje creva (konstipacija); osip po koži, crvenilo kože; oticanje zglobova, bol u leđima, bol u zglobovima.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): osećaj uznemirenosti; zujanje u ušima (tinitus); nesvestica; pojačano mokrenje ili povećan nagon za mokrenjem; nesposobnost da se postigne ili održi erekcija; osećaj težine; nizak krvni pritisak sa simptomima kao što su ošamućenost i vrtoglavica; pojačano znojenje; osip po čitavom telu; svrab; mišićni spazam (grčevi u mišićima).

Ukoliko se nekaodnavedenih neželjenihdestavajave u teškom obliku, obavestite o tome svog lekara.

Neželjena dejstva koja su zabeležena samo za amlodipin ili samo za valsartan i koja nisu zabeleženasa lekom Exforge ili su zabeležena sa većom učestalošću nego sa uzimanjem lekaExforge:

Amlodipin

Odmah se obratite svom lekaru ako Vam se javi bilo koja od sledećih, veoma retkih, teških neželjenih reakcija posle uzimanja ovog leka:

- Iznenadno zviždanjeu plućima, bolu grudima, nedostatakvazduha ili otežano disanje; - Oticanje kapaka, lica ili usana;

- Oticanje jezika i grla koje izaziva velike teškoće pri disanju;

- Teške reakcije na koži uključujući izraženi osip kože, koprivnjaču, crvenilo kože po čitavom telu, jak svrab, pojavu plikova, ljuštenje i otok kože, zapaljenje sluzokoža (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije;

- Srčani udar, nepravilansrčani ritam;

- Zapaljenje gušterače (pankreasa) koje može izazvati jak bol u trbuhu i u leđima praćen lošim opštim stanjem.

Zabeležena su sledeća neželjena dejstva. Ako Vam bilo koje od njih izaziva probleme ili ako traju duže od jedne nedelje, treba da se obratite svom lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): vrtoglavica, pospanost; palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca); naleti crvenila, oticanje zglobova (edem); bol u stomaku, osećaj mučnine (nauzeja).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): promene raspoloženja, nemir, depresija, nesanica, podrhtavanje, poremećaj čula ukusa, nesvestica, gubitak osećaja bola; smetnje sa vidom, poremećaji vida, zujanje u ušima; nizak krvni pritisak; kijanje/curenje iz nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis); problemi sa varenjem, povraćanje (osećaj mučnine); gubitak kose, pojačano znojenje, svrab kože, promena boje kože; poremećaji u mokrenju, pojačana potreba za

5 od 8

mokrenjem noću, povećan broj mokrenja; nemogućnost postizanja erekcije, nelagodnost ili povećanje dojki kod muškaraca, bol, osećaj slabosti, bol u mišićima, grčevi u mišićima; povećanje ili smanjenje telesne mase. Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): zbunjenost-stanje konfuzije.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen broj belih krvnih zrnaca, smanjenje krvnih pločica-trombocita što može dovesti do neuobičajenog stvaranja modrica ili lakog krvarenja (oštećenje crvenih krvnih zrnaca); povećanje vrednosti šećera u krvi (hiperglikemija); oticanje desni, osećaj nadutosti u stomaku (gastritis); poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože i beonjače očiju (žutica), povećanje vrednosti enzima jetre što može imati uticaja na neke laboratorijske testove; povećana napetost mišića; zapaljenje krvnih sudova često sa kožnim osipom, osetljivost na svetlost; poremećaji koji se javljaju u kombinaciji sa ukočenošću, tremorom (podrhtavanjem tela) i/ili poremećajima pokreta.

Valsartan

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, povišena telesna temperatura, bol u grlu ili rane u ustima zbog infekcija; spontano krvarenje ili pojava modrica; visoka koncentracija kalijuma u krvi; rezultati analiza funkcije jetre izvan graničnih vrednosti; smanjena funkcija bubrega i ozbiljno smanjena funkcija bubrega; oticanje uglavnom lica i grla; bolovi u mišićima; osip, ljubičasto-crvene tačkice; svrab; alergijska reakcija; plikovi na koži (znak stanja koji se zove bulozni dermatitis).

Ako se kod Vas pojavi nešto od prethodno navedenog, odmah se javite svom lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Exforge posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30° C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne koristiti Exforge ako primetite da je pakovanje oštećeno ili su vidljivi znakovi otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6 od 8

Šta sadrži lekExforge

- Aktivnesupstancesu amlodipin(u obliku amlodipin-besilata) i valsartan.

Jedna film tableta leka Exforge 5 mg /80 mg sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).i 80 mg valsartana.

Jedna film tableta leka Exforge 5 mg/ 160 mg, sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 160 mg valsartana.

Jedna film tableta leka Exforge 10 mg/160 mg, sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 160 mg valsartana.

- Pomoćne supstance:

Exforge, 5 mg/80 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat

Film (obloga)tablete: Boja Premix white/Yellow: hipromeloza; makrogol 4000; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Exforge, 5 mg/160 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat

Film (obloga) tablete: Boja Premix white/Yellow: hipromeloza; makrogol 4000; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Exforge, 10 mg/160 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat

Film (obloga) tablete: Boja Premix Yellow/Red/white: hipromeloza; makrogol 4000; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172), gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lek Exforge i sadržaj pakovanja

Exforge, 5 mg/80 mg, film tablete

Okrugle, film tablete fasetiranih ivica, tamnožute boje sa utisnutim oznakama “NVR” na jednoj strani, a “NV” na drugoj strani. Dimenzije-prečnik: 8,20 mm.

Exforge, 5 mg/160 mg, film tablete

Ovalne, film tablete, fasetiranih ivica tamnožute boje sa utisnutim oznakama “NVR” na jednoj strani, a “ECE” na drugoj strani. Dimenzije: 14,2 mm (dužina) x 5,7 mm (širina).

Exforge10 mg/160 mg, film tablete

Ovalne, film tablete, fasetiranih ivica svetložute boje sa utisnutim oznakama “NVR” na jednoj strani, a “UIC” na drugoj strani. Dimenzije: 14,2 mm (dužina) x 5,7 mm (širina).

UnutrašnjepakovanjejePVC/PVDC aluminijumskiblister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

1. NOVARTIS FARMACEUTICAS.A., Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barselona, Španija

7 od 8

2. NOVARTIS PHARMA GMBH, Roonstrase 25 und Obere Turnstrasse 8-10, Nurnberg, Bayern,Nemačka 3. NOVARTIS FARMAS.P.A, Via Provinciale Schito131, Torre Annuziata, Italija

Napomena: Štampano uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Exforge, 5 mg/80 mg, film tablete

Broj idatumdozvole: 000457276 2023od 07.10.2024. Exforge, 5 mg/160 mg, film tablete

Broj idatumdozvole: 000457479 2023 od 07.10.2024. Exforge, 10 mg/160 mg, film tablete

Broj i datum dozvole: 000457480 2023 od 07.10.2024.

8 od 8