ESBESUL® 400mg+80mg tableta

Lek ESBESUL je indikovan za terapiju sledećih infekcija izazvanih osetljivim mikroorganizmima (videti odeljak 5.1):

• Terapija i profilaksa pneumonije izazvane Pneumocystis jiroveci (raniji naziv Pneumocystis carinii
• Terapija i profilaksa toksoplazmoze.
• Terapija nokardioze.

Sledeće infekcije mogu biti lečene lekom ESBESUL, i to kada postoji dokaz o osetljivosti bakterije na lek i onda kada postoji dobar razlog za upotrebu kombinacije TMP-SMZ (trimetoprim-sulfametoksazol) a ne pojedinačnog antibiotika:

• Akutna, nekomplikovana infekcija urinarnog trakta.
• Akutni otitis media.
• Akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa.

Potrebno je konsultovati zvanične farmakoterapijske vodiče o adekvatnoj primeni antibakterijskih lekova.

Doziranje

Preporuke za standardno doziranje kod akutnih infekcija

Odrasli i deca starija od 12 godina:

Ova doza približno odgovara 6 mg trimetoprima i 30 mg sulfametoksazola po kg telesne mase u toku 24 sata, primenjen u dve podeljene doze.

Terapiju treba nastaviti još dva dana nakon nestanka simptoma bolesti; kod većine pacijenata terapija treba da traje najmanje 5 dana. Ako ne dolazi do kliničkog poboljšanja ni nakon 7 dana od početka terapije, potrebno je iznova razmotriti terapiju.

Kao alternativa standardnom doziranju, pokazano je da je kratkotrajni tretman od 1 do 3 dana efikasan kod akutnih nekomplikovanih infekcija donjeg urinarnog trakta.

Stariji pacijenti

Videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (odeljak 4.4). Ukoliko nije posebno navedeno, preporučuje se standardno doziranje.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Nisu dostupni podaci koji su u vezi sa doziranjem kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Posebne preporuke vezane za doziranje

(Standardno doziranje se primenjuje ako nije drugačije naznačeno)

Kada je doziranje izraženo kao doziranje tableta, to se odnosi na tablete za odrasle, odnosno 400 mg sulfametoksazola i 80 mg trimetoprima. Ako se koristi drugačija formulacija leka, potrebno je prilagoditi dozu na odgovarajući način.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Odrasli i deca preko 12 godina:

Nema dostupnih informacija za primenu u pedijatrijskoj populaciji < 12 godina i kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika obe komponente leka ESBESUL, sulfametoksazol i trimetoprim, kod pedijatrijskih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, opisana je u odeljku 5.2.Sažetka karakteristika leka.

Preporučuje se određivanje koncentracije sulfametoksazola u plazmi u intervalima 2-3 dana i to u uzorcima koji su dobijeni 12 sati nakon primene leka. Ako je koncentracija ukupnog sulfametoksazola veća od 150 mikrograma /mL, onda terapiju treba prekinuti sve dok se vrednosti ne spuste ispod 120 mikrograma /mL.

Pneumocystis jirovecii pneumonitis:

Terapija: Preporučuje se veća doza, 100 mg sulfametoksazola i 20 mg trimetoprima po kg telesne mase po danu, u dve ili više podeljenih doza, u toku dve nedelje. Cilj je da se postigne maksimalna koncentracija trimetoprima u serumu ili plazmi, koja je veća ili jednaka 5 mikrograma /mL (ustanovljena kod pacijenata koji dobijaju jednosatnu infuziju intravenski primenjenog leka (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva).

Prevencija

Odrasli (>18 godina): Sledeći dozni režim može da se primenjuje:

160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola dnevno, 7 dana u nedelji.

160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola, tri puta nedeljno, svaki drugi dan.

320 mg trimetoprima/1600 mg sulfametoksazola dnevno, u dve podeljene doze, tri puta nedeljno, svaki drugi dan.

Pedijatrijska populacija (>12 do <18 godina): Sledeći dozni režim može da se primenjuje dok traje period rizika (Videti: Preporuke za standardno doziranje kod akutnih infekcija):

• Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), sedam dana u nedelji.
• Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), tri puta nedeljno, svaki drugi dan.
• Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), tri puta nedeljno, danima za redom.
• 4 tablete jednom dnevno, tri puta nedeljno, danima za redom.

Dnevna doza data u danu terapije se procenjuje kao 150 mg trimetoprima/m2/dan i 750 mg sulfametoksazola/m2/dan. Ukupna dnevna doza ne sme da premaši vrednosti od 320 mg trimetoprima i 1600

mg sulfametoksazola.

Nokardioza:

Ne postoji konsenzus o najpogodnijem doziranju. Koristi se doza za odrasle od 6 do 8 tableta dnevno u periodu do 3 meseca.

Toksoplazmoza:

Ne postoji konsenzus o najpogodnijem doziranju u terapiji ili prevenciji ovog oboljenja. Odluku o tome treba doneti na osnovu kliničkog iskustva. Kada je profilaksa u pitanju, mogu biti odgovarajuće doze koje se preporučuju za prevenciju Pneumocystis jirovecii pneumonitisa.

Način primene:

Lek ESBESUL se uzima oralno.

Može biti bolje da se lek uzima sa nešto hrane ili vode da bi se minimizirale moguće gastrointestinalne smetnje.

• Preosetljivost na aktivne supstance leka, sulfonamide, trimetoprim ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Teška oštećenja parenhima jetre. Teška insuficijencija bubrega – ukoliko ne mogu da se sprovedu ponovljena određivanja koncentracije TMP-a i SMZ-a u plazmi.
• Lek ESBESUL ne davati deci u toku prvih šest nedelja života.
• Primena kod pacijenata sa lekovima (trimetoprim i/ili sulfonamidi) indukovanom imunskom trombocitopenijom u istoriji bolesti.
• Primena kod pacijenata sa akutnom porfirijom.

Fatalni ishod, iako veoma retko, zabeležen je u vezi sa teškim neželjenim reakcijama kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, fulminanta nekroza jetre, agranulocitoza, aplastična anemija, druge krvne diskrazije i preosetljivost respiratornog trakta.

• U toku primene ovog leka, zabeležene su reakcije kože koje ugrožavaju život, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
• Pacijente treba posavetovati u vezi znakova i simptoma i pažljivo pratiti reakcije na koži. Najveći rizik od ovih reakcija je u toku prvih nedelja terapije.
• Ukoliko su prisutni simptomi i znaci ovih reakcija (progresivni osip kože često sa plikovima ili mukoznim lezijama), treba prekinuti terapiju ovim lekom (videti odeljak 4.8).
• Najbolji rezultati kod ovih kožnih reakcija postižu se kada se rano dijagnostikuju i kada se odmah prekine sa davanjem bilo kog sumnjivog leka. Rani prekid je udružen sa boljom prognozom.
• Ukoliko se kod pacijenta koji uzima ovaj lek razviju ove kožne reakcije, lek se ne sme nikada više ponovo uvoditi u terapiju kod tog pacijenta.

Poseban oprez se uvek savetuje kod primene leka kod starijih pacijenata, zato što je ova grupa osetljivija na neželjena dejstva leka i kod njih postoji veća verovatnoća nastanka teških neželjenih reakcija, pogotovo kada već postoje komplikovana stanja poput oštećenja funkcije bubrega i/ili jetre i/ili istovremena primena drugih lekova.

Za pacijente sa poznatim oštećenjem funkcije bubrega, treba primeniti posebne preporuke vezane za doziranje (videti odeljak 4.2).

Potrebno je obezbediti adekvatno izlučivanje urina sve vreme. Retki su dokazi o kristaluriji in vivo, mada su kristali sulfonamida zapaženi u ohlađenom urinu pacijenata na terapiji. Rizik može da bude povećan kod pacijenata sa malnutricijom.

Savetuje se redovna kontrola krvne slike kod dugotrajne primene leka ESBESUL ili kod pacijenata sa deficijencijom folata ili kod starijih, pošto postoji mogućnost asimptomatskih promena hematoloških parametara zbog nedostatka dostupnog folata. Može se razmotriti suplementacija folnom kiselinom tokom terapije, ali ovome treba pristupiti sa posebnim oprezom zbog moguće interferencije sa antimikrobnim dejstvom leka (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa deficijencijom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), postoji mogućnost nastanka hemolize.

ESBESUL treba oprezno davati pacijentima sa ozbiljnom atopijom ili bronhijalnom astmom.

Ovaj lek ne bi trebalo koristiti u terapiji streptokoknog faringitisa izazvanog beta-hemolitičnim streptokokom grupe A, jer je za ovu vrstu infekcije orofarinksa efikasniji penicilin.

Primećeno je da trimetoprim negativno utiče na metabolizam fenilalanina. Ovo nema značaj za pacijente sa fenilketonurijom koji se pridržavaju odgovarajuće dijete.

Treba izbegavati primenu leka ESBESUL kod pacijenata kod kojih postoji ili se sumnja na povećan rizik od porfirije. I trimetoprim i sulfonamidi (iako ne specifično sulfametoksazol) su bili povezivani sa kliničkom egzacerbacijom porfirije.

Pažljivo praćenje koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu se nalaže kod pacijenata sa rizikom od hiperkalemije i hiponatremije.

ESBESUL je povezivan sa metaboličkom acidozom onda kada su drugi mogući uzroci isključeni. Pažljivo praćenje se uvek savetuje kada se sumnja na metaboličku acidozu.

ESBESUL ne bi trebalo davati pacijentma sa teškim hematološkim poremećajima (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva) izuzev ako to nije pod posebnim nadzorom. ESBESUL je davan pacijentima koji su primali citotoksične lekove, sa malim dodatnim dejstvom ili bez njega na koštanu srž ili perifernu krv.

ESBESUL treba koristiti samo gde je, prema proceni lekara, korist od terapije veća u odnosu na moguće rizike; treba razmotriti primenu jednog efikasnog antibakterijskog leka.

Respiratorna toksičnost

Za vreme lečenja kotrimoksazolom zabeleženi su veoma retki, teški slučajevi respiratorne toksičnosti koji ponekad prelaze u akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Pojava znakova plućne bolesti kao što su kašalj, groznica i dispnea povezani sa radiološkim znakovima plućnih infiltrata te pogoršanje plućne funkcije mogu biti prvi znakovi ARDS-a. U tim slučajevima treba prekinuti lečenje kotrimoksazolom i primeniti odgovarajuću terapiju.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Za vreme lečenja kotrimoksazolom prijavljeni su veoma retki slučajevi HLH-a.. HLH je sindrom patološke aktivacije imunskog sistema koji je opasan po život i koji karakterišu klinički znaci i simptomi prekomernog sistemskog zapaljenja (npr. groznica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visok serumski feritin, citopenije i hemofagocitoza). Stanje pacijenata kod kojih se razviju rani znaci patološke aktivacije imunološkog sistema treba odmah proceniti. Ako se dijagnostikuje HLH, treba prekinuti terapiju kotrimoksazolom.

Interakcije sa laboratorijskim testovima: trimetoprim može da utiče na vrednosti kreatinina u plazmi/serumu, kada se koristi reakcija sa alkalnim pikratom. Ovo može da rezultira povećanim vrednostima serum/plazma kreatinina oko 10%. Klirens kreatinina je smanjen: bubrežna tubularna sekrecija kreatinina je smanjena od 23 do 9%, dok glomerularna filtracija ostaje nepromenjena.

Zidovudin: u nekim situacijama, istovremeno primenjen zidovudin može da poveća rizik od hematoloških neželjenih dejstava TMP-SMZ. Ako je neophodna istovremena primena sa zidovudinom, potrebno je razmotriti praćenje hematoloških parametara.

Ciklosporin: primećeno je reverzibilno pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata koji su bili na terapiji ciklosporinom i TMP-SMZ nakon transplantacije bubrega.

Rifampicin: istovremena primena rifampicina i TMP-SMZ rezultuje smanjenjem poluvremena eliminacije u plazmi za trimetoprim i to nakon perioda od jedne nedelje. Ne smatra se da je ovo od kliničkog značaja.

Kada se trimetoprim istovremeno primenjuje sa lekovima koji formiraju katjone kod fizioloških vrednosti pH i takođe se delimično izlučuju aktivnom renalnom sekrecijom (npr. prokainamid, amantadin), postoji mogućnost kompetitivne inhibicije ovog procesa što može da vodi ka povećanju koncentracije u plazmi jednog ili oba leka.

Diuretici (tiazidi): kod starijih pacijenata koji istovremeno dobijaju diuretike, uglavnom tiazidne, postoji povećan rizik od nastanka trombocitopenije sa ili bez purpure.

Pirimetamin: povremeni izveštaji ukazuju na to da pacijenti koji primaju pirimetamin u dozama većim od 25 mg nedeljno mogu da razviju megaloblastnu anemiju ako istovremeno dobijaju TMP-SMZ.

Varfarin: pokazano je da TMP-SMZ povećava antikoagulantno dejstvo varfarina putem stereoselektivne inhibicije njegovog metabolizma. Sulfametoksazol može da izmesti varfarin sa plazma-albumin proteinvezujućeg mesta, in vitro. Stoga se savetuje pažljivo kontrolisanje antikoagulantne terapije u toku terapije TMP-SMZ kombinacijom.

Fenitoin: TMP-SMZ produžava poluvreme eliminacije fenitoina te bi njihova istovremena primena mogla da rezultuje povećanom dejstvu fenitoina. Savetuje se pažljivo praćenje stanja pacijenta i koncentracije fenitoina u serumu.

Digoksin: pokazano je da istovremena primena trimetoprima i digoksina dovodi do povećanja koncentracije digoksina u plazmi kod nekih starijih pacijenata.

Metotreksat: TMP-SMZ može da poveća koncentraciju slobodnog metotreksata u plazmi. Ukoliko se terapija TMP-SMZ smatra odgovarajućom kod pacijenata koji dobijaju i neki drugi antifolatni lek kao što je metotreksat, potrebno je razmotriti suplementaciju folatima (videti odeljak 4.4).

Trimetoprim interferira sa testom za određivanje metotreksata u serumu, i to kada se koristi dihidrofolat reduktaza iz Lactobacillus casei. Ne dolazi do interferencije ukoliko se metotreksat određuje radioimunoesejom.

Lamivudin: primena TMP-SMZ, 160 mg/800 mg, zbog komponente trimetoprima dovodi do povećanja lamivudima za 40%. Lamivudin nema dejstvo na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola.

Interakcija sa hipoglikemijskim lekovima iz grupe derivata sulfoniluree nije uobičajena, ali postoje podaci o potenciranju njegovog dejstva.

Hiperkalemija: oprez je potreban kod svih pacijenata koji uzimaju i druge lekove koji dovode do hiperkalemije.

Repaglinid: trimetoprim može da poveća koncentraciju repaglinida i tako dovede do hipoglikemije.

Folna kiselina: pokazano je da suplementacija folnom kiselinom interferira sa antimikrobnim dejstvom TMP-SMZ. Ovo je zapaženo kod profilakse i terapije Pneumocystis jirovecii pneumonije.

Kontraceptivi: zabeleženi su slučajevi neuspešne primene oralnih kontraceptiva kada su se uzimali istovremeno sa antibioticima. Mehanizam ovog dejstva nije utvrđen. Žene koje su na terapiji antibioticima treba da uz oralne kontraceptive dodatno koriste metode mehaničke zaštite od neželjene trudnoće ili da izaberu neki drugi način zaštite.

Trudnoća

Trimetoprim i sulfametoksazol prolaze kroz placentu i njihova bezbedna primena kod trudnica nije ustanovljena. Case-control studije su pokazale moguću vezu između izloženosti antagonistima folata i fetalnih malformacija.

Trimetoprim je antagonist folata i u studijama na životinjama je pokazano da obe aktivne supstance dovode do abnormalnosti ploda (videti odeljak 5.3).

ESBESUL ne treba koristiti u trudnoći, pogotovo ne u prvom trimestru, osim ukoliko je zaista neophodno. Ukoliko se koristi, onda je potrebno razmotriti suplementaciju folnom kiselinom.

Postoji kompeticija između sulfametoksazola i bilirubina za vezivanje za plazma albumin. Pošto značajne koncentracije leka koji uzima majka perzistiraju nekoliko dana u novorođenčetu, postoji rizik od neonatalne

hiperbilirubinemije, sa udruženim teorijskim rizikom od nastanka kernikterusa, kada buduća majka uzima lek ESBESUL neposredno pre porođaja. Teorijski rizik je naročito značajan kod novorođenčadi kod kojih postoji povećan rizik od hiperbilirubinemije, kao što su oni koji su prevremeno rođeni i oni koji imaju deficit glukozo 6 fosfat dehidrogenaze.

Dojenje

Obe komponente leka ESBESUL, i TMP i SMZ, se izlučuju u majčino mleko. Stoga bi primenu ovog leka trebalo izbeći u kasnoj trudnoći i u periodu dojenja kada majka ili odojče imaju povećan rizik od razvoja hiperbilirubinemije. Dodatno, primenu leka ESBESUL treba izbegavati kod beba mlađih od 8 nedelja zbog predispozicije ka hiperbilirubinemiji.

Ne postoje studije u kojima je ispitivan uticaj leka ESBESUL na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Štetan uticaj na ove aktivnosti se ne može predvideti na osnovu farmakoloških svojstava leka. Ipak treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih događaja koji se vezuju za uzimanje leka ESBESUL, kada se razmatra sposobnost pacijenta da rukuje mašinama.

Kategorije učestalosti dole navedenih neželjenih dejstava su procenjene. Za većinu događaja, odgovarajući podaci za procenu incidence nisu bili dostupni. Dodatno, incidenca neželjenih događaja može da varira u zavisnosti od indikacije.

Za određivanje učestalosti veoma čestih do retkih neželjenih reakcija korišćeni su podaci dobijeni u velikim publikovanim kliničkim studijama. Veoma retke nuspojave su prvenstveno određene na osnovu postmarketinških podataka te stoga više odgovaraju učestalosti prijavljivanja nego stvarnoj učestalosti.

Učestalost neželjenih dejstava je navedena prema sledećoj konvenciji o učestalosti:

Veoma često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno ≥1/1000 do < 1/100; retko ≥ 1/10000 do < 1/1000 i veoma retko < 1/10000.

Infekcije i infestacije Često: kandidijaza

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma retko: leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitoza, megaloblastna anemija, aplastična anemija, hemolitička anemija, methemoglobinemija, eozinofilija, purpura, hemoliza kod nekih osetljivih pacijenata sa deficitom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze.

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko: serumska bolest, anafilaktička reakcija, alergijski miokarditis, angioedem, pireksija, Henoch- Schoenlein-ova purpura, nodozni periarteritis, sistemski lupus eritematozus.

Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma često: hiperkalemija

Veoma retko: hipoglikemija, hiponatremija, smanjenje apetita, metabolička acidoza, bubrežna tubularna acidoza.

Psihijatrijski poremećaji

Veoma retko: depresija, halucinacije.

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja

Veoma retko: aseptični meningitis*, konvulzije, periferni neuritis, ataksija, vertigo, tinitus, vrtoglavica.

Poremećaji oka

Veoma retko: uveitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma retko: kašalj, dispneja, infiltracija pluća*

Gastriointestinalni poremećaji Često: mučnina, dijareja.

Manje često: povraćanje

Veoma retko: glositis, stomatitis, pseudomembranozni kolitis, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko: povećane vrednosti transaminaza, povećana koncentracija bilirubina u krvi, holestatska žutica, hepatična nekroza1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva* Često: osip.

Veoma retko: fotosenzitivnost, eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza*

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Veoma retko: artralgija, mijalgija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko: oštećenje funkcije bubrega (ponekad prijavljeno kao bubrežna insuficijencija), tubulointersticijalni nefritis.

*videti opis odabranih neželjenih reakcija

1holestatska žutica i nekroza jetre mogu biti fatalni.

Opis odabranih neželjenih reakcija

-Aseptični meningitis

Aseptični meningitis je reverzibilan i brzo prestaje po prekidu uzimanja leka, ali se u brojnim slučajevima ponovo javlja ukoliko se ponovi davanje bilo kombinacije trimetoprim i sulfametoksazol ili samo trimetoprima.

-Hipersenzitivna plućna reakcija

Kašalj, dispneja i infiltracija pluća mogu da budu rani pokazatelji respiratorne preosetljivosti koja, veoma retko, može biti fatalna.

-Teške neželjene reakcije kože

Prijavljeni su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.4).

-Reakcije u vezi terapije Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumonije (PJP)

Veoma retko: teške reakcije preosetljivosti, osip, pireksija, neutropenija, trombocitopenija, povećane vrednosti enzima jetre, hiperkalemija, hiponatremija, rabdomioliza.

Pri velikim dozama koje se koriste u terapiji PJP javljaju se i prijavljuju teške reakcije preosetljivosti što zahteva prekid terapije. Ove reakcije se prijavljuju kod PJP pacijenata koji su ponovo izloženi TMP-SMZ, ponekad posle doznog intervala od par dana.

Rabdomioliza je uočena kod HIV pozitivnih pacijenata koji dobijaju TMP-SMZ u profilaksi PJP.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Verovatni znaci/simptomi predoziranja su mučnina, povraćanje, vrtoglavica i konfuzija. Kod akutnog predoziranja trimetoprimom prijavljena je depresija koštane srži.

Terapija

Ako nema povraćanja, poželjno je indukovati ga. Od koristi može da bude gastrična lavaža iako je gastrointestinalna resorpcija veoma brza i gotova nakon približno dva sata. Ovo možda nije slučaj kod velikih predoziranja. Primena tečnosti se preporučuje u zavisnosti od stanja bubrežne funkcije ako je produkcija urina mala.

I trimetoprim i aktivni sulfametoksazol su umereno dijalizabilni hemodijalizom. Peritonealna dijaliza nije delotvorna.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; Sulfonamidi i trimetoprim.

ATC šifra: J01EE01.

Mehanizam dejstva

Sulfatetoksazol kompetitivno inhibira utilizaciju paraaminobenzoeve kiseline (PABA) u sintezi dihidrofolata od strane bakterijske ćelije i tako deluje bakteriostatski. Trimetoprim reverzibilno inhibira bakterijsku dihidrofolat reduktazu, enzim koji učestvuje u metaboličkom putu folata pretvarajući dihidro- u tetrahidrofolat. U zavisnosti od stanja, njegovo dejstvo može biti baktericidno. Tako trimetoprim i sulfametoksazol blokiraju dva uzastopna koraka u biosintezi purina te i nukleinskih kiselina bitnih za mnoge bakterije. Ovo dejstvo značajno pojačava in vitro aktivnost između dva leka.

Trimetoprim se vezuje za plazmodijalnu dihidrofolat reduktazu ali slabije nego za bakterijski enzim. Afinitet njegovog vezivanja za ovaj enzim kod sisara je nekih 50000 puta manji nego za odgovarajući enzim kod bakterije.

Mehanizam rezistencije

In vitro studije su pokazale da se rezistencija bakterija može razviti sporije sa sulfametoksazolom i trimetoprimom u kombinaciji nego sa pojedinačnim komponentama.

Rezistencija na sulfametoksazol može da nastane uz pomoć različitih mehanizama. Pomoću mutacije bakterije dolazi do povećanja koncentracije PABA i tako kompeticija sa sulfametoksazolom rezultuje smanjenjem njegovog dejstva na enzim dihidropteroat sintetazu. Sledeći mehanizam rezistencije je plazmidom posredovan i rezultira produkcijom izmenjenog enzima dihidropteroat sintetaze, sa smanjnjem afiniteta za sulfametoksazol.

Rezistencija na trimetoprim nastaje preko plazmid-posredovanih mutacija što rezultuje u produkciji izmenjenog enzima dihidrofolat reduktaze koji ima smanjen afinitet za trimetoprim.

Trimetoprim se vezuje za plazmodijalnu dihidrofolat reduktazu ali slabije nego za bakterijski enzim. Afinitet njegovog vezivanja za ovaj enzim kod sisara je nekih 50000 puta manji nego za odgovarajući enzim kod bakterije.

Mnoge uobičajene patogene bakterije su osetljive in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol u koncentracijama daleko nižim od onih koje su prisutne u krvi, tkivnim tečnostima i urinu nakon primene

preporučenih doza. Ono što je zajedničko sa drugim antibioticima je međutim to što in vitro aktivnost ne znači da će se iskazati i klinička efikasnost. Stoga se mora obratiti pažnja na to da zadovoljavajući rezultati testova osetljivosti bakterija jesu oni koji se postižu u preporučenim medijumima u kojima nema inhibitornih supstanci, pogotovo timidina i timina.

Preporučeni kriterijumi osetljivosti EUCAST

Enterobacteriaceae: S≤ 2 R> 4

S. maltophilia: S≤ 4 R> 4

Acinetobacter: S≤ 2 R> 4

Staphylococcus: S≤ 2 R> 4

Enterococcus: S≤ 0,032 R> 1

Streptococcus ABCG: S≤ 1 R> 2

Streptococcus pneumoniae: S≤ 1 R> 2

Hemophilus influenza: S≤ 0,5 R> 1

Moraxella catarrhalis: S≤0,5 R >1

Psuedomonas aeruginosa i druge ne-enterobacteriaceae: S≤ 2* R> 4*

S = osetljive, R =rezistentne. *Ovo su preporučene vrednosti pošto za ove organizme nisu dostupni podaci od strane EUCAST.

Trimetoprim : sulfametoksazol u odnosu 1:19. Vrednosti su izražene kao koncentracija trimetoprima. Antibakterijski spektar

Prevalencija rezistencije može da varira geografski i tokom vremena za određene vrste te su poželjne lokalne informacije o rezistenciji, naročito kada je u pitanju terapija teških infekcija. Po potrebi i kada je lokalna prevalencija rezistencije tolika da korišćenje leka za neke vrste infekcija postaje upitno, potrebno je potražiti savet stručnjaka. Sledeće informacije pružaju samo približan uvid o verovatnoći da li će neki organizam biti osetljiv na TMP-SMZ ili ne.

Osetljivost bakterija na TMP-SMZ je prikazana u tabeli:

Resorpcija

Nakon oralne primene, trimetoprim i sulfametoksazol se resorbuju brzo i skoro u potpunosti. Prisustvo hrane ne odlaže resorpciju leka. Maksimalne koncentracije u krvi se pojavljuju između jedan i četiri sata nakon ingestije leka i postignuta koncentracija je u vezi sa dozom. Efektivne koncentracije leka perzistiraju u krvi do 24 sata nakon uzete terapijske doze. Koncentracije u stanju ravnoteže kod odraslih se postižu nakon 2-3 dana doziranja. Nijedna komponentna nema znatan efekat na postignute koncentracije u krvi.

Distribucija

Približno 50% trimetoprima se vezuje za proteine plazme.

Koncentracije trimetoprima u tkivima su generalno više nego odgovarajuće koncentracije u plazmi; pogotovo su visoke u plućima i bubrezima. Koncentracije trimetoprima prevazilaze one u plazmi i u slučaju žuči, tečnosti i tkivu prostate, pljuvačke, ispljuvka i vaginalnog sekreta. Koncentracije u očnoj vodici, mleku, cerebrospinalnoj tečnosti, srednjem uhu, sinovijalnoj tečnosti i intersticijalnoj tečnosti su adekvatni za antibakterijsku aktivnost. Trimetoprim prolazi u amnionsku tečnost i koncentracije koje dostiže u tkivima ploda su približne onima u serumu majke.

Približno 66% sulfametoksazola se vezuje za proteine plazme. Koncentracije aktivnog sulfametoksazola u amnionskoj tečnosti, očnoj vodici, žuči, cerebrospinalnoj tečnosti, srednjem uhu, ispljuvku, sinovijalnoj tečnosti i intersticijalnoj tečnosti je reda 20 – 50% od koncentracije u plazmi.

Biotransformacija

Od 15 do 30% doze sulfametoksazola se izlučuje putem bubrega u neizmenjenom obliku. Ova komponenta se intenzivnije metaboliše od trimetoprima, preko acetilacije, oksidacije ili glukuronidizacije. U toku 72 sata, približno 85% doze se može naći u urinu kao nepromenjen lek plus N4 acetilovani metabolit.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije trimetoprima kod ljudi je u opsegu od 8,6 do 17 sati kada je bubrežna funkcija normalna. Uvećava se za faktor 1,5 do 3 kada je klirens kreatinina manji od 10 mL/min. Nema značajne razlike kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima.

Glavni put eliminacije trimetoprima je putem bubrega, približno 50% doze se izlučuje urinom u toku 24 sata, kao nepromenjen lek. Nekoliko metabolita je identifikovano u urinu. Koncentracije trimetoprima u urinu znatno variraju.

Poluvreme eliminacije sulfametoksazola kod ljudi je u opsegu od 9 do 11 sati kada je bubrežna funkcija normalna. Nema promena poluvremena eliminacije aktivnog sulfametoksazola kada je bubrežna funkcija smanjena, ali se produžava poluvreme eliminacije glavnog acetilovanog metabolita kada je klirens kreatinina ispod 25 mL/min.

Glavni put eliminacije sulfametoksazola je putem bubrega; između 15 i 30% od date doze je prisutno u urinu kao aktivna forma leka.

Farmakokinetika obe komponente leka u pedijatrijskoj populaciji sa normalnom funkcijom bubrega zavisi od uzrasta. Izlučivanje komponenata leka je smanjeno kod novorođenčadi, u toku prva dva meseca života, a nakon toga i za trimetoprim i za sulfametoksazol postoji veći klirens i kraće poluvreme eliminacije. Razlike su najizraženije kod malih beba (od 1,7 do 24 meseca) i smanjuju se vremenom, ako se uporede sa malom decom (uzrasta od jedne do 3,6 godina), decom (uzrasta 7,5 do 10 godina) i odraslima (videti odeljak 4.2).

Kod starijih bolesnika smanjen je bubrežni klirens sulfametoksazola. Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Poluvreme eliminacije trimetoprima se povećava 1,5 do 3 puta kada je klirens kreatinina manji od 10 mL/min. Kada klirens kreatinina padne na manje od 30 mL/min, doza leka mora da se smanji (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Posebnu pažnju treba usmeriti ka pacijentima sa teškim oštećenjem parenhima jetre jer su moguće izmene u resorpciji i metabolizmu trimetoprima i sulfametoksazola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata je primećeno blago smanjenje bubrežnog klirensa sulfametoksazola ali ne i trimetoprima.

Pedijatrijska populacija

Videti Posebne preporuke vezane za doziranje u okviru odeljka 4.2.

U dozama većim od preporučenih terapijskih doza, trimetoprim i sulfametoksazol uzrokuju rascep nepca i druge malformacije fetusa kod pacova. Ovo je tipičan nalaz za antagoniste folne kiseline. Ovakvo dejstvo trimetoprima može da se prevenira primenom folne kiseline kao dodatka ishrani. Kod zečeva je uočen gubitak ploda kada su doze trimetoprima prevazilazile humane terapijske doze.

• Skrob, kukuruzni
• Povidon
• Talk
• Celuloza, mikrokristalna
• Magnezijum-stearat.

Nije primenjivo.

5 (pet) godina

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/Al materijala.

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 10 tableta, ukupno 20 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek ESBESUL tablete je kombinacija dva različita antibiotika koji se zovu sulfametoksazol i trimetoprim a koristi se za terapiju infekcija čiji su uzročnici određene bakterije. Kao i svi drugi antibiotici, lek ESBESUL je efikasan protiv nekih vrsta bakterija. To znači da je pogodan za terapiju nekih vrsta infekcija.

Lek ESBESUL se može koristiti za terapiju ili sprečavanje (prevenciju):

• Zapaljenja pluća (pneumonija) čiji je uzročnik bakterija Pneumocystis jirovecii.
• Infekcije uzrokovane bakterijom koja se zove Toxoplasma (toksoplazmoza). Lek ESBESUL se može koristiti za terapiju:
• Infekcija mokraćne bešike ili urinarnog trakta.
• Infekcije disajnih puteva, kao što je bronhitis.
• Zapaljenja srednjeg uha, (otitis media).
• Infekcije zvane nokardioza koja može da napada pluća, kožu i mozak.

Lek ESBESUL je namenjen deci (od 12 do 18 godina života) i odraslima (starijim od 18 godina). Potrebno je konsultovati zvanične farmakoterapijske vodiče o adekvatnoj primeni antibakterijskih lekova.

Lek ESBESUL ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na sulfametoksazol, trimetoprim ili kombinaciju ove dve supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste alergični (preosetljivi) na sulfonamide. Primeri su sulfonil urea (kao što je gliklazid ili glibenklamid-oralni antidijabetici) ili tiazidni diuretici (bendroflumetiazid-tablete za izmokravanje);
• ako imate teške probleme sa jetrom ili bubrezima;
• ako ste ikada imali probleme sa krvlju što je dovodilo do modrica ili krvarenja (trombocitopenija);
• ako Vam je rečeno da imate redak problem sa krvlju koji se zove porfirija, koji može uticati na Vašu kožu ili nervni sistem;
• lek se ne sme davati deci u toku prvih 6 nedelja života;

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lek ESBESUL tablete. Ako niste sigurni, pre uzimanja leka posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ESBESUL:

• Ako imate tešku alergiju ili astmu.
• Ako imate kožni osip, stanje koje je potencijalno opasno po život (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza), a koje započinje promenama na koži trupa kao crvenkaste tačkice ili kružni pečati često sa centralno postavljenim plikom.

Dodatni znaci su: ulceracije (čirevi) u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Ovi potencijalno po život opasni kožni osipi su često udruženi sa simptomima sličnim gripu. Osip može da progredira u široko rasprostranjene plikove ili ljuštenje kože.

Najveći rizik za nastanak ove teške reakcije kože jeste u toku prvih nedelja terapije.

Ukoliko se kod Vas u toku terapije lekom ESBESUL razvio Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, ne smete nikada više ponovo uzimati ovaj lek.

Ako Vam se pojavi osip ili ovi poremećaji kože, prekinite sa uzimanjem leka ESBESUL, hitno potražite savet lekara i recite mu da uzimate ovaj lek.

• Ako Vam je rečeno da imate rizik za redak poremećaj krvi koji se zove porfirija.
• Ukoliko nemate dovoljno folne kiseline u organizmu, što može da dovede do bledila kože, i do toga da se osećate umorno, slabo i bez daha. Ovo je poznato kao anemija.
• Ako imate bolest koja se zove deficit glukozo-6-gosfat dehidrogenaze, koja dovodi do žutice ili spontane destrukcije crvenih krvnih zrnaca.
• Ako imate metabolički problem zvan fenilketonurija, a niste na posebnoj dijeti koja pomaže kod ovog stanja.
• Ako pripadate grupi starijih pacijenata.
• Ako imate bolest bubrega.
• Ako imate ozbiljan poremećaj krvi, kao što je smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), mali broj belih krvnih zrnaca (leukopenija) ili smanjen broj krvnih pločica, što može da dovede do krvarenja i stvaranja modrica (trombocitopenija).
• Ako ste mršavi ili slabo uhranjeni.
• Ako Vam je lekar rekao da imate višak kalijuma u krvi.
• Ako osetite iznenadno pogoršanje kašlja i nedostatak vazduha, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Hemofagocitna limfohistiocitoza

Prijavljeni su veoma retki slučajevi prekomernih reakcija imunskog sistema zbog poremećaja mehanizma aktivacije belih krvnih ćelija, što dovodi do zapaljenja (hemofagocitne limfohistiocitoze), a stanje može biti opasno po život ako se ne dijagnostikuje i ne leči u ranoj fazi. Ako istovremeno ili s kratkim odlaganjem osetite više simptoma kao što su povišena temperatura, otečene žlezde, slabost, omaglica, nedostatak vazduha, modrice ili kožni osip, odmah se javite Vašem lekaru.

Drugi lekovi i ESBESUL

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je zato što lek ESBESUL može da utiče na to kako neki drugi lekovi deluju. Isto tako,

drugi lekovi mogu da utiču na to kako lek ESBESUL deluje.

Posebno, obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• Diuretici (lekovi za izmokravanje), lekovi koji podstiču izlučivanje viška tečnosti iz organizma.
• Pirimetamin, koristi se za terapiju i prevenciju malarije i za terapiju proliva.
• Ciklosporin, koji se koristi nakon transplantacije organa.
• Lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi, kao što je varfarin.
• Fenitoin koji se koristi za terapiju epilepsije (padavice).
• Lekovi za terapiju šećerne bolesti (dijabetesa), kao što su glibenklamid, glipizid ili tolbutamid (iz grupe derivata sulfoniluree) i repaglinid.
• Rifampicin, antibiotik.
• Lekovi za terapiju poremećaja srčanog ritma, kao što su digoksin ili prokainamid.
• Amantadin, koristi se u terapiji Parkinsonove bolesti, multiple skleroze, gripa ili herpes zostera.
• Lekovi za terapiju HIV-a, zidovudin ili lamivudin.
• Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi, kao što su diuretici (lekovi za izmokravanje), steroidi (prednizolon), digoksin.
• Metotreksat, lek koji se koristi u terapiji nekih kancera ili određenih bolesti imunskog sistema.
• Folna kiselina.
• Kontraceptivi (lekovi za sprečavanje začeća).

Uzimanje leka ESBESUL sa hranom i pićima

Trebalo bi da uzimate ESBESUL tabletu sa nešto hrane ili tečnosti. Ovo će sprečiti mučninu ili proliv. Iako je bolje da lek uzimate sa hranom, možete da ga uzmete i na prazan stomak. Pijte dosta tečnosti (vode) dok uzimate lek ESBESUL.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili

farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Dejstvo leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama nije proučavano.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je

Odrasli i deca starija od 12 godina:

Uobičajena doza je dve tablete na svakih 12 sati. Lek ESBESUL treba uzimati najmanje 5 dana.

Budite sigurni da ste uzeli lek do kraja onako kako Vam je lekar propisao. Posebne preporuke vezane za doziranje

Doza leka ESBESUL i koliko dugo ćete ga uzimati zavisi od vrste i težine infekcije koju imate. Vaš lekar može da Vam propiše drugačiju dozu ili vremenski period u kome uzimate lek kada je u pitanju:

• Terapija infekcije mokraćnih puteva.
• Terapija i prevencija zapaljenja pluća izazvana bakterijom Pneumocystis jiroveci.
• Terapija infekcije prouzrokovane toksoplazmom (toksoplazmoza) ili nokardijom (nokardioza). Ako imate problem sa bubrezima, Vaš lekar može da:
• Propiše nižu dozu leka.
• Zatraži analize krvi da proveri da dejstvo leka Ako duže vreme uzimate lek ESBESUL, Vaš lekar može da:
• Zatraži analize krvi da proveri dejstvo leka.
• Vam propiše folnu kiselinu da je uzimate istovremeno sa lekom ESBESUL.

Ako ste uzeli više leka ESBESUL nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka ESBESUL nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom ili odmah idite u bolnicu. Sa sobom ponesite pakovanje leka.

Ako ste uzeli previše leka ESBESUL, možete:

• Osetiti mučninu.
• Osetiti ošamućenost ili konfuziju (zbunjenost).

Ako ste zaboravili da uzmete lek ESBESUL

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ukoliko je uobičajeno vreme uzimanja leka blizu, samo nastavite sa uzimanjem po uobičajenom rasporedu. Ako to nije slučaj, uzmite lek ESBESUL čim se setite, a zatim nastavite sa uzimanjem leka prema uobičajenom rasporedu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ESBESUL

Važno je da uzimate lek ESBESUL onoliko dugo koliko vam je lekar propisao.

Ukoliko imate dodatna pitanja o ovom leku molimo vas da se obratite svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prilikom upotrebe leka ESBESUL mogu nastupiti sledeća neželjena dejstva:

Prestanite da uzimate lek ESBESUL i odmah se obratite lekaru ako imate alergijsku reakciju. Alergijske reakcije se javljaju kao veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10000 pacijenta koj uzimaju lek), a znaci su sledeći:

Alergijske reakcije

• Otežano disanje
• Nesvestica
• Oticanje lica
• Oticanje usana, jezika ili grla koje može da bude crveno i bolno i/ili da dovede do otežanog gutanja
• Bol u grudima
• Crveni pečati po koži

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Visoka koncentracija kalijuma u krvi, što može da dovede do nepravilnih otkucaja srca (palpitacije).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Gljivične infekcije (kandidijaza) u ustima ili vagini
• Glavobolja
• Mučnina
• Proliv
• Osip kože

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Povraćanje

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Povišena telesna temperatura ili učestale infekcije
• Iznenadno čujno ili otežano disanje
• Za upotrebu leka ESBESUL vezuje se kožni osip, stanje koje je potencijalno opasno po život (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza), videti Upozorenja i mere opreza
• Ulceracije (čirevi) u ustima, bolan i osetljiv jezik sa ulceracijama
• Koprivnjača (crveni ili beli pečati po koži koji svrbe)
• Plikovi po koži ili u usnoj duplji, nosu, vagini
• Zapaljenje oka koje dovodi do bola i crvenila
• Pojava osipa i opekotina od sunca kada ste bili napolju (čak i po oblačnom danu)
• Niska koncentracija natrijuma u krvi
• Promene u analizama krvi
• Osećaj slabosti, umora ili tromosti, bleda koža (anemija)
• Srčani problemi
• Žutica (žuta prebojenost kože i beonjača). Ovo može da se javi u isto vreme kada i iznenadno krvarenje ili modrice
• Bolovi u stomaku, koji mogu biti praćeni pojavom krvi u stolici
• Bolovi u grudima, mišićima ili zglobovima i slabost mišića
• Artritis (zapaljenje zglobova)
• Problemi sa mokraćom. Otežano mokrenje. Više ili manje urina nego što je uobičajeno. Krv ili zamućenost urina
• Problemi sa bubrezima
• Iznenadna glavobolja ili ukočenost vrata, praćena visokom telesnom temperaturom
• Problemi u kontrolisanju pokreta
• Epileptični napadi ili konvulzije
• Osećaj nestabilnosti ili vrtoglavice
• Zujanje ili drugi zvuci u ušima
• Trnjenje šaka i stopala
• Halucinacije (kada čujete, vidite ili osećate stvari, koje nisu prisutne)
• Depresija
• Bol u mišićima i/ili slabost mišića kod HIV pacijenata
• Gubitak apetita

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ESBESUL posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon:

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su sulfametoksazol i trimetoprim.

Jedna tableta sadrži 400 mg sulfametoksazola i 80 mg trimetoprima.

Pomoćne supstance su: skrob kukuruzni; povidon; talk; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek ESBESUL i sadržaj pakovanja

Bele, okrugle tablete sa ravnim površinama.

Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/Al materijala, sa po 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 10 tableta, ukupno 20 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BOSNALIJEK DD., BEOGRAD

Cara Nikolaja II 61/B, Beograd

Proizvođač:

BOSNALIJEK D.D.

Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2021.godine

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00782-21-001 od 06.10.2021.