Erlotinib Actavis 100mg film tableta

Nemikrocelularni kancer pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Lek Erlotinib Actavis je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC) sa EGFR (engl. epidermal growth factor receptor) aktivirajućim mutacijama.

Lek Erlotinib Actavis je takođe indikovan za terapiju održavanja kod pacijenata sa lokalno

uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije (engl. switch maintenance).

Lek Erlotinib Actavis je takođe indikovan u lečenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha bar jednog prethodnog hemioterapijskog režima. Kod pacijenata sa tumorima bez EGFR aktivirajućih mutacija, lek Erlotinib Actavis je indikovan kada se druge terapijske opcije ne smatraju pogodnim.

Kada se propisuje lek Erlotinib Actavis, treba uzeti u obzir i faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju receptor za epidermalni faktor rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)-IHC negativni tumori nije dokazano produženo preživljavanje, niti drugi klinički značajni efekti lečenja (videti odeljak 5.1).

Kancer pankreasa

Lek Erlotinib Actavis je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan za lečenje obolelih od metastatskog kancera pankreasa.

Kada se propisuje lek Erlotinib Actavis, treba uzeti u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano poboljšanje u preživljavanju.

Terapiju lekom Erlotinib Actavis treba da nadzire lekar sa iskustvom u primeni antikancerske terapije.

Pacijenti sa nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Potrebno je uraditi testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.1).

Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Actavis je 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unošenja hrane.

Pacijenti sa kancerom pankreasa

Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Actavis iznosi 100 mg, primenjena najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unošenja hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (videti indikaciju kancer pankreasa u Sažetku karakteristika leka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se osip ne razvije u prvih 4-8 nedelja terapije, dalje lečenje lekom Erlotinib Actavis treba ponovo proceniti (videti odeljak 5.1).

Kada je neophodno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg, postepeno (videti odeljak 4.4). Lek Erlotinib Actavis je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Istovremena primena supstrata i modulatora CYP3A4 može da zahteva prilagođavanje doze (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child- Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre, savetuje se oprez prilikom primene leka Erlotinib Actavis kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave teške neželjene reakcije treba razmotriti smanjenje doze ili privremeni prekid primene leka Erlotinib Actavis. Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT >5 x GGN, gornje granice normalnih vrednosti). Upotreba leka Erlotinib Actavis se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom

bubrega (koncentracija kreatinina u serumu >1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Upotreba leka Erlotinib Actavis kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu utvrđene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Upotreba leka Erlotinib Actavis kod pedijatrijskih pacijenata se ne preporučuje.

Pušači

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50-60%. Maksimalna doza leka Erlotinib Actavis koja se dobro podnosi kod NSCLC pacijenta koji su pušači iznosi 300 mg. Kod pacijenata koji nastave sa pušenjem cigareta, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala veću efikasnost u drugoj liniji terapije nakon neuspešne hemioterapije. Podaci o bezbednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je numeričko povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje. Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Kada se razmatra primena leka Erlotinib Actavis kao prva linija terapije ili kao terapija održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, veoma je važno odrediti status EGFR mutacije kod pacijenata.

Potrebno je uraditi validiran, robustan, pouzdan i osetljiv test sa unapred određenim pragom za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili DNK tumora dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK) (engl. circulating free) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Ukoliko se testiranjem cfDNK iz uzorka plazme dobije negativan rezultat na akivirajuće mutacije, kada god je moguće treba uraditi testiranje iz uzorka tkiva, zbog mogućeg lažno negativnog rezultata dobijenog testiranjem uzorka plazme.

Pušači

Pacijentima koji puše treba savetovati da prestanu sa pušenjem, budući da su koncentracije erlotiniba u plazmi smanjene kod pušača, u odnosu na nepušače. Stepen smanjenja je verovatno klinički značajan (videti odeljke 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični inetersticijalnoj bolesti pluća (ILD; eng. Interstitial Lung Disease), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno prijavljivani, kod pacijenata koji su primali erlotinib za lečenje nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC), kancera pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC, učestalost pojave ILD (0,8%) bila je ista u grupi koja je primala placebo i u grupi koja je primala erlotinib. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC) (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, usled nedostatka kontrolne grupe), učestalost slučajeva sličnih ILD iznosila je 0,9% kod pacijenata koji su primali erlotinib u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa kancerom pankreasa, učestalost slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa erlotinibom, u odnosu na 0,4% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slične ILD, prijavljene su sledeće dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis,

intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko meseci od početka lečenja erlotinibom. Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factor) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factor), kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidencija ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti 1,5%) uočava se među pacijentima u kliničkim studijama koje su se sprovodile u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna pojava novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su dispnea, kašalj i povišena telesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju erlotinibom, dok se ne izvrši dijagnostička procena. Pacijente koji su istovremeno primali erlotinib i gemcitabin treba pažljivo pratiti, usled mogućnosti da se kod njih razviju toksični simptomi slični ILD. Ako se utvrdi dijagnoza ILD, primenu erlotiniba treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Dijareja, dehidratacija, poremećaj ravnoteže elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma retke slučajeve sa smrtnim ishodom) zabeležena je kod približno 50% pacijenata na terapiji erlotinibom, a umerenu ili tešku dijareju treba lečiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, terapiju lekom Erlotinib Actavis treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere u cilju lečenja dehidratacije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i insuficijencije bubrega (uključujući smrtne slučajeve). Neki slučajevi bili su posledica teške dehidratacije usled dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. Kod mnogo težih slučajeva dijareje ili dijareja koje traju duže ili dovode do dehidratacije, naročito u grupama pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (posebno istovremena hemioterapija ili primena drugih lekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju lekom Erlotinib Actavis treba prekinuti i sprovesti adekvatne mere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem. Dodatno, kod pacijena sa rizikom od dehidratacije treba pratiti funkciju bubrega i koncentraciju elektrolita u serumu, uključujući kalijum.

Hepatotoksičnost

Tokom primene erlotiniba su prijavljeni ozbiljni slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvani lekom (engl. drug induced liver injury – DILI) uključujući hepatitis, akutni hepatitis i insuficijenciju jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova. Tokom terapije lekom Erlotinib Actavis preporučuje se periodično testiranje funkcije jetre. Učestalost kontrolisanja funkcije jetre treba povećati kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem funkcije jetre ili opstrukcijom žučnih puteva. Kod pacijenata koji prijave simptome koji mogu ukazivati na oštećenje funkcije jetre, treba sprovesti hitnu kliničku procenu i testove funkcije jetre. Terapiju lekom Erlotinib Actavis treba prekinuti ukoliko su promene funkcije jetre teške (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Actavis kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Gastrointestinalne perforacije

Pacijenti koji primaju lek Erlotinib Actavis imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju neki od antiangiogenih lekova, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Primenu leka Erlotinib Actavis treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (videti odeljak 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promene na koži

Prijavljene su bulozne, vezikularne i eksfolijativne promene na koži, uključujući i veoma retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Lečenje lekom Erlotinib Actavis

treba trajno ili privremeno prekinuti kod pacijenata kod kojih se jave teške bulozne, blisterozne ili eksfolijativne promene na koži. Pacijente sa buloznim i eksfolijativnim promenama na koži trebalo bi testirati na prisustvo infekcija na koži i lečiti u skladu sa prihvaćenim terapijskim smernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojećeg zapaljenja oka, suzenja, osetljivosti na svetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lekom Erlotinib Actavis treba prekinuti ili obustaviti. U slučaju postavljanja dijagnoze keratitisa, treba pažljivo proceniti odnos između koristi i rizika od dalje primene leka Erlotinib Actavis. Potreban je oprez pri primeni leka Erlotinib Actavis kod pacijenata koji su imali keratitis, ulcerozni keratitis ili teži oblik suvog oka u istoriji bolesti. Korišćenje kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom primene leka Erlotinib Actavis, prijavljeni su veoma retki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do pojačane toksičnosti. Istovremenu terapiju erlotinibom sa lekovima ovog tipa treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Druge vrste interakcija

Osobina erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrednostima pH iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, kao ihibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze leka Erlotinib Actavis pri istovremenoj primeni sa ovim lekovima, neće kompenzovati smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati. Mada efekti istovremene primene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je moguće. Stoga, ovakve kombinacije takođe treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Ukoliko je tokom terapije lekom Erlotinib Actavis neophodna i primena antacida, tada ih treba uzimati najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon primene dnevne doze leka Erlotinib Actavis.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Tablete leka Erlotinib Actavis sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije putem UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čoveka.

Kada se erlotinib primenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se poveća za 39%, dok nije uočena statistički značajna promena Cmax. Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% za vrednost PIK i 48% za Cmax. Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inibitori (npr. fluvoksamin) primenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primete neželjene reakcije povezane sa erlotinibom, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primena erlotiniba nije menjala klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se pokazalo da snižava oralnu biorasploživost midazolama za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije verovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može da izazove interakcije sa lekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Kod pacijenta sa smanjenom ekspresijom UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbert-ova bolest) može doći do povišene koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri lečenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj meri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (u dozi od 200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (u dozi od 600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovela je do smanjenja medijane vrednosti PIK erlotiniba od 69%. Istovremena primena rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg erlotiniba dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% izloženosti nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba bez primene rifampicina. Zbog toga je potrebno izbegavati istovremenu primenu erlotiniba sa CYP3A4 induktorima. Za pacijente kod kojih je potrebno istovremeno lečenje lekom Erlotinib Actavis i snažnim CYP3A4 induktorom kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg pritom pažljivo pratiti bezbednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i elektrolite u serumu) i, ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od dve nedelje, treba razmotriti dalje povećanje do 450 mg uz pažljivo praćenje bezbednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4 indukcionu aktivnost, kad god je to moguće.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su primali erlotinib prijavljene su interakcija sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do povećanja INR-a (engl. International Normalized Ratio) i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse treba pažljivo pratiti kako bi se uočile promene u protrombinskom vremenu ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je retko zabeleženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija su pokazali značajno 2,8 puta smanjenu vrednost PIKinf, 1,5 puta smanjenu vrednost Cmax i 9 puta smanjenu koncentraciju u plazmi nakon 24 sata, nakon primene erlotiniba kod pušača u poređenju sa primenom kod nepušača. Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše što je pre moguće, pre početka terapije lekom Erlotinib Actavis, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz CURRENTS studije, nema

dokaza da kod aktivnih pušača postoji korist od primene veće doze erlotiniba od 300 mg u poređenju sa primenom preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je numeričko povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein, nosač za aktivne supstance. Istovremena primena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmenjene distribucije i/ili izmenjene eliminacije erlotiniba. Posledice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i lekovi koji menjaju pH

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrednostima pH iznad 5. Stoga, lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjem delu gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primena erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI), smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] za 46% i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 61%. Nije bilo promene u Tmax ili poluvremenu eliminacije. Istovremena primena erlotiniba sa 300 mg ranitidina, antagoniste H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [PIK] za 33% i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] za 54%. Povećanje doze leka Erlotinib Actavis prilikom istovremene primene sa ovim lekovima verovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti leku. Međutim, kada se doze rasporede tako da se Erlotinib Actavis primenjuje 2 sata pre ili 10 sati nakon ranitidina, koji se daje dva puta dnevno u dozi do 150 mg, izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] smanjene su samo za 15% odnosno za 17%. Uticaj antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitivan ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do manjih koncentracija u plazmi. Kombinacija erlotiniba i inhibitora protonske pumpe bi trebalo da se izbegava. Ukoliko je primena antacida neophodna tokom terapije lekom Erlotinib Actavis, trebalo bi ih uzeti najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon dnevne doze leka Erlotinib Actavis. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, trebalo bi rasporediti doziranje tako da lek Erlotinib Actavis treba uzeti najmanje 2 sata pre ili 10 sati nakon doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupne vrednosti PIK0-48 platine za 10,6%. Iako statistički značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj praksi, moguće je da postoje drugi kofaktori koji dovode do povećanja izloženosti karboplatinu kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib primenjivan u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja vrednosti PIK erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poređenju sa vrednostima uočenim u drugoj studiji gde je erlotinib primenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usled mehanizma delovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR (engl. epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni erlotiniba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i problemima sa porođajem. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se isključiti, pošto su studije sprovedene na pacovima i kunićima pokazale povećanu embriofetalnu smrtnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegnu trudnoću dok su na terapiji lekom Erlotinib Actavis. Tokom terapije lekom Erlotinib Actavis treba koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja koja bi procenila uticaj erlotiniba na stvaranje mleka kao ni na prisustvo erlotiniba u majčinom mleku. Kako potencijalne opasnosti po odojče nisu poznate, majkama treba savetovati da ne doje dok su na terapiji i još najmanje 2 nedelje nakon završetka terapije lekom Erlotinib Actavis.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale znake smanjene plodnosti. Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Nisu spovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama; međutim, erlotinib se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Procena bezbednosti erlotiniba zasnovana je na podacima prikupljenim od više od 1500 pacijenata lečenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg kao monoterapijom i više od 300 pacijenata koji su primali erlotinib u dozi od 100 ili 150 mg u kombinaciji sa gemcitabinom.

Incidence neželjenih reakcija na lek zabeleženih u kliničkim ispitivanjima tokom primene erlotiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazane su prema stepenu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (eng. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) u Tabeli 1. Navedene su neželjene reakcije koje su zabeležene kod najmanje 10% pacijenata (u grupi koja je primala erlotinib) i koje su se javljale češće ( 3%) kod pacijenata koji su lečeni erlotinibom u odnosu na komparativnu grupu. Ostale neželjene reakcije, uključujući i one iz drugih ispitivanja objedinjene su u Tabeli 2.

Neželjene reakcije na lek iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) i ostale neželjene reakcije (Tabela 2) navedene su prema MedDRA klasama sistema organa. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i

<1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), retko (≥1/10 000 i <1/1000), veoma retko (<1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Nemikrocelularni kancer pluća (primena erlotiniba kao monoterapija):

Prva linija terapije pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III (ML20650) sprovedenoj kod 154 pacijenta, bezbednost erlotiniba u prvoj liniji lečenja pacijenata sa NSCLC i aktivirajućim EGFR mutacijama procenjena je kod 75 pacijenata; nisu uočeni novi bezbednosni signali kod ovih pacijenata.

Najčešće neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih erlotinibom u studiji ML20650 bile su osip i dijareja (bilo kog stepena kod 80%, odnosno 57% pacijenata), koji su većinom bili stepena ozbiljnosti 1/2 i mogli su biti zbrinuti bez medicinske intervencije. Osip i dijareja stepena 3 javili su se kod 9%, odnosno 4% pacijenata. Nisu zabeleženi osip niti dijareja stepena 4. Pojava osipa i dijareje dovela je do prekida terapije erlotinibom kod 1% pacijenata. Prilagođavanje doze (privremeni prekid primene leka ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 11%, odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druge dve, dvostruko-slepe, randomizovane, placebom kontrolisane studije faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) - erlotinib je primenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC nakon primene prve linije standardne hemioterapije na bazi platine; nisu uočeni novi bezbednosni signali.

Najčešće neželjene reakcije na lek uočene kod pacijenata lečenih erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192 – bilo kog stepena 49,2%; stepena 3: 6,0%; BO25460 bilo kog stepena 39,4%; stepena 3: 5,0%) i dijareja (BO18192 - bilo kog stepena 20,3%; stepena 3: 1,8%; BO25460 – bilo kog stepena 24,2%, stepena 3: 2,5%). Ni u jednom od ova dva ispitivanja nisu zabeleženi osip i dijareja stepena 4. Osip i dijareja bili su uzrok obustavljanja terapije erlotinibom kod 1% odnosno < 1% pacijenata u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje. Prilagođavanje doze (privremeni prekid terapije ili smanjenje doze) usled pojave osipa i dijareje bila je neophodna kod 8,3% odnosno 3% pacijenata u studiji BO18192 i kod 5,6% odnosno 2,8% pacijenata u studiji BO25460.

Druga i naredne linije terapije

U randomizovanoj dvostruko slepoj studiji (BR 21; erlotinib primenjen kao druga linija terapije), osip (75%) i dijareja (54%) su bile najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek. Najčešće su bile stepena težine 1/2, i prolazile su bez posebnog lečenja. Osip i dijareja stepena 3/4 javili su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su primali erlotinib, i u oba slučaja do obustavljanja terapije došlo je kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 medijana vremena do pojave osipa iznosila je 8 dana, a medijana vremena do pojave dijareje iznosila je 12 dana.

Uopšteno, osip se manifestuje kao blag do umeren eritematozni ili papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na delovima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se preporučiti zaštitna odeća, i/ili upotreba krema sa zaštitnim faktorima (npr. mineralnog sastava).

Kancer pankreasa (primena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom)

Najčešće neželjene reakcije u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata obolelih od kancera pankreasa koji su primali erlotinib u dozi od 100 mg u kombinaciji sa gemcitabinom bile su umor, osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, i osip i dijareja stepena 3/4 zabeleženi su kod 5% pacijenata. Medijana vremena do pojave osipa je iznosila 10 dana, a dijareje 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom pojava i osipa i dijareje dovela je do smanjenja doze, dok je kod manje od 1% pacijenata ispitivanje prekinuto.

Tabela 1: Neželjene reakcije koje su se javile kod  10% pacijenata u studijama BR.21 (lečenje erlotinibom) i PA.3 (lečenje erlotinibom i gemcitabinom) i neželjene reakcije na lek koje su se javile češće (≥ 3%) nego u grupama koje su primale placebo u studijama BR.21 (lečenje erlotinibom) i PA.3 (lečenje erlotinibom i gemcitabinom).

*Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do dehidratacije, hipokalemije i bubrežne insuficijencije.

***Osip uključuje i akneiformni dermatitis.

- Označava procenat ispod praga

Tabela 2. Pregled neželjenih reakcija po kategorijama učestalosti:

¹ U kliničkoj studiji PA.3

² Uključujući urastanje trepavica, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

³ Uključujući i smrtni ishod, kod pacijenata koji su primali erlotinib za terapiju NSCLC ili druge uznapredovale solidne tumore (videti odeljak 4.4). Veća incidencija je uočena kod pacijenata u Japanu (videti odeljak 4.4).

4 U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom primenom varfarina a neki sa istovremenom primenom NSAIL (videti odeljak 4.5)

5 Uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze/ALT/, aspartat aminotransferaze/AST/ i bilirubina. One su bile veoma česte u kliničkoj studiji PA.3 i česte u kliničkoj studiji BR.21. Bile su uglavnom blage do umereno teške, prolazne prirode ili povezane sa metastazama u jetri.

6 Uključujući i smrtni ishod. Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre i istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4.)

7 Uključujići i smrtni ishod (videti odeljak 4.4.)

8 Ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Pojedinačna oralna doza erlotiniba do 1000 mg kod zdravih osoba, i do 1600 mg kod pacijenata obolelih od kancera dobro se podnosi. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg posle samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primeni doze veće od preporučenih.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primenu leka Erlotinib Actavis i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR)

ATC šifra: L01EB02

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze za receptor za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih ćelija i kancerskih ćelija. U nekliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala, u tumorima pozitivnim na EGFR mutacije, je posledica čvrstog vezivanja erlotiniba za ATP vezujuće mesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usled blokade nishodnog signala, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se ćelijska smrt aktivacijom intrinzičkog puta apoptoze. Primećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efiksanost

Prva linija terapije nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je

sprovedena kod pacijenata bele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nisu primali hemioterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji ispoljavaju mutacije u domenu tirozin kinaze na EGF receptoru (deleciju egzona 19 ili mutaciju egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju erlotinib u dozi od 150 mg dnevno ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) procenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti su objedinjeni u Tabeli 3.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), procenjena od strane istraživača u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC) (april, 2012. datum preseka (engl. cut- off))

Tabela 3. Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC)

CR=kompletan odgovor (engl. complete response); PR=parcijalni odgovor (engl. partial response)

* zabeleženo je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda

** Ukupna stopa podudarnosti između ocene istraživača (engl. investigator, INV) i nezavisne komisije (engl. independent review committee, IRC) je bila 70%

*** Veliki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev dva pacijenta, nastavili dalje terapiju erlotinibom.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije u lečenju NSCLC ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija sprovedena je na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primene 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja uključivao je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti pacijenata pri uključivanju u studiju bile su dobro ujednačene između dve ispitivane grupe pacijenata. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili bubrežnim komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji pokazana je korist u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,71, p <0,0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,81; p = 0,0088) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međutim, najveća je korist zabeležena u prethodno definisanoj eksploratornoj analizi sprovedenoj kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49), koja je pokazala značajnu korist u pogledu PFS-a (HR = 0,10; 95% CI, 0,04 – 0,25; p < 0,0001), i HR za ukupno preživljavanje (OS) od 0,83 (95% CI, 0,34 – 2,02). 67% pacijenata koji su primali placebo, iz podgrupe pozitivne na mutaciju EGFR-a, primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorom EGFR tirozin kinaze (EGFR-TKI).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je kod 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju u egzonu 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bilo je poređenje ukupnog preživljavanja (OS) terapije održavanja erlotinibom posle prve

linije hemioterapije u odnosu na primenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda studije nije postignut. Ukupno preživljavanje (OS) pri primeni erlotiniba kao terapije održavanja posle prve linije hemioterapije nije bilo superiorno u odnosu na OS ostvareno kada je erlotinib primenjen kao druga linija terapije kod pacijenata čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (HR = 1,02; 95% CI, 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarni parametar praćenja ishoda (PFS) je pokazao da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI, 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primena erlotiniba za prvu liniju terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajućih mutacija.

Terapija NSCLC-a nakon neuspeha primene najmanje jednog hemioterapijskog režima (erlotinib primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC posle neuspeha primene najmanje jednog hemioterapijskog režima. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju oralno erlotinib u dozi od 150 mg ili placebo jednom dnevno. Parametri praćenja ishoda ispitivanja uključivali su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival, PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispnea i bol) i bezbednost. Primarni parametar praćenja ishoda bilo je preživljavanje.

Ove dve grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih karakteristika. Oko dve trećine pacijenata bili su muškarci i otprilike jedna trećina je imala pre početka terapije (bazni nivo) ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset tri procenta pacijenata koji su primali erlotinib i 92% onih koji su primali placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je 36% u prvoj, odnosno 37% u drugoj grupi prethodno primalo terapiju taksanima.

Prilagođeni HR (engl. hazard ratio) za smrtni ishod u grupi koja je primala erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata koji su preživeli posle 12 meseci iznosio je 31,2% u grupi koja je primala erlotinib i 21,5% u grupi koja je primala placebo. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u grupi koja je primala erlotinib (95% CI, 5,5 do 7,8 meseci) u poređenju sa 4,7 meseci u grupi koja je primala placebo (95% CI, 4,1 do 6,3 meseca).

Uticaj na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama pacijenata. Uticaj erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status na početku lečenja (ECOG) između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI 0,6-1,0) i 0-1 (HR=0,73; 95% CI 0,6-0,9), muškaraca

(HR=0,76; 95% CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,80; 95% CI 0,6-1,1), pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75; 95% CI 0,6-0,9), i starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno primili jedan terapijski režim (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0) i pacijenata koji su primili više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata bele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i azijske rase (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokancerom (HR=0,71; 95% CI 0,6-0,9) i kancerom skvamoznih ćelija (HR=0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u četvrtom stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI 0,7-1,2), ili stadijumu

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, HR iznosio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR- negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji si definisani kao EGFR-negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR statusom ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijana PFS iznosila je 9,7 nedelja u grupi koja je primala erlotinib (95% CI, 8,4 do 12,4 nedelje) u poređenju sa 8,0 nedelja u grupi koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST u grupi koja je primala erlotinib iznosila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%); a kod 401 pacijenta stopu odgovora procenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).

Medijana trajanja odgovora iznosila je 34,3 nedelje, i kretala se u rasponu između 9,7 do 57,6+ nedelja. Procenat pacijenata koji su ostvarili kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti iznosio je 44,0% u grupi koja je primala erlotinib odnosno 27,5% u grupi koja je primala placebo (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom uočena je takođe i kod pacijenata koji nisu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je dokazano HR za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Primena erlotiniba dovela je do poboljšanja simptoma time što je značajno produženo vreme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola, u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepoj, randomizovanoj studiji faze III (MO22162, CURRENTS), u kojoj su poređene dve doze erlotiniba (doza od 300 mg u odnosu na 150 mg) kod aktivnih pušača (u proseku 38 pakla po godini) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u drugoj liniji terapije nakon neuspešne hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije pokazala korist za PFS u odnosu na preporučenu dozu (7 naspram 6,86 nedelja).

Svi sekundarni parametri praćenja efikasnosti leka bili su u skladu sa primarnim parametrom praćenja i nije utvrđena razlika za OS između pacijenata lečenih erlotinibom u dozi od 300 mg dnevno i onih koji su primali dozu od 150 mg dnevno (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 - 1,32). Podaci o bezbednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je numeričko povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje. Prema podacima dobijenim iz studije CURRENTS, nije bilo dokaza za bilo kakvu korist od primene veće doze erlotiniba od 300 mg u odnosu na preporučenu dozu od 150 mg.

Pacijenti u ovoj studiji nisu odabrani na osnovu statusa EGFR mutacije. Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Kancer pankreasa (erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom u studiji PA.3)

Efikasnost i bezbednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao prva linija terapije ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim kancerom pankreasa. Pacijenti su randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno, po kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom intravenski (1000 mg/m2, ciklus 1, dani: 1, 8, 15, 22, 29, 36. i 43. dan osmonedeljnog ciklusa; ciklus 2 i svi sledeći ciklusi – dani: 1, 8. i 15. dan četvoronedeljnog ciklusa [za odobrene doze i režime doziranja za kancer pankreasa videti Sažetak karakteristika leka za gemcitabin]. Erlotinib ili placebo su uzimani oralno jednom dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo ukupno preživljavanje.

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod pacijenata pre početka terapije bile su slične između 2 terapijske grupe (100 mg erlotiniba plus gemcitabin ili placebo plus gemcitabin), osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bio neznatno veći udeo žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procenjivano u ITT populaciji (engl. intent to treat - predviđeno za lečenje), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih praćenjem. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli (rezultati grupe sa metastazama i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Post-hoc analiza je pokazala da su pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobar PS) imali više koristi od erlotiniba. Ova korist uglavnom proizilazi iz prisustva bola niskog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali erlotinib i kod kojih se pojavio osip, imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio osip (medijana ukupnog

preživljavanja 7,2 meseca u poređenju sa 5 meseci, HR: 0,61). Kod 90% pacijenata koji su primali erlotinib razvio se osip u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa iznosila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za odobrene indikacije nemikrocelularni kancer pluća i kancer pankreasa. (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene, erlotinib postiže maksimalne koncentracije u plazmi otprilike 4 sata nakon oralnog uzimanja leka. U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, apsolutna bioraspoloživost procenjena je na 59%. Izloženost leku posle oralne primene se može povećati ako se lek uzima sa hranom.

Distribucija

Erlotinib ima prosečan prividni volumen distribucije od 232 L i distribuira se i u tumorsko tkivo kod ljudi. U jednoj studiji sprovedenoj kod 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim kancerom pluća /NSCLC/ i 1 sa kancerom larinksa) koji su primali dnevne oralne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom 9. dana terapije pokazali su da je u proseku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1185 nanograma/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom proseku od 63% (raspon 5-161%) maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su u proseku iznosile 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom proseku od 113% (raspon 88-130%) maksimalnih izmerenih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija

Kod ljudi erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj meri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba.

Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca posle čega sledi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dela posle čega sledi hidroliza do aril karboksilne kiseline i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni su putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca i imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se najvećim delom eliminiše u vidu metabolita putem fecesa (>90%), dok renalna eliminacija čini samo mali deo (približno 9%) oralno primenjene doze. Manje od 2% oralno primenjene doze eliminiše se u nepromenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na 591 pacijenatu koji je primao samo erlotinib pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 L/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vreme do postizanja ravnotežnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nije utvrđen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosti pacijenta, telesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za pacijenta, koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba su: ukupni bilirubin u serumu, AAG (alfa kiseli glikoprotein) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nepušača i pušača cigareta koji su dobili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila 1056 nanograma/mL u grupi nepušača i 689 nanograma/mL u grupi pušača sa prosečnim odnosom pušači- nepušači 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf je bila 18726 nanograma·h/mL u grupi nepušača i 6718 nanograma·h/mL u grupi pušača sa prosečnim odnosom od 35,9%

(95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24h je bila 288 nanograma/mL u grupi nepušača i 34,8 nanograma/mL kod pušača sa odnosom 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnoj NSCLC studiji faze III, kod pušača je postignuta koncentracija erlotiniba u plazmi neposredno pred primenu naredne doze, u stanju ravnoteže, od 0,65 mikrograma/mL (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikad nisu pušili (1,28 mikrograma/mL, n=108). Ovaj efekat je bio udružen sa povećanjem od 24% prividnog plazma klirensa erlotiniba. U studiji faze I, povećanje doze kod NSCLC pacijenata, pušača, farmakokinetička analiza u stanju ravnoteže je ukazala na dozno proporcionalno povećanje izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalne doze koja se dobro podnosi od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred primenu naredene doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača u ovoj studiji iznosila je 1,22 mikrograma/mL (n=17). Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida pojačava izloženost za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je da bi se uključili podaci o erlotinibu dobijeni na 204 pacijenta sa kancerom pankreasa koji su primali erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa kancerom pankreasa veoma slične onima koje su već zabeležene u prethodnim farmakokinetičkim analizama monoterapije. Nisu utvrđeni bilo kakvi novi efekti kovarijansi. Istovremena primena gemcitabina nije imala uticaj na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata.

Gerijatrijska populacija

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba su bile 27000 nanograma·h/mL i 805 nanograma/mL, redom, u poređenju sa 29300 nanograma·h/mL i 1090 nanograma/mL kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre, uključujući i pacijente sa primarnim kancerom jetre ili metastazama na jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno manja kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema podataka o uticaju teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba.

Oštećenje funkcije bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj meri putem bubrega, pošto se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije uočen klinički značajan odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min.

Efekti hronične primene zabeleženi kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji, uključuju promene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Zabeleženo je povećanje ALT, AST i bilirubina povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabeleženi pri izloženostima značajno nižim od relevantnih kliničkih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib bi mogao biti teratogen. Podaci iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića u dozama koje su blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje pacova), ali nisu pokazali teratogenost niti smanjenje plodnosti. Ovi nalazi su zabeleženi pri klinički značajnim izloženostima leku.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta veće, redom, bazirano na Cmax i/ili PIK).

Zabeležena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgro film tablete:

Laktoza, bezvodna;

Natrijum-skrobglikolat (tip A); Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-laurilsulfat;

Natrijum-stearilfumarat;

Silicijum-dioksid, koloidni, hidrofobni.

Film obloga tablete:

Opadry 03F180011 White, sastava:

Titan-dioksid (E171); Makrogol 8000 (E1521); Hipromeloza 6 mPas (E464).

Nije primenljivo.

5 godina

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Erlotinib Actavis sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Erlotinib Actavis je lek koji se koristi za lečenje raka (kancer), tako što sprečava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Poznato je da je ovaj protein uključen u rast i širenje ćelija raka.

Lek Erlotinib Actavis je namenjen lečenju odraslih osoba. Ovaj lek Vam može biti propisan ako imate nemikroćelijski (nemikrorcelularni) kancer pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromenjena, pod uslovom da kod Vas ćelije raka imaju specifične mutacije EGFR. Takođe lek Erlotinib Actavis Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lek Vam takođe može biti propisan u kombinaciji sa još jednim lekom koji se zove gemcitabin, ako imate rak gušterače (pankreasa) u metastatskom stadijumu.

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

• Ako uzimate druge lekove koji mogu da povećaju ili smanje količinu erlotiniba u Vašoj krvi ili da utiču na njegovo dejstvo (na primer lekovi za lečenje gljivičnih infekcija poput ketokonazola, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, kantarion ili inhibitori proteazoma), obratite se Vašem lekaru. U nekim slučajevima, ovi lekovi mogu da smanje efikasnost leka Erlotinib Actavis ili da povećaju pojavu njegovih neželjenih dejstava i Vaš lekar će možda morati da prilagodi terapiju. Vaš lekar će možda izbegavati lečenje ovim lekovima dok uzimate lek Erlotinib Actavis.
• Ako uzimate antikoagulanse (lekovi koji pomažu u sprečavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka poput varfarina) lek Erlotinib Actavis može da poveća sklonost ka pojavi krvarenja. Obratite se Vašem lekaru, koji će redovno da prati neke parametre u Vašoj krvi.
• Ako uzimate statine (lekovi koji smanjuju nivo holesterola), lek Erlotinib Actavis može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa statinima, koji u retkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnih oštećenja mišića (rabdomioliza), što dovodi do oštećenja funkcije bubrega. Obavestite o tome Vašeg lekara.
• Ako korisite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su suve oči, zapaljenje prednjeg dela oka (rožnjača) ili ulceracije (čir) na prednjem delu oka, obavestite Vašeg lekara.

Videti takođe odeljak ,,Drugi lekovi i lek Erlotinib Actavis”. Potrebno je da se obratite svom lekaru:

• ukoliko osetite iznenadne poteškoće u disanju koje su praćene kašljem ili povišenom telesnom

temperaturom, jer će lekar u tom slučaju možda morati da Vas leči i drugim lekovima i privremeno prekine terapiju lekom Erlotinib Actavis;

• ukoliko imate dijareju (proliv), jer će Vaš lekar možda morati da Vam propiše lekove za lečenje dijareje (na primer loperamid);
• odmah, ako imate tešku ili upornu dijareju (proliv), mučninu, gubitak apetita ili povraćate jer će lekar možda morati privremeno da prekine lečenje lekom Erlotinib Actavis i možda ćete morati da nastavite lečenje ubolnici;
• ukoliko ste ikada imali problem sa jetrom. Lek Erlotinib Actavis može da izazove ozbiljne probleme sa jetrom, a pojedini slučajevi su bili sa smrtnim ishodom. Vaš lekar može sprovesti laboratorijske analize krvi dok uzimate ovaj lek radi utvrđivanja da li Vaša jetra funkcioniše ispravno;
• ukoliko imate jak bol u stomaku, pojavu izraženih plikova ili ljuštenje kože. Vaš lekar će možda morati da privremeno prekine ili da trajno obustavi lečenje;
• ukoliko dođe do akutnog razvoja ili do pogoršanja crvenila i bola u oku, pojačanog suzenja, zamagljenog vida i/ili osetljivosti na svetlost, molimo Vas odmah se obratite svom lekaru ili medicinskoj sestri, jer Vam može biti potrebno hitno lečenje (videti u nastavku odeljak „Moguća neželjena dejstva”);
• ukoliko takođe uzimate statine i imate neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost, slabost u mišićima ili grčeve, Vaš lekar će možda morati da privremeno prekine ili da trajno obustavi lečenje.

Videti i odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”. Bolesti jetre i bubrega

Nije poznato da li lek Erlotinib Actavis pokazuje različita dejstva u slučaju da Vam jetra ili bubrezi ne rade

normalno. Terapija ovim lekom se ne preporučuje, ako imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom.

Vaš lekar Vas mora lečiti sa posebnim oprezom, ako imate poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom.

Pušenje

Savetuje se da prestanete da pušite ako uzimate lek Erlotinib Actavis, s obzirom na to da pušenje može da smanji količinu leka u krvi.

Deca i adolescenti

Lek Erlotinib Actavis nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 18 godina. Lečenje ovim lekom se ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Erlotinib Actavis

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Erlotinib Actavis sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Erlotinib Actavis sa hranom. Vidite odeljak 3. ,,Kako se uzima lek Erlotinib Actavis”.

Trudnoća i dojenje

Izbegavajte trudnoću dok uzimate lek Erlotinib Actavis. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuće metode kontracepcije tokom lečenja i još najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete leka Erlotinib Actavis.

Ako zatrudnite tokom lečenja lekom Erlotinib Actavis, odmah o tome obavestite svog lekara koji će odlučiti o nastavku terapije.

Ne smete dojiti bebu ako ste na terapiji lekom Erlotinib Actavis i još najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu ispitivana moguća dejstva erlotiniba na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, ali je malo verovatno da će terapija uticati na ove sposobnosti.

Lek Erlotinib Actavis sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Erlotinib Actavis sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Erlotinib Actavis od 150 mg svakoga dana ukoliko bolujete od nemikrocelularnog kancera pluća.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Erlotinib Actavis od 100 mg svakog dana ukoliko imate metastatski rak pankreasa. Lek Erlotinib Actavis se primenjuje u kombinaciji sa lekom gemcitabin.

Vaš lekar može prilagođavati dozu postepeno, za po 50 mg. Za primenu različitih režima doziranja, lek Erlotinib Actavis je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Ako ste uzeli više leka Erlotinib Actavis nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ili farmaceutu.

Neželjena dejstva se mogu pojačati i Vaš lekar može privremeno obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Erlotinib Actavis

Ako propustite da uzmete jednu ili više doza leka Erlotinib Actavis, obratite se svom lekaru ili farmaceutu što je pre moguće.

Nikada ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Erlotinib Actavis

Veoma je važno da nastavite da uzimate lek Erlotinib Actavis svaki dan, onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko se kod Vas pojavi neko od dole navedenih neželjenih dejstava. U nekim slučajevima Vaš lekar će morati da Vam smanji dozu leka Erlotinib Actavis ili da privremeno prekine lečenje.

• Proliv i povraćanje (veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Uporan i težak proliv može dovesti do smanjenja koncentracije kalijuma u krvi i poremećaja funkcije bubrega, naročito ako istovremeno primate i drugu hemioterapiju. Ukoliko se kod Vas pojavi uporan i težak proliv, odmah se obratite svom lekaru jer će možda biti potrebno da se Vaše lečenje nastavi u bolnici.
• Iritacija oka zbog pojave konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa (veoma česta neželjena dejstva: može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), kao i iritacija oka zbog keratitisa (često neželjeno dejstvo: može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Oblik iritacije pluća koja se naziva intersticijalna bolest pluća; kod evropskih pacijenata ispoljava se povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek); kod japanskih pacijenata često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Bolest može biti povezana sa prirodnim pogoršanjem Vaše osnovne bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod. Ukoliko se kod Vas jave simptomi poput iznenadnog teškog disanja povezanog sa

kašljem i povišenom temperaturom, odmah se obratite svom lekaru, jer se možda kod Vas razvila ova bolest. Vaš lekar može odlučiti da Vam trajno obustavi terapiju lekom Erlotinib Actavis.

• Gastointestinalne perforacije (povremena neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Obavestite svog lekara ukoliko osećate jake bolove u stomaku. Takođe, obavestite lekara ako ste ranije imali čir na želucu ili divertikulozu (proširenje zida debelog creva), jer se može povećati rizik.
• Zapaljenje jetre (hepatitis) je retko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Simptomi mogu uključivati opštu slabost ili osećaj slabosti sa ili bez moguće žutice (žuta prebojenost kože i beonjača), tamnu boju urina, mučninu, povraćanje i bol u stomaku. U retkim slučajevima zabeležena je insuficijencija jetre koja može biti sa smrtnim ishodom. Ako Vaše laboratorijske analize krvi ukazuju na ozbiljne promene funkcije Vaše jetre, Vaš lekar će možda morati privremeno da obustavi lečenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osip, koji se može javiti ili pogoršati na delovima tela izloženim suncu. Ako se izlažete suncu savetuje se zaštitna odeća i/ili upotreba kreme sa zaštitnim faktorom (koja sadrži na primer minerale).
• Infekcija
• Gubitak apetita, smanjenje telesne mase
• Depresija
• Glavobolja, izmenjena osetljivost kože, utrnulost ekstremiteta (ruku i nogu)
• Poteškoće sa disanjem, kašalj
• Mučnina
• Iritacija usta
• Bol u stomaku, otežano varenje, gasovi
• Promene u laboratorijskim analizama funkcije jetre
• Svrab, suva koža i gubitak kose
• Umor, groznica (povišena telesna temperatura), ukočenost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje iz nosa
• Krvaranje iz želuca ili creva
• Zapaljenje regiona oko noktiju
• Infekcija folikula dlake kose
• Akne
• Ispucala koža (fisure na koži)
• Smanjena funkcija bubrega (kada se lek primenjuje van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene u rastu trepavica
• Pojačana maljavost muškog tipa po telu i licu
• Promene u rastu obrva
• Krti i lomljivi nokti

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Crvenilo i bolna osetljivost dlanova ili stopala (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Slučajevi oštećenja rožnjače oka (perforacije ili ulceracije rožnjače oka)
• Veoma izraženo stvaranje plikova i ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom)
• Zapaljenje obojenog dela oka Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta.

Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Erlotinib Actavis posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca leka Erlotinib Actavis je erlotinib (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 25 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza, bezvodna; natrijum-skrobglikolat (tip A); celuloza, mikrokristalna; natrijum- laurilsulfat; natrijum-stearilfumarat; silicijum-dioksid, koloidni, hidrofobni.

Film obloga tablete: Opadry 03F180011 White, sastava: titan-dioksid (E171); makrogol 8000 (E1521); hipromeloza 6 mPas (E464).

Kako izgleda lek Erlotinib Actavis i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, bele boje ujednačenog izgleda i neoštećenih ivica sa utisnutom oznakom

„A105“ na jednoj strani.

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, bele boje ujednačenog izgleda i neoštećenih ivica sa utisnutom oznakom

„A116“ na jednoj strani.

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, bele boje ujednačenog izgleda i neoštećenih ivica sa utisnutom oznakom

„A127“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Ðorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tablete: 515-01-01618-22-001 od 10.03.2023.

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tablete: 515-01-01619-22-001 od 10.03.2023.

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tablete: 515-01-01621-22-001 od 10.03.2023.